TUGAS KIMIA SINTESA

JALUR ALTERNATIF SINTESIS ATENOLOL DAN PROPANOLOL

Disusun oleh :
David Januardi (3E)
0904015046

FAKULTAS FARMASI DAN SAINS

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA
JAKARTA
2014

BAB 1
PENDAHULUAN
Propranolol dan atenolol yang sering diresepkan merupakan obat-obatan yang
termasuk kelas senyawa yang dikenal sebagai beta - blocker , dan digunakan untuk
mengobati hipertensi , angina pektoris , glaukoma ,kecemasan , obesitas dan penyakit
kardiovaskular lainnya. Saat ini, obat ini tersedia di pasar dalam bentuk rasemat , di
mana hanya S - enantiomer memiliki aktivitas memblokir beta - adrenergik ,
sedangkan bentuk R hanya memiliki efek stabilisasi membran dan 130 kali lebih
aktif daripada S - analog . Sementara berbagai metode telah dipublikasikan untuk
tujuan mensintesis propranolol rasemat ,mempunyai kerugian yg banyak , beberapa
langkah sintesis atau pembuatan katalis yang rumit serta kekurangan sintesis atenolol
yang memerlukan suhu tinggi. Beberapa metode telah dilaporkan pada sintesis ( S ) propranolol dan ( S ) - atenolol termasuk penggunaan enzim untuk, hidrogenasi
asimetris dengan katalis logam kompleks,epoksidasi asimetris alil alkohol dan
sorbitol , menggunakan polimer untuk reagen, serta menggunakan Zn ( NO3 ) 2 dan (
+ ) - tartrat. Beberapa peneliti telah melaporkan sintesis ( S ) - propranolol melalui
reaksi katalis lipase dan dengan adanya siklodekstrin. Namun, beberapa langkah
dalam prosedur yang rumit serta tingginya biaya bahan menjadikan peningkatan
biaya manufaktur. Dalam manufaktur farmasi, propranolol rasemat disintesis
menggunakan epichlorohydrin. Namun, beberapa langkah dalam setiap prosedur dan
tingginya biaya bahan awal ini telah meningkatkan biaya manufaktur.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Sebuah metode sederhana untuk mempersiapkan propranolol rasemat dan
atenolol sebagai suatu prosedur yang murah telah dilaporkan sebagai berikut:

BAHAN DAN METODE

Saringan molekul (4A, Fluka) yang diaktifkan dengan pemanasan dalam oven
pada 120 0C selama 12 jam. - Naphthol ,dimurnikan dengan sublimasi.Alil amina
dan isopropil bromida yg telah disuling dan disimpan dalam desikator. Semua pelarut
disuling sebelum digunakan. Kromatografi lapis tipis (TLC) yang digunakan pada
Pelat silika 60 F264 dan kromatografi kolom dilakukan pada 0,063-0,20 mm gel
silika.
t -Butyl Alil karbamat (2)
Kedalam larutan alil amina 1 ( 3,00 g , 52,5 mmol ) dan trietilamina ( 9,5 mL , 68,0
mmol ) dalam diklorometana ( 10 ml ) pada 0 0C , Boc2O ( 15,6 mL , 68,0 mmol )
ditambahkan . Campuran dihangatkan sampai suhu kamar dan diaduk semalam.
Reaksi dicuci dengan 10 % NaOH dan kemudian diekstraksi dengan etil asetat ( 3x50
mL ) . Lapisan organik dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat kemudian
dipekatkan pada tekanan tereduksi . Residu dimurnikan dengan kromatografi kolom

dengan heksana sebagai eluen untuk memberikan t - butil allyl karbamat 2 ( 8,1 g ,
98 % ) sebagai berwarna solid
t -Butyl Oxiran - 2 ylmethylcarbamate (3)
t - Butyl alil karbamat 2 ( 3,00 g , 19,0 mmol ) dilarutkan dalam diklorometana ( 10
ml ) dan m- kloroperbenzoat asam ( 6,59 g , 38,0 mmol ) ditambahkan pada 0 0C dan
campuran dihangatkan sampai suhu kamar . Setelah itu refluks selama 5 jam ,
campuran didinginkan dan dijenuhkan dengan natrium tiosulfat ditambahkan tetes
demi tetes . Campuran dicuci dengan natrium bikarbonat jenuh . Lapisan berair
diekstraksi dengan etil asetat ( 3x50 mL ) . Fase organik gabungan dikeringkan dan
dimurnikan dengan kromatografi kolom untuk memberikan t - butil oxiran - 2 ylmethylcarbamate 3 ( 3,3 g , 88 % ) sebagai cairan kuning pucat.
t - Butyl 2 - Hydroxy - 3 - ( naphthalen - 1 - yloxy ) propylcarbamate (4a)
- Naphthol ( 0,28 g , 1,98 mmol ) ditambahkan ke dalam larutan kalium hidroksida
( 0.11g , 1,98 mmol) dalam air ( 3 mL ) dan epoksida 3 ( 0,28 g , 1,65 mmol ) dalam
tetrahidrofuran pada 00 C.Campuran diaduk pada suhu kamar semalam. Setelah
netralisasi dengan 2 N HCl pada 0 0C, Campuran yang dihasilkan diekstraksi dengan
etil asetat ( 3x20 mL ) . Lapisan yang diperoleh diuapkan dan dikeringkan untuk
memberikan produk mentah. Produk mentah yang dihasilkan dimurnikan dengan
kromatografi kolom dielusi dengan gradien etil asetat - heksana ( 3 % -30 % ) untuk
memberikan t - butil hidroksi - 2 - 3 - ( naphthalen - 1 - yloxy ) propylcarbamate 4a (
0.40 g , 77 % ) sebagai pucat coklat solid.
t - Butyl 3 - ( 4 - ( 2 - Amino - 2 - oxoethyl ) fenoksi ) - 2
hydroxypropylcarbamate (4b)
p - hidroksifenil acetamide ( 0,21 g , 1,38 mmol ) ditambahkan ke dalam larutan
kalium hidroksida ( 0,08 g , 1,38 mmol ) dalam air ( 2,2 ml ) dan epoksida 3 ( 0,20 g ,
1,16 mmol ) pada 0

C. Campuran diaduk pada suhu kamar semalam. Setelah

dinetralisasi dengan 2N HCl pada 0

C , campuran yang dihasilkan diekstraksi

dengan etil asetat ( 3x20 mL ) . Lapisan yang diperoleh diuapkan sampai kering untuk
memberikan produk mentah. Produk mentah yang dihasilkan dimurnikan dengan
kolom kromatografi untuk memberikan t - butil 3 - (4- ( 2 - amino - 2 - oxoethyl )
fenoksi ) - 2 - hydroxypropylcarbamate 4b ( 0,37 g , 84 % ) sebagai padatan putih.
1 - Amino - 3 - ( naphthalen - 1 - yloxy ) propan - 2 ol.(5a)
Asam trifluoroasetat ( 2 mL ) ditambahkan ke dalam larutan t - butil hidroksi - 2 - 3 ( naphthalen - 1 - yloxy ) propylcarbamate 5 ( 0,40 g , 1,28 mmol ) dalam
diklorometan ( 2 mL ) pada 0 0C. Setelah itu diaduk selama 2 jam , campuran
dikondensasi. Kemudian campuran minyak mentah yang dihasilkan dibasakan
dengan 10 % NaOH , dan diekstraksi dengan etil asetat ( 3x20 mL ) . Lapisan organic
dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat dan dipekatkan dalam vakum untuk
memberikan 1 - amino - 3 - ( naphthalen - 1 -yloxy ) propan - 2 - ol 5a ( 0,32 g , hasil
kuantitatif ) sebagai batas kuning pucat solid. .
2 - ( 4 - ( 3 - Amino - 2 - hydroxypropoxy ) fenil ) acetamide (5b)
Gas HCl digelembungkan melalui solusi dari t - butil 3 - ( 4 - ( 2 - amino - 2 oxoethyl ) fenoksi ) -2 -4b hydroxypropylcarbamate ( 0,40 g , 1,23 mmol ) dalam
metanol ( 2 mL ) pada 0 0C. Setelah reaksi selesai , campuran dikondensasikan.
Kemudian , produk tersebut diberi basis trietilamina dan larutan dipekatkan dalam
vakum . Selanjutnya campuran minyak mentah dimurnikan dengan kromatografi
kolom dengan gradien dichlorimethane - metanol ( 10-30 % ) untuk memberikan 2 - (
4 - ( 3 -amino - 2 - hydroxypropoxy ) fenil ) acetamide 5b ( 0.29 g , hasil kuantitatif )
sebagai kuning pucat solid.
Propranolol (6a)
Suspensi 1 - amino - 3 - ( naphthalen - 1 - yloxy ) propan - 2 - ol 5a ( 0,10 g , 0,46
mmol ) , saringan saringan 4 ( 0.135 g ) dan cesium hidroksida ( 0,15 g , 0,92 mmol )

dalam dimetilformamida ( 2,24 mL ) diaduk pada suhu kamar selama 30 menit .

Kemudian bromida isopropil ( 0,43 mL , 4,60 mmol ) ditambahkan tetes demi tetes .
Setelah reaksi selesai , 1 N HCl ditambahkan dan campuran diekstraksi dengan etil
asetat ( 3x5 ml ) . Lapisan organik dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat dan
dipekatkan di bawah tekanan . Campuran minyak mentah dimurnikan dengan
kromatografi kolom dan dielusi dengan gradien dichlorimethane - metanol ( 0-3 % )
untuk memberikan propranolol 6a ( 0,0838 g , 70 % ) sebagai padatan putih .
Atenolol (6b)
Suatu larutan 2 - ( 4 - ( 3 - amino - 2 - hydroxypropoxy ) fenil ) acetamide 5b ( 0,20 g
, 0,89 mmol ) , saringan molekul 4 ( 0.135 g ) dan cesium hidroksida ( 0,18 g , 1,07
mmol ) dalam dimetilformamida ( 4,48 mL ) diaduk pada suhu kamar selama 30
menit . Kemudian bromida isopropil ( 0,84 mL , 8,92 mmol ) adalah diteteskan .
Setelah selesai , campuran disaring dan dipekatkan pada tekanan tereduksi .
Campuran minyak mentah dimurnikan dengan kromatografi kolom dengan gradien
dichloromethanemethanol ( 10-30 % ) untuk memberikan atenolol 6b ( 0,13 g , 60 %
) sebagai padatan putih.

BAB III
PEMBAHASAN
Pengobatan alil amina 1 dengan t-butil dicarbonate (Boc2O) ada bersama
dengan triethylamine di suhu kamar memberikan t-butil allylcarbamate 2 98% hasil.
Setelah epoksidasi dari 2 dengan mchloroperbenzoic acid, t-butil oxiran-2-3
ylmethylcarbamate tercapai dengan 88% hasil. Epoksida reaksi pembukaan cincin
dari 3 dengan turunan fenol dan larutan kalium hidroksida disediakan 4a dan 4b
memberikan hasil masing-masing sebesar 77% dan 84%. Deproteksi kelompok 4a
dan 4b dilakukan di bawah kondisi asam (asam trifluoroasetat untuk 4a dan 4b gas
HCl ) dalam hasil kuantitatif. Amina yang diinginkan direaksikan dengan isopropylbromide dan cesium hidroksida dalam dimetilformamida menghasilkan
propranolol 6a (70%) dan atenolol 6b (60%).

Rute Sintesis untuk Beta Blocker.

BAB IV
KESIMPULAN
Jalur alternatif untuk sintesis propranolol rasemat dan atenolol telah
dikembangkan. Jalur ini lebih sederhana, lebih murah dan dapat dilakukan dalam
kondisi ringan.
Amina yang diinginkan direaksikan dengan iso-propylbromide dan cesium
hidroksida dalam dimetilformamida menghasilkan propranolol 6a (70%) dan atenolol
6b (60%).

Rute Sintesis untuk Beta Blocker.