KUNCI UJI COBA FASE III

Sejumlah uji coba terkontrol secara acak (RCT) fase III yang menguji keamanan dan kemanjuran
terapi neuroprotektif dan regeneratif untuk SCI traumatis akut saat ini sedang berlangsung (Tabel
3).

RISCIS – Riluzole

Riluzole adalah obat antikonvulsan benzotiazole yang memblokir saluran natrium. Riluzole
memodulasi neurotransmisi eksitasi dan telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup dalam
keadaan sklerosis lateral amiotrofik (ALS). Obat tersebut saat ini disetujui untuk digunakan di
ALS oleh otoritas pengawas di beberapa negara. Catatan untuk keselamatan manusia terdefinisi
dengan baik membuat riluzole menjadi agen yang menarik untuk dimasukkan ke dalam uji klinis
pengobatan SCI. Untuk mekanisme kerja, selama kaskade cedera sekunder SCI, terjadi trombosis
dan vasospasme mikrovaskulatur sumsum tulang belakang, yang menyebabkan iskemia. Hal ini
memicu disfungsi membran saraf, dengan peningkatan masuknya Na+ dari aktivasi terus
menerus saluran Na+ dengan gerbang tegangan dan penurunan limbah Na+ dari disfungsi pompa
Na+-K+-ATPase yang terikat membran. Peningkatan Na + intraseluler menyebabkan masuknya
Ca2+ melalui pompa pertukaran Na+-Ca2+. Hal ini akan mengaktifkan sejumlah sistem enzim
yang bergantung pada Ca2+, seperti calpains dan fosfolipase, yang menyebabkan kematian sel
regional. Jalur patofisiologis ini, yang berpusat pada kelebihan Na+, memberi kesempatan untuk
mengekang tingkat cedera, mempertahankan jaringan neurologis yang tersisa, dan meningkatkan
hasil klinis, dan memberikan alasan untuk penggunaan agen penghambat saluran natrium untuk
pelindung saraf di SCI. Selain kemampuannya untuk mengurangi kadar Na+ dan Ca2+
intraseluler, riluzole berfungsi sebagai agen anti-glutamatergik melalui penghambatan pelepasan
glutamat, pencegahan hipofungsi reseptor glutamat, dan aktivasi transporter glutamat untuk
meningkatkan serapan glutamat. Efek multifaset riluzole pada eksitotoksisitas dan
neuromodulasi menjadikannya pilihan pengobatan pelindung saraf yang menjanjikan untuk
pasien yang menderita SCI.

Ada bukti kuat dari sejumlah penelitian independen, menggunakan beberapa model
hewan yang berbeda dari cedera otak dan sumsum tulang belakang dan cedera traumatis, bahwa
riluzole bersifat pelindung saraf dan meningkatkan pemulihan fungsional. Dalam model hewan
praklinis SCI, riluzole telah ditemukan untuk melemahkan jalur cedera sekunder, meningkatkan
pelestarian jaringan saraf di lokasi cedera, dan meningkatkan hasil neurobehavioral
dibandingkan dengan plasebo dan obat penghambat saluran natrium lainnya. Berdasarkan data
praklinis yang menjanjikan, dilakukan uji klinis fase I yang menyelidiki keamanan dan
farmakokinetik riluzole dalam pengaturan SCI traumatis akut (NCT00876889). Untuk 36 pasien
yang terdaftar, penelitian ini menemukan peningkatan skor motorik ASIA, terutama untuk kasus
SCI serviks, dan profil komplikasi yang serupa dibandingkan dengan 36 pasien yang cocok di
North American Clinical Trials Network (NACTN) SCI Registry. Hasil ini memberikan
dorongan untuk uji klinis fase IIb / III, Riluzole dalam Acute Spinal Cord Injury Study (RISCIS),
yang dimulai pada Januari 2014 dan saat ini sedang berlangsung (NCT01597518).

RISCIS adalah RCT superioritas kelompok paralel 2-lengan, tersamar ganda, terkontrol
plasebo, multisenter dengan desain adaptif sekuensial. Pasien dewasa (usia 18-75 tahun) dengan
AIS grade A, B, atau C SCI dan tingkat neurologis antara C4 dan C8 yang muncul dalam 12 jam
setelah cedera diacak dengan rasio 1: 1 untuk menerima riluzole (100 mg dua kali sehari selama
24 jam, lalu 50 mg dua kali sehari selama 13 hari setelah cedera) atau plasebo. Hasil utama
adalah perubahan skor motorik ASIA dari awal menjadi 180 hari setelah cedera. Hasil sekunder
meliputi pemulihan neurologis secara keseluruhan (tingkat AIS), pemulihan sensorik (skor ASIA
Light Touch dan Pin Prick), hasil fungsional (SCIM), kualitas hidup (SF-36, EQ-5D), nyeri
(skala peringkat numerik), fungsi ekstremitas atas sensorimotor (Penilaian Redefinisi Bertingkat
tentang Kepekaan dan Prehensi Kekuatan [GRASSP]), kematian, dan efek samping. Pasien,
dokter, dan pengumpul data tetap tidak mengetahui alokasi kelompok pengobatan selama
pengacakan dan tindak lanjut.

MASC – Minosiklin

Antibiotik minosiklin telah menunjukkan sifat pelindung saraf dalam studi praklinis. Secara
khusus, minosiklin telah ditemukan untuk mengurangi apoptosis oligodendrosit dan mikroglia
dan meningkatkan pemulihan neurologis pada model tikus SCI.100,174 Percobaan fase II
minosiklin untuk SCI traumatis akut diselesaikan dan diterbitkan pada tahun 2012. 52 pasien
secara acak menerima minosiklin (N = 27) atau plasebo (N = 25). Dibandingkan dengan pasien
dalam kelompok plasebo, pasien yang diobati dengan minosiklin mengalami pemulihan 6 poin
lebih besar pada skor motorik ASIA dalam 1 tahun, meskipun perbedaannya tidak signifikan
secara statistik. Meskipun tidak ada perbedaan yang diamati untuk cedera toraks, tren perbaikan
pemulihan motorik dengan minosiklin (perbedaan 14 poin dalam skor motorik ASIA) diamati
untuk kasus serviks (p = 0,05). RCT fase III, minosiklin di Acute Spinal Cord Injury (MASC),
telah dimulai (NCT01828203).

MASC adalah RCT multisenter, terkontrol plasebo, dan buta ganda. Pendaftaran target
adalah 248 pasien. Pasien dewasa (usia ≥ 16 tahun) dengan SCI serviks yang muncul dalam
waktu 12 jam setelah cedera secara acak diberikan minosiklin IV (dosis awal 800 mg dikurangi
menjadi 400 mg kali 100 mg pada setiap dosis dan kemudian diberikan hingga akhir hari ke-7)
atau plasebo. Hasil utama adalah pemulihan skor motorik ASIA yang diukur antara 3 bulan dan 1
tahun pasca cedera. Hasil sekunder termasuk pemulihan sensorik ASIA, hasil fungsional
(SCIM), kualitas hidup (SF-36), dan fungsi neurologis keseluruhan (tingkat AIS).

SPRING – VX-219

Setelah cedera SSP, terjadi penghambatan pertumbuhan dan regenerasi aksonal. Beberapa jalur
penghambatan pertumbuhan berkumpul dalam sinyal ke Rho, sebuah GTPase intraseluler.
Aktivasi Rho dan aktivasi dari Rho terkait kinase menyebabkan ketidakseimbangan dalam
keadaan fosforilasi rantai ringan miosin dan, sebagai akibatnya, runtuhnya perancah kerucut
pertumbuhan dan penghentian pertumbuhan akson. C3 transferase, enzim yang berasal dari
Clostridium botulinum, mengunci RhoA dalam keadaan tidak aktif dan dengan demikian
menghambat pensinyalan Rho. C3 transferase telah terbukti meningkatkan pertumbuhan aksonal
pada substrat penghambat baik in vitro maupun in vivo. VX-210 adalah varian rekayasa
rekombinan dari C3 transferase yang dapat dengan mudah melintasi dura sumsum tulang
belakang dan menembus membran sel melalui reseptor-independen mekanisme. Dalam model
tikus thoracic spinal cord, pengiriman lokal VX-210 ke lokasi cedera telah ditemukan untuk
menonaktifkan RhoA, mengurangi luasnya lesi, dan meningkatkan fungsi lokomotor. Uji klinis
fase I / IIa telah dilakukan. 48 pasien dengan SCI serviks atau toraks AIS A menerima 0,3 hingga
9 mg cetrin yang dioleskan secara lokal ke permukaan dural anterior atau posterior yang
menutupi sumsum tulang belakang yang terluka pada saat operasi. Perubahan skor motorik ASIA
kecil pada semua pasien SCI toraks (1,8 ± 5,1) dan lebih besar pada pasien SCI serviks (18,6 ±
19,3). Pasien SCI serviks yang diobati dengan 3 mg cetrin mengalami peningkatan terbesar pada
skor motorik ASIA dalam 1 tahun (27,3 ± 13,3). Berdasarkan pengalaman ini, uji coba fase IIb /
III VX-210 untuk SCI serviks traumatis akut, SPRING (Investigasi Penghambatan Cedera Spinal
Cord), sekarang sedang berlangsung (NCT02669849).

Uji coba SPRING dirancang sebagai studi acak prospektif multisenter, tersamar ganda,
terkontrol plasebo. Kriteria kelayakan adalah usia 14 sampai 75 tahun; AIS A atau B SCI
traumatis akut dengan tingkat motorik antara C4 dan C7; dan kemampuan untuk menjalani
operasi dalam 72 jam setelah cedera. Pendaftaran target adalah 150 pasien. Hasil utama adalah
perubahan skor motorik ekstremitas atas ASIA dari awal hingga 6 bulan pasca cedera. Hasil
sekunder pada 6 bulan termasuk status fungsional (SCIM), fungsi sensorimotor ekstremitas atas
(GRASSP), konversi kelas AIS, dan perubahan level motorik ASIA, selain parameter
farmakokinetik VX-210 (Tmax [waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi maksimum]
, Cmax [konsentrasi maksimum], dan AUC [area di bawah kurva]).

ES135/rhFGF1

Lem fibrin yang mengandung faktor pertumbuhan fibroblast asam (aFGF) telah dipelajari
sebagai strategi perbaikan yang mungkin untuk SCI. Dalam penelitian hewan, aFGF, dalam
hubungannya dengan cangkok saraf tepi, telah menunjukkan potensi untuk mendukung
regenerasi aksonal dan pembentukan koneksi white matter ke grey matter. Ini diuji pada manusia
untuk pertama kalinya pada tahun 2004. Pasiennya adalah laki-laki muda dengan paraplegia
kronis dan celah sumsum tulang belakang lengkap akibat luka tusuk. Teknik tersebut melibatkan
menjembatani celah sumsum tulang belakang dengan cangkok saraf sural dan mengoleskan lem
fibrin yang dicampur dengan aFGF ke area cangkok. Pasien ini membaik dari yang terikat kursi
roda menjadi mampu berjalan sendiri-sendiri dengan alat bantu jalan. Sebuah studi percontohan
fase I menguji aplikasi lokal lem fibrin dengan aFGF tanpa pencangkokan saraf pada 9 pasien
dengan SCI kronis (> 5 bulan). Prosedur ini dapat ditoleransi dengan baik, dan pasien
menunjukkan peningkatan yang signifikan pada skor motorik dan sensorik ASIA. Dalam
percobaan yang lebih besar berikutnya yang melibatkan 49 pasien SCI kronis, aplikasi aFGF
dengan lem fibrin dan duraplasty yang dilakukan melalui laminektomi dikombinasikan dengan
pengobatan penguat adjuvan gabungan aFGF dan lem fibrin pada 3 dan 6 bulan pasca operasi
melalui pungsi lumbal. Sekali lagi, penggunaan aFGF ditemukan aman dan layak; peningkatan
yang signifikan terlihat pada skor skala motorik dan sensorik ASIA, grade AIS, level neurologis,
dan skor Functional Independence Measure (FIM) pada 24 bulan setelah perawatan. Sebuah fase
III multisenter, tersamar ganda, terkontrol plasebo, uji coba acak dari aFGF (ES135; EUSOL
Biotech Co., Ltd.) saat ini sedang mendaftarkan pasien (NCT03229031). Pasien yang memenuhi
syarat berusia 18 hingga 65 tahun dan memiliki AIS A SCI. Pendaftaran target adalah 100
pasien. Hasil utama adalah perubahan skor motorik ASIA pada 12 bulan.

Stimulasi Elektrik Fungsional

Stimulasi Listrik Fungsional (FES) melibatkan penerapan rangsangan listrik untuk menghasilkan
kontraksi otot dengan cara yang diatur dan diatur secara cermat yang memungkinkan
penggunaan anggota tubuh secara fungsional. FES telah berhasil diterapkan untuk meningkatkan
kemampuan rawat jalan pada pasien dengan SCI yang tidak lengkap. Demikian pula, kontraksi
otot mungkin terkoordinasi untuk menghasilkan pembukaan dan penutupan genggaman;
membuka, menutup, dan memposisikan jempol; fleksi dan ekstensi pergelangan tangan; pronasi
lengan bawah; dan ekstensi siku. Sebuah uji coba acak multicenter fase III (NCT01292811) dari
FES dibandingkan dengan terapi okupasi konvensional untuk pemulihan fungsi ekstremitas atas
saat ini sedang berlangsung. Hasil utama adalah perubahan beban perawatan dari awal pada 8
minggu hingga 6 bulan tindak lanjut, sebagaimana dievaluasi oleh FIM. Hasil sekunder termasuk
perubahan fungsi sensorimotor ekstremitas atas (GRASSP), gaya cengkeraman (diukur
menggunakan dinamometer tangan hidrolik Jamar), dan skor SCIM.