Evaluasi MRI Payudara Kontralateral pada Wanita dengan Diagnosis Dini Kanker Payudara

Constance D. Lehman, M.D., Ph.D., Constantine Gatsonis, Ph.D., Christiane K. Kuhl, M.D., R. Edward Hendrick, Ph.D., Etta D. Pisano, M.D., Lucy Hanna, M.S., Sue Peacock, M.S., Stanley F. Smazal, M.D., Daniel D. Maki, M.D., Thomas B. Julian, M.D., Elizabeth R. DePeri, M.D., David A. Bluemke, M.D., Ph.D., dan Mitchell D. Schnall, M.D., Ph.D., for the ACRIN Trial 6667 Investigators Group*

Latar Belakang Meskipun telah dilakukan evaluasi klinis dan mamografi secara hati-hati, kanker ditemukan mencapai 10% pada payudara kontralateral wanita yang telah menjalani pengobatan kanker payudara unilateral. Kami melakukan penelitian untuk menentukan apakah Magnetic Resonance Imaging (MRI) dapat meningkatkan pemeriksaan klinis payudara dan mamografi dalam mendeteksi kanker payudara kontralateral segera setelah diagnosis dini kanker payudara unilateral. Metode Sebanyak 969 wanita dengan diagnosis dini kanker payudara unilateral dan tidak ada kelainan pada pemeriksaan fisik payudara dan mamografi pada payudara kontralateral menjalani pemeriksaan MRI payudara. Diagnosis kanker didapatkan dari pemeriksaan MRI dan dikonfirmasi dengan biopsi yang dlakukan setelah 12 bulan dari awal penelitian. Tidak adanya kanker payudara ditentukan dengan cara biopsi, jika tidak ada temuan positif kanker payudara dilakukan pemeriksaan klinis dan pencitraan atau keduanya setelah satu tahun kemudian. Hasil MRI mendeteksi secara klinis dan mamografi adanya kanker payudara pada payudara kontralateral pada 30 dari 969 wanita yang terdaftar dalam penelitian (3,1%). Sensitivitas MRI

pada payudara kontralateral sebesar 91% dan spesifitas sebesar 88%. Nilai prediksi negative sebesar 99%. Biopsi dilakukan berdasar temuan positif dari pemeriksaan MRI pada 121 dari 969 wanita (12,5%), 30 spesimen diantaranya ditemukan positif kanker (24,8%), 18 dari 30 spesimen positif kanker invasif. Rata-rata diameter tumor invasive yang terdeteksi adalah 10,9 mm. Jumlah tambahan kanker yang terdeteksi tidak dipengaruhi oleh densitas payudara, status menopause atau gambaran histologi tumor primer Kesimpulan MRI dapat mendeteksi kanker payudara kontralateral yang terlewatkan oleh pemeriksaan fisik dan mamografi pada saat diagnosa dini kanker payudara.

Seorang Wanita dengan kanker payudara unilateral beresiko lebih tinggi memiliki kanker pada payudara kontra lateral. Pada tahun 1990an, peran mamografi dalam meningkatkan deteksi kanker payudara kontralateral pada saat penegakkan diagnosis dini kanker payudara, dibandingkan dengan hanya pemeriksaan fisik payudara, mamografi menghasilkan peningkatan sebesar 1 hingga 3% dalam jumlah kanker yang terdeteksi. Meskipun temuan normal didapatkan dari pemeriksaan klinis dan mamografi pada kontralateral payudara saat diagnosis dini kanker payudara, kanker kontralateral terdeteksi pada 10% wanita. Ketika diagnosis kanker kontralateral ditegakkan setelah pengobatan awal, wanita lebih baik menjalani putaran kedua dari terapi kanker daripada putaran tunggal yang telah diberikan. Jika kanker kontralateral telah terdeteksi saat diagnosis dini maka langsung dapat diberikan terapi kanker putaran kedua. Pentingnya pemeriksaan klinis payudara dan mamografi dalam penegakan diagnostik pada seorang wanita dengan diagnosis dini kanker payudara tidak diperdebatkan lagi. Namun, pemeriksaan klinis payudara dan mamografi memiliki keterbatasan, kedua metode tersebut memberikan hasil negatif palsu. Sebuah penelitian terbaru membuktikan bahwa magnetic resonance imaging (MRI) dapat memperbaiki mamografi dengan mendeteksi kanker lain yang terjadi pada 1,2 % wanita dengan resiko tinggi. Namun, penelitian ini tidak termasuk wanita dengan diagnosis current kanker payudara Studi awal telah menyatakan bahwa MRI dapat mendeteksi kanker payudara kontralateral pada 5% wanita dengan diagnosis kanker payudara. Tingkat deteksi untuk tumor tidak diidentifikasi dengan cara yang lain berkisar 3% sampai 24%, spesifitas MRI berubah-ubah, dan penelitian tersebut tidak memiliki data lanjutan untuk mengkonfirmasi nilai prediksi negatif. Kami melakukan studi untuk menntukan jumlah kanker pada payudara kontralateral secara klinis dan mamografi yang dapat dideteksi oleh MRI pada wanita dengan diagnosis dini kanker payudara unilateral. METODE Percobaan dilakukan oleh American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), didanai oleh National Cancer Institute, dan dipantau oleh a data and safety monitoring board. Penelitian ini terbuka bagi semua pihak yang tertarik dan disetujui oleh ACRIN melalui permohonan kualifikasi umum dan permohonan protokol spesifik. Penelitian dilakukan oleh lembaga

akademis hingga praktek swasta. Antara 1 April 2003 hingga 10 Juni 2004, total sebanyak 1007 wanita dengan diagnosis dini kanker payudara unilateral terdaftar di 25 tempat penelitian. Ahli radiologi yang berpartisipasi setidaknya telah melakukan 50 kali MRI payudara dan lima kali magnetic resonansi dalam memandu biopsi payudara. Semua yang berpartisipasi memperoleh persetujuan untuk penelitian dari lembaganya dan surat persetujuan diperoleh dari semua pasien. Subjek Penelitian Wanita yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian jika berusia 18 tahun atau lebih tua dan telah didiagnosis kanker payudara unilateral 60 hari sebelum penelitian dilakukan. Sejak penelitian ini dirancang tidak untuk membandingkan mamografi dengan MRI tetapi untuk meningkatkan deteksi dini kanker oleh MRI setelah pemeriksaan klinis dan mamografi pada payudara kontralateral. Subjek penelitian diminta untuk memiliki hasil pemeriksaan klinis dan mamografi normal pada payudara kontralateral 90 hari sebelum pendaftaran. Subjek penelitian akan dikeluarkan jika telah menjalani MRI payudara dalam 12 bulan sebelum pendaftaran, hamil, dan memiliki kontraindikasi untuk MRI. Kriteria eksklusi tambahan adalah diagnosis kanker payudara lebih dari 60 hari sebelum pendaftaran atau kemoterapi atau terapi hormonal untuk kanker payudara dalam waktu 6 bulan sebelum pendaftaran. Pengumpulan Data Semua peserta menjalani pemeriksaan dinamis, kontras MRI payudara. kriteria standar minimum yang diperlukan untuk setiap penelitian MRI yang dilakukan: magnet 1,5 T atau lebih besar, surface coil payudara, satu gambar diproleh sebelum dan dua gambar diperoleh sesudah pemberian kontras, dengan tiga dimensi, T1-weighted, gradient-echo sequences, reception time, <60 msec; echo time <20 msec. Gambar diperoleh sebelum dan sesudah 4 dan 8 menit setelah pemberian kontras. Kriteria Spatialresolution termasuk voxels lebih kecil dari 0.9 mm dalam frequency-encoding, lebh kecil 1,8mm dalam phase-encoding, dan 3 mm atau lebih kecil dalam irisan, mencakup payudara secara penuh. Semua pemeriksaan diinterpretasikan dalam the American College of Radiology Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Penilaian hasil MRI diklasifikasikan dalam skala (0: perlu evaluasi pencitraan tambahan, 1: negatif, 2: jinak, 3: mungkin jinak, 4: suspek abnormal, 5: bersifat ganas). Hasil pemeriksaan yang memperoleh skor 1 sampai 3, dilakukan

pencitraan tambahan untuk memperoleh penilaian akhir BIRADS. Untuk tujuan analisis kurva Receiver Operating Characteristic (ROC), pembacaan MRI juga digolongkan dalam lima skala keganasan (skor satu menunjukkan pasti tidak ganas, dan skor lima menunjukkan pasti ganas). Diagnosis kanker berdasarkan pemeriksaan histologi dari specimen biopsi dan termasuk semua kasus karsinoma invasif dan karcinoma duktus in situ. Status kanker diikuti selama 365 hari setelah penelitian MRI. Hasil dari pemeriksaan pencintraan payudara, pemeriksaan klinis, dan biopsi serta pembedahan didokumentasikan. Untuk menetapkan standar referensi, subjek penelitian diklasifikasikan menjadi positif kanker jika kanker payudara diverifikasi secara histologis dalam 365 hari setelah penelitian MRI, dan negatif kanker jika hasil penelitian menunjukkan tidak ada diagnosis kanker dalam periode satu tahun setelah penelitian MRI. Rincian dari semua diagnosis kanker selama penelitian dicatat termasuk ukuran da gambaran histologist tumor dan stadium metastasis tumor. Analisis Statistik Data dianalisis oleh pusat ilmu statistik Universitas Brown yang berfungsi sebagai pusat biostatistik semua penelitian ACRIN. Tujuan umum penelitian ini untuk menegakkan diagnosis dari hasil MRI payudara, didefinisikan dalam proporsi wanita dengan diagnosis dini kanker payudara unilateral dan pemeriksaan klinis serta mamografi payudara kontra lateral didapatkan hasil negatif dapat dideteksi oleh MRI dan dikonfirmasi secara histologi. Tujuan khusus untuk mengetahui hubungan sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value antara MRI dengan tingkat biopsi positif; perkiraan kurva ROC dari MRI, dan hubungan hasil penilaian diagnostik, sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value antara biopsi positif dengan kepadatan mamografi (jaringan lemak atau jaringan padat), status menopause (premenopause, perimenopaus, postmenopaus), tipe kanker (infasif, insitu dan lobular, nonlobular) Skor akhir BIRADS pada pemeriksaan MRI digunakan untuk mendapatkan kemungkinan hubungan hasil penilaian diagnostic, sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value dengan biopsi positif. Skornya sama dengan skor awal yakni 1,2,3,4 atau 5. Subjek penelitian dengan skor awal 0 sampai 3 diberikan skor akhir yang memperhitungkan hasil pemeriksaan MRI awal. Untuk estimasi hasil penilaian diagnostic, sensitifitas, spesifitas, skor

akhir BIRADS menunjukkan 1,2,3 dianggap negative dan skor akhir 0,4,5 dianggap positif. Klasifikasi yang sama juga digunakan untuk memperkirakan prediksi postif value pada skor positif akhir. Prediksi positif value didefinisikan sebagai persentase hasil pemeriksaan positif dalam diagnosis histologi setelah 1 tahun. Tingkat biopsi positif didefinisikan sebagai persentase semua hasil postif dari biopsi dalam waku satu tahun. Data uji diagnostik dari analisis primer dan sekunder dikumpulkan dari semua partisipan. Interval kepercayaan sebesar 95% didapatkan dari pengukuran Bynari Test (hasil penilaian diagnosti, sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value dan tingkat biopsi positif) dengan menggunakan pendekatan distribusi binominal normal.interval yang tepat dihitung dan dilaporkan jika pendekatan asymptotic tidak cukup akurat. P value dilaporkan dengan metode two side. Perbedaan dalam hasil penilaian diagnosti, sensitifitas, spesifitas digunakan untuk membandingkan sub kelompok. Rasio digunakan untuk membandingkan prediksi negative value, dan prediksi postif value dan tingkat biopsi positif pada subkelompok. Koreksi bonferroni digunakan pada nilai signifikan dalam perbandingan ukuran kinerja dalam subkelompok. Untuk setiap p value lebih kecil dari 0,0125 dianggap menunjukkan hasil yang signifikan secara statistik. Perhitungan dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS. Tingkat kecurigaan dicatat dalam laporan MRI awal yang digunakan untuk membuat kurva ROC. Model binomial digunakan untuk memperkirakan kurva ROC yang diimplementasikan menggunakan Stata Software. HASIL Studi Populasi Sebanyak 1.007 perempuan yang terdaftar dalam percobaan, 20 di antaranya kemudian dipastikan tidak memenuhi syarat. Empat peserta yang memenuhi syarat mengundurkan diri dari studi dan 14 yang tidak menjalani studi Pemeriksaan MRI dikeluarkan. Dengan demikian, studi ini kelompok terdiri dari 969 peserta (98,2% dari wanita yang memenuhi syarat). Tabel 1 mencatat karakteristik dari semua wanita yang memenuhi syarat dan yang termasuk dalam studi kelompok. Tabel 1 juga menunjukkan histologis fitur dari indeks kanker payudara (kanker didiagnosis sebelum pendaftaran). Jenis utama yang karsinoma duktal infiltrat (pada 58,3% wanita) dan karsinoma duktal in situ (20,2%).

Informasi yang diikuti dalam satu tahun yang tersedia adalah 939 dari 969 perempuan. Hasil biopsi, pemeriksaan payudara klinis, atau gambaran tambahan

(mammographic, USG, atau mengulang MRI) dilakukan 10 sampai 14 bulan setelah studi awal MRI yang direkam untuk 899 dari 969 wanita. Untuk 40 dari 969 wanita, hasil klinis pemeriksaan payudara, biopsi, atau gambaran tambahan dilakukan antara 6 dan 10 bulan setelah MRI studi awal tercatat. Kanker payudara Di antara 969 wanita, total 33 tumor payudara kontralateral didiagnosis dalam waktu 365 hari setelah masuk ke penelitian. Dari 33 tumor tersebut, 30 didiagnosis atas hasil dari payudara positif pemeriksaan MRI, 1 didiagnosis dengan pemeriksaan spesimen mastektomi dari seorang wanita dengan temuan MRI yang ditafsirkan sebagai BI-rad 3 (mungkin jinak), dan 2 ditemukan di profilaksis spesimen mastektomi dari wanita dengan temuan MRI yang ditafsirkan sebagai BIrad 1 (negatif). Tiga tumor yang terkait dengan BI-rad 1 atau BI-rad 3 skor (menunjukkan hasil negatif dari MRI) adalah karsinoma duktal murni in situ dengan diameter 1, 3, dan 4 mm.

Diagnostik Kinerja MRI Payudara MRI mendeteksi biopsi tumor kontralateral terbukti dalam 30 dari 969 wanita, untuk hasil diagnostik MRI, setelah temuan negatif pada mammographic dan pemeriksaan payudara klinis, sebesar 3,1% (95% confidence interval [CI], 2,0-4,2). Di seluruh studi populasi, sensitivitas estimasi MRI payudara adalah 91% (95% CI, 76-98) dan spesifisitas adalah 88% (95% CI, 8690). Nilai prediktif negatif dari MRI adalah 99% (95% CI, 99-100). Nilai prediktif positif yang diperkirakan dari pemeriksaan MRI yang positif adalah 21% (95% CI, 14-27) (Tabel 2). Atas dasar pemeriksaan MRI positif, biopsi direkomendasikan untuk 135 dari 969 wanita (13,9%), dan 121 dari mereka menjalani biopsi. Pemeriksaan spesimen dari 121 biopsi ini terdeteksi 30 kanker (24,8%). Di antara wanita dengan pemeriksaan MRI yang positif yang tidak menjalani biopsi yang direkomendasikan, penyakitnya tidak lagi terlihat pada gambaran berikutnya pada sembilan perempuan, empat wanita menolak prosedur, dan satu perempuan itu kontraindikasi. Sebanyak 91 dari 969 wanita dengan temuan MRI positif menjalani biopsi yang terdeteksi penyakit jinak.

Tabel 2 menunjukkan, tidak ada perbedaan yang signifikan pada hasil diagnostik, sensitivitas, atau nilai prediktif negatif dari MRI sesuai dengan kepadatan payudara (lemak vs padat), status menopause (premenopause atau perimenopause vs menopause), atau histologis fitur indeks kanker (invasif vs in situ dan lobular vs nonlobular). Spesifisitas secara signifikan lebih tinggi pada kalangan wanita postmenopause dibandingkan antara premenopause atau perimenopause perempuan (91% vs 84%, P = 0,002; 95% CI untuk perbedaan, 2,5 sampai 11.1). Demikian pula, nilai prediksi positif lebih tinggi pada kelompok pascamenopause daripada premenopause atau kelompok perimenopause (31% vs 11%, rasio, 2,83; 95% CI untuk rasio, 1,22-6,58; P = 0,006), seperti tingkat biopsi positif (35% vs14%, rasio, 2,62; 95% CI untuk rasio, 1,14-6,0; P = 0,009).

Mean diperkirakan ( SE) daerah di bawah ROC kurva untuk MRI 0,94 0,02 (95% CI, 0,90 untuk 0,98) untuk kohort studi keseluruhan (Tabel 2 dan Gambar. 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam area di bawah kurva ROC untuk setiap memasangkan subkelompok perbandingan (Tabel 2). Karakteristik Tabel 3 memberikan rincian 30 tumor dinyatakan tumor payudara yang terdeteksi oleh MRI. Dari 30 tumor ini, 18 karsinoma invasif dan 12 orang karsinoma duktal in situ. karsinoma duktal adalah kanker invasif yang paling umum (akuntansi

untuk 67% dari tumor invasif), diikuti oleh invasif karsinoma lobular (22%) dan dua kasus karsinoma tubular. Diameter rata-rata tumor invasif adalah 10,9 mm (kisaran 1 sampai 42). Tidak ada dari 30 kanker didiagnosis dalam penelitian ini dikaitkan terdeteksi dengan metastasis, dan getah bening semua node negatif untuk metastasis di 27 dari 30 wanita dengan tumor pada payudara kontralateral; informasi tentang status nodal tidak tersedia untuk 3 perempuan lain, yang semuanya memiliki penyakit invasif. Sebanyak 96,7% dari kanker yang stadium 0 atau tahap 1. Yang satu tahap 2 kanker adalah 4,2 cm, node-negatif, infiltrasi karsinoma lobular.

PEMBAHASAN Praktek standar saat ini untuk mengevaluasi kontralateral payudara pada perempuan dengan diagnosis kanker payudara adalah dengan melakukan pemeriksaan klinis payudara dan

mamografi. dalam hal ini penelitian prospektif, kami memperkirakan tambahan diagnostik hasil MRI pada wanita tersebut. Antara 969 perempuan dengan diagnosis terbaru dengan kanker payudara dan normal hasil pemeriksaan klinis payudara dan studi mammographic, 30 kontralateral kanker terdeteksi pada MRI (invasif 18 kanker dan 12 karsinoma duktal in situ), untuk diagnostik hasil 3,1%, dengan sensitivitas 91%. Sebagai perbandingan, penilaian terbaru dari mammographic dan MRI skrining pada tahun 1909 wanita berisiko tinggi tercatat 22 kanker yang terdeteksi hanya dengan cara MRI; hasil diagnostik tambahan MRI melebihi mamografi adalah 1%, dengan sensitivitas dari 80%.

Kami tidak menemukan bahwa MRI payudara memiliki spesifisitas yang rendah, seperti sebelumnya dilaporkan. Spesifisitas MRI dalam studi kami adalah 88%; biopsi

direkomendasikan berdasarkan MRI positif di 13,9% perempuan, dan 24,8% dari biopsi menghasilkan diagnosis kanker payudara. Pada keseluruhan tinggi akurasi dari MRI (sebagaimana diukur dengan daerah di bawah kurva ROC 0,94) mencerminkan peningkatan teknologi atau peningkatan penafsiran hasil, khususnya dalam hal bagaimana membedakan kanker jinak dan ganas dengan perangkat tambahan pada scan MRI. hasil kami dapat diterapkan secara luas, karena mewakili berbagai praktek radiologi, dari pusat-pusat akademik masyarakat, dan berbagai keahlian dalam MRI payudara, dari yang memilki pengalaman luas untuk

pengalaman yang sedang.

Nilai prediktif negatif dari MRI dalam populasi yang kami pelajari sangat tinggi (99%). Risiko kanker tidak terlihat di payudara kontralateral 1 tahun setelah MRI negatif diperkirakan sebesar 0,3%, dan semua kanker yang terdeteksi pada waktu karsinoma duktal in situ 4 mm atau dengan diameter kurang. informasi ini dapat membantu wanita dan dokter dalam membahas nilai relatif mastektomi bilateral ketika hanya kanker unilateral didiagnosis setelah MRI payudara. Beberapa wanita dengan diagnosis kanker payudara unilateral memilih mastektomi profilaksis pada payudara kontralateral, tapi temuan negatif pada pra operasi Penelitian MRI dan mammographic mungkin mengurangi jumlah mastektomi yang tidak perlu. Dalam penelitian kami, semua kanker yang terdeteksi dengan cara MRI node-negatif, dan 40% adalah karsinoma duktal in situ. Keberhasilan program skrining untuk kanker payudara terletak pada kemampuan mereka untuk mendeteksi kanker dini, sebelum menyebar ke kelenjar getah bening atau menjalar ke tempat lain. Penelitian terbaru memberikan dukungan untuk kepentingan mendeteksi karsinoma duktal in situ, karena tumor ini kemungkinandapat menjadi penyakit invasif jika dibiarkan tidak diobati. Selain deteksi dini pada penyakit invasif situ atau nodenegatif pada payudara kontralateral, jika MRI positif, dapat mengarah kepada pengobatan kanker secara simultan dan sinkron daripada beberapa perawatan yang terpisah. Penelitian kami menunjukkan bahwa MRI dapat meningkatkan deteksi kanker pada payudara kontralateral ketika ditambahkan dengan pemeriksaan payudara klinis secara menyeluruh dan evaluasi mammographic pada saat awal diagnosis kanker payudara. Tingkat deteksi kanker dengan tingkat positif palsu 10,9% dan relatif rendah mendeteksi risiko penyakit jinak pada

biopsi (9,4%). Biaya MRI ,merupakan kendala secara luas untuk digunakan dalam populasi umum, tapi alat pencitraan MRI muncul untuk meningkatkan deteksi kanker pada perempuan dengan risiko tinggi, seperti wanita dengan diagnosis terakhir kanker payudara.