BAB V

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

5.1 Hasil Penelitian
Suatu senyawa memiliki aktivitas biologis yang dipengaruhi oleh sifat fisikokimia
yang dapat dikelompokkan menjadi tiga, yaitu : sifat lipofilik, elektronik, dan sterik.
Sifat lipofilik mempengaruhi kemampuan senyawa dalam menembus membran
biologis. Faktor-faktor yang mempengaruhi penembusan obat melalui membran
biologis adalah tetapan disosiasi asam (pKa), logaritma koefisien partisi (log P). Nilai
elektronik berkaitan dengan reaktifitas suatu senyawa tersubstitusi dibandingkan
senyawa induknya dapat diketahui dengan melihat nilai pKa. Nilai sterik berkaitan
dengan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor
yang berdekatan. Perubahan sifat fisika kimia tersebut akan mempengaruhi aktivitas
biologisnya (Siswandono & Soekardjo, 2000)
Berdasarkan prosedur 4.5.1, diperoleh prediksi sifat fisiokimia dari 15 obat yang
dikembangkan sebagai berikut:
Tabel V.1 Prediksi Sifat Fisikokimia 15 obat yang diujikan untuk pengobatan COVID-
19

No Obat antivirus BM LogP HBA HBD MR pKa LogS

1. Baloxavir 483,11 2,5831 7 1 12,344 9.700 -5,339

2. Favipiravir 157,10 -1.08 3 2 33.54 5.1 -0.3951

3. Oseltamivir 312,41 0.19 5 2 85,34 7.981 -2.007

4. Umifenovir 477,42 4,58 6 1 123,54 5.242 -6.044

5. Atazanavir 704,39 5.9218 9 5 19,6853 13.252 -7.265

6. Darunavir 547,24 2,85 8 3 143,64 13.025 -4.756

7. Dolutegravir 419,38 -1,07 6 2 103,23 8.452 -4.428

8. Letermovir 572,20 7.05815 7 1 145,15 3.992 -8.279

9. Lopinavir 628,81 4,56 5 4 182,98 13.591 -7.136

10. Nelfinavir 567,79 4,62 6 4 162,96 5.987 -7.369

11. Raltegravir 444,42 -0,7 9 2 112,78 8.132 -4.34

12. Ritonavir 720,95 5,98 9 4 200,47 13.514 -7.034

13. Saquinavir 670,86 2,73 7 5 187,58 5.971 -6.935

14. Tenofovir 287,08 -1.56378 7 3 -6.6467 N/A -0.676

 15. Tipranavir 602,67 5,93 6 2 154,87 9.152 -8.802

Berdasarkan tabel V.1, dari ke-15 obat tersebut yang memenuhi syarat aturan lima
Lipinski yaitu berat molekul ≤ 500, koefisien partisi (Log P) ≤ 5, jumlah akseptor
hidrogen ≤ 10 dan jumlah donor ikatan hidrogen ≤ 5.

Pada parameter berat molekul yang memenuhi syarat aturan lima Lipinski adalah
baloxavir (483,11), favipiravir (157,10), oseltamivir (312,41), umifenovir (477,42),
dolutegravir (419,38), raltegravir (444,42), dan tenofovir (287,08) dengan nilai BM
antara 157,10 – 483,11. Ketujuh obat tersebut memiliki rata-rata nilai berat molekul
368,7029. Untuk rata – rata berat molekul dari ke-15 obat tersebut adalah 506,3887.

Pada parameter (Log P), 15 obat tersebut memiliki rentang nilai Log P -1,563 hingga
7,058 dengan rata-rata 2,84. Terdapat 10 obat yang memenuhi syarat yaitu baloxavir,
favipiravir, oseltamivir, umifenovir, darunavir, dolutegravir, lopinavir, nelfinavir,
raltegravir dan tenofovir.

Pada Tabel V.1 jumlah akseptor hidrogen dari ke-15 senyawa obat sudah memenuhi
persyaratan aturan lima Lipinski. Untuk jumlah donor hidrogen, obat yang memenuhi
syarat adalah baloxavir, favipiravir, oseltamivir, umifenovir, darunavir, dolutegravir,
letermovir, lopinavir, nelfinavir, raltegravir, ritonavir, tenofovir dan tipranavir. Adapun
obat dengan nomor 5 dan 13 memiliki jumlah donor hidrogen masing-masing 5.

Dari 15 senyawa obat, yang memiliki nilai pKa dibawah 7 yaitu pada rentang 3,992–
5,987 adalah favipiravir, umifenovir, letermovir, nelfinavir dan saquinavir. Ke lima obat
tersebur termasuk asam lemah.

Parameter kelarutan dalalm air (Log S) memiliki rentang dari -0,3951 sampai -8,802.
Nilai Log S dikatakan dapat larut air jika > -4 (Quimque et al., 2020). Dari ke-15
senyawa tersebut terdapat 12 senyawa yang mudah larut air yaitu baloxavir, umifenovir,
atazanavir, darunavir, dolutegravir, letermovir, lopinavir, nelfinavir, raltegravir,
ritonavir, saquinavir dan tipranavir.
Tabel V.3 Prediksi Parameter Absorpsi 15 senyawa obat yang dikembangkan untuk
COVID-19
No urut Parameter Absorpsi
senyawa Caco2-Permeability Intestinal absorption
(log Papp in 10-6 (% Absorbed)
cm/s)
1. 1,164 94,957
2. 1,42 83,471
3. 0,618 67,882
4. 1,357 89,432
5. 0,717 52,902
6. 0,285 63,96
7. 1,001 75,323
8. 0,517 87,461
9. 0,191 59,57
10. 0,897 73,133
11. 0,888 71,354
12. 0,491 65,492
13. 0,658 59,201
14. -0,332 57,64
15. 1,044 86,665
Kriteria > 0,90 > 30%
Range -0,332 – 1,164 57,64 – 94,957
Rata-rata 0,7277 72,562
SD 0,4486 12,748

Parameter absorpsi dengan metode in silico menggunakan pkCSM online yaitu Caco2
permeability dan intestinal absorption. Rentang permeabilitas caco2 adalah -0,332
hingga 1,164 dengan rata-rata 0,7277. Terdapat 5 senyawa obat yang memenuhi
persyaratan permeabilitas caco2, yaitu baloxavir, favipiravir, umifenovir, dolutegravir
dan tipranavir. senyawa obat ini memiliki penyerapan yang baik pada membran.

Ke-15 senyawa obat pada tabel V.3 tersebut memenuhi persyaratan untuk absorpsi
intestinal. Baloxavir memiliki % Absorpsi yang paling tinggi yaitu (94,957). Rata-rata
dari % absorpsi yaitu 72,562 dengan rentang 57,64 – 94,957.
Tabel. V.3 Prediksi Parameter Distribusi 15 senyawa obat yang dikembangkan untuk
COVID-19
No urut Indikator
obat VDss (human) BBB permeability CNS permeability
(Log L/kg) (log BB) (log PS)
1. -0,296 -0,667 -3,073
2. -0,362 -0,472 -3,126
3. -0,154 -0,312 -3,424
4. 0,874 -0,089 -2,193
5. 0,193 -1,29 -2,921
6. 0,617 -1,36 -3,476
7. -0,442 -1,172 -3,486
8. -0,003 -0,614 -1,967
9. -0,044 -0,946 -3,026
10. 0,709 -0,624 -2,189
11. -0,723 -1,485 -3,317
12. -0,122 -1,916 -3,486
13. 0,494 -0,952 -3,693
14. -0,162 -1,721 -3,683
15. 0,226 -1,401 -2,925
Kriteria Rendah : < -0,15 Mudah terdistribusi: > 0,3 Mudah menembus CNS > -2
Tinggi: > 0,45 Sulit terdistribusi: < -1 Tidak menembus CNS < -3
Rata-rata 0,0138 -1,000 -3,0656
SD 0,4158 0,5155 0,5336

Berdasarkan hasil prediksi volume distribusi menggunakan pkcsm, terdapat 15 senyawa

obat dengan range nilai -0,723 – 0,874. Obat yang volume distribusinya rendah yaitu
baloxavir, favipiravir, oseltamivir, dolutegravir dan raltegravir. Senyawa obat yang
memiliki nilai tinggi dalam volume distribusi dengan kriteria > 0,45 yaitu obat
umifenovir (0,874), darunavir (0,617), nelfinavir (0,709) dan saquinavir (0,494). Ketiga
senyawa ini memberikan arti bahwa dosis total obat yang didistribusikan dalam jaringan
akan tinggi sehingga akan mencapai tempat reseptor

Berdasarkan tabel V.3 dari ke-15 senyawa obat memiliki rentang nilai logBB -1,916
hingga -0,089. Terdapat 7 senyawa obat yang masuk dalam kategori sulit terabsorpsi
menurut Pires (2015) yaitu atazanavir, darunavir, dolutegravir, raltegravir, ritonavir,
tenofovir dan tipranavir.

Pada prediksi permeabilitas CNS, hanya 1 obat yang dapat menembus hingga sistem
saraf pusat yaitu obat letermovir. 4 senyawa yaitu umifenovir, atazanavir, nelfinavir
dan tipranavir dapat menembus permeabilitas CNS. 10 senyawa obat lainnya tidak
menembus sistem saraf pusat.
Tabel V.4 Prediksi parameter metabolisme 15 senyawa obat yang dikembangkan untuk
COVID-19
No Indikator
urut CYPD26 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4
oba substrate substrate inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor
t (Ya/Tidak (Ya/Tidak (Ya/Tidak (Ya/Tidak (Ya/Tidak (Ya/Tidak (Ya/Tidak
) ) ) ) ) ) )
1. Tidak Ya Ya Ya Tidak Tidak Ya
2. Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
3. Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
4. Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Ya Ya
5. Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Ya
6. Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Ya
7. Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
8. Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
9. Tidak Ya Tidak Ya Ya Tidak Ya
10. Ya Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
11. Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
12. Tidak Ya Tidak Tidak Ya Tidak Ya
13. Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Ya
14. Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
15. Tidak Ya Tidak Ya Ya Tidak Ya

Berdasarkan pengamatan menggunakan pkcsm online, didapat data bahwa senyawa obat
nelfinavir menjadi substrat CYP2D6. Namun terdapat 9 senyawa obat yaitu baloxavir,
atazanavir, darunavir, letermovir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir dan
tipranavir yang dapat menjadi substrat CYP3A4.

Dari 15 senyawa obat tersebut, baloxavir dapat menghambat CYP1A2. Baloxavir,

umifenovir, lopinavir dan tipranavir menjadi penghambat CYP2C19. Pada inhibitor
CYP2C9, obat yang akan menghambat adalah lopinavir, ritonavir dan tipranavir.
Umifenovir juga dapat menghambat CYP2D6, sedangkan yang akan menghambat
CYP3A4 yaitu senyawa obat baloxavir, umifenovir, atazanavir, darunavir, lopinavir,
ritionavir, saquinavir dan tipranavir
Tabel V.5 Prediksi parameter ekskresi 15 senyawa obat yang dikembangkan untuk
COVID-19
No urut Indikator
obat Renal OCT2 substrate Total clearance
(Ya/Tidak) (log ml/min/kg)
1. Tidak 0,148
2. Tidak 0,596
3. Tidak 0,926
4. Ya 0,778
5. Tidak 0,382
6. Tidak 0,653
7. Tidak -0,047
8. Tidak -0,097
9. Tidak 0,749
10. Tidak 0,494
11. Tidak 0,728
12. Tidak 0,549
13. Tidak 0,27
14. Tidak 0,709
15. Tidak 0,107
Rentang -0,728 – 0,926
Rata-rata 0,463
SD 0,3089

Pada tabel V.5, hanya senyawa obat umifenovir yang akan menjadi substrat OCT2. Ke-
15 senyawa obat uji memiliki nilai total klirens sebesar -0,097 hingga 0,926 yang
ditampilkan pada tabel V.5 dengan rata-rata -5,997.
Tabel V.6 Prediksi parameter toksisitas 15 senyawa obat yang dikembangkan untuk
COVID-19
No urut Indikator
obat Hepatotoxicity Rat LD50
(Ya/Tidak) (mol/kg)
1. Ya 2,674
2. Tidak 2,309
3. Tidak 2,253
4. Ya 3,224
5. Ya 2,793
6. Ya 1,964
7. Ya 2,173
8. Ya 2,487
9. Ya 2,981
10. Ya 2,278
11. Ya 1,903
12. Ya 3,008
13. Ya 3,33
14. Ya 2,219
15. Ya 2,578
Rentang 1,903 – 3,33
Rata-rata 2,544
SD 0,429

Berdasarkan prediksi menggunakan pkCSM online, ke-15 senyawa obat pada tabel V.6
memiliki nilai rat LD50 berkisar 1,903 hingga 3,224 mol/kg dan rata-rata 2,544. Dan
hanya ada dua senyawa yang tidak bersifat hepatotoksik yaitu favipiravir dan
oseltamivir.
5.2 Pembahasan

Profil ADMET suatu obat juga berhubungan dengan sifat fisikokimia. Berdasarkan rule
of five (RO5) yang diperkenalkan oleh Lipinski pada tahun 1997, menyoroti hubungan
antara buruknya absorpsi, kelarutan, dan permeabilitas suatu obat dengan peningkatan
nilai molekul, logP, dan jumlah donor dan akseptor ikatan hidrogen (Gleeson et al.,
2011).

Prediksi sifat fisikokimia dari 15 obat antivirus yang sedang diuji untuk pengobatan
COVID-19 menggunakan ChemDraw 17.0 yang ditampilkan pada tabel V.2 terdapat
tujuh senyawa yang menunjukkan obat antivirus memenuhi syarat aturan lima Lipinski
untuk absorpsi oral diantaranya merupakan golongan antiinfluenza yaitu 1). Baloxavir
dengan mekanisme kerja menghambat enzim endonuklease; 2). Favipiravir sebagai
profilaksis terhadap virus dengan mekanisme kerja menghambat DNA polimerase virus,
penghambat penetrasi virus dan menghambat pelepasan virus; 3). Oseltamivir dengan
mekanisme kerja menginhibisi enzim neuraminidase; 4). Umifenovir dengan
mekanisme kerja menghambat penetrasi virus. Tiga senyawa obat antivirus lain yang
memenuhi persyaratan aturan lima lipinski juga merupakan golongan antiretroviral
diantaranya dolutegravir dan raltegravir dengan mekanisme kerja integrase inhibitor
(INSTI) dan tenofovir yang memiliki mekanisme kerja Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitor (NRTI). Ke tujuh obat tersebut memiliki berat molekul < 500
Da dengan rentang 287,08 hingga 483,11 Da. Berat molekul berkaitan dengan struktur
meruah suatu senyawa dan sangat berpengaruh pada proses absorpsi dan permeasi.
Untuk 8 senyawa obat antivirus lainnya tidak memenuhi persyaratan aturan lima
Lipinski sehingga berat molekul yang lebih dari 500 Da tidak dapat berdifusi menembus
membran sel.

Pada parameter Lipinski selanjutnya yaitu nilai log P menyatakan koefisien kelarutan
lemak dalam air. Semakin besar kelarutan obat dalam lemak maka akan semakin tinggi
absorpsi obat tersebut ke dalam membran tubuh. Molekul yang memiliki sifat terlalu
hidrofobik cenderung memiliki tingkat toksisitas yang tinggi karena akan tertahan lebih
lama pada lipid bilayer dan terdistribusi lebih luas di dalam tubuh sehingga selektifitas
ikatan terhadap enzim target menjadi berkurang. Suatu obat harus tetap sedikit hidrofil
agar dapat diangkut cairan ekstraseluler untuk didistribusikan ke seluruh tubuh.
(Siswandono, 2016). Menurut (Syahputra et al., 2014) nilai log P untuk absorpsi obat
secara oral yang baik memiliki rentang -0,4 hingga 5. Terdapat 5 senyawa obat antivirus
yang memiliki nilai Log P > 5 diantaranya atazanavir (5,9218), letermovir (6,38),
ritonavir (5,98) dan tipranavir (5,93). Nilai log P yang terlalu negatif juga tidak baik
karena molekul tersebut tidak dapat melewati membran lipid bilayer (Lipinski et al.,
2001). Pada tabel V.2 nilai log P yang terlalu negatif terdapat pada nomor obat 2, 7, 11
dan 14.

Jumlah donor dan akseptor ikatan hidrogen mendeskripsikan semakin tinggi kapasitas
ikatan hidrogen, maka semakin tinggi energi yang dibutuhkan agar proses absorpsi
dapat terjadi. Secara umum aturan Lipinski menggambarkan solubilitas senyawa
tertentu untuk menembus membran sel oleh difusi pasif. Pada senyawa obat baloxavir
jumlah gugus donor hidrogen ada 1 yaitu gugus OH dan terdapat 7 atom akseptor
hidrogen; favipiravir memiliki gugus donor 2 yaitu NH dan terdapat 4 atom akseptor
hidrogen; oseltamivir memiliki gugus donor 2 yaitu NH dan terdapat 5 atom akseptor
hidrogen; umifenovir memiliki gugus 1 gugus donor yaitu OH dan 6 atom akseptor
hidrogen; dolutegravir memiliki 2 gugus donor hidrogen yaitu OH, NH dan 6 atom
akseptor hidrogen; raltegravir memiliki 2 gugus donor hidrogen yaitu NH, OH dan 9
atom akseptor hidrogen; dan untuk tenofovir memiliki 2 gugus donor hidrogen dan 6
atom akseptor hidrogen.

5 F
6
S
4
7
4a 6a 8 F
3

11a 10a
11
2 9
1 H 10
10 1
11 N
9 12 2
N 12a O

8 6a 5
N 3
6
O 7 4

OH O

Senyawa obat baloxavir

O
1
F N
6
NH2

3
5
N O 2
H
4

Senyawa obat favipiravir

4 2 1
O
3
5 3 1 O 2

4
2 5 6

1 HN

1
NH2
2 O

Senyawa obat oseltamivir

Sifat fisikokimia yang memenuhi syarat pada parameter sifat lipofilik (log P), elektronik
(pKa) dan sterik (MR) adalah senyawa obat baloxavir, dolutegravir, dan raltegravir.
Suatu senyawa obat harus memberikan aktivitas mampu menembus membran biologis
dan mencapai target jaringan dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkan aktivitas.
Sifat fisikokimia dalam parameter sifat lipofilik pada proses distribusi yaitu log P.
Kecepatan absorpsi obat sangat dipengaruhi oleh koefisien partisinya (Vrbanac &
Slauter, 2017). Hal ini disebabkan oleh komponen dinding usus yang sebagian besar
terdiri dari lipida. Pada penentuan log P, nilai pKa harus diketahui. pKa obat merupakan
faktor penting, apakah obat itu bila diberikan per oral diabsorpsi lebih banyak di
lambung atau lebih banyak di usus. Obat-obat yang tidak terionkan lebih mudah larut
dalam lipida, sebaliknya senyawa obat dalam bentuk ion kelarutannya kecil atau bahkan
praktis tidak larut. Pada umumnya obat bersifat asam lemah dan basah lemah
(Simanjuntak et al., 1991), oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi
dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan obat yang tidak terionisasi sangat
menentukan absorpsi. Pada parameter sterik, diwakilkan oleh nilai MR, dimana dalam
suatu senyawa obat menunjukkan volume ruang dalam satu mol molekul. Semakin
besar nilai MR suatu senyawa, maka akan lebih besar ruangan yang ditempati.
Berdasarkan tabel V.2, senyawa obat antivirus yang memenuhi kriteria sifat lipofilik,
elektronik dan sterik adalah baloxavir, dolutegravir dan raltegravir.

Prediksi sifat fisikokimia senyawa obat antivirus yang diuji untuk COVID-19 di atas
dapat berpengaruh terhadap prediksi profil absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi,
dan toksisitas (ADMET). Tabel V.3 menunjukkan data ADMET dari obat antivirus
yang diuji untuk COVID-19 dengan menggunakan program pKCSM online.

Berdasarkan pengujian ADMET menggunakan program pkCSM online menunjukkan

bahwa terdapat lima senyawa obat antivirus yang diuji untuk COVID-19 memiliki
absorpsi yang baik pada membran yaitu baloxavir, favipiravir, umifenovir yang
merupakan antiinfluenza, serta dolutegravir dan tipranavir dari golongan antiretroviral.
Indikator absorpsi yang digunakan dalam prediksi tersebut yaitu Caco2-permeability
dan intestinal absorption.

Caco-2 permeability adalah model absorpsi yang menggunakan sel Caco-2 monolayer.
Sel Caco-2 monolayer adalah sel-sel adenokarsinoma kolorektal epitel manusia yang
banyak digunakan sebagai model in vitro dari mukosa usus manusia untuk memprediksi
penyerapan obat yang diberikan secara oral. Model ini memprediksi logaritma koefisien
permeabilitas semu yang dinyatakan dalam log Papp atau log cm/s. Senyawa dianggap
memiliki permeabilitas Caco2 yang tinggi jika memiliki Papp > 8 x 10-6 cm/s. Untuk
model prediksi pkCSM, permeabilitas Caco2 yang tinggi akan diterjemahkan dalam
nilai prediksi > 0,90 (Pires et al., 2015). Berdasarkan metode 4.5.2, diperoleh hasil
hanya 5 senyawa obat yang memenuhi persyaratan permeabilitas caco2, yaitu baloxavir,
favipiravir, umifenovir, dolutegravir dan tipranavir. Senyawa obat ini memiliki
penyerapan yang baik pada membran. Namun, beberapa ahli berpendapat bahwa
permeabilitas Caco-2 hanya berlaku untuk obat yang diserap melalui difusi pasif.
Sedangkan obat dengan sistem transport aktif, mungkin akan memberikan hasil yang
berbeda (Rabascio & Bertolini, 2010)

Intestinal absoption (Human) adalah penyerapan obat dalam saluran intestinal (usus)
manusia yang diberikan secara oral. Molekul dengan absorpsi < 30% dianggap kurang
terserap (Pires et al., 2015). Senyawa obat yang memiliki persentase absorpsi intestinal
yang lebih tinggi dari yang memenuhi kriteria adalah baloxavir (94,957%). Senyawa
obat lainnya seperti favipiravir, umifenovir, dolutegrafir, letermovir, nelfinavir,
raltegravir dan tipranavir memiliki rentang nilai % absorpsi 71,354 – 89,432 % dimana
dapat diartikan memiliki bioavaibilitas yang baik untuk obat dengan rute per oral
(Kouznetsov, 2020).

Parameter farmakokinetik selanjutnya yaitu distribusi. Dalam pengujian menggunakan

pKCSM online, parameter distribusi dinyatakan dalam beberapa indikator yaitu volume
distribusi (VDss), blood brain barrier (BBB) permeability, dan CNS permeability. Dari
hasil pengamatan parameter distribusi menggunakan pKCSM online, terdapat 4 obat
yang memiliki volume distribusi tinggi, blood brain barrier rendah dan permeabilitas
CNS rendah yaitu senyawa obat atazanavir, darunavir, ritonavir dan tipranavir dari
kelompok antiretroviral.

Volume distribusi (VDss) adalah volume teoritis dimana dosis total obat perlu
didistribusikan secara seragam untuk memberikan konsentrasi yang sama seperti dalam
plasma darah. Semakin tinggi volume distribusi, semakin banyak obat didistribusikan
dalam jaringan daripada di plasma. Model prediktif ini dibangun menggunakan volume
distribusi tunak (VDss) pada manusia dari 670 obat. Logaritma VDss yang diprediksi
dari senyawa yang diberikan, dinyatakan sebagai log L/kg. VDss dianggap rendah jika
di bawah 0,71 L/Kg (log VDss < -0,15) dan tinggi di atas 2,81 L/Kg (Log VDss >0,45)
(Pires, Blundell dan Ascher, 2015). Nilai VDss yang rendah artinya lebih banyak obat
yang didistribusikan ke dalam plasma daripada jaringan, sehingga sulit untuk bisa
mencapai reseptor. Tabel V.2 senyawa obat yang sedang diuji untuk COVID-19
memiliki rentang nilai VDss -0,122 – 0,874 log L/kg. Senyawa obat umifenovir,
atazanavir, darunavir, letermovir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir dan
tipranavir dapat didistribusikan secara merata untuk memberikan konsentrasi yang sama
seperti plasma darah.

Blood brain barrier (BBB) permeability adalah permeabilitas darah otak yang diukur
secara in vivo pada model hewan sebagai log BB, rasio logaritmik konsentrasi obat otak
dan plasma. Sawar darah otak (BBB) berperan dalam melindungi otak dari senyawa
eksogen (Gupta et al., 2019). Kemampuan suatu obat untuk masuk ke otak adalah
parameter penting yang perlu dipertimbangkan untuk membantu mengurangi efek
samping dan toksisitas atau untuk meningkatkan kemanjuran obat yang aktivitas
farmakologisnya ada di dalam otak (Pires, Blundell dan Ascher, 2015). Beberapa faktor
yang dapat menentukan apakah senyawa tersebut dapat melintas sawar darah otak yaitu
ukuran molekul, derajat ionisasi dan kelarutan dalam lemak. Umumnya molekul dengan
ukuran kecil dan bersifat lipofilik mudah melintas, sedangkan senyawa yang terionisasi
dan lipofobik akan sulit menembus sawar darah otak (George M. Kapalka, 2010). Pada
tabel V.3 senyawa yang memenuhi kriteria parameter distribusi yaitu darunavir dengan
nilai Log BB -1,36.

Central Nervous System (CNS) permeability mengukur permeabilitas darah-otak dan

dinyatakan sebagai logPS. Senyawa dengan log PS > -2 dianggap menembus Sistem
Saraf Pusat (CNS), sedangkan senyawa dengan logPS < -3 dianggap tidak dapat
menembus CNS (Pires, Blundell dan Ascher, 2015). Berdasarkan metode 4.5.2, dapat
dilihat bahwa hanya 1 senyawa obat yaitu dolutegravir yang dapat menembus
permeabilitas CNS yaitu dari kelompok obat antiretroviral dengan mekanisme kerja
memblokir aksi integrase.

Parameter farmakokinetik selanjutnya yaitu metabolisme. Metabolisme obat dalam

penelitian ini dinyatakan dalam beberapa parameter yaitu CYP2D6 substrate, CYP3A4
substrate, CYP1A2 inhibitor, CYP2C19 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2D6
inhibitor, dan CYP3A4 inhibitor. CYP450 adalah enzim detoksifikasi yang penting bagi
tubuh dan ditemukan di hati. Enzim ini mengoksidasi xenobiotik untuk memfasilitasi
ekskresi xenobitik tersebut. Banyak obat yang dinonaktifkan oleh sitokrom P450’s, dan
beberapa dapat diaktifkan oleh cytochrome ini. Cytochrome (CYP) 450 inhibitors
adalah senyawa yang dapat menghambat CYP P450. Suatu senyawa dianggap sebagai
inhibitor CYP450 jika konsentrasi yang dibutuhkan untuk menyebabkan penghambatan
50% kurang dari 10 μM (Pires, Blundell dan Ascher, 2015). Berdasarkan tabel V.4,
terdapat senyawa yang tidak menjadi inhibitor dari isoform CYP450 yaitu dari
kelompok antiinfluenza favipiravir, oseltamivir dan dari kelompok antiretroviral adalah
dolutegravir, letermovir, nelfinavir, raltegravir dan tenofovir.

CYP450 juga memiliki 2 isoform utama yang berperan sebagai substrat yaitu CYP2D6
dan CYP3A4. Substrat CYP450 penting untuk dididentifikasi karena inhibitor CYP450
dapat secara dramatis mengubah farmakokinetik obat-obatan yang dimetabolisme oleh
CYP450 (Pires, Blundell dan Ascher, 2015). Berdasarkan tabel V.4 terdapat 9 obat
yaitu baloxavir, atazanavir, darunavir, leternovir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir dan tipranavir yang dapat menjadi substrat pada CYP3A4. Dan hanya
nelfinavir yang menjadi substrat CYP2D6 dan CYP3A4. Kemungkinan ke-7 obat ini
dapat menginduksi lebih banyak protein enzim dan akan mempengaruhi dalam klirens
obat (Vrbanac & Slauter, 2017)

Menurut (Hardjono, 2017) memprediksi proses ekskresi suatu senyawa dapat dilakukan
dengan cara mengukur tetapan Total Clearance (CLtot) dan Renal Organic Cation
Transporter 2 (OCT 2) Substrate. Dari tabel V.5 senyawa obat umifenovir akan
menjadii substrat OCT2.

Klirens (clearance) obat adalah volume cairan yang dibersihkan dari obat dari tubuh per
satuan waktu. Klirens obat dinyatakan dalam milliliter per menit (mL/ menit) (Shargel,
Wu-Pong dan Yu, 2004). Total clearence berkaitan dengan bioavailabilitas, dan penting
untuk menentukan tingkat dosis untuk mencapai konsentrasi steady-state. Dalam
prediksi menggunakan pKCSM online, total klirens dinyatakan dalam log (ml/ menit/
kg)(Pires, Blundell dan Ascher, 2015). 15 senyawa obat yang dikembangkan untuk
COVID-19 memiliki rentang nilai total klirens sebesar -0,728 – 0,926.

Untuk menghilangkan racun lingkungan dan produk sisa metabolisme, tubuh dilengkapi
dengan berbagai peralatan pengangkut dengan spesifisitas luas yang ada di hati, ginjal,
dan usus (Vrbanac & Slauter, 2017). Renal OCT2 (Organic Transporter 2) substrat
adalah transporter renal uptake yang memainkan peran penting dalam disposisi dan
pembersihan obat dan senyawa endogen ginjal. Substrat OCT2 juga memiliki potensi
untuk interaksi yang merugikan dengan inhibitor OCT2 yang diberikan bersama.
Memprediksi kandidat obat yang berpotensi untuk diangkut oleh OCT2 memberikan
informasi yang bermanfaat mengenai tidak hanya klirensnya tetapi juga potensi
kontraindikasi (Pires, Blundell dan Ascher, 2015) Terdapat 1 senyawa obat antivirus
yang sedang diuji dalam pengobatan COVID-19 yaitu umifenovir yang dapat menjadi
substrat dari renal OCT2.

Toksisitas adalah suatu parameter farmakokinetik yang penting untuk ditentukan

sebelum men-desain atau mengembangkan suatu obat agar menghasilkan obat yang
tidak hanya efektif dan berkualitas, namun juga aman untuk digunakan. Prediksi
toksisitas menggunakan pkCSM online, data yang diambil berupa oral rat acute
toxocity LD50 dan hepatotoxicity.

Oral Rat Acute Toxicity (LD50) adalah pengukuran standar toksisitas akut yang
digunakan untuk menilai toksisitas relatif dari berbagai molekul obat. LD50 adalah
jumlah senyawa yang diberikan sekaligus yang dapat menyebabkan kematian 50% dari
sekelompok hewan uji. Nilai LD50 dinyatakan dalam mol/kg (Pires, Blundell dan
Ascher, 2015).
BAB 6
KESIMPULAN
Yang nggak bisa apanya?
 DAFTAR PUSTAKA

George M. Kapalka. (2010). Pharmacokinetics. 2, 13–46. https://doi.org/10.1016/B978-

0-12-374927-7.00002-9

Gupta, M., Lee, H. J., Barden, C. J., & Weaver, D. F. (2019). The Blood − Brain Barrier
( BBB ) Score. Journal of Medicinal Chemistry, 62(119), 9824–9836.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01220

Hardjono, S. (2017). Prediksi Sifat Farmakokinetik , Toksisitas dan Aktivitas sebagai

Calon Obat Antikanker melalui Pemodelan Molekul ( Prediction of
Pharmacokinetic Properties , Toxicity and Derivatives as Anticancer Drugs
Candidate through Molecular Modeling ). 14(2), 246–255.

Kouznetsov, V. V. (2020). COVID-19 treatment: Much research and testing, but far,
few magic bullets against SARS-CoV-2 coronavirus.
https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112647

Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J. (2001). Experimental
and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
discovery and development settings. 46, 3–26.

Pires, D. E. V, Blundell, T. L., & Ascher, D. B. (2015). pkCSM: Predicting Small-

Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based
Signatures. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00104

Quimque, M. T. J., Notarte, K. I., Fernandez, R. A. T., Mendoza, M. A. O., Liman, A.

D., Lim, J. A. K., Pilapil, L. A. E., Ong, J. K. H., Pastrana, A. M., Andrew, O., D,
R. A., K, J. A., One, N., & Virtual, B. F. (2020). Not One , But Five : Virtual
Screening-Driven Drug Discovery of SARS-CoV2 Enzyme Inhibitors Targeting
Viral Attachment , Replication and Post-Translational Infection Mechanisms.
15(19). https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12170424.v1

Rabascio, C., & Bertolini, F. (2010). Blood-Based Biomarkers for the Optimization of
Anti-Angiogenic Therapies. 1027–1039. https://doi.org/10.3390/cancers2021027

Simanjuntak, M. T., Terasaki, T., TamaI, I., & Tsuji, A. (1991). Participation of
Monocarboxyclic Anion and Bicarbonate Exchange System for the Transport of
Acetic Acid and Monocarboxyclic Acid Drugs in the Small Intestinal Brush-
Border Membrane Vesicles. Journal Pharmacobio-Dyn, 14, 501–508.
Syahputra, G., Ambarsari, L., & Sumaryada, T. (2014). SIMULASI DOCKING
KURKUMIN ENOL , BISDEMETOKSIKURKUMIN DAN ANALOGNYA
SEBAGAI INHIBITOR ENZIM12-LIPOKSIGENASE. 10(1), 55–67.

Vrbanac, J., & Slauter, R. (2017). Chapter 3 - ADME in Drug Discovery. In A

Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development (Second
Edition). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803620-4.00003-7