Pengaruh Pencitraan Magnetic Resonance Imaging (MRI) Pre-operatif Terhadap Angka

Kelangsungan Hidup dan Perencanaan Pembedahan Konservasi pada Kanker Payudara:

Uji Acak Terkontrol (Uji BREAST-MRI)

Abstrak
Latar belakang: Magnetic Resonance Imaging (MRI) payudara memiliki sensitivitas tinggi
dalam mendeteksi neoplasma invasif. Namun pengaruhnya terhadap penentuan stadium (staging)
kanker payudara pre-operatif masih kontroversial. Penelitian ini mengevaluasi angka
kelangsungan hidup dan hasil pembedahan dengan MRI pre-operatif pada pembedahan
konservasi pada kanker payudara
Metode: Uji klinis fase III, acak, terbuka, pada satu pusat, dengan subjek penelitian wanita
dengan kanker payudara, stadium 0 – III, dan memenuhi ketentuan untuk menjalani pembedahan
konservasi payudara. Kami membandingkan peran MRI dalam evaluasi pre-operatif dengan
pemeriksaan radiologi rutin menggunakan mamografi dan ultrasonografi pada kandidat
pembedahan konservasi payudara. Luaran primer yang dinilai adalah local relapse-free survival
(LRFS), dan luaran sekunder adalah overall survival (OS), angka mastektomi, dan angka re-
operasi.
Hasil: 524 subjek penelitian diacak menjadi kelompok MRI pre-operatif (n=257) atau kelompok
kontrol (n=267). Analisa tingkat kelangsungan hidup menunjukkan LRFS 5.9 tahun dari 99.2%
kelompok MRI dibandingkan 98.9% kelompok kontrol (HR = 0.72; 95% CI 0.12—4.28; p = 0.7)
dan OS 95.3% pada kelompok MRI dibandingkan 96.3% pada kelompok kontrol (HR = 1.37
95% CI 0.59–3.19; p = 0.8). Tatalaksana pembedahan berubah pada 21 payudara ipsilateral pada
kelompok MRI; 21 (8.3%) menjalani mastektomi dibandingkan 1 pada kelompok kontrol. Tidak
ditemukan perbedaan pada angka re-operasi, 22 (8.7%) pada kelompok MRI dibandingkan 23
(8.7%) pada kelompok kontrol (RR = 1.002; 95% CI 0.57–1.75; p = 0.85).
Kesimpulan: MRI pre-operatif meningkatkan angka mastektomi sebesar 8%. Penggunaan MRI
pre-operatif tidak mempengaruhi local relapse-free survival (LRFS), overall survival (OS), dan
angka re-operasi.
Kata Kunci: Magnetic resonance imaging; Kanker payudara; Pembedahan konservasi kanker
payudara; Uji coba terkontrol acak
Pendahuluan
Saat ini, pembedahan konservasi adalah tatalaksana untuk kanker payudara stadium awal [1,2].
Efisiensi dan keamanan dari prosedur tersebut bergantung pada presisi dan akurasi penilaian
ekstensi penyakit dan pencapaian clear margins [3]. Oleh sebab itu, dengan pemeriksaan klinis
dan mamografi (berkaitan dengan ultrasonografi pada sebagian kasus), evaluasi pre-operatif
sangatlah penting. Gabungan pendekatan tersebut meningkatkan akurasi dan mengurangi risiko
margin positif pada spesimen pembedahan [4,5].
Karena Magnetic Resonance Imaging (MRI) payudara memiliki sensitivitas tinggi (95 – 100%)
untuk mendeteksi neoplasma invasif [6], perannya dalam perencanaan pre-operatif dari
pembedahan kanker payudara telah diteliti. Meski demikian, pengaruh MRI payudara untuk
meningkatkan hasil klinis dan pembedahan masih kontroversial [7]. Pada tinjauan terkini, yang
menyertakan 19 penelitian, MRI pre-operatif ditemukan berkaitan dengan peningkatan angka
mastektomi dan tidak ditemukan perbedaan bermakna pada angka re-eksisi atau margin positif
[8].
Meneliti potensi manfaat MRI payudara pre-operatif, untuk mendeteksi lesi lainnya yang
berkaitan (mengurangi angka re-operasi), meningkatkan angka kelangsungan hidup, atau bahkan
mengurangi biaya, dapat menekankan perannya pada pasien kanker payudara. Pada penelitian
ini, kami merencanakan dan melakukan uji BREAST-MRI untuk menentukan pengaruh MRI
payudara pre-operatif terhadap kelangsungan hidup dan hasil pembedahan pada pasien.
Metode
Desain dan Rancangan Uji
Uji BREAST-MRI adalah sebuah uji klinis fase III, acak, terbuka, pada satu pusat, dengan subjek
penelitian wanita dengan kanker payudara, stadium 0 – III, dan memenuhi ketentuan untuk
menjalani pembedahan konservasi payudara di Instituto do Câncer do Estado de São Paulo
(ICESP, Brazil) pada November 2014 hingga Juli 2020.
Subjek Penelitian
Kriteria inklusi berupa wanita berusia > 18 tahun dengan kanker payudara stadium 0 – III,
berdasarkan American Joint Committee on Cancer 7th Edition [9], yang merupakan kandidat
untuk pembedahan konservasi payudara. Kriteria eksklusi berupa kontraindikasi terhadap MRI
(misalnya implan metal, klaustrofobia), terapi neo-adjuvan, gagal ginjal kronis pada dialisis,
riwayat kanker payudara atau neoplasma lainnya, hamil atau menyusui dalam 6 bulan terakhir,
gangguan kejiwaan dan/atau kesulitan dalam memahami penelitian, menolak untuk menjalani
MRI payudara selama pelaksanaan uji atau telah menjalani pembedahan di Rumah Sakit lain.
Uji ini telah disetujui oleh Komite Etik Lokal (Nomor persetujuan 974.504) dan telah terdaftar
pada Clinical Trials Database (NCT02798796).
Intervensi
Setelah memberikan persetujuan, seluruh peserta yang memenuhi syarat menjalani tiga penilaian
(triple assessment) evaluasi payudara, yang terdiri atas pemeriksaan klinis payudara,
mammogram bilateral, dan ultrasonografi payudara di ICESP, lalu melalui penentuan secara
acak, sebagian akan menjalani pemeriksaan MRI dan sebagian lagi tidak akan menjalani
pemeriksaan MRI sebagai evaluasi pre-operatif.
Pencitraan payudara
Mammogram
Mammogram dilakukan dengan menggunakan peralatan digital (Selenia, Hologic, Bedford,
Mass) dengan setidaknya dua pandangan (kranio-kaudal dan oblik medio-lateral) pada masing –
masing payudara. Hasil pencitraan dianalisis pada tempat khusus mamografi (Selenia, Hologic,
Bedford, Mass). Densitas payudara pada mammogram dinilai menggunakan klasifikasi The
American College of Radiology’s BIRADS® edisi ke-5: A: hampir keseluruhan dari payudara
merupakan lemak; B: terdapat penyebaran area densitas fibro-glandular; C: densitas payudara
heterogen; D: payudara sangat padat.
Ultrasonografi
Ultrasonografi dilakukan oleh dokter yang mendalami pencitraan payudara dengan transduser
multi-frekuensi (10–15 MHz, Logiq E9, General Electric Medical Systems, Milwaukee,
Wisconsin). Masing – masing payudara dipindai dari dua bidang, termasuk drainase limfatik
(aksilla dan thorasik internal).
Resonansi Payudara
MRI bilateral dilakukan di saat yang bersamaan menggunakan 1.5 T magnet (Signa HDXT,
General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin). Dilakukan pengambilan hasil
pencitraan sebelum dan sesuah injeksi bolus 0.1mmol/kg kontras gadolinium intravena dengan
pompa infus pada bidang aksial. Protokol mencakup pre-kontras T2 weighted Fast Spin Echo
dengan supresi lemak, dengan ketebalan potongan sebesar 3mm, T1 3D gradientecho dengan
supresi lemak, pre (1 sekuens) dan paska kontras (3 sekuens) dengan ketebalan potongan sebesar
1.2 – 1.5mm dengan waktu pengambilan <90 detik dan gambar subtracted. Selain itu, protokol
kami juga mencakup diffusion-weighted imaging dengan angka a b berupa 0 dan 800 detik/mm2.
Interpretasi MRI, ultrasonografi, dan mammogram dilakukan oleh dua dokter spesialis radiologi
dengan pengalaman lebih dari 5 tahun dalam pencitraan payudara.
Tatalaksana Pembedahan
Seluruh pasien pada uji ini merupakan kandidat pembedahan konservasi payudara (lumpektomi)
berdasarkan ketiga penilaian evaluasi payudara. Pada kelompok MRI, tatalaksana pembedahan
dapat mengalami konversi dari lumpektomi menjadi mastektomi. Lumpektomi dipertimbangkan
ketika pembedahan konservasi payudara dilakukan sesuai dengan rencana awal atau jika
konversi dianggap tidak relevan. Mastektomi dilakukan jika konservasi payudara tidak
memungkinkan berdasarkan temuan pada MRI: (a) payudara tidak memungkinkan pembedahan
konservasi dengan alasan aestetik, dan ukuran tumor lebih besar 50% atau lebih dibandingkan
hasil evaluasi dengan mammografi atau ultrasonografi (Gambar 1a); (b) multisentrisitas yang
tidak terdeteksi oleh metode pencitraan lain sebelumnya (Gambar 1b). Teknik rekonstruksi
payudara dilakukan jika diperlukan.

Gambar 1. Temuan tambahan pada MRI. a Mastektomi dikarenakan ukuran tumor 50% lebih besar dibanding
evaluasi dengan mammografi dan/atau ultrasonografi dan masih dapat dilakukan pembedahan konservasi payudara.
Hasil mammografi (MMG): Hiperdens, irregular, dan nodul spiculated, dikaitkan dengan kalsifikasi amorf tipis,
berlokasi pada kuadran infero-lateral dari payudara kanan, berukuran 1.8 × 2.8 cm. Berkoresponden dengan nodul
irregular pada ultrasonografi yang berlokasi pada kuadran infero-lateral dari payudara kanan, ukuran 1.9 x 1.3 x 1.3
cm. Hasil MRI: nodul irregular dengan tepi spiculated, tidak ditemukan tanda keterlibatan kutaneus, berlokasi pada
1/3 tengah dari kuadran infero lateral payudara kanan. Ukuran 3.0 × 3.0 × 2.0 cm. b Multi-sentrisitas tumor pada
MRI, tidak terdeteksi oleh modalitas lain. Hasil MMG: asimetris fokal yang berkaitan dengan kalsifikasi berbentuk
bundar pada kuadran supero-lateral dari payudara kanan, mendukung temuan nodul irregular kuadran supero-lateral
dari payudara kanan pada ultrasonografi berukuran 2.7 × 2.5 × 2.1 cm. Hasil MRI menunjukkan nodul irregular
dengan enhancement internal heterogen dan kurva kinetik progresif, berlokasi pada 1/3 posterior dari kuadran
supero-lateral payudara kanan, berukuran 4 × 3.4 × 2.7 cm. Berkaitan dengan enchancement focal berkelompok
dengan kurva kinetik progresif, dengan ekstensi sepanjang 3.1cm pada sisi anterior, dan total sepanjang 5.6cm.
Kedua kriteria, ambang batas 50% dan/atau multi-fokalitas dan evaluasi volume payudara pasien
yang tidak memungkinkan pembedahan konservasi payudara, dipaparkan pada pertemuan
konsensus institusi kami dengan input dari anggota tim berbasis multi-disiplin. Berdasarkan
penilaian dokter spesialis bedah, pembedahan diubah menjadi mastektomi skin-sparing atau
nipple-sparing setelah menilai MRI dan jarak antar lesi dan kompleks areolar. Setidaknya 3
dokter spesialis bedah mengkonfirmasi keputusan untuk mengubah tatalaksana pembedahan
menjadi mastektomi pada kunjungan rawat jalan. Mastektomi tidak dilakukan jika terdapat
ketidak sepakatan.
Saat diperlukan, lokalisasi pre-operatif dilakukan pada semua pembedahan konservasi payudara
menggunakan lokalisasi occult lesion radio-guided atau lokalisasi wire (jarum Kopans). Biopsi
kelenjar getah bening (KGB) sentinel dilakukan dengan teknik radio koloid atau pewarnaan biru.
Lumpektomi dianggap adekuat jika clear margin telah tercapai pada pemeriksaan histo-
patologis. Sebaliknya jika clear margin tidak tercapai, maka pasien tersebut akan menjalani re-
eksisi atau konversi menjadi mastektomi.
Seluruh lumpektomi dan biopsi KGB sentinel dikirim secara intra-operatif untuk analisa frozen-
section. Diseksi KGB aksilla direkomendasikan untuk pasien dengan makro-metastasis KGB
pada lebih dari 2 KGB sentinel berdasarkan kriteria Z011 [10]. Setelah itu, dilakukan proses
histopatologis post-operatif. Clear margin didefinisikan sebagai tumor yang tidak menyentuh
pinggir tumor yang diberi tanda pada karsinoma payudara invasif. Untuk karsinoma duktal in
situ, margin 2mm dianggap cukup pada pemeriksaan histopatologis berdasarkan guideline
National Comprehensive Cancer Network [11].
Modifikasi tatalaksana pembedahan dianggap tepat jika pemeriksaan histopatologis
menunjukkan indeks ukuran lesi setidaknya 50% lebih besar, sesuai dengan pengukuran MTI,
atau jika terdapat lesi multifokal atau multisentris. Tatalaksana adjuvan post-operatif diberikan
berdasarkan guideline tatalaksana lokal [12]. Follow-up pasien dilakukan setiap 6 bulan dengan
pemeriksaan klinis dan mammografi setiap tahun. Ultrasonografi tidak dilakukan secara rutin.
MRI payudara hanya dilakukan untuk pengawasan lesi BIRADS 3 yang telah dideteksi pada
MRI sebelumnya [11].
Luaran
Luaran primer dari uji BREAST-MRI adalah local relapse-free survival (LRFS). Seluruh
rekurensi loko-regional dikonfirmasi dengan biopsi. Luaran sekunder adalah overall survival
(OS), proporsi pasien dengan konversi tatalaksana bedah menjadi mastektomi, dan angka re-
operasi.
LRFS didefinisikan sebagai periode waktu setelah tatalaksana primer kanker payudara, di mana
pasien bertahan hidup tanpa tanda atau keluhan loko-regional. Seluruh rekurensi loko-regional
dikonfirmasi dengan biopsi. OS merupakan periode waktu setelah tatalaksana primer kanker
payudara, di mana pasien bertahan hidup. Proporsi pasien dengan konversi tatalaksana
pembedahan menjadi mastektomi merupakan presentase pasien yang mengalami konversi
tatalaksana pembedahan akibat temuan pada MRI pre-operatif. Angka re-operasi adalah
presentase pembedahan baru untuk mencapai clear margin hingga 6 bulan setelah pembedahan
pertama.
Jumlah Sampel Penelitian
Untuk kalkulasi jumlah sampel, kami memperkirakan perbedaan angka rekurensi lokal sebesar
7% antara pembedahan konservasi dan mastektomi, sesuai dengan literatur dengan periode
follow-up 20 tahun [1,2]. Asumsi error tipe-1 sebesar 5% (alfa) dan error tipe-2 sebesar 90%
(beta). Kami memperkirakan jumlah sampel penelitian sebanyak 518 subjek penelitian, dengan
perkiraan kehilangan follow-up sebesar 20%.
Sejak uji ini dimulai, bukti untuk estimasi pengaruh MRI pada rekurensi lokal setelah
pembedahan konservasi payudara tidak tersedia, sehingga kami menggunakan angka mastektomi
untuk kalkulasi jumlah sampel. Hipotesis kami, yaitu MRI akan meningkatkan angka
mastektomi akibat temuan tambahan, serta mengurangi angka kekambuhan lokal. Hipotesis
tersebut digunakan untuk menghitung jumlah sampel penelitian.
Prosedur Kerahasiaan Pengacakan dan Alokasi
Untuk menjamin homogenitas antar kelompok, pengacakan dilakukan oleh seorang ahli statistik
independen yang tidak mengenal subjek penelitian, menggunakan rasio 1:1 dan dikelompokkan
berdasarkan densitas mammografi (A, B, D, atau D). Urutan acak dilakukan dengan amplop
yang tertutup dan disegel secara berurutan. Seorang peneliti menginformasikan subjek penelitian
melalui telepon mengenai alokasi kelompok sebelum jadwal pemeriksaan MRI.
Analisa Statistik
Analisa Variabel dan Luaran
Analisa variabel kontinu dilakukan dengan menggunakan ukuran tendensi sentral (termasuk
mean dan median) dan ukuran penyebaran. Uji Kolmogorov–Smirnov dan Shapiro–Wilk
dilakukan untuk menilai distribusi data karakteristik. Kami menggunakan uji Chi-square atau
Fisher’s exact untuk membandingkan luaran dengan variabel kategorik. Jika distribusi data tidak
normal, maka kami menggunakan uji non-parametrik Mann-Whitney U. Risk ratio digunakan
untuk memperkirakan ukuran efek untuk luaran dikotomis.
Periode hingga rekurensi lokal dan OS dianalisa menggunakan Kaplan-Meyer survival function
dengan pengelompokan uji logrank dan HR diperkirakan menggunakan model regresi Cox
dengan pengelompokan untuk membandingkan kelompok tatalaksana. Kehilangan follow-up dan
kematian tidak dipaparkan. Data dianalisis menggunakan program SPSS v 20.0. Untuk seluruh
uji, tingkat signifikansi sebesar 5% digunakan. Analisa dilakukan dengan tujuan untuk
memberikan tatalaksana pada seluruh populasi, termasuk seluruh pasien yang diacak.
Hasil Penelitian
Secara keseluruhan, sebanyak 1037 pasien memenuhi syarat uji; dari jumlah tersebut, 524
memberikan persetujuan tertulis dan terdaftar untuk mengikuti uji BREAST-MRI: 255 orang
dalam kelompok MRI dan 267 orang dalam kelompok kontrol. Kemudian, sebanyak 2 subjek
penelitian menolak untuk menjalani MRI payudara sehingga mereka mengundurkan diri.
Diagram alur CONSORT mengenai subjek penelitian digambarkan pada Gambar 2. Karakteristik
dasar serupa pada kedua kelompok (Tabel 1), kecuali pada kemoterapi adjuvan. Analisa
tambahan dengan hanya memperhatikan karsinoma invasif menunjukkan tidak adaknya
perbedaan bermakna dalam mean ukuran tumor, 2.2cm (± 1.3) pada kelompok intervensi dan
1.9cm (± 1.08) pada kelompok kontrol (p = 0.06).

Gambar 2. Diagram alur uji BREAST-MRI

Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian
Tabel 2. Jumlah temuan tambahan berdasarkan pemeriksaan dan biopsi yang dilakukan pada
perencanaan pre-operatif

Terdapat perbedaan mean pada periode sejak pengacakan hingga pembedahan antar kelompok,
yaitu 72.7 hari (± 32.1) pada kelompok MRI dan 65.1 hari (± 36.4) pada kelompok kontrol (p =
0.001). Lokaslisasi pre-operatif dilakukan pada seluruh pembedahan konservasi payudara saat
diperlukan: tumor dapat terpalpasi dalam 147 kasus (29.4%), lokalisasi wire dengan jarum
Kopans pada 57 (11.4%), dan lokalisasi occult lesion radio-guided pada 296 kasus (59.2%).
Terdapat 46 biopsi tambahan pada 44 pasien kelompok MRI dibandingkan 22 biopsi tambahan
pada 22 pasien kelompok kontrol (p=0.005). Dari 46 biopsi tambahan pada kelompok MRI, 25 di
antaranya dipicu oleh MRI, 13 oleh mammografi, dan 8 oleh USG dibandingkan pada kelompok
kontrol, 14 oleh mammografi dan 8 oleh USG. 11 dari 65 (16.9%) biopsi tambahan pada
payudara ipsilateral dikonfirmasi sebagai karsinoma invasif (10 pada kelompok MRI dan 1 pada
kelompok kontrol), 2 DCIS (1 pada kelompok MRI dan 1 pada kelompok kontrol), 1 karsinoma
lobular in situ pada kelompok MRI, 8 lesi atipikal (2 pada kelompok MTI dan 6 pada kelompok
kontrol), 6 lesi jinak yang bertentangan / discordant (5 pada kelompok MRI dan 1 pada
kelompok kontrol), dan 37 lesi jinak yang tidak bertentangan / concordant (26 pada kelompok
MRI dan 11 pada kelompok kontrol). (Tabel 2)
Local Recurrence-Free Survival (LRFS)
Setelah periode follow-up dengan median 6 tahun, terdapat 2 (1.6%) rekurensi lokal pada
kelompok MRI dibandingkan 3 (2.2%) pada kelompok kontrol. Local recurrence-free survival
(LRFS) selama 5.9 tahun adalah 99.2% pada kelompok MRI dibandingkan 98.9% pada
kelompok kontrol (HR = 0.72; 95%CI 0.12—4.28; uji log-rank, P = 0.7, Gambar 3a).
Overall Survival (OS)
Setelah periode follow-up dengan median 5.8 tahun, terdapat 12 kematian pada kelompok MRI
dibandingkan 10 kematian pada kelompok kontrol. Ditemukan OS sebesar 95.3% pada
kelompok MTI dibandingkan 96.3% pada kelompok kontrol (HR = 1.37 95%CI 0.59–3.19; uji
log-rank, P = 0.8, Gambar 3b).

Gambar 3. a Local Recurrence-Free Survival (LRFS) b Overall Survival (OS)

Konversi Tatalaksana Pembedahan Menjadi Mastektomi

Secara keseluruhan, 21 (8.3%) pasien mengalami konversi tatalaksana pembedahan menjadi
mastektomi akibat temuan MRI pada payudara ipsilateral berdasarkan kriteria konversi
tatalaksana. 8 pasien memiliki lesi berukuran lebih besar > 50% dari lesi awal, 8 memiliki tumor
multisentris / multifokal, dan 5 memiliki kedua kriteria konversi tatalaksana (>50% dan
multifokal) dan payudara yang tidak mendukung pembedahan konservasi. Terdapat kesalahan
konversi tatalaksana pembedahan pada 5 dari 21 pasien, di mana terdapat perselisihan pendapat
dengan patologi (1 subjek dari kriteria ukuran >50%, 2 subjek dari kriteria multifokal, dan 2
subjek dari kedua kriteria) (Tabel 3). Dari 21 pasien dengan konversi tatalaksana pembedahan
pada kelompok MRI, 9 menjalani biopsi tambahan dengan panduan ultrasonografi, dengan hasil
sebagai berikut: 5 karsinoma invasif, 1 DCIS, dan 3 lesi jinak yang bertentangan / discordant.
Pada kelompok kontrol, hanya 1 (0.4%) pasien yang menjalani mastektomi akibat alasan aestetik
– konversi menjadi mastektomi dilakukan intra-operatif setelah lumpektomi luas dilakukan untuk
mencapai clear margin dan rencana mammoplasty tidak dapat dilakukan (Tabel 4).
Tabel 3. Karakteristik subjek dan temuan MRI pada 21 pasien yang menjalani konversi
pembedahan akibat temuan pada MRI
Tabel 4. Tatalaksana pembedahan payudara dan angka re-operasi
Analisa tambahan dilakukan untuk menilai potensi peran dari MRI pada payudara yang padat,
kami membandingkan pasien dengan payudara yang padat yang mengalami konversi
pembedahan menjadi mastektomi dibandingkan dengan pasien dengan payudara yang tidak padat
yang juga mengalami konversi pembedahan menjadi mastektomi. Pada payudara ipsilateral,
dilakukan konversi pembedahan menjadi mastektomi pada 9 payudara A/B dan 13 prosedur pada
payudara C/D. Tidak ditemukan perbedaan bermakna antar kelompok – kelompok tersebut (RR
= 0.79; 95% CI 0.35—1.81; p = 0.65).
Angka Re-operasi
Tidak ditemukan perbedaan antar angka re-operasi, yaitu 22 (8.7%) pada kelompok MRI
dibandingkan 23 (8.7%) pada kelompok kontrol (RR = 1.002; 95%CI 0.57–1.75; p = 0.85). Re-
eksisi diperlukan pada 17 (6.7%) subjek pada kelompok MRI dan 17 (6.4%) pada subjek
kelompok kontrol. Mastektomi diperlukan pada 5 (2%) subjek kelompok MRI dan 6 (2.3%)
subjek kelompok kontrol (Tabel 4). Angka mastektomi akhir adalah 26 (10.2%) pada kelompok
MRI dibandingkan 7 (2.6%) pada kelompok kontrol (RR 3.889; 95%CI (1.71—8.8; p = 0.000).
Diskusi
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa MRI payudara pre-operatif tidak berpengaruh
terhadap rekurensi lokal dan angka OS pada kandidat pembedahan konservasi payudara. Selain
itu, MRI pre-operatif meningkatkan angka mastektomi dan tidak mengurangi angka re-operasi.
Hanya terdapat beberapa studi yang meneliti mengenai hasil jangka panjang dari MRI pre-
operatif. Tinjauan sistematik sebelumnya meneliti 3169 pasien dengan penelitian yang
dipublikasikan hingga tahun 2012, dengan hasil bahwa angka disease-free survival selama 8
tahun tidak berbeda antara kelompok MRI (89.0%) dan tanpa MRI (93.0%) (p=0.37) [13].
Sebuah penelitian retrospektif dengan 1030 pasien dengan kanker invasif menemukan hasil
bahwa angka rekurensi lokal setelah 8 tahun dengan dan tanpa MRI berturut – turut adalah 4.2%
dan 7.3% (p=0.28), dan untuk 366 pasien DCIS dengan dan tanpa MRI, IBTR berturut – turut
adalah 3.6% dan 10.9% (p=0.06) [14].
Meskipun data LRFS pada penelitian ini hanya mencapai 6 tahun, tetapi hasil penelitian kami
sesuai dengan data sebelumnya. Hal ini diperkirakan merupakan hasil dari manfaat radioterapi
dalam tatalaksana temuan yang tidak terdeteksi pada kelompok kontrol serta manfaat dari
tatalaksana sistemik adjuvan, seperti yang dideskripsikan pada analisis multivariat dari penelitian
kohort di mana radioterapi dan terapi endokrin merupakan faktor independen untuk mencegah
terjadinya rekurensi lokal dengan manfaat sebesar 86%, bervariasi antara 93% hingga 70%
berdasarkan confidence interval pada kedua tatalaksana. Pada kohort ini, terdapat peningkatan
presentase kemoterapi adjuvan pada kelompok MRI, yang berkaitan dengan ukuran median
tumor terbesar pada kelompok ini, namun hal ini tidak berpengaruh terhadap angka rekurensi
lokal (RR 0.9; 95%IC 0.49–1.59) [14]. Berdasarkan angka rekurensi lokal yang lebih rendah dari
perkiraan pada penelitian kami, penelitian ini memiliki keterbatasan dalam mengidentifikasi
perbedaan signifikan dari rekurensi lokal maupun kelangsungan hidup.
Kriteria konversi tatalaksana pembedahan berdasarkan temuan pada MRI berbeda pada
penelitian prospektif dan retrospektif lainnya yang telah dipublikasikan hingga saat ini. Terdapat
peningkatan angka mastektomi pada penelitian – penelitian sebelumnya pada kelompok di mana
penentuan stadium (staging) pre-operatif dengan MRI payudara dilakukan, dengan presentase 7
hingga 20% [8, 15]. Penelitian kami mengkonfirmasi temuan ini dengan peningkatan sebesar
8.3% pada angka mastektomi. Peran MRI sebagai evaluasi pre-operatif pada pasien kanker
payudara meningkatkan risiko mastektomi sebesar 3.8 kali dibandingkan pasien yang dievaluasi
menggunakan pemeriksaan klinis, mammogram bilateral, dan ultrasonografi. Analisis post-hoc
untuk mengevaluasi kekuatan dari penelitian ini untuk menjawab pertanyaan tersebut
menunjukkan angka sebesar 99%.
Inti permasalahan mengenai MRI sebagai modalitas penentuan stadium (staging) pre-operatif
adalah mastektomi yang sebenarnya tidak diperlukan, akibat temuan positif palsu. 3 dari 5 uji
klinis meneliti korelasi antara MRI payudara dan temuan histopatologis [16-18], dan 2 di
antaranya menemukan adanya positif palsu. Hasil tingkat positif palsu pada uji POMB [19]
adalah 9% (2 dari 22 mastektomi, dan 38% pada uji COMICE (55 dari 144 mastektomi) [18].
“Semua uji tersebut merekomendasikan pemeriksaan tambahan pada lesi multifokal /
multisentris yang terdeteksi berupa ultrasonografi kedua dan biopsi dengan panduan
ultrasonografi atau MRI. Oleh sebab itu, tidaklah mungkin untuk mengidentifikasi jumlah subjek
penelitian yang telah menjalani mastektomi tanpa investigasi lebih lanjut dari lesi tambahan,
yang dapat mempengaruhi angka tatalaksana berlebihan (overtreatment). Pada uji kami, hasil
angka positif palsu adalah 23.8%. Pada database kami, hanya 9 dari 13 (62%) temuan lesi
multifokal / multisentris yang kemudian dilakukan biopsi tambahan dengan panduan USG,
dikarenakan biopsi dengan panduan MRI tidak tersedia di Rumah Sakit kami. Dari 23% (5
subjek penelitian) kasus positif palsu, 4 di antaranya tidak menjalani biopsi tambahan dan 1 di
antaranya menjalani biopsi dengan hasil jinak yang bertentangan / discordant.
Pada uji ini, tidak ditemukan adanya perbedaan antara berkurangnya angka re-operasi antara
kelompok MRI dan kontrol, dengan literatur yang masih kontroversial. Meskipun penelitian
retrospektif menunjukkan bukti yang cukup konkrit mengenai peran MRI dalam mengurangi
angka re-operasi [16], tetapi penelitian uji acak menemukan hasil yang bertentangan [15, 16, 18-
20]. Penelitian retrospektif memiliki risiko bias yang lebih tinggi, meningkatkan effect size, dan
menghasilkan asosiasi yang palsu [21]. Dari 5 penelitian uji acak yang dipublikasikan mengenai
topik ini, 3 tidak menunjukkan perbedaan dalam angka re-operasi dengan MRI pre-operatif [16,
18, 22], 1 menemukan peningkatan jumlah prosedur tambahan [20], dan 1 menemukan
berkurangnya jumlah pembedahan tambahan [19]. Uji POMB, satu – satunya yang melaporkan
berkurangnya angka re-operasi, merupakan sebuah uji prospektif yang terdiri atas 440 pasien
berusia muda [19]. Temuan pada penelitian tersebut adalah angka re-operasi yang secara
signifikan lebih rendah pada kelompok MRI: 11 dari 220 (5%) dibandingkan 33 dari 220 (15%)
pada kelompok kontrol (p=0.001). Penelitian dengan jumlah sampel terbesar, terdiri atas 1623
subjek penelitian, tidak menemukan manfaat tersebut dengan angka re-eksisi sebesar 19% pada
kedua kelompok (Tabel 5) [18].
Tabel 5. Ringkasan uji klinis yang tersedia hingga tahun 2023

Terdapat 5 penelitian uji acak yang mengevaluasi pengaruh dari pembedahan konservasi
payudara pada tatalaksana pembedahan, di mana pada seluruhnya terdapat angka mastektomi dan
pembedahan ulang yang objektif [16, 18-20]. Mayoritas dari penelitian tersebut terdiri atas
karsinoma invasif dan DCIS [18-20], salah satu hanya tumor stadium I [15], dan salah satu
lainnya hanya DCIS [16]. Jumlah subjek penelitian sangat banyak pada berbagai uji. Uji
COMICE terdiri atas 1623 subjek penelitian, di mana 1466 di antaranya merupakan karsinoma
invasif [18]. Uji MONET terdiri atas 463 subjek penelitian dengan lesi BIRADS 3 – 5, 299 di
antaranya merupakan lesi jinak, 81 merupakan kanker payudara invasif, dan 82 merupakan DCIS
[20]; uji POMB terdiri atas 440 subjek penelitian dengan kanker invasif dan in situ (jumlah
masing – masing tidak disebutkan). Uji ini terdiri atas 54 subjek penelitian yang menjalani
kemoterapi neoadjuvan [19]. Pada penelitian Bruck et al. terdapat 143 subjek penelitian dengan
tumor stadium I [15], dan pada IRCIS terdapat 352 subjek penelitian dengan tumor DCIS [16].
Kriteria konversi pembedahan menjadi mastektomi pada salah satu studi adalah rasio volume
tumor dan payudara [15], lesi MRI lebih besar 1cm dibanding ketiga penilaian lainnya (triple
assessment) [19], dan lebih dari 3cm atau multifokal [16] dan terdapat 2 studi yang tidak
menyebutkan [18, 20]. Kalkulasi jumlah sampel dijelaskan pada 4 dari 5 penelitian [16, 18-20].
Uji MONET tidak mencapai target jumlah sampel; di mana penelitian tersebut hanya terdiri atas
35% dari karsinoma invasif dan in situ, sehinga melemahkan penelitian tersebut [20]. Jumlah
sampel penelitian lainnya sesuai dengan target dengan hasil konversi tatalaksana pembedahan
akibat MRI untuk kalkulasi jumlah sampel 26% pada uji POMB [19], reduksi relatif sebesar 50%
pada uji IRCIS [16], dan reduksi angka re-operasi sebesar 5% [18]. Pada penelitian kami,
terdapat sejumlah 524 karsinoma invasif dan DCIS berdasarkan asumsi perbedaan rekurensi
lokal sebesar 7% antara pembedahan konservatif dan mastektomi, dengan tujuan untuk
mengevaluasi jika penggunaan MRI dapat mengurangi rekurensi lokal pada follow-up (Tabel 5).
Rancangan uji kami memiliki dua kelebihan yang inovatif. Sejauh pengetahuan kami, uji
BREAST-MRI merupakan penelitian pertama yang menggunakan pengacakan berkelompok
berdasarkan densitas mammografi untuk mengevaluasi peran MRI payudara dalam sub-grup
yang berbeda. Selain itu, seleksi indikasi konversi pembedahan berkontribusi pada literatur
dengan menambahkan kriteria objektif dibandingkan kriteria subjektif individual. Pada sebagian
kasus, definisi dari ukuran yang 50% lebih cenderung berpengaruh pada pemeriksaan MRI
payudara dibandingkan pada tumor yang berukuran sangat kecil. Meskipun demikian, median
ukuran tumor DCIS dan karsinoma invasif pada MRI payudara adalah 2.9cm dengan jarak
interkuartil 1.5cm, dan rasio volume tumor dan payudara selalu dipertimbangkan dalam
pengambilan keputusan. Sehingga kami yakin bahwa terdapat pengaruh dalam perencanaan
pembedahan konservatif. Sedangkan potensi kelebihan dari penelitian kami adalah kolaborasi
kami dengan dokter spesialis radiologi pencitraan payudara dengan pengalaman lebih dari 5
tahun, dan follow up pasien cukup baik, di mana hanya terdapat 4 subjek yang loss to follow-up.
Keterbatasan dari uji ini adalah ketidakseimbangan antar kelompok mengenai penggunaan
kemoterapi adjuvan, kurangnya prosedur kerahasiaan alokasi, dan hasil evaluasi yang tidak
dirahasiakan, serta angka rekurensi lokal yang rendah. Meski demikian, stadium klinis
ditemukan serupa antar kelompok, protokol tatalaksana kemoterapi di institusi kami berdasar
pada kondisi klinis, di antaranya adalah ukuran tumor lebih dari 2cm, yang diperkirakan dapat
berpengaruh terhadap peningkatan tatalaksana tersebut pada kelompok MRI. Meskipun prosedur
kerahasiaan alokasi dianggap kurang, hanya 2 pasien yang menolak menjalani MRI pada
kelompok intervensi, dan hal ini tidak berpotensi untuk berpengaruh terhadap hasil. Mengenai
hasil evaluasi yang tidak dirahasiakan, hal ini berpotensi dapat mempengaruhi angka
mastektomi, sehingga untuk mengurangi bias deteksi, pengambilan keputusan dilakukan oleh 3
dokter bedah senior. Hasil lainnya (rekurensi lokal yang dikonfirmasi dengan biopsi, kematian,
dan angka re-operasi) bersifat objektif dan tidak berpotensi dalam meningkatkan bias deteksi.
Selain itu, juga terdapat perbedaan bermakna dalam periode sejak pengacakan hingga
pembedahan, di mana ditemukan selama 10 hari lebih lama pada kelompok MRI, yang
disebabkan oleh kebutuhan biopsi tambahan. Pada kedua klompok, dibutuhkan waktu setidaknya
selama 2 bulan hingga pembedahan dilakukan. Periode yang cukup lama ini dapat disebabkan
oleh karena karakteristik pusat penelitian kami, yaitu Rumah Sakit tersier terbesar di Brazil,
dengan jumlah pasien dengan pencitraan berkualitas rendah sebelum dirujuk yang sangat tinggi;
sehingga kebutuhan pengulangan pencitraan setelah kunjungan pertma di ICESP sangat tinggi.
Angka rekurensi lokal yang rendah dapat disebabkan oleh kalkulasi jumlah sampel penelitian
yang berdasar pada suatu penelitian dengan follow-up selama 20 tahun, di mana untuk mencapai
kekuatan sebesar 80% dengan periode tersebut, dibutuhkan sekitar 5800 subjek penelitian [2],
masing – masing kelompok berjumlah 2900 subjek, yang sulit untuk dicapai pada penelitian
pusat tunggal. Hasil penelitian yang akan diperbaharui akan kembali dipublikasikan saat periode
follow-up hingga 20 tahun telah tercapai untuk mengevaluasi hasil tersebut.
Mengenai implikasi pada praktik klinis, penggunaan MRI sebagai evaluasi pre-operatif pada
pasien kanker payudara telah banyak dilakukan dan berdampak pada peningkatan angka
mastektomi tanpa adanya bukti kuat bahwa rekurensi lokal dapat dihindari. Angka konversi
pembedahan mastektomi pada penelitian kami mendekati 8%, dan hasil awal penelitian ini
menunjukkan bahwa MRI payudara tidak berpengaruh terhadap hasil onkologi. Pada praktik
sehari – hari, sebaiknya MRI payudara digunakan berdasarkan keputusan pasien. Untuk
penelitian selanjutnya, di masa de-eskalasi tatalaksana dan proteksi rekurensi lokal, kami yakin
bahwa publikasi analisa interim sangatlah penting sebagai panduan dan dasar bagi penelitian
multisentris, karena penelitian ini merupakan penelitian pertama yang meneliti local recurrence-
free survival sebagai hasil primer. Kami juga yakin bahwa sebaiknya dilakukan analisa lebih
lanjut untuk meneliti efektivitas biaya dari MRI payudara berdasarkan prosedur biopsi atau
pembedahan yang tidak diperlukan.
Kesimpulan
Hasil penelitian uji acak terkontrol ini menemukan bahwa MRI payudara pre-operatif dapat
meningkatkan angka mastektomi dan tidak berpengaruh pada local relapse-free survival, overall
survival, dan angka re-operasi pada kanker payudara stadium awal dalam analisa interim ini, dan
penggunaannya sebaiknya berdasar pada keputusan pasien.
DAFTAR PUSTAKA
1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, Jeong J-H,
Wolmark N (2002) Twenty-year followup of a randomized trial comparing total
mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive
breast cancer. N Engl J Med 347:1233–1241. https://doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a0221 52
2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A, Aguilar M, Marubini
E (2002) Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving
surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227–1232.
https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a0209 89
3. Pilewskie M, Morrow M (2018) Margins in breast cancer: How much is enough? Cancer
124:1335–1341. https:// doi. org/ 10.1002/ cncr. 31221
4. Kurniawan ED, Wong MH, Windle I, Rose A, Mou A, Buchanan M, Collins JP, Miller
JA, Gruen RL, Mann GB (2008) Predictors of surgical margin status in breast-conserving
surgery within a breast screening program. Ann Surg Oncol 15:2542– 2549. https:// doi.
org/ 10.1245/ s10434- 008- 0054-4
5. Meier-Meitinger M, Rauh C, Adamietz B, Fasching PA, Schwab SA, Haeberle L, Hein A,
Bayer CM, Bani MR, Lux MP, Hartmann A, Wachter DL, Uder M, Schulz-Wendtland R,
Beckmann MW, Heusinger K (2012) Accuracy of radiological tumour size assessment
and the risk for re-excision in a cohort of primary breast cancer patients. Eur J Surg
Oncol 38:44–51. https:// doi.org/ 10. 1016/j. ejso. 2011. 10. 008
6. Bluemke DA, Gatsonis CA, Chen MH, DeAngelis GA, DeBruhl N, Harms S, Heywang-
Köbrunner SH, Hylton N, Kuhl CK, Lehman C, Pisano ED, Causer P, Schnitt SJ, Smazal
SF, Stelling CB, Weatherall PT, Schnall MD (2004) Magnetic resonance imaging of the
breast prior to biopsy. JAMA 292:2735–2742. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 292. 22.
2735
7. Mariscotti G, Houssami N, Durando M, Bergamasco L, Campanino PP, Ruggieri C,
Regini E, Luparia A, Bussone R, Sapino A, Fonio P, Gandini G (2014) Accuracy of
mammography, digital breast tomosynthesis, ultrasound and MR imaging in preoperative
assessment of breast cancer. Anticancer Res 34:1219–1225
8. Houssami N, Turner RM, Morrow M (2017) Meta-analysis of pre-operative magnetic
resonance imaging (MRI) and surgical treatment for breast cancer. Breast Cancer Res
Treat 165:273–283. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10549- 017- 4324-3
9. Edge SB, Compton CC (2010) The American Joint Committee on Cancer the 7th edition
of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol 17:1471–
1474. https://doi. org/ 10. 1245/ s10434- 010- 0985-4
10. Giuliano AE, Ballman KV, McCall L, Beitsch PD, Brennan MB, Kelemen PR, Ollila DW,
Hansen NM, Whitworth PW, Blumencranz PW, Leitch AM, Saha S, Hunt KK, Morrow
M (2017) Effect of axillary dissection vs no axillary dissection on 10-year overall
survival among women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: the
 ACOSOG Z0011 (alliance) randomized clinical trial. JAMA 318:918–926. https:// doi.
org/ 10.1001/ jama. 2017. 11470
11. Gradishar WJ, Anderson BO, Abraham J, Aft R, Agnese D, Allison KH, Blair SL,
Burstein HJ, Dang C, Elias AD, Giordano SH, Goetz MP, Goldstein LJ, Isakoff SJ,
Krishnamurthy J, Lyons J, Marcom PK, Matro J, Mayer IA, Moran MS, Mortimer J,
O’Regan RM, Patel SA, Pierce LJ, Rugo HS, Sitapati A, Smith KL, Smith ML, Soliman
H, Stringer-Reasor EM, Telli ML, Ward JH, Young JS, Burns JL, Kumar R (2020) Breast
cancer, version 3.2020, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr
Canc Netw 18:452–478. https:// doi.org/ 10. 6004/ jnccn. 2020. 0016
12. Hoff P, Diz M, Testa L (2018) Manual de Condutas em Oncologia. Atheneu, RIO DE
JANEIRO
13. Houssami N, Turner R, Macaskill P, Turnbull LW, McCready DR, Tuttle TM, Vapiwala
N, Solin LJ (2014) An individual person data meta-analysis of preoperative magnetic
resonance imaging and breast cancer recurrence. J Clin Oncol 32:392–401. https:// doi.
org/ 10. 1200/ JCO. 2013. 52. 7515
14. Hill MV, Beeman JL, Jhala K, Holubar SD, Rosenkranz KM, Barth RJ Jr (2017)
Relationship of breast MRI to recurrence rates in patients undergoing breast-conservation
treatment. Breast Cancer Res Treat 163:615–622. https://d oi.o rg/1 0.1 007/s10549- 017-
4205-9
15. Brück N, Koskivuo I, Boström P, Saunavaara J, Aaltonen R, Parkkola R (2018)
Preoperative magnetic resonance imaging in patients with stage I invasive ductal breast
cancer: a prospective randomized study. Scand J Surg 107:14–22. https:// doi. org/
10.1177/ 14574 96917 701669
16. Balleyguier C, Dunant A, Ceugnart L, Kandel M, Chauvet M-P, Chérel P, Mazouni C,
Henrot P, Rauch P, Chopier J, Zilberman S, Doutriaux-Dumoulin I, Jaffre I, Jalaguier A,
Houvenaeghel G, Guérin N, Callonnec F, Chapellier C, Raoust I, Mathieu M-C, Rimareix
F, Bonastre J, Garbay J-R (2019) Preoperative breast magnetic resonance imaging in
women with local ductal carcinoma in situ to optimize surgical outcomes: Results from
the randomized phase III trial IRCIS. J Clin Oncol 37:885–892. https:// doi. org/ 10.
1200/ JCO. 18. 00595
17. Karlsson A, Gonzalez V, Jaraj SJ, Bottai M, Sandelin K, Arver B, Eriksson S (2019) The
accuracy of incremental pre-operative breast MRI findings—Concordance with
histopathology in the Swedish randomized multicenter POMB trial. Eur J Radiol
114:185–191. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ejrad. 2019. 03. 005
18. Turnbull L, Brown S, Harvey I, Olivier C, Drew P, Napp V, Hanby A, Brown J (2010)
Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised
controlled trial. Lancet 375:563–571. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(09)62070-5
19. Gonzalez V, Sandelin K, Karlsson A, Åberg W, Löfgren L, Iliescu G, Eriksson S, Arver B
(2014) Preoperative MRI of the breast (POMB) influences primary treatment in breast
cancer: a prospective, randomized, multicenter study. World J Surg 38:1685–1693.
https:// doi. org/ 10. 1007/ s00268- 014- 2605-0
20. Peters N, Van Esser S, Van Den Bosch M, Storm RK, Plaisier PW, Van Dalen T,
Diepstraten SCE, Weits T, Westenend PJ, Stapper G, Others, (2011) Preoperative MRI
and surgical management in patients with nonpalpable breast cancer: the MONET–
randomised controlled trial. Eur J Cancer 47:879–886
21. Fregni F, Illigens BMW (2018) Critical thinking in clinical research. Oxford University
Press, New York, NY
22. Brück NM, Koskivuo I, Boström P, Saunavaara J, Aaltonen R, Parkkola R (2018)
Preoperative magnetic resonance imaging in patients with stage I invasive ductal breast
cancer: a prospective randomized study. Eur J Cancer 92:S148–S149. https:// doi. org/10.
1016/ s0959- 8049(18) 30671-3