BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Pada Desember 2019, kasus pneumonia misterius pertama kali
dilaporkan di Wuhan, Provinsi Hubei. Sumber penularan kasus ini masih
belum diketahui pasti, tetapi kasus pertama dikaitkan dengan pasar ikan di
Wuhan (Rothan HA,2020). Tanggal 18 Desember hingga 29 Desember
2019, terdapat lima pasien yang dirawatdenganAcute Respiratory Distress
Syndrome (ARDS)(Ren L, dkk 2020). Sejak 31 Desember 2019 hingga 3
Januari 2020 kasus ini meningkat pesat, ditandai dengan dilaporkannya
sebanyak 44 kasus. Tidak sampai satu bulan, penyakit ini telah menyebar
di berbagai provinsi lain di China, Thailand, Jepang, dan Korea Selatan
(Huang C.,et al., 2020).
Sampel yang diteliti menunjukkan etiologi coronavirus baru.
Awalnya, penyakit ini dinamakan sementara sebagai 2019 novel
coronavirus (2019-nCoV), kemudian WHO mengumumkan nama baru
pada 11 Februari 2020 yaitu Coronavirus Disease (COVID-19) yang
disebabkan oleh virus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2
(SARS-CoV-2) (World Health Organization,2020).
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) dalah penyakit yang
disebabkan oleh Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-
CoV-2). SARS-CoV-2 merupakan kelompok virus terbesar dalam ordo
Nidovirales, termasuk super domain biota, kingdom virus. Semua virus
dalam ordo Nidovirales adalah non- segmented positive-sense RNA
viruses (Beniac et al., 2006). Virus ini dapat ditularkan dari manusia
kemanusia dan telah menyebar secara luas di China dan lebihdari 190
negara dan teritorilainnya. Pada 12 Maret 2020, WHO mengumumkan
COVID-19 sebagai pandemik (World Health Organization, 2020).
 Terjadi peningkatan jumlah kasus COVID-19 hingga tahun. Data
yang dialporkan WHO pada tanggal 19 Maret 2021, kasus yang
terkonfirmasi COVID-19 di dunia mencapai 121.464.666. Pada tanggal 19
Maret 2021, kasus yang terkonfirmasi COVID-19 di Indonesia mencapai
1.450.132. Di Provinsi NTB kasus yang terkonfirmasi COVID-19
sejumlah 9170 (Kemenkes RI, 202).
Perbedaan infeksi COVID-19 yang ringan atau berat dapat dilihat
dari penelitian yang telah dilakukan di China, yaitu pada kasus infeksi
COVID-19 berat didapatkan hasil hitung limfosit menurun, leukosit dan
rasioneutrofil-limfosit meningkat (Susilo et al., 2020). Pada penelitian lain
yang dilakukan oleh Guan et al (2020) menunjukkan jumlah eosinofil dan
limfosit menurun secara signifikan setelah virus masuk kedalam tubuh dan
meningkat seiring dengan perjalanan penyakit. Hasil tersebut sejalan
dengan penelitian (Lindsley et al., 2020) namun berbeda dengan penelitian
yang dilakukan oleh (Anurag et al., 2020) yang mendapatkan bahwa
eosinofil berkorelasi negatif dengan keparahan penyakit. Hasil penelitian
Huang et al. (2020) menunjukkan bahwa pasien COVID-19 dengan
diabetes yang dirawat di RS Tongji mengalami peningkatan jumlah hitung
leukosit dan neutrofil (Parapasan & Artasya, 2019).
Hasil riset untuk memantau tingkat keparahan penyakit pada pasien
terinfeksi COVID-19 dengan pemeriksaan hematologi yang terdiri dari
pemeriksaan Rasio neutrofil-limfosit (RNL) di Indonesia masih minim.
Pemeriksaan penunjang laboratorium yang digunakan sebagai
pemeriksaan untuk memantau tingkat keparahan penyakit pada pasien
terinfeksi COVID-19 adalah pemeriksaan hematologi yang terdiri dari
pemeriksaan Rasio neutrofil-limfosit (RNL) dan Absolut Limfosit Count
(ALC) (Putranto, 2020). Rasio neutrofil-limfosit (RNL) merupakan
indikator dari adanya respon inflamasi sistematis yang secara luas
digunakan sebagai penentu prognosis dari pasien dengan pneumonia yang
disebabkan oleh virus. Peningkatan rasio neutrofil-limfosit (RNL) dapat
merefleksikan proses inflamasi yang meningkat dan dapat berkaitan
 dengan prognosis yang buruk. Peningkatan rasio neutrofil-limfosit
secarasignifikan berhubungan dengan keparahan dari penyakit (Amanda,
2020).
Berdasarkan beberapa pernyataan tersebut, penulis menemukan
permasalahan bahwa pasien dengan infeksi COVID-19 yang ringan dan
berat berhubungan dengan hasil hitung limfosit, leukosit dan rasio
neutrofil-limfosit. Oleh karena itu penting untuk mengetahui bagaimana
keadaan kadar Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) sebagai acuan untuk
mengetahui tingkat keparahan penyakit serta diharapkan lebih efektif
untuk pemantauan terapi dan pengobatan pasien sehingga dapat
mengurangi angka kasus kematian COVID-19.
Dari latar belakang tersebut penulis tertarik melakukan penelitian
tentang “Analisis Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) pada Pasien
Terdiagnosis COVID-19 meggunakan PCR di RSUD Patut Patuh Patju
Lombok Barat”.

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana gambaran Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) pada Pasien
Terdiagnosis COVID-19 meggunakan PCR di RSUD Patut Patuh Patju
Lombok Barat?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum
Untuk mengetahui bagaimana gambaran Rasio Neutrofil Limfosit
(RNL) pada Pasien Terdiagnosis COVID-19 meggunakan PCRdi
RSUD Patut Patuh Patju Lombok Barat.

1.3.2 Tujuan Khusus

a. Menghitung rerata Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) pada pasien
terinfeksi COVID-19 menggunakan PCR di RSUD Patut Patuh
Patju Lombok Barat.
 b. Menganalisis data Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) pada Pasien
Terdiagnosis COVID-19 meggunakan PCR di RSUD Patut Patuh
Patju Lombok Barat.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Teoritis
Hasil penelitian ini dapat menambah informasi ilmiah tentang
penerapan pemeriksaan laboratorium khususnya dibidang
hematologi klinik tentang hubungan Rasio Neutrofil Limfosit
(RNL) pada pasien terdiagnosis COVID-19.
1.4.2 Manfaat Praktis
Hasil penelitian ini dapat diketahui tingkat keparahan penyakit
pada pasien terdiagnosis Covid-19, sehingga lebih cepat
penanganannya.
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Corona Virus Desease(COVID-19)

2.1.1 Virus Corona

Kata “Corona” berasal dari bahasa Latin yang artinya “crown” atau
mahkota. Bentuk mahkota ini ditandai oleh adanya “Protein S” yang berupa
sepatu, sehingga dinamakan “spike protein”, yang tersebar disekeliling
permukaan virus. “Protein S” inilah yang berperan penting dalam proses infeksi
virus terhadap manusia. Coronavirus adalah virus RNA yang besar dan
berselubung.

Coronavirus merupakan virus dengan virion berselubung yang berbentuk

pleomorfik atau sferis dengan diameter 70-160 nm mengandung genom single
stranded RNA yang positif dan tidak bersegmen. Nukleokapsid virus ini berbentuk
helikal, mempunyai ukuran garis tengah antara 11-13 nm. Terdapat 4 struktur
protein utama pada Coronavirus yaitu: protein N (nukleokapsid), glikoprotein M
(membran), glikoprotein spike S (spike), protein E (selubung). Protein S atau
spike protein merupakan salah satu protein antigen utama virus dan merupakan
struktur utama untuk penulisan gen. Protein S ini berperan dalam penempelan dan
masuknya virus kedalam sel host (interaksi protein S dengan reseptornya di sel
inang) (Yuliana, 2020).

2.1.2 Morfologi Virus Corona

Morfologi virusnya berbentuk bulat dengan protein spike (S) yang
menonjol dari permukaan partikel virus (virion) dan memiliki materi genetik
berupa RNA rantai tunggal. Kata corona dalam bahasa Latin mengandung arti
crown atau mahkota. Jika dilihat dari mikroskop elektron, bentuk partikel virus
SARS-CoV-2 ini menyerupai mahkota sehingga disebut coronavirus (Beniac et
al., 2006). Infeksi pada manusia disebabkan oleh Human Coronavirus (HcoV) dan
Human Enteric Corona Virus (HECV). Virus ini dapat diisolasi dari saluran napas
bagian atas dari penderita yang mengalami demam. Coronavirus diduga sebagai
penyebab penyakit Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), selain itu pada
manusia dapat pula menyebabkan gangguan pada sistem pencernaan dan sistem
saraf pusat. (Suprobowati & Kurniati, 2018).
Virus corona termasuk superdomain biota, kingdom virus. Virus corona
adalah kelompok virus terbesar dalam ordo Nidovirales. Semua virus dalam ordo
Nidovirales adalah non- segmented positive-sense RNA viruses. Virus corona
termasuk dalam familia Coronaviridae, sub familia Coronavirinae, genus
Betacoronavirus, subgenus Sarbecovirus. Pengelompokan virus pada awalnya
dipilah ke dalam kelompok- kelompok berdasarkan serologi tetapi sekarang
berdasar pengelompokan filogenetik. Lebih jauh dijelaskan bahwa subgenus
Sarbecovirus meliputi Bat-SL-CoV, SARS-CoV dan 2019-nCoV. Bat- SL-CoV
awalnya ditemukan di Zhejiang, Yunan, Guizhou, Guangxi, Shaanxi dan Hubei,
China. Pengelompokan yang lain memperlihatkan bahwa virus corona grup beta
meliputi Bat coronavirus (BcoV), Porcine hemagglutinating encephalomyelitis
virus (HEV), Murine hepatitis virus (MHV), Human coronavirus 4408
(HCoV4408), Human coronavirus OC43 (HCoV-OC43), Human coronavirus
HKU1 (HCoV-HKU1), Severe acute respiratory syndrome coronavirus
(SARSCoV) dan Middle Eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV).
(Beniac et al., 2006).

Gambar 2. 1 Struktur virus corona

2.1.3 Patofisiologi Virus Corona

Coronavirus merupakan virus zoonotik, RNA strain tunggal positif,

berkapsul dan tidak bersegmen, bersirkulasi di hewan, seperti unta, kucing, dan
kelelawar. Hewan dengan coronavirus dapat berkembang dan menginfeksi
manusia seperti pada kasus MERS dan SARS seperti kasus outbreak saat ini.
Epidemi dua betacoronavirus SARS dan MERS sekitar 10.000 kasus ; tingkat
kematian 10 % untuk SARS dan 37% untuk MERS. Studi saat ini telah
mengungkapkan bahwa COVID-19 mungkin berasal dari hewan liar, tetapi asal
pastinya masih belum jelas (Morfi, 2020).

Coronavirus yaitu virus yang ditransmisikan dari hewan ke manusia.

Banyak hewan liar yang dapat membawa patogen dan bertindak sebagai vektor
untuk penyakit menular tertentu. Coronavirus pada kelelawar merupakan sumber
utama untuk kejadian SARS dan MERS. Secara umum, alur Coronavirus dari
hewan ke manusia dan dari manusia ke manusia melalui transmisi kontak,
transmisi droplet, rute feses dan oral (Burhan et al., 2020).

Coronavirus terutama menginfeksi dewasa atau anak usia lebih tua,

dengan gejala klinis ringan seperti common cold dan faringitis sampai berat
seperti SARS atau MERS serta beberapa strain menyebabkan diare pada dewasa.
Coronavirus hanya bisa memperbanyak diri melalui sel host-nya. Virus tidak bisa
hidup tanpa sel host. Berikut siklus dari Coronavirus setelah menemukan sel host
sesuai tropismenya. Pertama, penempelan dan masuk virus ke sel host diperantarai
oleh Protein S yang ada dipermukaan virus. Protein S penentu utama dalam
menginfeksi spesies host-nya serta penentu tropisnya. Pada studi SARS-CoV
protein S berikatan dengan reseptor di sel host yaitu enzim Angiotensinconverting
Enzyme 2 (ACE-2). ACE-2 dapat ditemukan pada mukosa oral dan nasal,
nasofaring, paru, lambung, usus halus, usus besar, kulit, timus, sumsum tulang,
limpa, hati, ginjal, otak, sel epitel alveolar paru, enterosit usus halus, sel endotel
arteri vena, dan sel otot polos. Setelah berhasil masuk selanjutnya translasi
replikasi gen dari RNA genom virus. Selanjutnya replikasi dan transkripsi dimana
sintesis virus RNA melalui translasi dan perakitan dari kompleks replikasi virus.
Tahap selanjutnya adalah perakitan dan rilis virus (Burhan et al., 2020).
Setelah terjadi transmisi, virus masuk ke saluran napas atas kemudian bereplikasi
di sel epitel saluran napas atas (melakukan siklus hidupnya). Setelah itu menyebar
ke saluran napas bawah. Pada infeksi akut terjadi peluruhan virus dari saluran
napas dan virus dapat berlanjut meluruh beberapa waktu di sel gastrointestinal
setelah penyembuhan. Masa inkubasi virus sampai muncul penyakit sekitar 3-7
hari (Burhan et al., 2020).

Gambar 2. 2 Siklus Hidup Coronavirus (SARS) (Fehr et al., 2015).

Pada SARS-CoV-2 ditemukan target sel kemungkinan berlokasi di saluran

napas bawah. Virus SARS-CoV-2 diagnosis dan Penatalaksanaan Pneumonia
COVID-19 menggunakan ACE-2 sebagai reseptor, sama dengan pada SARS-CoV.
Sekuens dari Reseptor-Binding Domain (RBD) termasuk Receptor-Binding Motif
(RBM) pada SARS-CoV-2 kontak langsung dengan enzim ACE-2. Hasil residu
pada SARS-CoV-2 RBM (Gln493) berinteraksi dengan ACE-2 pada manusia,
konsisten dengan kapasitas SARS-CoV-2 untuk infeksi sel manusia. Beberapa
residu kritis lain dari SARS-CoV-2 RBM (Asn501) kompatibel mengikat ACE2
pada manusia, menunjukkan SARS-CoV-2 mempunyai kapasitas untuk transmisi
manusia ke manusia. (Burhan et al., 2020).
2.1.4 Manifestasi Klinis Virus Corona

Manifestasi klinis pasien COVID-19 memiliki spektrum yang luas, mulai

dari tanpa gejala (asimtomatik), gejala ringan, pneumonia, pneumonia berat,
ARDS, sepsis, hingga syok sepsis. Sekitar 80% kasus tergolong ringan atau
sedang, 13,8% mengalami sakit berat, dan sebanyak 6,1% pasien jatuh ke dalam
keadaan kritis. Berapa besar proporsi infeksi asimtomatik belum diketahui (World
Health Organization; 2020). Viremia dan viral load yang tinggi dari swab
nasofaring pada pasien yang asimptomatik telah dilaporkan (Kam K.Q., et al.,
2020).
Gejala ringan didefinisikan sebagai pasien dengan infeksi akut saluran napas
atas tanpa komplikasi, bisa disertai dengan demam, fatigue, batuk (dengan atau
tanpa sputum), anoreksia, malaise, nyeri tenggorokan, kongesti nasal, atau sakit
kepala. Pasien tidak membutuhkan suplementasi oksigen. Pada beberapa kasus
pasien juga mengeluhkan diare dan muntah (Chen H., 2020). Pasien COVID-19
dengan pneumonia berat ditandai dengan demam, ditambah salah satu dari gejala:
(1) frekuensi pernapasan >30x/menit (2) distres pernapasan berat, atau (3)
saturasi oksigen 93% tanpa bantuan oksigen. Pada pasien geriatri dapat muncul
gejala-gejala yang atipikal (World Health Organization, 2020).
Sebagian besar pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 menunjukkan gejala-
gejala pada sistem pernapasan seperti demam, batuk, bersin, dan sesak napas.1
Berdasarkan data 55.924 kasus, gejala tersering adalah demam, batuk kering, dan
fatigue. Gejala lain yang dapat ditemukan adalah batuk produktif, sesak napas,
sakit tenggorokan, nyeri kepala, mialgia/artralgia, menggigil, mual/muntah,
kongesti nasal, diare, nyeri abdomen, hemoptisis, dan kongesti konjungtiva
(World Health Organization, 2020). Lebih dari 40% demam pada pasien COVID-
19 memiliki suhu puncak antara 38,1-39°C
Pasien dengan COVID-19 mengalami demam dengan suhu lebih tinggi
dari 38°C. Pasien juga mengalami batuk, kelelahan dan nyeri otot, dan pasien
dengan imunitas kurang baik akan berlanjut dengan gejala sesak nafas. Sejumlah
kecil pasien juga mengembangkan ekspektorasi (28%), sakit kepala (8%),
hemoptisis (5%), dan diare (3%), dengan kasus usia tua dan pemilik penyakit
komorbid serta ARDS akan memiliki prognosis lebih buruk ketika terinfeksi virus
ini (Grace, 2020).

2.1.5 Penegakkan Diagnosis

Pada anamnesis gejala yang dapat ditemukan yaitu, tiga gejala utama: demam,
batuk kering (sebagian kecil berdahak) dan sulit bernapas atau sesak (PDPI,
2020).

a. Pasien dalam pengawasan atau kasus suspek / possible

1. Seseorang yang mengalami:

a. Demam (≥38 0C) atau riwayat demam

b. Batuk atau pilek atau nyeri tenggorokan

c. Pneumonia ringan sampai berat berdasarkan klinis dan/atau gambaran

radiologis. (pada pasien immunocompromised presentasi
kemungkinan atipikal) DAN disertai minimal satu kondisi sebagai
berikut :
 Memiliki riwayat perjalanan ke Tiongkok atau wilayah/ negara
yang terjangkit* dalam 14 hari sebelum timbul gejala
 Petugas kesehatan yang sakit dengan gejala sama setelah merawat
pasien infeksi saluran pernapasan akut (ISPA) berat yang tidak
diketahui penyebab / etiologi penyakitnya, tanpa memperhatikan
riwayat bepergian atau tempat tinggal.

2. Pasien infeksi pernapasan akut dengan tingkat keparahan ringan sampai

berat dan salah satu berikut dalam 14 hari sebelum onset gejala:

a. Kontak erat dengan pasien kasus terkonfirmasi atau probable COVID-

19, ATAU

b. Riwayat kontak dengan hewan penular (jika hewan sudah

teridentifikasi), ATAU

c. bekerja atau mengunjungi fasilitas layanan kesehatan dengan kasus

 terkonfirmasi atau probable infeksi COVID-19 di Tiongkok atau
wilayah/negara yang terjangkit.

d. Memiliki riwayat perjalanan ke Wuhan dan memiliki demam (suhu

≥38 0C) atau riwayat demam.

b. Orang dalam Pemantauan

Seseorang yang mengalami gejala demam atau riwayat demam tanpa
pneumonia yang memiliki riwayat perjalanan ke Tiongkok atau
wilayah/negara yang terjangkit, dan tidak memiliki satu atau lebih riwayat
paparan diantaranya:
 Riwayat kontak erat dengan kasus konfirmasi COVID-19
 Bekerja atau mengunjungi fasilitas kesehatan yang berhubungan dengan
pasien konfirmasi COVID-19 di Tiongkok atau wilayah/negara yang
terjangkit (sesuai dengan perkembangan penyakit),

Memiliki riwayat kontak dengan hewan penular (jika hewan penular sudah
teridentifikasi) di Tiongkok atau wilayah/negara yang terjangkit (sesuai dengan
perkembangan penyakit)

c. Kasus Probable
Pasien dalam pengawasan yang diperiksakan untuk COVID-19 tetapi
inkonklusif atau tidak dapat disimpulkan atau seseorang dengan hasil
konfirmasi positif pan-coronavirus atau beta coronavirus.

d. Kasus terkonfirmasi
Seseorang yang secara laboratorium terkonfirmasi COVID-19 (PDPI,2020).

2.1.6 Pemeriksaan Penunjang

Dengan makin meningkatnya penyebaran kasus COVID-19 ini maka
diperlukan pemeriksaan penunjang untuk mendiagnosis penyakit COVID-19 ini.
Beberapa pemeriksaan laboratorium yang dapat dilakukan untuk mendukung
tatalaksana kasus COVID-19. Pada tahap awal yaitu, skrining dilakukan
pemeriksaan laboratorium hematologi, rapid test serta pemeriksaan molekuler.
Parameter hematologi yang mendukung pemeriksaan COVID-19 adalah
 penurunan jumlah lekosit / lekopenia, yaitu jumlah lekosit / sel darah putih < 4000
/ ul); hitung netrofil absolute > 2500 / ul, hitung limfosit absolute / ALC : < 1500 /
ul, netrofil limfosit rasio (NLR) : > 3,13 dan CRP : > 10 mg / L. Pemeriksan rapid
tes dapat menggunakan rapid tes antigen atau antibody. Sedangkan pemeriksaan
Molekuler terdiri dari Tes Cepat Molekuler (TCM) atau Real Time PCR (Hadi,
2020).
Untuk pemeriksaan diagnosis selain pemeriksaan laboratorium perlu
diperhatikan klinis pasien, serta riwayat kontak atau terpapar dengan orang yang
terkonfirmasi positif COVID-19. Pemeriksaan yang diperlukan untuk
mendukung diagnostik COVID-19, dapat berupa pemeriksaan hematologi,
kombinasi antara rapid tes antigen dan antibody dengan pemeriksaan molekuler
(RT PCR atau Tes cepat Molekuler). Dengan banyaknya parameter untuk
mendukung baik itu skrining maupun diagnostik, maka diperlukan beberapa
peralatan untuk melakukan pemeriksaan laboratorium COVID-19 :

a. Hematology Analyzer
Pemeriksan hematologi dengan menggunakan alat hematology analyzer yang
dilakukan, selain lebih cepat juga ada beberapa paremeter tambahan untuk
membantu mendukung diagnosis COVID–19, seperti HFLC (High Fluorescent
Lymphocyte Count), hitung Limfosit Absolute / ALC, Netrofil Limfosit Rasio
(NLR).
b. Rapid Tes Antibody
Tes ini digunakan untuk mendeteksi adanya antibody terhadap COVID-
19.  Antibody ini akan timbul pada hari ke 7 pasca infeksi / gejala, sehingga perlu
strategi dalam penggunaan rapid tes antibody. IgM biasanya muncul pada hari ke
7, meningkat sampai hari ke 28 dan mulai menurun pada hari ke 42. Sedangkan
IgG muncul di hari ke 10, meningkat sampai hari ke 49. Kadar IgG dan IgM
lebih tinggi pada pasien dengan klinis berat dibandingkan dengan klinis ringan.
Rapid tes antibody tidak membutuhkan peralatan yang khusus. Selain itu hasil
juga dapat dibaca dalam waktu 15-20 menit. Hasil non reaktif (negatif) pada
pemeriksaan rapid tes antibody ada beberapa kemungkinan jika belum terpapar
COVID-19 yaitu belum sakit atau belum memiliki kekebalan (antibody),
 sehingga perlu menjaga diri, diulang lagi 7-10 hari. Hasil reaktif (positif) pada
pemeriksaan rapid antibody COVID-19, kemungkinan sudah terpapar COVID-
19, untuk membuktikan benar-benar ada COVID-19, harus dikonfirmasi PCR.
Hasil invalid tidak nampak garis pada zona control (C), meskipun dapat / tidak
diikuti dengan penampakan garis pada zona test (T). Dengan segala keterbatasan
pada pemeriksaan metode rapid, sehingga perlu memperhatikan beberapa
keterbatasan pada pemeriksaan rapid tes baik antigen maupun antibody. Negatif
palsu yaitu keadaan sebenarnya sakit tetapi hasil pemeriksaan negatif, dimana
saat dilakukan pemeriksaan belum terbentuk antibody, atau kadarnya masih
rendah (window periode) dan juga pada keadaan tubuh tidak cukup membuat
antibody ( keadaan immunocompromised, misalnya penderita dalam pengobatan
kanker, penderita penyakit autoimun, AIDS, penyakit kronis, transplantasi organ,
dan orang usia lanjut) atau ada pengaruh obat-obatan atau zat tertentu, serta saat
antigen sudah menghilang. Positif palsu yaitu keadaan bukan merupakan
penyakit COVID-19, tetapi hasil pemeriksaannya positif dimana
terdeteksi antibody, tapi sebenarnya penyebabnya bukan COVID-19 (ada virus
lain yang menimbulkan antibody yang mirip) sehingga bisa menyebabkan reaksi
silang, misalkan dengan virus dengue (demam berdarah), atau infeksi Virus
Corona yang lain (Hadi, 2020).

c. TCM (Tes Cepat Molekuler)

Tes cepat berbasis molekuler ini mampu mendeteksi COVID–19
secara qualitative. Dengan target gen: multiple region of viral genom. Bahan
sampel yang digunakan pada pemeriksaan ini adalah swab nasofaring (Hadi,
2020).

d. RT PCR (Real Time Polymerase Chain Reaction)

Teknik PCR merupakan gold standart pada pemeriksaan COVID-19 ini,
dengan cara medeteksi adanya gen virus COVID-19. Teknik yang digunakan
pada pemeriksaan ini adalah dengan memperbanyak atau mereplikasi RNA virus
secara enzimatik. Pemeriksaan PCR ini merupakan pemeriksaan spesifik untuk
COVID-19. Kalau hasilnya positif, maka dapat dipastikan ada virus SARS CoV-
 2. Namun perlu juga temuan dan analisa klinis yang lainnya untuk
mengkonfirmasi infeksi COVID-19. Sebaliknya kalau PCR negatif, tidak boleh
disimpulkan, harus ada pemeriksaan dengan sampel kedua. Diambil dihari
berikutmya. Bila sudah 2 kali negatif, baru dapat disimpulkan bahwa PCR
negative (Hadi, 2020).

2.2 Rasio Neutrofil-Limfosit (NLR)

2.2.1 Fungsi Neutrofil

Neutrofil merupakan mekanisme pertahanan tubuh pertama apabila ada

jaringan tubuh yang rusak atau ada benda asing masuk dalam tubuh.Fungsi sel-
sel ini berkaitan erat dengan pengaktifan antibodi (immunoglobulin) dan sistem
komplemen.Interaksi sistem-sistem ini dengan neutofil meningkatkan
kemampuan sel ini untuk melakukan fagositosis dan menguraikan beragam
partikel. Neutrofil mampu mengeluarkan bahan yang tertelan atau difagositosis,
dan neutrofil juga mampu mengeluarkan enzim mielinperoksidase ke lingkungan
sekitarnya (Yoji K., 2020).

Neutrofil merupakan leukosit pertama yang menjangkau daerah inflamasi

dan mengawali pertahanan host melawan patogen. Aktivasi neutrofil juga
berperan untuk melawan infeksi secara efektif, bersama monosit dan makrofag
lewat fagositosis dan mikroorganisme atau lewat pengeluaran komponen
inflamasi seperti radikal oksigen, protease, atau peroksidase. Migrasi neutrofil
dari sirkulasi darah menuju jaringan inflamasi merupakan suatu proses yang
kompleks dan tergantung dari banyak fungsi seluler. Salah satu kunci proses
tersebut adalah reseptor adhesi (Craig A., 2008).
 Gambar 2.3 Mekanisme Kerja Neutrofil (Cotran R., 2005).
Setelah neutrofil meninggalkan sirkulasi dan melalui endothelium, mereka
bermigrasi ke jaringan yang terinfeksi. Paparan neutrofil terhadap kemoatraktan
seperti N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) dan komplemen-5a (C5a)
menginduksi polarisasi seluler kemoreseptor dan pembentukan pseudopodia di
tepi sel. Di tempat infeksi, reseptor membran untuk protein komplemen dan
imunoglobulin mengenali dan mengikat bakteri opsonisasi yang kemudian
membentuk pseudopodia, fagositosis patogen dan menghancurkannya di dalam
fagosom intrasel. Neutrofil memiliki banyak enzim protease dan dapat
menghasilkan reactive oxygen species (ROS) yang dapat membunuh patogen yang
telah difagosit secara cepat, tetapi molekul-molekul beracun ini juga dapat
merusak jaringan individu sendiri, misalnya pada pengeluaran berlebihan di
neutrofil dengan penyakit autoimun. Neutrofil aktif juga mampu
mempresentasikan antigen melalui MHCII, sehingga merangsang aktivasi dan
proliferasi sel T. Selain itu, neutrofil juga bisa mengekspos epitop yang
tersembunyi, karena mereka memiliki protease yang berbeda dari sel APC
lainnya (Wright H., 2010).

Neutrofil mensintesis dan mensekresi sitokin, kemokinin, leukotrien dan

prostaglandin dalam jumlah besar di jaringan inflamasi, yang berkontribusi
terhadap produksi mediator inflamasi lokal.Neutrofil telah terbukti mensintesis
dan mensekresi IL-8 sebagai respons terhadap sejumlah rangsangan, termasuk
TNF-a dan GM-CSF. Neutrofil aktif juga telah dilaporkan untuk mensintesis IL-1,
 -1RA, -6, -12, TGF-b, TNF-a, oncostatin M dan BLyS, yang nantinya dapat
mengaktifkan neutrofil dan sel sistem imun lainnya. Neutrofil adalah sumber
penting leukotrien dan prostaglandin, terutama leukotrien B4 (LTB4) dan
prostaglandin E2 (PGE2), yang disintesis dari asam arakidonat oleh
lipoxygenases dan cyclo-oxygenases.LTB4 adalah kemoatraktan neutrofil, dan
dapat memicu migrasi neutrofil melalui up-regulation MAC-1. PGE2, sebaliknya,
memiliki efek terutama anti-inflamasi pada neutrofil, menghambat aktivitas
fosfolipase-D dan meningkatkan konsentrasi cyclic-adenosine monophosphate
(cAMP) intrasel, yang menghasilkan penurunan masuknya kalsium, kehilangan
NADPH oksidase sehingga menurunkan adhesi ke endotel dan kemotaksis. PGE2
juga telah diteliti dapat menunda apoptosis neutrofil.

Gambar 2.4. Fungsi dan produk mediator inflamasi neutrofil (Wright H., 2010).

Defisiensi fungsi neutrophil telah diteliti dan dihubungkan jelas dengan

meningkatnya frekuensi dan keparahan infeksi bakteri.Pasien dengan jumlah
netrofil yang rendah dihubungkan dengan resiko infeksi bakteri nososkomial &
infeksi jamur.Besarnya tingkat supresi daya kemoktaksis neutrophil (gangguan
dalam daya migrasi nuetrofil) pada pasien sepsis dihubungkan dengan tingkat
keparahan penyakit. Menggunakan analisis mikroskopik,kegagalan migrasi
netrofil bukan hanya dengan adanya penurunan daya kemotaksis neutrophil ,
namun juga penurunan daya gulung dan adhesi neutrophil pada endotel. Produksi
sitokin dalam sirkulasi berlebihan, Peningkatan sekresi APP (acute phase protein),
Peningkatan aktivitas INOS (intrinsic nitric oxide systase) dan aktifasi TLR (toll
like receptor) dihubungkan dengan fenomena kegagalan migrasi neutrophil.
Fenomena kegagalan ini lebih lanjut di kenal dengan istilah “paralisis
neutrophil” pada kondisi sepsis (Alves-Filho J., 2010).

2.2.2 Mekanisme Limfosit

Fungsi utama limfosit adalah untuk meregulasi sistem imun. Apabila sel-
sel asing (antigen eksogen, antigen endogen yang mengalami alterasi, sel- sel
maligna, dan sebagainya) ditelan, didegradasi, atau dieliminasi sepenuhnya oleh
fagosit, maka tidak ada sistem imun yang akan dibangkitkan. Sedangkan, apabila
respon tersebut tidak terjadi, fragmen antigen ditransportasikan menuju sinus
subkapsuler limfonodi. Pada bagian medula, antigen terfiksasi pada bagian
eksterior, dan kemudian terbawa menuju ke lisozim makrofag. Selain itu antigen
juga dibawa oleh sel dendritik untuk dipresentasikan kepada limfosit B. Sel
dendritik dapat melepaskan sitokin yang memfasilitasi diferensiasi limfosit B
menjadi sel yang dapat memproduksi antibodi. Ketika terjadi diferensiasi ini,
terjadi proliferasi yang intens selama 48 jam. Makrofag akan melepaskan IL-1, 11
sedangkan limfosit T meningkatkan produksi dan aktivasi antigen specific CD8+
T cells. Kerja faktor diferensiasi limfosit sitotoksik akan mengembangkan kloning
dari limfosit B untuk antigen spesifik dan limfosit T sitotoksik. Dalam kerjanya,
limfosit sitotoksik membutuhkan aktivasi awal dan antigen MHC kelas I. Limfosit
T mengeluarkan beberapa soluble factors yang mengaktivasi sel limfosit
sitotoksik. Sebagai umpan balik, sel supresor meredam respon imun spesifik dan
menghambat kerja limfosit T yang sudah teraktivasi (Cotran R., 2005).
 Gambar 2.5. Aktivasi sel B intraseluler (Cotran R., 2005).

Limfosit T dapat dibedakan berdasar tipe reseptor antigen, yaitu sel T yang
memiliki TCR δ/γ, dan sel T yang memiliki TCR α/β, yang dibagi berdasarkan
koreseptor CD4+ atau CD8+ . Sel T δ/γ ditemukan di epitel mukosa, darah, serta
pada bagian tubuh lain, dan memiliki fungsi stimulasi terhadap imunitas bawaan
dan mukosa. Sel T δ/γ ini akan memproduksi IFN-γ dan mengaktivasi sel
dendritik dan makrofag. Jenis sel ini hanya berjumlah 5% dari seluruh limfosit
yang tersirkulasi, namun dapat meningkat hingga 20-60% pada infeksi patogen
tertentu. Sel T α /β diekspresikan pada sebagian besar sel T dan berperan dalam
respon imun yang diaktivasi antigen. Sel T α /β terbagi menjadi beberapa kelas
oleh ekspresi molekul CD4+ dan CD8+ menjadi T helper, T sitotoksik, T
regulatorik, dan sel NKT.1 Sel T Helper merupakan sel T yang mengekspresikan
CD4+. Sel ini berinteraksi dengan peptida yang dipresentasikan oleh molekul
MHC kelas II yang diekspresikan di permukaan APC (sel dendritik, makrofag,
dan sel B).Lebih lanjut sel T CD4+ kemudian berdiferensiasi menjadi sel TH0,
TH1, TH2, TH17.Diferensiasi ini salah satunya dipengaruhi oleh adanya sitokin
proinflamasi terutama IL-2.Sel TH0 memproduksi sitokin yang dapat
mengekspansi respon imunitas selular.Sel TH1 memproduksi IFN- γ dan IL-2
untuk mengaktivasi sel dendritik dan makrofag yang dapat meningkatkan respon
imun terhadap bakteri intraselular, serta meningkatkan produksi subtipe tertentu
dari IgG.Sel TH2 memiliki fungsi untuk meningkatkan respon antibodi.
Sedangkan TH17 akan mensekresi IL-17 untuk mengaktifkan neutrofil serta
meningkatkan respon inflamasi dan antifungal (Abbas A., 2015).

Limfosit T yang mengekspresikan CD8+ memiliki aktivitas sitotoksik dan

sering disebut sebagai cytotoxic T lymphocytes (CTLs). Aktivasi sel T CD8+ naif
diinduksi oleh antigen yang dipresentasikan terikat dengan MHC kelas I pada
permukaan APC.Sel T CD8+ dapat berespon terhadap bakteri intraseluler,
terutama bakteri intraseluler yang lolos dari mekanisme fagosom seperti
Mycobacterium tuberculosis, Salmonellae, dan Chlamydiae. Patogen lain yang
tidak mampu bertahan dari mekanisme fagosom masih mampu mengaktivasi sel T
CD8+ melalui mekanisme cross-priming yang memungkinkan sel yang terinfeksi
mengalami apoptosis dan melepaskan fragmen antigen yang ditangkap oleh sel
dendritik selaku APC. Sel T CD8+ akan merespon dengan melepaskan sitokin
proinflamasi dan sitokin yang dapat mengaktivasi makrofag serta membunuh sel
yang terinfeksi melalui pelepasan perforin, Fas, dan granulysin pada sebagian
kasus. Sel T CD8+ juga akan melepaskan IFN-γ yang akan mengenali sel yang
terinfeksi bakteri, dan kemudian mengaktivasi jalur proteksi oleh makrofag.
Selain itu sel T CD8+ melalui pengaruh IL-2 dapat berdeferensiasi menjadi sel T
memori yang berperan dalam sistem imun spesifik terhadap antigen tertentu.
Selain itu IL-2 juga mengoptimalkan diferensiasi sel T CD8+ menjadi sel efektor
(Abbas A., 2015).

Gambar 6. Jalur aktivasi sel T CD8+ (Abbas A., 2015).

 T reg mengekspresikan CD4+ dan CD25+ yang berfungsi untuk
mengontrol respon imun dan menghindari respon berlebihan dari sel T. Sel NKT
merupakan perpaduan antara sel NK dan sel T. Sel ini bereaksi terhadap molekul
CD1 yang mempresentasikan glikolipid dan glikopeptida yang contohnya terdapat
pada Mycobacterium (Murray P. R., 2013).

Sistem imun adaptif, yaitu sel T CD4+ dan sel T CD8+ akan berespon
terhadap antigen dari mikroba yang terfagositosis yang terekspresi sebagai peptida
yang terikat pada MHC kelas II dan kelas I. Selanjutnya IL-12 yang diproduksi
makrofag dan sel dendritik akan mendorong diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel
efektor TH1. Kemudian sel T akan mngekspresikan CD40 dan mensekresikan
IFN-γ, yang keduanya akan mengaktifkan makrofag untuk memproduksi
substansi mikrobisidal, termasuk ROS, NO dan enzim lizosimal. Lebih lanjut
terjadi produksi isotype antibodi (IgG2 pada tikus) yang akan mengopsonisasi
bakteri dan mengaktivasi sistem komplen. Respon ini juga distimulasi oleh IFN-
γ . Respon imun yang dimediasi oleh sel T CD8+ akan teraktivasi apabila bakteri
yang berada pada fagosom dapat menghindari ingesti oleh fagosom dan berada di
sitoplasma sel yang terinfeksi. Respon mikrobisidal tidak dapat mengeliminasi
bakteri yang berada di sitosol, sehingga perlu adanya aktivasi limfosit T
sitotoksik. Sehingga dapat disimpulkan dalam mekanisme pertahanan terhadap
bakteri intraseluler sel T CD4+ dan sel T CD8+ harus saling bekerja sama
(Murray P. R., 2013).

Sepsis dapat menimbulkan deplesi yang besar pada limfosit B juga pada
CD4 limfosit T dalam organ limfoid sekunder, sehingga menyebabkan penurunan
kemampuan untuk melawan infeksi.Hubungan antara kondisi klinis yang
mengalami komplikasi atau prognosis yang buruk pada pasien sepsis dengan
penurunan konsentrasi CD4 T - limfosit dan limfosit T yang telah diaktifkan di
darah perifer pada sebagian besar pasien trauma atau pasien paska pembedahan
dengan sepsis sekunder.

Pada studi yang dilakukan Holub dkk.tentang penurunan limfosit pada

sepsis ditemukan bahwa adanya penurunan yang signifikan dari nilai normal sel
 limfosit CD4, CD8 dan jumlah total limfosit T diamati pada pasien sepsis, namun
penurunan yang berlangsung lama hanya pada sel CD4 limfosit T 3 hari dan sel
Natural killer ( NK) 7 hari (Holub M., et al, 2012).

2.2.3 Rasio Neutrofil Limfosit (NLR)

Leukosit (sel darah putih) dihasilkan oleh thymus, lien dan sumsum tulang
belakang. Leukosit bersirkulasi di dalam tubuh melalui pembuluh limfe dan
pembuluh darah, sehingga sistem imun bekerja terkoordinasi baik memonitor
tubuh dari kuman maupun substansi lain yang bisa menyebabkan permasalahan
dalam tubuh. Leukosit pada umumnya memiliki dua tipe, yaitu fagosit yang
bertugas memakan organisme yang masuk ke dalam tubuh dan limfosit yang
bertugas mengingat dan mengenali yang masuk ke dalam tubuh serta membantu
tubuh menghancurkan benda asing tersebut (Naim, 2018).
Leukosit juga berperan penting dalam respons inflamasi sistemik (infeksi
berat, trauma, dan syok). Respons imun terhadap endotoksin telah ditemukan
dengan peningkatan jumlah neutrofil dan penurunan jumlah limfosit. Akibat
peningkatan jumlah neutrofil serta penurunan jumlah limfosit akan meningkatkan
rasio neutrofil–limfosit (RNL). Rasio neutrofil-limfosit merupakan salah satu
indikator dari adanya respon inflamasi sistematis yang secara luas digunakan
sebagai penentu prognosis dari pasien dengan pneumonia oleh karena virus.
Peningkatan rasio neutrofil-limfosit dapat merefleksikan proses inflamasi yang
meningkat dan dapat berkaitan dengan prognosis yang buruk (Amanda, 2020).
RNL adalah perbandingan jumlah neutrofil absolut dengan limfosit absolut.
Jumlah neutrofil absolut dan limfosit absolut dapat diketahui melalui pemeriksaan
yang rutin dilakukan di rumah sakit yaitu pemeriksaan hitung jenis leukosit.
(Epiloksa et al., 2018). Rasio neutrofil limfosit menggambarkan perbandingan
antara respons inflamasi pejamu (neutrofil) terhadap kanker dengan respons imun
pejamu (limfosit) (Christine et al., 2019). Neutrofil merupakan komponen utama
dari leukosit yang secara aktif bermigrasi menuju sistem atau organ imunitas.
Neutrofil mengeluarkan ROS (Reactive Oxygen Species) dalam jumlah besar yang
menginduksi kerusakan dari DNA sel dan menyebabkan virus bebas keluar dari
sel. Kemudian ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cell) dapat langsung
membunuh virus secara langsung dan memicu imunitas humoral. Neutrofil dapat
dipicu oleh faktor-faktor inflamasi yang berkaitan dengan virus, seperti
interleukin-6, interleukin-8, faktor nekrosis tumor, granulocyte colony stimulating
factor, dan interferon-gamma factors, yang dihasilkan oleh limfosit dan sel
endotel. Di samping itu, respon imun manusia yang diakibatkan oleh virus
terutama bergantung pada limfosit, dimana inflamasi yang sistemik secara
signifikan menekan imunitas seluler, dimana secara signifikan menurunkan kadar
CD4+ limfosit T dan meningkatkan CD8+ supresor limfosit T. Oleh karena itu,
inflamasi yang dipicu okarena virus meningkatkan rasio neutrofil-limfosit
(Amanda, 2020).
Limfosit merupakan sel kompeten secara imunologik karena kemampuanya
membantu fagosit dan jumlahnya mencapai 20 – 40%. Sebagai imunosit, limfosit
memiliki kemampuan spesifisitas antigen dan ingatan imunologik. Peningkatan
limfosit terdapat pada leukemia limpositik, infeksi virus dan infeksi kronik.
(Prawesti, 2016).
Terdapat dua jenis limfosit, limfosit B dan limfosit T . Limfosit B
menghasilkan antibody, yang beredar dalam darah dan bertanggung jawab dalam
imunitas humoral, atau yang diperantarai oleh antibodi. Suatu antibodi berikatan
dengan benda asing spesifik, misalnya bakteri (yang memicu produksi antibodi),
dan menandainya untuk dihancurkan sel. Limfosit T tidak memproduksi antibodi,
sel ini secara langsung menghancurkan sel sasaran spesifiknya dengan
mengeluarkan beragam zat kimia yang melubangi sel korban, suatu proses yang
dinamai imunitas seluler. Sel sasaran sel T mencakup sel tubuh yang dimasuki
oleh virus dan sel kanker (Armah, 2017).
Jumlah total limfosit merupakan parameter yang dapat digunakan untuk
menilai respons imun selular. World Health Organization (WHO) menyebutkan
bahwa idealnya penilaian penurunan respon imun selular adalah dengan
pemeriksaan CD4, tetapi apabila terdapat keterbatasan biaya dan sarana yang
tidak memungkinkan untuk pemeriksaan CD4 dapat menggunakan pemeriksaan
jumlah total limfosit total lymphocyte count (TLC). Dalam penelitian lain oleh
obirikorang dkk, disebutkan bahwa jumlah limfosit total dapat digunakan sebagai
pengukuran dan monitoring terapi terhadap peningkatan respon imun selular.
Jumlah total limfosit (TLC) dihitung berdasarkan persentasi limfosit terhadap
jumlah leukosit total, pemeriksaan jumlah total dan hitung jenis leukosit
umumnya dapat dilakukan di hampir semua sarana pelayanan kesehatan di
Indonesia, sehingga penggunaan TLC ditambah dengan gejala klinis akan dapat
digunakan untuk memprediksi (Donosepoetro, 2008). Limfositopenia ditandai
3
dengan jumlah limfosit absolut (ALC) < 1,0 x 10 sel / µL. Anemia ditandai
dengan kadar hemoglobin < 14 mg/dL untuk pria atau < 12 gm / dL.
Trombositopenia ditandai dengan jumlah trombosit < 150,0 x 103 sel / µL.
Leukopenia ditandai dengan jumlah leukosit < 4,4 x 103 sel / µL. leukositosis
ditandai dengan jumlah leukosit > 11,0 x 103 sel / µL (Wagner et al., 2020).

2.3 Hubungan Hitung Rasio Neutrofil Limfosit ( RNL ) dengan pasien

terinfeksi COVID 19

Perbedaan profil imunologi antara kasus COVID-19 ringan dengan berat bisa
dilihat dari suatu penelitian di China. Penelitian tersebut mendapatkan hitung
limfosit yang lebih rendah, leukosit dan rasio neutrofil-limfosit yang lebih tinggi,
serta persentase monosit, eosinofil, dan basofil yang lebih rendah pada kasus
COVID-19 yang berat. Sitokin proinflamasi yaitu TNF-α, IL-1 dan IL-6 serta IL-
8 dan penanda infeksi seperti prokalsitonin, ferritin dan C-reactive protein juga
didapatkan lebih tinggi pada kasus dengan klinis berat. Sel T helper, T supresor,
dan T regulator ditemukan menurun pada pasien COVID-19 dengan kadar T
helper dan T regulator yang lebih rendah pada kasus berat (Qin C., 2020).
Laporan kasus lain pada pasien COVID-19 dengan ARDS juga menunjukkan
penurunan limfosit T CD4 dan CD8. Limfosit CD4 dan CD8 tersebut berada
dalam status hiperaktivasi yang ditandai dengan tingginya proporsi fraksi HLA-
DR+CD38+. Limfosit T CD8 didapatkan mengandung granula sitotoksik dalam
konsentrasi tinggi (31,6% positif perforin, 64,2% positif granulisin, dan 30,5%
positif granulisin dan perforin). Selain itu ditemukan pula peningkatan
konsentrasi Th17 CCR6+ yang proinflamasi.39 ARDS merupakan penyebab
utama kematian pada pasien COVID-19. Penyebab terjadinya ARDS pada
infeksi SARS-CoV-2 adalah badai sitokin, yaitu respons inflamasi sistemik yang
 tidak terkontrol akibat pelepasan sitokin proinflamasi dalam jumlah besar ( IFN-
α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10 IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, dan TGFβ)
serta kemokin dalam jumlah besar (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, dan
CXCL10) (Li X., et al 2020).Granulocyte-colony stimulating factor, interferon-
γ- inducible protein 10, monocyte chemoattractant protein 1, dan macrophage
inflammatory protein 1 alpha juga didapatkan peningkatan. Respons imun yang
berlebihan ini dapat menyebabkan kerusakan paru dan fibrosis sehingga terjadi
disabilitas fungsional (Zumla A., 2020).

2.4 KerangkaTeori

Diagnosa
COVID-19

Imunoserologi Kimia klinik :

Rapid Ag / Ab Glukosa Darah Deteksi
asam
nukleat:
PCR
Pemeriksaan
fisik
 Analisis Perjalanan Penyakit

Keterangan :

= Yang diteliti

= Yang tidak diteliti

Gambar 2.7. Kerangka Teori

2.5. Kerangka konsep

Berdasarkan tujuan penelitian di atas, maka kerangka konsep penelitian

ini adalah :

Variabel bebas Variabel terikat

Rasio Neutrofil Pasien Covid 19

Limfosit (RNL)

Gambar 2.8. Kerangka Konsep

2.6. Hipotesis

“Terdapat hubungan Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) dengan tingkat

keparahan penyakit pada pasien terdiagnosis COVID-19 di RSUD Patut

Patuh Patju Lombok Barat”.

BAB III
METODELOGI PENELITIAN
 3.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini menggunakan penelitian kuantitatif dengan jenis
penelitian observasional analitik yaitu dengan melakukan pengamatan
langsung pada objek yang diteliti dan mencari hubungan antar variabel.
Adapun pendekatan yang digunakan adalah cross sectional, dimana
variabel terikat dan variabel bebas diambil dalam waktu yang bersamaan.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

3.2.1 Tempat
Penelitian ini akan dilaksanakan di Laboratorium Rumah Sakit
Patut Patuh Patju Gerung, Kabupaten Lombok Barat.
3.2.2 Waktu
Penelitian ini akan dilaksanakan pada bulan Mei sampai dengan
bulan Juni 2021.

3.3 Variabel Penelitian

1. Variabel bebas (Independent) dalam penelitian ini adalah Rasio
Neutrofil Limfosit (RNL)
2. Variabel terikat (Dependent) dalam penelitian ini adalah pasien Covid-
19.

3.4 DefinisiOperasional
No Variabel Definisi Alat Ukur Cara Ukur Hasil Ukur Skala
Operasional Ukur
1 Rasio Merupakan salah Data Pencatatan 1. Meningkat Nominal
Neutrofil satu indikator dari laboratoriu hasil dari 2. Menurun
Limfosit adanya respon m dan data
inflamasi rekam medis laboratoriu
sistematis yang m dan
secara luas rekam
digunakan sebagai medis
penentu prognosis
dari pasien
 dengan
pneumonia oleh
karena virus.
2 Pasien Pasien yang Data Pencatatan 1. Positif Nominal
Covid-19 dibuktikan laboratoriu hasil dari 2. Negatif
pemeriksaan RT- m dan data
PCR: dengan rekam medis laboratoriu
gejala m dan
(simptomatik) rekam
atau konfirmasi medis
tanpa gejala
(asimptomatik)..

3.5 Populasi dan Sampel

1. Populasi suatu keseluruhan objek yang diteliti atau diselidiki yang
hasilnya dapat mewakili atau mencakup seluruh objek yang diteliti
(Notoatmodjo, 2012). Populasi dalam penelitian ini adalah semua pasien
positif COVID-19 di Rumah Sakit Patut Patuh Patju Gerung, Lombok
Barat.
2. Sampel adalah objek yang diteliti dan dianggap mewakili seluruh
populasi ini (Notoatmodjo, 2012). Sampel dalam penelitian ini adalah
pasien positif COVID - 19 di Rumah Sakit Patut Patuh Patju Gerung,
Lombok Barat pada bulan Oktober sampai Desember 2020.

3.6 Teknik Sampling

Teknik sampling yang digunakan dalam penelitian ini adalah Purpose
Sampling yaitu pengambilan sampel dengan pertimbangan tertentu yang
dibuat oleh peneliti sendiri, berdasarkan ciri atau sifat-sifat populasi yang
sudah diketahui sebelumnya (Notoatmodjo, 2012). Adapun kriteria sebagai
berikut :
 Kriteria inklusi

1. Orang yang melakukan tes PCR di RSUD Patut Patuh Patju Gerung.
2. Orang yang melakukan pemeriksaan hematologi NRL di RSUD
Patut Patuh Patju Gerung.

Kriteria eksklusi

1. Data dan rekam medik yang tidak lengkap atau tidak terbaca.
2. Memiliki komorbid.

3.7 Instrumen dan Bahan Penelitian

Data yang digunakan pada penelitian ini merupakan data sekunder
berupa rekam medis yang diperoleh dari bagian rekam medis di RSUD Patut
Patuh Patju Kabupaten Lombok Barat periode Oktober sampai Desember
2020. Pengumpulan data dilakukan dengan mencatat data-data yang
diperlukan dari rekam medis.

3.8 Alur Peneitian

Permohonan Pengajuan
Layak Etik

Kaji Etik

Menentukan populasi target :

Pasien terkonformasi Covid 19
periode Oktober – Desember 2020
 Inklusi: Ya Eksklusi :
Data dan rekam medik yang
tidak lengkap atau tidak
terbaca.
Informed consent Memiliki komorbid.

Sampel diperoleh

Drop Out
Analisis Data

Kesimpulan

3.9 Pengolahan dan analisis data

3.9.1 Pengolahan data
Pengolahan data adalah suatu proses dalam memperoleh data
ringkasan atau angka ringkasan dengan menggunakan cara-cara
tertentu:
 1. Editing adalah mencakup tentang kualitas isian dalam alat
pengumpulan data dan memeriksa kelengkapan isian, apabila tidak
lengkap diperbaiki dan mengulang pengumpulan data.
2. Coding adalah memberi kode untuk jawaban menggunakan huruf
dan angka yang telah ditentukan dengan tujuan mempermudah
pembuatan tabel.
3. Entry data adalah kegiatan memasukkan data yang telah didapat ke
dalam program komputer yang ditetapkan program Statistical
Product and Service Solution (SPSS) for Windows). Pada penelitian
ini menggunakan SPSS versi 13.0.
4. Cleaning adalah pemeriksaan semua data yang telah dimasukkan
ke dalam komputer guna menghindari terjadinya kesalahan dalam
pemasukan data.

3.9.2 Analisis data

Analisa data merupakan bagian penting dari suatu penelitian.
Dimana tujuan dari analisis ini adalah agar diperoleh suatu kesimpulan
dari masalah yang diteliti. Data yang telah terkumpul akan diolah dan
dianalisis dengan menggunakan program komputer. Adapun langkah-
langkah pengolahan data meliputi:

1. Analisis univariat
Analisa univariat untuk mendapatkan gambaran distribusi
frekuensi atau besarnya proporsi menurut berbagai karakteristik
variabel yang diteliti baik untuk variabel bebas maupun variabel
terikat dengan menggunakan perangkat lunak SPSS for windows 26th
Edition.

2. Analisis bivariat

Analisis ini digunakan untuk mengetahui hubungan antara dua

variabel yaitu variabel bebas (PCR) dan variabel terikat (Rasio
Neutrofil Limfosit (RNL)) dengan menggunakan test kemaknaan
 berupa test X2 (chi square) dengan derajat kepercayaan 95 %. Hasil
perhitungan statistik dapat menunjukkan ada tidaknya hubungan yang
signifikan antara variabel yang diteliti yaitu dengan melihat nilai p,
Bila dari hasil perhitungan statistik nilai p < 0,05 maka hasil
perhitungan statistik bermakna yang berarti terdapat pengaruh yang
signifikan antara satu variabel dengan variabel lainnya.

Adapun rumus chi-square adalah sebagai berikut :

Keterangan :

X2 = Koefisien chi square

O = Frekuensi yang diamati
E = Frekuensi yang diharapkan

3.10 Etika Penelitian

Dalam melakukan penelitian, peneliti memperhatikan masalah etika
penelitian. Etika penelitian meliputi:

a. Lembar Persetujuan (Informed consent)

Sebelum dilaksanakan penelitian, peneliti memberikan informasi
tentang tujuan dan manfaat penelitian kepada pihak terkait di RSUD Patut
Patuh Patju Kabupaten Lombok Barat. Setelah itu meminta persetujuan
untuk dilakukannya penelitian di tempat tersebut. Pada penelitian ini data
rekam medis pasien di jadikan sebagai sampel penelitian.
b. Tanpa Nama (Anonimity)
Untuk menjaga kerahasiaan sampel dalam penelitian maka peneliti
tidak mencantumkan nama pada lembar penelitian cukup dengan member
nomor kode pada masing-masing lembar yang hanya diketahui oleh
peneliti.
c. Kerahasiaan (Confidentiality)
 Peneliti menyimpan data penelitian pada dokumen pribadi penelitian
dan data-data penelitian dilaporkan dalam bentuk kelompok bukan sebagai
data-data yang mewakili pribadi sampel penelitian.
 45

DAFTAR PUSTAKA

Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Cellular and molecular immunology.8 th ed.

Philadelphia:Elsevier Saunders; 2015.
Alves-Filho J, Spiller F, Cunha F. 2010. Neutrophil paralysis in sepsis.
Amanda, D. A. (2020). Rasio Neutrofil-Limfosit pada Covid-19; Sebuah tinjauan
literatur. Wellness And Healthy Magazine, 2(2), 219–223.
Anurag, A., Jha, P. K., & Kumar, A. (2020). Differential white blood cell count in
the COVID-19: A cross-sectional study of 148 patients. Diabetes and
Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews, 14(6), 2099–2102.
Armah, S. N. N. Z. (2017). Analisis kuantitas dan hitung jenis leukosit pada
petugas radiologi di balai besar kesehatan paru masyarakat ( BBKPM )
makassar.
Aryati. (2020). Strategi Pemeriksaan Laboratorium COVID-19.
Beniac, D. R., Andonov, A., Grudeski, E., & Booth, T. F. (2006). Architecture of
the SARS coronavirus prefusion spike. Nature Structural and Molecular
Biology, 13(8), 751–752.
Boku, A. (2019). Faktor - faktor yang berhubungan terhadap kadar gula darah
pada penderita diabetes melitus tipe II di RS PKU Muhammadiyah
Yogyakarta.
Burhan, E., Isbaniah, F., Susanto, A. D., Tjandra Yoga Aditama, S., Sartono, T. R.,
Sugiri, Y. J., Tantular, R., Sinaga, B. Y., Handayani, R. . D., & Agustin, H.
(2020). Pneumonia COVID-19.
Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and
intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine
pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet.
2020;395(10226):809-15.
Christine, G., Sukrisman, L., Sutandyo, N., & Rumende, C. M. (2019). Rasio
Neutrofil Limfosit sebagai Prediktor Neutropenia Akut Awitan Pertama
Pascakemoterapi R-CHOP pada Pasien Diffuse Large B-cell Lymphoma.
Jurnal Penyakit Dalam Indonesia, 6(3), 115.
Cotran R, Kumar V, Collins T, Robbins S, editors. Robbins Pathologic basis of
disease. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2005.
Craig A, Mai J, Cai S, Jeyaseelan S. 2008. Neutrophil Recruitment to the Lungs
during Bacterial Pneumonia. Infection and Immunity.
Donosepoetro, M. (2008). CLINICAL PATHOLOGY AND Majalah Patologi
Klinik Indonesia dan Laboratorium Medik CLINICAL PATHOLOGY AND.
14(2), 62–66.
Endiyasa, E., Ariami, P., & Urip, U. (2019). Perbedaan Kadar Glukosa Darah
Metode Poin of Care Test (Poct) Dengan Photometer Pada Sampel Serum Di
Wilayah Kerja Puskesmas Jereweh. Jurnal Analis Medika Biosains (JAMBS),
5(1), 40.
Epiloksa, A. U., Efrida, & Syahrul, Z. (2018). Hubungan Rasio Neutrofil –
Limfosit Dengan Skor Sequential Organ Failure Assesment Pada Pasien
Sepsis Di Intensive. 9(Supplement 1), 16–21.
Grace, C. (2020). Manifestasi Klinis dan Perjalanan Penyakit pada Pasien Covid-
19. Majority, 9, 49–55.
Hadi, W. S. (2020). Pemeriksaan Laboratorium Pada COVID-19. RSST.
Holub M, Beran O, Kaspříková N, Chalupa P. 2012. Neutrophil to lymphocyte
count ratio as a biomarker of bacterial infections. Cent Eur J Med
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.
2020;395(10223):497-506.
Jiwintarum, Y., Fauzi, I., Diarti, M. W., & Santika, I. N. (2019). Penurunan kadar
gula darah antara yang melakukan senam jantung sehat dan jalan kaki.
JURNAL KESEHATAN PRIMA, 13(1), 1–9.
Kam KQ, Yung CF, Cui L, Lin Tzer Pin R, Mak TM, Maiwald M, et al. A Well
Infant with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) with High Viral Load.
Clin Infect Dis. 2020;
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. (2021). Situasi Terkini
Perkembangan Coronavirus Disease (COVID-19) 05 Januari 2021.
Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and
diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 2020;
Lindsley, A. W., Schwartz, J. T., & Rothenberg, M. E. (2020). Eosinophil
responses during COVID-19 infections and coronavirus vaccination. Journal
of Allergy and Clinical Immunology, 146(1), 1–7.
Minuljo, T. T., Anindita, Y. P. C., Seno, H. N. H., Pemayun, T. G. D., & Sofro, M.
A. U. (2020). Karakteristik dan Keluaran Pasien COVID-19 dengan DM di
RS Umum Pusat Dr. Kariadi (Tinjauan pasien periode Maret-Juli 2020).
Medica Hospitalia : Journal of Clinical Medicine, 7(1A), 150–158.
https://doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1a.473
Morfi, C. W. (2020). Kajian Terkini CoronaVirus Disease 2019 (COVID-19).
Jurnal Ilmu Kesehatan Indonesia, 1(1), 1–8.
Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Medical Microbiology.7 th ed.
Philadelphia: ElsevierSaunders; 2013.
Naim, N. (2018). studi gambaran hitung jenis leukosit pada santri yang rutin
membaca al - qur’an. 1, 29–38.
Nasution, K. A. (2018). perbandingan hasil pemeriksaan glukosa darah metode
stik dengan metode god pap pada mahasiswa analis kesehatan medan.
Notoatmodjo, S. (2012). Metodelogi Penelitian Kesehatan (Revisi). PT RINEKA
CIPTA.
Parapasan, S. A., & Artasya, R. (2019). Tatalaksana Pasien COVID-19 dengan
Komorbid Diabetes Mellitus. Jurnal Penelitian Perawat Profesional,
1(November), 89–94.
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). (2020). Panduan Praktik Klinis:
Pneumonia 2019-nCoV.
Prawesti, D. W. (2016). Pemeriksaan jumlah leukosit dan hitung jenis leukosit
pada pasien tuberkulosis rawat inap di RSUD Ciamis.
Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of immune
response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis.
2020.
Rachmawati, N. (2015). Gambaran kontrol dan kadar gula darah pada pasien
diabetes melitus di poliklinik penyakit dalam RSJ Prof. Dr. Soerojo
Magelang.
Ren L-L, Wang Y-M, Wu Z-Q, Xiang Z-C, Guo L, Xu T, et al. Identification of a
 novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study.
Chin Med J. 2020; published online February 11. DOI:
10.1097/CM9.0000000000000722.
Rifiana, A. J., & Suharyanto, T. (2020). PENELITI Andi Julia Rifiana FAKULTAS
ILMU KESEHATAN. 19, 1–15.
Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus
disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020; published online March
3. DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102433.
Siddique, M. A. S. S. K. A. K. N. B. R. (2020). Infeksi COVID-19 : Asal ,
penularan , dan karakteristik virus korona manusia.
Suprobowati, O., & Kurniati, L. (2018). Virologi.
Susilo, A., Rumende, C. M., Pitoyo, C. W., Santoso, W. D., Yulianti, M.,
Herikurniawan, H., Sinto, R., Singh, G., Nainggolan, L., Nelwan, E. J., Chen,
L. K., Widhani, A., Wijaya, E., Wicaksana, B., Maksum, M., Annisa, F.,
Jasirwan, C. O. M., & Yunihastuti, E. (2020). Coronavirus Disease 2019:
Tinjauan Literatur Terkini. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia, 7(1), 45.
Umami, A. K. (2013). Perbedaan kadar gula darah sebelum dan sesudah senam
diabetes pada pasien diabetes mellitus tipe 2 di persadia rumah sakit sari
asih ciputat. 1.
Wagner, J., DuPont, A., Larson, S., Cash, B., & Farooq, A. (2020). Absolute
lymphocyte count is a prognostic marker in Covid-19: A retrospective cohort
review. International Journal of Laboratory Hematology, 42(6), 761–765.
Willim, H. A., Hardigaloeh, A. T., & Supit, A. I. (2020). Koagulopati pada
Coronavirus Disease -2019 ( COVID-19 ): Tinjauan pustaka. 11(3), 749–
756.
World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory
infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. Geneva:
World Health Organization; 2020.
World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation
Report – 70. WHO; 2020
World Health Organization. Naming the coronavirus disease (COVID-19) and the
virus that causes it. Geneva: World Health Organization; 2020
World Health Organization. WHO Director-General’s opening remarks at the
media briefing on COVID-19
Wright H, Moots R, Bucknall R, Edwards S. Neutrophil function in inflammation
and inflammatory diseases. Rheumatology. 2010
Yoji K. Neutrofphil myeloperoxidase and its substrates:formation of specific
markers and reactive compounds during inflammation. J clin biochemnutr.
2016.
Yuliana. (2020). Corona virus diseases ( covid-19 ) ; Sebuah tinjauan literatur.
2(February), 187–192.
Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from
2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet.
2020;395(10224):e35-e6.