Sintesis Obat

“SINTESIS ALTERNATIF
PROPRANOLOL DAN ATENOLOL SINTETIK
DARI BAHAN UTAMA ALIL AMIN”

Jainer Pasca Siampa

P2500213402
Magister Jurusan Sains Farmasi 2014
 Pendahuluan

Propranolol dan atenolol, golongan beta bloker,

merupakan obat yang digunakan untuk hipertensi,
angina pectoris, glaukola, ansietas,obesitas dan
penyakit kardiovaskuler yang lain.

Obat-obatan yang beredar sekarang hanya merupakan

S-enantiomer yang memiliki aktivitas beta-adrenergik,
walaupun bentuk-R nya selalu memiliki efek penstabil
membran dan 130 kali kurang aktif dibanding S-analog
 Pendahuluan
Metode-metode yang telah dipublikasi sebelumnya memiliki
kekurangan antara lain membutuhkan kondisi yang sulit,
sintesis yang banyak atau persiapan katalisis yang rumit,
sementara jalur sintesis atenolol memerlukan suhu yang tinggi.
Beberapa metode lain dilaporkan pada sintesis (S)-propranolol
dan (S)-atenolol menggunakan enzim untuk resolusi,
hidrogenasi asimetrik dengan katalis kiral logam komples,
asimetrik epoksidasi pada alil alkohol dan sorbitol,
membutuhkan polimer sebagai reagen, biasanya digunakan
Zn(NO3)2 dan (+) asam tartaric untuk menginduksi tahapan
pembukaan cincin. sebagian lagi melaporkan penggunaan
reaksi katalisis lipase dan adanya siklodekstrin.
 Metode terdahulu

Pada industri farmasi sekarang, propranolol rasemik

disintesis menggunakan Epiklorohidrin. Metode yang
selama ini dianggap murah dan simple, sebagai berikut
 Metode terdahulu
Kondesasi α-naftol (2) dengan epiklorohidrin (3), dengan penambahan KOH
dalam DMSO (dimetil sulfoxide) menghasilkan α-naftil glycydil ether

Penambahan eter ini dengan isopropilamin, kmd direfluks menghasilkan

propranolol.
Sedangkan penambahan Zn(NO3)2 dan (+)-tartaric acid pada α-naftil glycydil
ether dan DMSO , lalu diikuti penambahan isopropilamin akan menghasilkan
propranolol dengan nilai yield dan kemurnian yang lebih baik
 Bahan & Metode
Alternatif
Sebelum digunakan, Penyaring molekuler diaktifkan
dengan pemanasan di oven 120ºC selama 12 jam, hal
ini bisasa dilakukan untuk tipe silica gel untuk
meregenerasi silica gel nya. Cara lain bisa digunakan
tergantung tipenya. α-naftol dipurifikasi dengan
sublimasi. Alilamin dan isopropyl bromide didestilasi dan
disimpan di desicator. semua pelarut juga disaring
sebelum digunakan.
Tahapan Sintesis
t-Butil alil karbamat
(2)
 t-Butil alil karbamat
(2)
Allil amin (3 g, 52,5 mmol) dan trietilamin (9,5 mL,68
mmol) dilarutkan didalam diklorometan (10mL) suhu
0ºC, Boc2O (15,6 ml, 68 mmol) ditambahkan dan
distirer. Campuran dihangatkan disuhu ruangan dan
distirer sepanjang malam. kemudian dicuci dengan
NaOH 10% dan di ekstraksi dengan etil asetat (3x50
ml). lapisan organik dikeringkan dengan sodium sulfat
anhidrat. penambahan yang paling penting pada fase ini
adalah Boc2O (di-t-butil-dikarbonat) yang akan
mendesak H terlepas dan berikatan dengan NH.
penambahan trietilamin sebagai peningkat kelarutan
dan sebagai katalisator pada reaksi ini. diklorometan
sebagai pelarut. dan sodium sulfat anhidrat sebagai
pengering.
t-butil oxiran-2-ylmetil
karbamat (3)
 t-butil oxiran-2-ylmetil
karbamat (3)

hasil step 2 (3g,19 mmol) kemudian dilarutkan pada

dikloromethan dan ditambahkan asam m-
kloroperbenzoic (6,95 g) pada suhu 0ºC, dan campuran
reaksi dihangatkan disuhu ruangan. setelah dipanaskan
pada reflux selama 5 jam, kemudian didinginkan lagi
dan penambahan perlahan sodium tiosulfat tersaturasi.
kemudian dibilas dengan sodium bikarbonat tersaturasi.
lapisan berair di ekstraksi dengan etil asetat (3x50ml).
kemudian fase organik diambil dan dikeringkan. (3).
penambahan terpenting pada fase ini adalah
penambahan asam m-kloroperbenzoic untuk
membentuk suatu cincin epoksid ( proses epoksidasi).
t-butil 2-hidroksi-3-
(naftalen-1-
yloxy)propilkarbamat
(4a)
 t-butil 2-hidroksi-3-
(naftalen-1-
yloxy)propilkarbamat
α-naftol ditambahkan ke(4a)
larutan potassium hidroksida
dalam air dan epoksid 3 didalam tetrahidrofuran pada
suhu 0ºC. kemudian distirer sepanjang malam pada
suhu kamar. setelah netralisasi dengan HCl pada suhu
0ºC, campuran di ekstraksi dengan etil asetat (3x20ml).
lapisan yang terbentuk di evaporasi sampai kering
untuk mendapatkan lapisan keringnya.(4a)
penambahan a-naftol, derivat fenol untuk membuka
cincin epoksid (3)
 t-butil3-(4-(2-amino-2-
oxoetil)fenoksi)-2-
hidroksipropilkarbamat (4b)
p-hidroksifenil asetamida ditambahkan kedalam larutan
potassium hidroksida dalam air dan epoksida (3) pada
suhu 0ºC. kemudian distirer sepanjang malam pada
suhu kamar. setelah netralisasi dengan HCl pada suhu
0ºC, di ekstraksi dengan etil asetat (3x20ml). lapisan
yang terbentuk di evaporasi sampai kering untuk
mendapatkan lapisan keringnya. perbedaan pada tahap
4a adalah disini menggunakan p-hidroksifenil asetamida
1-amino-3-(naftalen-1-
yloxy)propan-2-ol (5a)
 1-amino-3-(naftalen-1-
yloxy)propan-2-ol (5a)

asam trifloroasetik ditambahkan ke larutan 4a dalam

diklorometan. distirer slama 2 jam. kemudian dibasakan
dengan NaOH dan diekstraksi dengan etil asetat.
lapisan organik di keringkan dengan sodium sulfat
anhidrat. menghasilkan 5a
disini penambahan asam sangat berperan untuk
melepaskan karbamatnya (Boc)
 2-(4-(3-amino-2-
hidroksipropoksi)fenil)
asetamida (5b)
perbedaan dengan tahap 5a adalah, pada tahapan ini
menggunakan asam yang berbeda yaitu menggunakan
gas HCl, kemudian 4b dilarutkan dalam methanol.
kemudian setelah reaksi sempurna, kemudian
dikentalkan dengan menurunkan tekanan. kemudian
dibasakan dengan trietilamin
 Propranolol
suspensi 5a , disaring dan sesium hidroksida dilarutkan
dalam dimetilformamida lalu distirer disuhu ruangan
selama 30 menit. kemudian isopropyl bromide
ditambahkan perlahan. setelah reaksi selesai,
ditambahkan HCl 1N dan diekstraksi dengan etil asetat.
penambahan yang penting pada fase ini adalah
penambahan isopropyl bromide yang akan bereaksi
dengan amin (-NH2), dalam hal ini isopropyl Bromida
(golongan halogen) digunakan untuk pemancing
endapan, dan dengan penambahan sesium hidroksid
dan dimetilformamida juga membantu dalam
pembentukan propranolol (+).
Propranolol
 Atenolol (6b)
larutan 5b, disaring, dan sesium hidroksida dalam
dimetilformamida dikocok pada suhu ruang slama 30 menit.
kemudian isopropyl bromide ditambahkan perlahan. sama
dengan tahapan pada pembuatan 6a, penambahan yang
penting pada fase ini adalah penambahan isopropyl bromide
yang akan bereaksi dengan amin (-NH2), dalam hal ini
isopropyl Bromida (golongan halogen) digunakan untuk
pemancing endapan, dan dengan penambahan sesium
hidroksid dan dimetilformamida akan membantu membentuk
atenolol (+).
Penggunaan pelarut organik etil asetat untuk ekstraksi
untuk memisahkan fase air dan fase non polar (fase organik).
hal ini dimaksud agar mudah untuk memisahkan lapisan
organik yang akan digunakan untuk pemeriksaan.
 Kesimpulan
Penambahan t-butil dikarbonat (Boc2O) pada Alil Amin, dan
juga adanya penambahan trietilamin pada suhu ruangan
menghasilkan t-butil alil karbamat (2) dengan nilai yield 98%.
Setelah epoksidasi dengan asam m-kloroperbenzoat,
dihasilkan t-butil oxiran-2-ylmetilkarbamat (3) dengan nilai
yield 88%. Pembukaan cincin epoksid menggunakan derivat
fenol dan dengan penambahan larutan potassium hidroksida
menghasilkan 4a dan 4b dengan nilai yield masing-masing
77% dan 84%. kemudian dilakukan pelepasan Boc dengan
penambahan asam (untuk 4a ditambahkan asam
trifloroasetat sedangkan untuk 4b ditambahkan HCl gas).
Kemudian Amina (NH2) direaksikan dengan isopropilbromida
dan cesium hidroksida dalam larutan dimetilformamid dan
dihasilkan Propranolol 6a dengan nilai yield 70% dan
Atenolol 6b dengan nilai yield 60%.
 Daftar Pustaka
Inkum, R, dkk. 2012. An Alternative synthesis of (+)-propranolol and (+)-
atenolol. Full paper journal. Maejo International Journal of Science and
Technology

Zimmermann, A.P., dkk. 2010. Propranolol therapy for infantile

haemongiomas : Review of literature. International Journal of Pediatric
Otorhinolaryngology

Jovanic, Slobodanka, dkk. 2006. Catalysis in the alkylation reaction of 1-

naphthol with epicholohydrin. J. Serb. Chem. Soc.

Eshghi, H. dan Porkar Yazdi, 2003. A Facile Synthesis of (S)-(-)-

Propranolol. Journal of Sciences, Islamic Republic of Iran