Tindakan diseksi aksila versus tanpa diseksi

aksila pada pasien dengan kanker payudara dan

mikrometastasis nodus sentinel (IBCSG 23-01):
Dalam follow up 10 tahun dari uji coba acak
terkontrol fase 3
Viviana Galimberti, Bernard F Cole, Giuseppe Viale , Paolo Veronesi, Elisa Vicini, Mattia
Intra, Giovanni Mazzarol, Samuele Massarut, Janez Zgajnar, Mario Taffurelli, David
Littlejohn, Michael Knauer, Carlo Tondini, Angelo Di Leo, Marco Colleoni, Meredith M
Regan, Alan S Coates, Richard D Gelber, Aron Goldhirsch, untuk Percobaan Kelompok
Studi Kanker Payudara Internasional 23-01*

Ringkasan

Latar Belakang Kami sebelumnya melaporkan hasil selama 5 tahun dari percobaan fase 3 IBCSG 23-01
yang membandingkan kelangsungan hidup bebas penyakit (disease free survival) pada pasien kanker
payudara dengan satu atau lebih mikrometastatik ( kurang dari atau sama dengan 2 mm) nodus sentinel
untuk diseksi aksila atau tanpa diseksi aksila yang dilakukan secara acak. Hasil menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit antara kelompok dan menunjukkan tanpa diseksi
aksila tidak lebih inferior atau lebih rendah terhadap diseksi aksila. Analisis saat ini menyajikan hasil
penelitian setelah follow up rata-rata 9,7 tahun (IQR 7-8-12-7).

Metode Dalam percobaan fase 3 yang dilakukan secara multisenter, acak, terkontrol, label terbuka, non-
inferioritas, peserta direkrut dari 27 rumah sakit dan pusat kanker di sembilan negara. Wanita yang
memenuhi syarat dapat dari segala usia dengan diagnosis klinis, mamografi, ultrasonografi, atau
patologis kanker payudara dengan diameter lesi terbesar 5 cm atau lebih kecil, dan satu atau lebih nodus
sentinel metastasis, semuanya berukuran 2 mm atau lebih kecil dan tanpa ekstrakapsular. Pasien diambil
secara acak (1:1) sebelum operasi (mastektomi atau operasi konservasi payudara)untuk dilakukan
tindakan tanpa diseksi aksila atau diseksi aksila menggunakan blok permutasi yang dihasilkan oleh
algoritma kongruensi berbasis web, dengan stratifikasi berdasarkan centre dan status menopause.
Tujuan akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas penyakit, yang dianalisis dalam populasi niat
untuk mengobati (seperti yang ditetapkan secara acak). Keamanan dinilai pada semua pasien yang
ditugaskan secara acak yang menerima pengobatan. Kami melakukan tes satu sisi untuk non-inferioritas
tanpa diseksi aksila dengan membandingkan rasio hazard (HR) yang diamati untuk kelangsungan hidup
bebas penyakit dengan margin 1,25. Analisis follow up 10 tahun ini tidak ditentukan sebelumnya dalam
protokol uji coba dan dengan demikian hal ini belum disesuaikan untuk beberapa pengujian berurutan.
Uji coba ini terdaftar di ClinicalTrials.gov, nomor NCT00072293.

Temuan Antara 1 April 2001, dan 8 Februari 2010, 6681 pasien diskrining dan 934 secara acak tidak
diseksi aksila (n=469) atau diseksi aksila (n=465). Tiga pasien tidak memenuhi syarat dan dikeluarkan
dari percobaan setelah pengacakan. Kelangsungan hidup bebas penyakit pada 10 tahun adalah 76∙8%
(95% CI 72∙5-81∙0) pada kelompok tanpa diseksi aksila, dibandingkan dengan 74∙9% (70∙5-79∙3) pada
diseksi aksila (HR 0∙85, 95% CI 0∙65-1∙11; log-rank p=0∙24; p=0∙0024 untuk non-inferioritas). Komplikasi
bedah jangka panjang termasuk limfedema dari berbagai tingkat pada 16 (4%) dari 453 pasien pada
kelompok tanpa diseksi aksila dan 60 (13%) dari 447 pada kelompok diseksi aksila, neuropati sensorik
dari setiap tingkat pada 57 (13%) pada kelompok tanpa diseksi aksila versus 85 (19%) pada kelompok
diseksi aksila, dan neuropati motorik tingkat apapun (14 [3%] pada kelompok tanpa diseksi aksila vs 40
[9%] pada kelompok diseksi aksila).
Satu efek samping yang serius (infeksi pasca operasi dan aksila yang meradang yang membutuhkan
perawatan di rumah sakit) dikaitkan dengan diseksi aksila; penelitian ini diselesaikan tanpa gejala sisa.

Interpretasi Temuan uji coba IBCSG 23-01 setelah follow up 9,7 tahun (IQR 7-8-127) menguatkan temuan
yang diperoleh pada 5 tahun dan konsisten dengan analisis percobaan follow up 10 tahun Z0011.
Bersama-sama, temuan ini mendukung praktik saat ini untuk tidak melakukan diseksi aksila ketika beban
tumor di nodus sentinel minimal atau sedang pada pasien dengan kanker payudara dini.

Mendanai Kelompok Studi Kanker Payudara Internasional.

Hak Cipta © 2018 Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.

Lancet Oncol 2018; 19: 1385–93
Diterbitkan Online
5 September 2018
http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(18)30380-2
Lihat Komentar halaman1272
*Penyelidik, pimpinan, dan staf Grup tercantum dalam lampiran (hal 2,3)
Divisi Senologi
(V Galimberti MD,
Prof P Veronesi MD, E Vicini MD, M Intra MD, M Colleoni MD) dan International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Kantor Pusat Patologi, Divisi
Patologi dan Laboratorium Kedokteran (Prof G Viale MD, G Mazzarol MD), IEO, Institut Onkologi Eropa IRCCS, Milan, Italia; Pusat Statistik IBCSG
dan Departemen Matematika dan Statistik, Universitas Vermont,
Burlington, VT, AS
(Prof BF Cole PhD); Universitas Milan, Milan, Italia
(Prof G Viale, Prof P Veronesi); Centro di Riferimento
Oncologico, Aviano, Italia (S Massarut MD); Departemen Onkologi Bedah, Institut Onkologi, Ljubljana,
Slovenia (Prof J Zgajnar MD); Rumah Sakit Orsola dan Universitas Bologna, Bologna, Italia (Prof M Taffurelli MD); Pusat Perawatan Kanker
Riverina, Wagga Wagga, NSW, Australia
(D Littlejohn MBBS); Pusat Payudara St Gallen, Kantonsspital, St Gallen, Swiss
(Prof M Knauer MD);
DepartemenMedis
Onkologi, Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italia (C Tondini MD); Rumah Sakit

Pengantar
Sampai tahun 1990-an, pengobatan bedah kanker payudara invasif termasuk diseksi kelenjar getah bening
aksila. Diseksi aksila berfungsi sebagai prosedur pementasan regional dan sebagai pengobatan. Namun efek
1

samping angka pendek dan jangka panjang dari diseksi aksila selalu menjadi perhatian. Biopsi sentinel-node 2–4

secara akurat memprediksi status aksila dan dengan cepat menggantikan diseksi aksila pada pasien dengan
aksila negatif secara klinis karena metode ini memberikan informasi yang cukup untuk memandu pengobatan
adjuvant juga mengurangi morbiditas aksila dan rawat inap di rumah sakit pada pasien dengan node sentinel
negatif. Namun, metode histologis yang lebih lengkap dikembangkan untuk menilai nodus sentinel sering
5–11

mengungkapkan keterlibatan nodal minimal (misalnya, mikrometastasis dan sel tumor terisolasi) yang
signifikansi prognostiknya tidak jelas

Biologi Komputasi,

Penelitian dalam konteks

Bukti sebelum penelitian ini
Kami melakukan pencarian literatur sebelum publikasi hasil 5 tahun uji coba IBCSG 23-01 pada tahun 2013. Kami
mencari PubMed menggunakan istilah "kanker payudara", "diseksi aksila", "nodus sentinel", “keterlibatan nodus
sentinel”, “biopsi nodus sentinel”, “mikrometastasis”, dan “prognosis”. Kami mengambil makalah yang diterbitkan dalam
bahasa Inggris saja. Percobaan ACOSOG Z0011 telah diterbitkan yang menunjukkan bahwa keterlibatan
makrometastatik terbatas dari nodus sentinel dapat dibiarkan tidak diobati asalkan pasien menerima iradiasi seluruh
payudara dan pengobatan sistemik. Dalam mempersiapkan laporan ini, kami kembali mencari PubMed pada 15
Desember 2017, menggunakan istilah yang sama sebelumnya serta "kelenjar getah bening sentinel", "diseksi kelenjar
getah bening sentinel", "biopsi kelenjar getah bening sentinel", dan "diseksi aksila lengkap. ” Data tindak lanjut 10 tahun
dari percobaan ACOSOG Z0011 menegaskan bahwa ketika kelenjar sentinel memiliki sedikit keterlibatan
makrometastatik, perawatan bedah lebih lanjut pada aksila tidak diperlukan

Viale dkk dan Galimberti dkk juga menyarankan bahwa untuk pasien dengan beban penyakit yang rendah di
6 7

nodus sentinel, diseksi aksila mungkin merupakan pengobatan yang berlebihan. Fase 3 International Breast
Cancer Study Group (IBCSG) 23-01 uji coba multisenter, acak, non-inferioritas dirancang untuk menyelidiki
masalah ini, membandingkan kelangsungan hidup bebas penyakit pada pasien dengan kanker payudara yang
dapat direseksi dan satu atau lebih mikrometastatik (yaitu, 2 mm) sentinel node yang direkrut antara 1 April
2001, dan 28 Februari 2010. Pasien dapat menerima operasi konservatif atau mastektomi. Pasien yang
memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk tidak diseksi aksila atau diseksi aksila. Setelah follow up 5,0
tahun (IQR 3,6-7,3), hasil menunjukkan tidak ada perbedaan antara kelompok dalam kelangsungan hidup
bebas penyakit, kelangsungan hidup secara keseluruhan, atau kekambuhan. Studi lain juga membahas masalah
18

ini: uji coba Z0011 fase 3 acak mendaftarkan wanita yang menderita kanker payudara stadium T1-2 dan satu
19

atau dua kelenjar metastasis dari Mei 1999, sampai Desember 2004. Pasien secara acak ditugaskan untuk
diseksi kelenjar getah bening aksila lengkap atau tidak ada pengobatan aksila lebih lanjut. Semua pasien
menerima operasi konservasi payudara ditambah iradiasi seluruh payudara. Hampir semua wanita dalam uji
coba Z0011 menerima terapi sistemik, dan 301 (35%) dari 856 pasien yang ditugaskan secara acak memiliki
keterlibatan nodus sentinel mikrometastatik dan dengan demikian serupa dengan pasien yang terdaftar dalam uji
coba IBCSG 23-01. Hasil follow up 10 tahun dari uji coba Z0011 mengkonfirmasi hasil awal yang diamati: tidak
ada perbedaan signifikan dalam kekambuhan lokoregional, kelangsungan hidup bebas penyakit, atau
kelangsungan hidup keseluruhan antara kelompok diseksi aksila dan kelompok tanpa diseksi aksila diamati. 20
Nilai tambah dari penelitian ini
Hasil 10 tahun dari uji coba IBCSG 23-01 memberikan bukti level-1 tambahan yang penting bahwa menghilangkan
diseksi aksila ketika nodus sentinel hanya mengandung mikrometastasis adalah aman, mendukung penghindaran yang
berpotensi serius dan gejala sisa kronis dari ini operasi pada wanita dengan kanker payudara dini.
Implikasi dari semua bukti yang ada
Bukti bahwa diseksi aksila tidak diperlukan ketika nodus sentinel terlibat secara minimal (yaitu, pada pasien dengan
tidak lebih dari dua makrometastasis kelenjar getah bening sentinel) sekarang berlimpah dan berkualitas tinggi. Hasil ini
mendukung praktik klinis menghilangkan diseksi aksila ketika beban penyakit pada nodus sentinel sedang. Uji klinis
yang sedang berlangsung sekarang menilai apakah biopsi node sentinel diperlukan pada pasien dengan kanker
payudara.

Percobaan acak fase 3 lainnya, percobaan EORTC 10981-22023 AMAROS, membandingkan diseksi aksila
21

dengan radioterapi aksila pada 1425 wanita dengan kanker payudara T1-2, aksila negatif secara klinis, dan
setidaknya satu node sentinel metastasis yang terdaftar antara 19 Februari 2001, dan 29 April 2010. Setelah
follow up 6,1 tahun (IQR 4·1–8·0), baik diseksi aksila maupun radioterapi aksila memberikan kontrol aksila yang
serupa, tetapi radioterapi dikaitkan dengan morbiditas yang lebih rendah secara signifikan. Dalam laporan ini,
kami menyajikan analisis hasil uji coba IBCSG 23-01 setelah follow up rata-rata 9,7 tahun (IQR 7∙8-12∙7). Follow
up yang lebih lama, dengan lebih banyak hal, memberikan data lebih lanjut untuk mendukung tujuan akhir primer
dan sekunder dari percobaan.

Metode
Desain studi dan peserta
Desain studi IBCSG 23-01 dan aspek terkait dijelaskan secara rinci di tempat lain. Secara singkat, IBCSG 23-01
18

adalah uji coba fase 3 multisenter, acak, terkontrol, label terbuka, non inferioritas, yang membandingkan tidak
ada diseksi aksila dengan diseksi aksila pada pasien dengan kanker payudara dan mikrometastasis nodus
sentinel. Pasien direkrut dari 27 rumah sakit dan pusat kanker di sembilan negara (Australia, Belgia, Denmark,
Prancis, Italia, Selandia Baru, Peru, Slovenia, dan Swiss) antara 1 April 2001, dan 8 Februari 2010. Komite etik
dari semua peserta pusat dan IBCSG menyetujui protokol, dan semua pasien memberikan persetujuan tertulis
sebelum pendaftaran.
Wanita yang memenuhi syarat bisa dari segala usia dengan klinis, mamografi, ultrasonografi, atau diagnosis
patologis kanker payudara, dengan diameter 5 cm atau lebih kecil, dan hanya mikrometastasis di nodus sentinel
. Kriteria eksklusi utama adalah keganasan sebelumnya atau bersamaan, karsinoma duktal murni in situ, terapi
sistemik sebelumnya untuk kanker payudara,kemoterapi untuk kanker pengobatan pencegahan pada tahun
sebelumnya, metastasis jauh, kelenjar aksila yang teraba, atau penyakit Paget tanpa kanker invasif. Wanita
hamil atau menyusui juga tidak memenuhi syarat.
Pada bulan Juni 2006, untuk meningkatkan akrual, dan sejalan dengan pedoman American Society of Clinical
Oncology 2005, kriteria kelayakan diperluas untuk memasukkan pasien dengan satu atau lebih kelenjar
22

sentinel positif (sebelumnya hanya satu), tumor multisentrik atau multifokal (sebelumnya hanya unisentrik), dan
ukuran lesi terbesar 5 cm atau lebih kecil (sebelumnya 3 cm).
Pasien dapat dijadwalkan untuk mastektomi atau operasi payudara konservatif, dan dimasukkan dalam
percobaan dan secara acak ditugaskan untuk pengobatan jika, selama atau setelah operasi, mereka ditemukan
memiliki kanker dengan diameter maksimum 5 cm atau lebih kecil, satu atau lebih mikrometastatik. fokus (≤2
mm), termasuk sel tumor terisolasi di nodus sentinel, dan tidak ada penyakit aksila makro-metastatik.
23

Pengacakan dan penyembunyian

Pasien secara acak (1:1) untuk tidak diseksi aksila atau diseksi aksila menggunakan blok permutasi yang
dihasilkan oleh algoritma kongruensi, dengan stratifikasi berdasarkan pusat yang berpartisipasi dan status
menopause. Sistem menetapkan nomor identifikasi pasien,perawatan
kelompok, dan tanggal pengacakan. Pusat manajemen data IBCSG mengembangkan dan memelihara sistem
pengacakan. Penelitian ini tidak melibatkan penyembunyian—pasien, staf pusat yang berpartisipasi, staf
manajemen percobaan, dan ahli bedah semuanya mengetahui perawatan yang ditugaskan.

Prosedur
Pasien yang menerima operasi konservasi payudara diharuskan menjalani radioterapi pada sisa payudara,
yang dapat berupa penyinaran seluruh payudara konvensional atau parsial
(setiap 4 bulan sejak tanggal pengacakan untuk tahun pertama, dan setiap 6 bulan selama tahun 2– 5)
berdasarkan Kriteria Toksisitas Umum Institut Kanker Nasional versi 2. Efek samping serius dicatat saat terjadi,
dan didefinisikan sebagai setiap kejadian yang terjadi selama operasi atau dalam 4 minggu operasi (atau terjadi
kemudian tetapi dianggap terkait dengan operasi ) dan memenuhi salah satu kriteria berikut: berakibat fatal atau
mengancam nyawa, memerlukan rawat inap, mengakibatkan kecacatan, merupakan kelainan kongenital atau
cacat lahir, merupakan kanker sekunder, atau memerlukan intervensi medis yang signifikan.
Hasil
Tujuan primer adalah kelangsungan hidup bebas penyakit, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan
hingga bukti pertama kekambuhan di tempat mana pun, munculnya tumor primer payudara kontralateral kedua,
munculnya tumor kedua, non payudara, tumor primer, atau kematian karena sebab apa pun. Setiap peristiwa
kelangsungan hidup bebas penyakit yang dilaporkan ditinjau secara terpusat oleh Urusan Medis IBCSG.
Tujuan akhir sekunder adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan, yang didefinisikan sebagai waktu dari
pengacakan hingga kematian karena sebab apa pun; kelangsungan hidup bebas penyakit sistemik,
didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga kekambuhan sistemik (penyakit berulang atau metastasis
di tempat selain bekas luka mastektomi lokal, dinding dada, atau kulit, payudara ipsilateral dalam kasus
konservasi payudara, atau payudara kontralateral) , munculnya tumor primer non-payudara kedua, atau
kematian, mana saja yang terjadi lebih dulu (kami tidak melaporkan tujuan akhir ini karena kesimpulan yang
didasarkan pada kesimpulan tersebut sangat mirip dengan kesimpulan yang didasarkan pada kelangsungan
hidup bebas penyakit); kegagalan aksila, iradiasi payudara diberikan intra-operatif. Protokol menetapkan bahwa
radioterapi lokoregional tidak boleh diberikan kepada pasien yang dijadwalkan untuk mastektomi. Namun,
radioterapi ke kelenjar getah bening mammae internal diizinkan jika salah satu dari kelenjar ini bermetastasis.
Pasien yang ditugaskan dijadwalkan untuk pemeriksaan setiap 4 bulan untuk tahun pertama, setiap 6 bulan
selama
tahun 2,5, dan setiap tahun setelahnya . Setiap kunjungan follow up termasuk pemeriksaan fisik dengan
perhatian khusus terhadap kemungkinan adanya teraba benjolan (yaitu, metastasis) aksila setiap tahun;
pemeriksaan lain harus dilakukan karena secara klinis indikasidan dengan adanya gejala fokal. Dokter yang
merawat menilai dan melaporkan kejadian bedah jangka panjang (neuropati sensorik, limfedema, dan neuropati
motorik) pada setiap kunjungan follow up
Analisis statistik
Pasien yang terdaftar di IBCSG 23-01 ditindaklanjuti untuk hasil jangka panjang, berdasarkan protokol penelitian
yang ada selama 5 tahun analisis (Lampiran hal 6), seperti juga analisis tujuan akhir primer dan sekunder;
namun, protokol tersebut tidak secara khusus menetapkan rencana untuk analisis 10 tahun. Tujuan dari analisis
10 tahun adalah untuk menilai lebih lanjut titik akhir primer dan sekunder dari uji coba setelah masa follow up
yang lebih lama dan untuk perbandingan dengan hasil 10 tahun dari uji coba Z0011. Follow up untuk analisis uji
coba terakhir ini diselesaikan pada 17 Februari 2017, setelah meminta semua pusat untuk menyediakan formulir
follow up akhir untuk setiap pasien yang tidak meninggal atau hilang untuk ditindaklanjuti. Tanggal batas data
untuk analisis ini adalah 16 Mei 2017.
Seperti rancangan awal, target akrual adalah 1960 pasien dengan yanga akan dimuali analasis setelah 558
kejadian tercapai. Target ini adalah berdasarkan 90% kekuatan untuk mendeteksi non-inferioritas tanpa diseksi
aksila dengan tingkat signifikansi satu sisi 10% (α=0·10) dengan asumsi bahwa kelangsungan hidup bebas
penyakit 5 tahun dengan diseksi aksila adalah 70% dan mendefinisikan non
inferioritas sebagai rasio hazard (HR) kurang dari 1·25 (yaitu, tidak ada diseksi aksila relatif terhadap diseksi
aksila) yang dinilai dengan Z yang diujierapkan pada log HR. Kami melakukan tes satu sisi untuk non-inferioritas
tanpa diseksi aksila dengan membandingkan HR yang diamati untuk kelangsungan hidup bebas penyakit
dengan margin 1·25 (yaitu, hipotesis nol bahwa HR 1·25). Semua analisis, kecuali untuk efek samping,
didasarkan pada populasi niat untuk mengobati, didefinisikan sebagai semua pasien yang memenuhi syarat
dan diacak, terlepas dari perawatan apa yang mereka terima (sebagai ditugaskan secara acak) . Jangka panjang
efek samping bedah dianalisis dalam populasi keselamatan, yang dikeluarkan pasien dari populasi yang tidak
menerima pengobatan dialokasikan dengan pengacakan (sebagaimana diperlakukan). Kami menilai
kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan menggunakan metode batas
produk dan menggunakan uji log-rank, yang dikelompokkan berdasarkan status menopause, untuk
membandingkan kelompok perlakuan. Kami mengubah statistik uji log-rank (diamati dikurangi jumlah kejadian
yang diharapkan [O–E]) dan variansnya (V) menjadi HR yang membandingkan tidak ada diseksi aksila dengan
diseksi aksila menggunakan rumus berikut:
HR = exponential [O – E] V

yang didefinisikansebagai kekambuhan regional di aksila ipsilateral atau nodus aksila; dan penilaian lokasi
kegagalan pertama dan komplikasi bedah jangka panjang hingga 5 tahun setelah pengobatan. Kami juga
menilai setiap kejadian kanker payudara, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga
kekambuhan kanker payudara ipsilateral atau kontralateral .
Uji eksak Fisher digunakan untuk membandingkan insiden keseluruhan efek samping bedah jangka panjang
(dari tingkat apapun) antara kelompok.
Kami menilai dan membandingkan insiden kumulatif kejadian kanker payudara menggunakan metode Gray, 24

memperlakukan kematian primer kedua dan penyebab kematian lainnya sebagai risiko yang bersaing. Kami
memperkirakan 95% CI dan nilai p untuk HR berdasarkan distribusi normal setelah transformasi logaritma
natural. Untuk menilai non inferioritas tanpa diseksi aksila versus diseksi aksila, kami melakukan analisis
subkelompok bebas penyakit, kelangsungan hidup ditentukan oleh usia saat diagnosis (<50, 50–59, atau 60
tahun), ukuran tumor (<2, 2–2·9, atau 3 cm), status reseptor estrogen, status reseptor progesteron,
Tidak ada diseksi aksila (n=467)
Diseksi aksila (n=464)

derajat tumor, ukuran node sentinel metastatik terbesar (≤1 atau >1 mm), jumlah node sentinel metastasis (1
atau 2), sentrisitas tumor, status HER2, subtipe histologis tumor primer (duktal invasif, lobular invasif, atau
semua jenis lainnya) , jenis operasi, dan terapi adjuvant; HR spesifik subkelompok dinilai dengan 99% CI dan
keseluruhan HR kelangsungan hidup bebas penyakit dengan 95% CI.
Analisis eksplorasi post-hoc tambahan membandingkan hasil antara pasien yang menerima mastektomi
versus mereka yang menerima operasi konservasi payudara, termasuk kelangsungan hidup bebas penyakit,
kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan insiden kumulatif dari kejadian kanker payudara yang dinilai
seperti dijelaskan di atas. Kami membandingkan dua kelompok operasi pada faktor dasar menggunakan uji
Fisher (untuk variabel kategoris) dan uji rank-sum (untuk variabel kontinu). Kami menggunakan analisis regresi
proporsional-bahaya untuk memperkirakan HR untuk jenis operasi dan terapi sistemik yang diterima setelah
penyesuaian untuk faktor-faktor dasar yang tercantum di atas. Kami menilai interaksi antara faktor dasar
dengan memasukkan istilah produk yang sesuai dalam model regresi. CI dan tes signifikansi untuk HR yang
disesuaikan didasarkan pada statistik Wald.proporsional
Asumsi bahayadinilai dengan memasukkan kovariat waktu yang bervariasi untuk memastikan apakah SDM
menunjukkan heterogenitas dari waktu ke waktu.
Komite pemantau data independen meninjau akrual, keamanan, dan jumlah kejadian setiap 6 bulan selama 5
tahun pertama masa tindak lanjut. Tidak ada pemantauan dilakukan selama eksplorasi diperpanjang tindak
lanjut. Analisis dilakukan dengan SAS (versi 9.4) dan R (versi 3.4.1). Studi ini terdaftar di ClinicalTrials.gov,
nomor NCT00072293.

Peran sumber pendanaan

Pendana penelitian tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, analisis data, interpretasi
data, dan penulisan laporan. VG, BFC, MMR, dan RDG memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian
ini, dan penulis terkait memiliki tanggung jawab akhir atas keputusan untuk menyerahkan publikasi.

Hasil
Seperti yang dijelaskan sebelumnya, antara 1 April 2001, dan 8 Februari 2010, 6681 pasien diskrining untuk
18

pendaftaran sebelum operasi. Akrual dihentikan lebih awal karena mikrometastasis lebih rendah dari yang
diharapkan dan waktu yang diproyeksikan untuk menyelesaikan akrual terlalu lama. Akrual berhenti setelah 934
pasien memenuhi persyaratan nodus sentinel mikrometastatik dan secara acak ditugaskan untuk pengobatan.
Tiga dari 934 pasien yang ditugaskan untuk pengobatan dikeluarkan dari analisis (dua tidak memiliki data yang
diajukan karena tidak ada tumor yang ditemukan di nodus sentinel, dan satu menarik persetujuan untuk
pengobatan dan ditindaklanjuti segera setelah pengacakan), sehingga populasi niat untuk mengobati terdiri
dari 931 pasien, 467 ditugaskan untuk tidak ada diseksi aksila dan 464 ditugaskan untuk diseksi aksila (gambar
1).
Kelompok-kelompok itu seimbang untuk karakteristik dasar (Lampiran hal 4). 42 (5%) dari 931 pasien
18

menerima radioterapi ke kelenjar getah bening aksila (22 [5%] dari 467 pada kelompok tanpa diseksi aksila dan
20 [4%] dari 464 pada kelompok diseksi aksila). Dua (5%) dari 42 pasien yang menerima radioterapi ke kelenjar
getah bening aksila memiliki metastasis kelenjar getah bening payudara internal dan menerima radioterapi
hanya ke kelenjar ini; 40 (95%) pasien yang tersisa menerima iradiasi kelenjar getah bening yang melanggar
protokol (21 [4%] dari 467 pada kelompok tanpa diseksi aksila dan 19 [4%] dari 464 pada kelompok diseksi
aksila).
Untuk analisis akhir ini, median tindak lanjut untuk 931 pasien dalam populasi yang berniat untuk mengobati
adalah 9∙7 tahun (IQR 7∙8-12∙7). Kelangsungan hidup bebas penyakit pada 10 tahun adalah 76∙8% (95% CI
72∙5-81∙0) pada kelompok tanpa diseksi aksila dibandingkan dengan 74∙9% (70∙5-79∙3) pada kelompok diseksi
aksila. (HR 0∙85, 95% CI 0∙65–1∙11;
log-rank p=0∙24; p=0∙0024 untuk non-inferioritas; gambar 2A). Proporsi pasien dengan kekambuhan lokal
serupa pada kedua kelompok (tabel 1); namun, kejadian regional lebih sering terjadi pada kelompok tanpa
diseksi aksila. Kejadian aksila ipsilateral juga lebih sering terjadi pada kelompok tanpa diseksi aksila; namun,
ada lebih sedikit kejadian kanker non-payudara pada kelompok tanpa diseksi aksila (tabel 1). Tidak ada
perbedaan insiden kumulatif dari kejadian kanker payudara (post hoc exploratory analysis) atau kelangsungan
hidup secara keseluruhan dalam analisis akhir ini. Insiden kumulatif 10 tahun kejadian kanker payudara adalah
17∙6% (95% CI 13∙8–21∙5) pada kelompok tanpa diseksi aksila dan 17∙3% (13∙4–21∙1) pada grup diseksi aksila,

Log rank Kelompok diseksi aksila meninggal selama masa tindak lanjut. Kelangsungan hidup 10 tahun secara
keseluruhan adalah 90∙8% (95% CI 87∙9-93∙8) pada kelompok tanpa diseksi aksila dan 88∙2% (84∙8-91∙6) pada
kelompok diseksi aksila (HR 0 78; 95% CI 0∙53–1∙14; log-rank p=0∙20; gambar 2C).
Kelangsungan hidup bebas penyakit tidak berbeda antara perawatan dalam analisis subkelompok berdasarkan
karakteristik pasien (gambar 3). 16 (3%) dari 467 pasien yang dialokasikan tanpa diseksi aksila dan 22 (5%)
dari 464 pasien yang dialokasikan untuk diseksi aksila tidak menerima terapi sistemik adjuvant. Analisis
multivariabel eksplorasi post-hoc untuk menilai efek terapi sistemik, membandingkan terapi sistemik dan tanpa
terapi sistemik, menghasilkan HR yang disesuaikan dari 0,81 (95% CI 0,45-1,48; p=0∙50 ) untuk poin
kelangsungan hidup bebas penyakit.

Dalam kohort lengkap, terlepas dari pengobatan yang dialokasikan, 86 (9%) dari 931 pasien menerima
mastektomi dan 845 (91%) menerima operasi konservasi payudara. Lima (6%) dari 86 pasien yang menjalani
mastektomi menerima radioterapi dinding dada (yang merupakan pelanggaran protokol). Tak satu pun dari 22
pasien yang menjalani operasi konservasi payudara tanpa radioterapi mengalami kegagalan aksila. Analisis
eksplorasi post-hoc menunjukkan bahwa pasien yang menjalani mastektomi lebih muda daripada mereka yang
menjalani operasi konservasi payudara (usia rata-rata 50 tahun [IQR 44-57] vs 54 tahun [47-62]; perbedaan 3•9
tahun [95] % CI 1•4–6•5]; p=0∙0027) dan memiliki tumor yang lebih besar (ukuran tumor median 2∙2 cm [IQR
1•5–3•0] pada kelompok mastektomi vs 1∙5 cm [1 •1–2•0] pada kelompok operasi konservasi payudara,
perbedaan 0•6 cm [95% CI 0•4–0•8]; p<0∙0001). Kelangsungan hidup bebas penyakit 10 tahun adalah 70∙5%
(95% CI 58∙8-82∙3) pada kelompok mastektomi dan 76∙4% (73∙2-79∙6) pada kelompok operasi konservasi
payudara. (HR 1•39, 95% CI 0•85–2•26; log-rank p=0∙19). Setelah penyesuaian untuk faktor dasar, HR untuk
kelangsungan hidup bebas penyakit 10 tahun adalah 1/23 (95% CI 0,76-1,98; p=0-40) membandingkan
mastektomi dengan operasi konservasi payudara. Hasil serupa untuk kejadian kanker payudara
 (memperlakukan semua kejadian lain sebagai risiko yang bersaing). Ada 17 (20%) dari 86 kejadian kanker
payudara pada kelompok mastektomi dan 132 (16%) dari 845 pada kelompok operasi konservasi payudara (HR
1-11 yang disesuaikan; 95% CI 0,63-1,97; p=0∙71). Dari 845 pasien yang menerima operasi konservasi
payudara, tujuh (<1%) mengalami kegagalan aksila; lima (71%) dari tujuh pasien ini diberikan radioterapi
parsial-payudara eksperimental (yaitu, radioterapi intraoperatif dosis tunggal dengan elektron). Ada dua
kegagalan aksila (2%) di antara 86 pasien yang menerima mastektomi. 14 (16%) dari 86 pasien yang menerima
mastektomi meninggal, seperti halnya 89 pasien (10%) dari 845 yang diberikan operasi konservasi payudara.
Kelangsungan hidup 10 tahun secara keseluruhan adalah 82∙1% (95% CI 73∙4-90∙8) pada kelompok
mastektomi dan 90∙4% (88∙1-92∙7) pada kelompok konservasi payudara (log-rank p=0∙0029). Setelah
penyesuaian untuk faktor dasar, kelangsungan hidup secara keseluruhan secara signifikan lebih buruk pada
grup mastktomi dibandingkan grup konservasi payudara (HR 2∙56, 95% CI 1∙36–4∙85; p=0∙0038).
Efek samping bedah jangka panjang (yaitu, neuropati sensorik, limfedema, dan neuropati motorik) dipantau
hanya sampai tahun ke-5. Oleh karena itu, analisis 10-tahun terbaru kami hampir identik dengan yang disajikan
pada 5 tahun18 (tabel 2). Efek samping grade 3 atau lebih buruk terjadi pada kurang dari 1% dari semua pasien
dalam populasi keselamatan (tabel 2). Ada satu laporan dari efek samping yang serius (infeksi pasca operasi
dan aksila yang meradang yang membutuhkan rawat inap) yang dikaitkan dengan diseksi aksila 27 hari setelah
prosedur. Kejadian diselesaikan tanpa gejala sisa.

Discussion
This 10-year follow-up study provides additional, high level evidence that omission of axillary dissection in
patients with minimal disease burden in the sentinel nodes is an acceptable treatment, because it confirms that,
long term, the primary outcome of disease-free survival in the no axillary dissection group was non inferior to
that in the axillary dissection group, which was also the case in most of the subgroups studied. Furthermore, the
frequency of axillary lymph node failure in the no axillary dissection group was low, though higher than in the
axillary dissection group. Of the 845 patients who received breast-conserving surgery, only seven had axillary
lymph node failure, but five of these patients received experimental partial breast irradiation. We speculate that
if all patients had received conventional radiotherapy instead, there might have been fewer axillary failures. In
25

the patients who received a mastectomy, the proportion of axillary lymph node failure was slightly higher, but
still acceptably low.
Omission of axillary dissection when the sentinel node disease burden is low is becoming standard clinical
practice and has been recommended since 2013, after the publication of the Z0011 study and the 5-year
26

results of this trial. Although in the Z0011 trial only 301 (35%) of 856 patients had micrometastatic involve
ment of the sentinel nodes, and most patients had macro metastases (in up to two sentinel nodes), early and
long-term data (median follow-up 6∙3 years [IQR 5·2–7·7] and 9∙3 years [6·9–10·3]) indicated non-inferior
19 20

overall survival, and no differences in locoregional recurrence between the axillary dissection and no axillary
dissection groups. In this 10-year follow-up analysis of the IBCSG 23-01 study, we assessed non-inferiority in
subgroups at increased risk of a breast-cancer event to inform whether no axillary dissection might be less
advantageous in some cases. In most subgroups, the HR for a disease-free survival event indicated non-
inferiority of no axillary dissection to axillary dissection. Additionally, similar results in the breast-conserving
surgery and mastectomy group suggest that no axillary dissection might be acceptable treatment in patients
scheduled for mastectomy. Altogether, the results of these trials provide important additional support to the
change in clinical practice that started after the early findings were published to omit axillary dissection in
patients with minimal lymph node involvement. Accordingly, the 2017 National Comprehensive Cancer Network
18

guidelines recommend no axillary dissection for patients with positive sentinel nodes when disease is only
27

micrometastatic. The ongoing SOUND and SENOMAC trials are investigating whether sentinel node biopsy
28 29

can also be safely omitted in selected groups of patients, opening the prospect of a further de-escalation of
axillary surgery in patients with breast cancer.
The main limitation of the IBCSG 23-01 trial was that accrual was stopped before the projected number of
patients was recruited. Therefore, the study was under powered to demonstrate non-inferiority. Despite this
underpowering, the results showed that no axillary dissection was non-inferior to axillary dissection in patients
with only micrometastases in the sentinel nodes. A limitation of this 10-year follow-up is that although the
analysis was protocol-driven, based on the 5-year follow-up analyses, it was not prespecified in the study
protocol and thus was not adjusted for multiple, sequential testing. Although the 10-year results of IBCSG 23-01
are useful for estimating long-term trends, they should not be interpreted as independent confir
mation of the results reported at 5 years.
In conclusion, after a median follow-up of 9∙7 years (IQR 7∙8–12∙7), we noted no difference between the no
axillary dissection and axillary dissection groups for the main endpoint of disease-free survival and the
secondary endpoint of overall survival, and the proportion of patients
with axillary failure in the no axillary dissection was acceptably low. These findings are consistent with those of
the 10-year follow-up analysis of the Z0011 trial, and support the omission of axillary dissection in breast cancer
patients with minimal sentinel node involvement.