SINDROM LESCH NYHAN

A. Definisi

Merupakan penyakit genetik yang mengganggu metabolisme purin dalam tubuh.

Purin merupakan molekul protein penting untuk metabolisme RNA atau DNA yang
membangun kode genetik manusia. Meningkatnya jumlah purin dapat menyebabkan
arthritis gout (radang sendi yang disebabkan oleh akumulasi asam urat pada sendi).
Selain itu, akumulasi asam urat atau purin dapat menyebabkan batu pada ginjal dan
saluran kemih.

Sindrom lesch nyhan juga menimbulkan gangguan pada sistem saraf dan
perilaku. Gangguan saraf yang dialami dapat berupa kontraksi dan spasme otot terus
menerus dan tidak terkontrol sehingga menimbulkan kesalahan postur tubuh
(distonia), gerakan menyentak (chorea), ballismus, dan seringkali melukai diri sendiri
(self injury) seperti menggigit dan membenturkan kepalanya sendiri yang merupakan
gangguan perilaku yang sering dijumpai pada sindrom ini. Gejala neurologis lain
meliputi wajah meringis, spontan menggeliat, dan gerakan berulang pada lengan dan
kaki mirip dengan yang terlihat pada penyakit Huntington. Kekurangan HPRT
menyebabkan tubuh banyak menggunakan vitamin B12, sehingga beberapa anak
laki-laki dapat berpotensi terkena anemia megaloblastik. Penderita Lesch-Nyhan
biasanya tidak bisa berjalan, memerlukan bantuan saat duduk, dan membutuhkan
kursi roda.

B. Epidemiology

Penyakit sindrom Lesch Nyhan tergolong langka. Penyakit ini menyerang 1 dari
100.000 laki-laki. Faktor risiko terjadinya sindrom lesch nyhan meningkat pada laki-
laki yang memiliki anggota keluarga laki-laki dari ibu yang memiliki karier terhadap
penyakit ini.

C. Etiologi

Sindrom Lesch-Nyhan disebabkan oleh mutasi gen yang mengakibatkan

berkurangnya enzim hiposantin-guanin fosforibosiltransferase. Enzim ini diperlukan
 untuk metabolisme asam urat. Tanpa enzim ini, asam urat terbentuk di sistem saraf
pusat, ginjal, dan bagian lain pada tubuh. Mutasi gen ini terjadi pada kromosom x.
Mutasi ini dapat timbul sebagai mutasi baru atau keturunan yang biasanya diturunkan
ibunya yang merpakan karier.

C. Diagnosis

Gejala pertama dari sindrom Lesch-Nyhan adalah terdapatnya kristal berwarna

oranye di popok, yang dapat ditemukan pada anak-anak berumur tiga bulan. Gejala
tersebut muncul disebabkan oleh asam urat yang meningkat dalam urin. Gejala lain
meliputi

1. penurunan daya irritabilitas,

2. kerusakan sistem saraf:

 4-6 bulan → hilangnya kemampuan muscle tone dan kemampuan

mengangkat kepala
 6 bulan → pembengkokan tak biasa pada tulang belakang
 9 bulan → ketidakmampuan merangkak atau berdiri
 12 bulan → ketidakmampuan berjalan
 > 12 bulan → spasme anggota gerak dan otot-otot muka
3. Batu ginjal
4. Adanya darah dalam urin
5. Nyeri dan pembengkakan sendi
6. Disfagia
7. Kegagalan fungsi ginjal
8. Merusak diri (Self-injury)
9. Pengendapan asam urat pada sendi
Perilaku melukai diri sendiri sangat khas pada penyakit ini. Gejala pada anak-
anak mulai tampak saat anak tersebut memiliki kebiasaan menggigit jari, bibir, dan
bagian dalam mulut mereka sediri. Gejala ini terlihat saat anak tersebut berusia dua
tahun. Pada saat beranjak remaja penderita sindrom ini akan menjadi agresif secara
fisik maupun verbal. Penyebab perubahan perilaku tersebut tidak sepenuhnya
dipahami. Namun, beberapa ahli percaya bahwa hal tersebut berhubungan dengan
 kelainan neurotransmiter di otak. Harus ditekankan bahwa penderita tidak ingin
menyakiti dirinya sendiri atau orang lain, tetapi mereka tidak mampu mencegah
perilaku tersebut. Orang dengan sindrom Lesch-Nyhan dapat digambarkan sebagai
"melakukan kebalikan" dari apa yang mereka inginkan.

D. Genetika
LNS adalah penyakit yang dikarenakan adanya mutasi§ dalam HPRT1 gen§. Enzim hipoksantin-
guanin fosforibosiltransferase (HPRT atau HGPRT, EC 2.4.2.8). terlibat dalam jalur biokimia yang
digunakan tubuh untuk menghasilkan purin, yang merupakan salah satu komponen penting pada
pembentukan DNA dan RNA. Sehingga cacat pada enzim ini menyebabkan peningkatan produksi
asam urat. HPRT gen terletak pada kromosom X, sehingga penyakit ini termasuk dalam penyakit
kelainan genetik yang bersifat X-Linked.

Prediksi dari Haldane mengatakan bahwa, ayah dari seorang penderita laki-laki yang terkena
tidak akan menjadi pembawa mutan alel§, dan tidak akan memiliki penyakit tersebut. Akan tetapi jika
seorang wanita pertama dalam keluarganya yang mengalami penyakit tersebut dengan anak yang
terkena dampaknya, maka 2/3 kemungkinannya dia adalah pembawa dan 1/3 kemungkinannya anak
wanita tersebut memiliki mutasi germline§ baru. Namun, dalam kasus ini prediksi Haldane adalah
tidak benar karena peningkatan risiko mutasi yang timbul adalah lebih banyak dari ayah bila
dibandingkan dengan ibu.

Risiko terjadinya penyakit LNS untuk saudara kandung dari seorang individu yang terkena
tergantung pada status pembawa dari ibu sendiri. Wanita yang memiliki gen karier terhadap penyakit
ini akan menurunkan mutasi gen HPRT1 disetiap kehamilannya. Anak laki - laki dari wanita tersebut
akan menderita LNS sedangkan anak wanitanya menjadi karier terhadap penyakit ini. Oleh karena itu,
pada setiap kehamilan, Wanita yang memiliki gen karier terhadap penyakit ini akan memiliki 25%
anak laki-laki yang menderita LNS, 25% anak perempuan dengan gen karier LNS, dan 50% anak laki-
laki atau perempuan normal.

E. Penatalaksanaan

a. Manifestasi Pengobatan
1. Hiperurikemia

Produksi asam urat yang berlebih harus dikendalikan untuk mengurangi risiko
nefrolitiasis, nefropati urat , arthritis gout , dan tophi. Kelebihan asam urat dapat
dikontrol dengan allopurinol, yang menghambat metabolisme hipoksantin dan
 xanthine menjadi asam urat yang dikatalisasi oleh xantin oksidase. Dosis
allopurinol disesuaikan untuk menjaga asam urat dalam batas normal .

Hasil terapi allopurinol dalam akumulasi hipoksantin dan xanthine ; xanthine juga
dapat membentuk batu . Oleh karena itu , perawatan harus dilakukan untuk
menghindari periode relatif dehidrasi yang bisa berkonsentrasi metabolit purin
dalam sistem kemih . Batu yang berkembang pada pasien yang diobati allopurinol
biasanya terdiri dari xanthine . Sebuah batu asam urat adalah indeks terlalu sedikit
allopurinol . Hipoksantin larut . Oleh karena itu , analisis oxypurine berguna
dalam menyesuaikan dosis untuk memaksimalkan hipoksantin . The allopurinol
metabolit oxypurinol juga larut , dan oxypurinol kristaluria telah diamati dengan
dehidrasi . Konsentrasinya juga dapat dipantau oleh analisis oxypurine dari urin .
Pada pengobatan batu ginjal mungkin memerlukan lithotripsy atau operasi .

2. Disfungsi neurologis

Spastisitas dapat dikelola dengan pemberian baclofen atau disfungsi

benzodiazepines.

3. Gejala neurobehavioral

Saat ini tidak ada intervensi efektif untuk mengelola aspek neurobehavioral pada
penyakit ini. Penatalaksanaan terbaik pada perilaku yang merugikan diri sendiri
dan merusak yaitu dengan kombinasi fisik, perilaku, kejiwaan , dan intervensi
medis . Stres dapat meningkatkan cedera diri , oleh karena itu manajemen
perilaku melalui teknik permusuhan (yang mengurangi cedera diri dalam kondisi
lain ) sebenarnya meningkatkan self-injury pada individu dengan sindrom Lesch
Nyhan . 60% individu diekstraksi giginya untuk menghindari cedera diri melalui
menggigit. Teknik manajemen ini efektif menurut keluarga. Lebih konservatif
dari ekstraksi gigi dengan vital pulpotomi dan reseksi koronal, yang menjaga
bagian akar gigi dalam tulang, sehingga melestarikan tulang alveolar.

b. Pencegahan Primer Manifestasi

Kelebihan asam urat dapat dikontrol dengan allopurinol, yang menghambat

metabolisme hipoksantin dan xanthine menjadi asam urat .
 c. Pencegahan Komplikasi Sekunder

Penyesuaian dosis allopurinol diperlukan untuk meminimalkan komplikasi

nefrolitiasis. Hampir pengurangan dari hyperuricemia akan mencegah nefropati.

d. Pengawasan

Pengawasan yang tepat meliputi:

- Memonitor plasma konsentrasi asam urat dan ekskresi urin oxypurines

- Meninjau riwayat medis untuk tanda atau gejala batu ginjal

- Memantau individu yang terkena tanda-tanda awal dari cedera diri

e. Obat atau keadaan yang dihindari

Probenesid dan obat urikosurik lainnya yang dirancang untuk mengurangi
konsentrasi serum asam urat merupakan kontraindikasi karena mereka
meningkatkan pengantaran asam urat ke dalam sistem kemih dan meningkatkan
risiko anuria akut dari pengendapan kristal asam urat dalam sistem pengumpulan
ginjal. Periode dehidrasi relatif harus dihindari karena dapat menyebabkan
konsentrasi metabolit purin dalam sistem saluran kemih dan meningkatkan risiko
batu ginjal atau nefropati yang akan menghasilkan oliguria atau anuria .

f. Evaluasi Kerabat yang beresiko

Pengujian genetik prenatal atau pengujian genetik pada laki-laki yang memiliki
resiko segera setelah lahir memungkinkan inisiasi terapi allopurinol. Beberapa
perempuan karier akan mengalami gout arthritis beberapa tahun kemudian.

g. Therapies Under Investigation

Penghapusan cedera diri dan perbaikan parsial dystonia setelah dilakukan stimulasi otak dalam
globus pallidus dilaporkan pada seorang pasien [Taira et al 2003]. Dari sejumlah kecil pada orang
yang telah menerima pengobatan ini, hanya satu kasus yang berhasil, dan paling sedikit satu yang
meninggal akibat prosedur ini.

h. Lainnya

Studi terbaru menunjukkan bahwa gabapentin dan carbamazepine dapat

membantu mengurangi cedera diri dan gangguan perilaku lainnya belum
dikonfirmasi dalam studi jangka panjang. Pengobatan dengan S-
adenosylmethionine telah menyebabkan hasil yang beragam. Tidak ada obat yang
secara konsisten efektif dalam mengontrol fitur motorik ekstrapiramidal penyakit
ini.