NAMA : DINDA HANDAYANI

NIM : 202001203P

JURUSAN : S1 FARMASI (EKSTENSI)

PENGANTAR

Untuk membawa obat baru ke pasar, perusahaan harus mengajukan aplikasi obat baru
(NDA) ke FDA untuk ditinjau dan disetujui. Persetujuan peraturan didasarkan pada bukti
yang menetapkan keamanan dan kemanjuran produk obat baru melalui satu atau lebih uji
klinis. Pengembangan obat baru, dari penemuan hingga masuk pasar, adalah proses yang
panjang dan mahal. Studi klinis ini biasanya dilakukan oleh perusahaan farmasi besar yang
dikenal sebagai perusahaan inovator. Perusahaan inovator mematenkan obat baru dan
memberinya nama merek. Produk obat bermerek hanya tersedia dari satu produsen hingga
masa paten habis. Produk obat ini juga dikenal sebagai obat sumber tunggal, yang
dipasarkan dengan harga tinggi, suatu praktik yang memungkinkan perusahaan untuk
memulihkan biaya dalam pengembangan dan mendapatkan keuntungan. Paten sangat
penting untuk mendorong inovasi yang diperlukan dalam mengembangkan obat baru untuk
mengobati penyakit secara efektif. Setelah paten berakhir, perusahaan lain dapat membuat
dan memasarkan versi generik dari produk obat bermerek setelah mendapatkan
persetujuan pemasaran dari badan pengatur melalui proses Aplikasi Obat Baru yang
Disingkat (ANDA), yang menghadirkan penghalang yang jauh lebih rendah dari pada NDA
proses. Pada titik tersebut, obat menjadi obat multi sumber, asalkan produk obat generik
mengandung bahan aktif farmasi (API) yang sama dalam bentuk sediaan yang sama dan
diberikan dengan cara pemberian yang sama (Bab 16). Melalui persaingan pasar, harga obat
multi sumber secara signifikan lebih rendah daripada obat merek sumber tunggal.
Diperkirakan bahwa penggantian obat-obatan bermerek dengan obat generik menghemat
pembeli $ 8–10 miliar dolar 1 Bahan aktif farmasi (API) disebut juga sebagai bahan obat.
Baik zat obat dan API akan digunakan secara bergantian dalam bab ini. Sebuah ilustrasi
tentang hambatan berbeda yang harus diatasi untuk mendapatkan persetujuan produk obat
baru melalui Obat Baru Proses persetujuan Application (NDA) atau Abbreviated New Drug
Application (ANDA). BE = bioekuivalensi, PE = kesetaraan farmasi. Produk obat generik
sangat penting untuk negara di mana produk obat innova- tor tidak tersedia. Oleh karena
itu, keseimbangan harus dicapai untuk mendorong inovasi oleh perusahaan bermerek dan
menekan biaya pembelian obat melalui persaingan obat generik.

Berdasarkan proses ANDA saat ini untuk persetujuan produk obat generik, TE dari produk
obat generik diasumsikan jika kondisi berikut terpenuhi:

 Mereka disetujui sebagai aman dan efektif.

 Mereka setara dengan farmasi.
 Mereka bioekuivalen karena :
(a) mereka tidak menyajikan yang diketahui atau masalah bioekivalensi potensial, dan
mereka memenuhi standar in vitro yang dapat diterima, atau
(b) jika mereka memang menghadirkan masalah yang diketahui atau potensial, mereka
terbukti memenuhi standar bio-ekivalensi yang sesuai.

Di antara daftar kriteria, persyaratan farmaseutikal ekuivalen (PE) dan bioekuivalen (BE)
untuk produk obat inovator paling penting untuk produk obat generik untuk dianggap
sebagai terapi ekuivalen (TE) dengan produk obat inovator produk (Gambar 17-2) (Panduan
FDA untuk Industri, 2003). Substitusi produk obat inovator dengan produk obat generik TE
dilakukan oleh a Aspek Biofarmasi dari Bahan Aktif Farmasi dan Kesetaraan Farmasi 531+=
GAMBAR 17-2 Hubungan antara kesetaraan farmasi, bioekivalensi, dan kesetaraan
terapeutik dalam kerangka peraturan saat ini. Oleh karena itu, kriteria ketat tentang API
dalam suatu produk obat harus dipenuhi agar memenuhi syarat sebagai padanan farmasi.
Sebenarnya, hanya produk obat identik yang benar-benar bioekuivalen dan setara dengan
terapi. Namun, untuk alasan praktis, dua produk obat umumnya dipandang sebagai
bioekuivalen (BE), di bawah kebijakan FDA saat ini, ketika keduanya tidak berbeda secara
signifikan dalam kecepatan dan luas API (atau bagian aktifnya) yang mencapai tempat kerja
obat. ketika diberikan dengan dosis molar yang sama dan dalam kondisi yang sama dalam
penelitian yang dirancang dengan tepat (lihat Bab 16).
Jika laju suatu produk sengaja dimodifikasi, seperti bentuk sediaan pelepasan diperpanjang
tertentu, tetapi perubahan laju tidak secara signifikan mempengaruhi tingkat ketersediaan
API ke tempat kerja obat (yaitu, tidak signifikan secara medis untuk obat tersebut. untuk
bekerja), obat obatan tersebut masih dapat dianggap sebagai bioekivalen, asalkan
perubahan tersebut tercermin dalam label dan tidak mempengaruhi konsentrasi obat yang
efektif dalam tubuh pada penggunaan kronis. Agar produk obat generik setara dengan
farmasi, produk tersebut harus dalam bentuk sediaan identik yang mengandung jumlah
yang identik dari API yang identik secara kimiawi. Obat -obatan yang setara mengirimkan
API dalam jumlah yang sama selama periode pemberian dosis yang sama. Mereka harus
memenuhi kompendial identik atau standar lain yang berlaku tentang potensi, keseragaman
konten, waktu disintegrasi, dan tingkat disolusi di mana Seperti dicatat di Bab 16, produk
obat bermerek yang saat ini dipasarkan mungkin tidak memiliki formulasi yang identik
dengan formulasi asli yang digunakan dalam studi keamanan dan efikasi pada pasien.
Produsen merek dan generik dapat membuat perubahan dalam formulasi setelah disetujui.
Produsen merek dan generik dapat menggunakan studi BE untuk menunjukkan bahwa
perubahan dalam formulasi atau proses manufaktur tidak mengubah BE produk.
Masalah Dalam Membangun Kesetaraan Farmasi Pada API dan Produk Obat

Bahan Farmasi Aktif (API)

Ukuran partikel Perbedaan ukuran partikel dapat menyebabkan perbedaan kecepata

disolusi dan perbedaan kepadatan curah. Solusinya, API adalah PE. Namun
ukuran partikel penting dalam suspensi dan dapat menyebabkan masala
dalam pelarutan. Dalam suspensi, PE bisa bermasalah.

Bentuk kristal yang berbeda dan juga API amorf mungkin memiliki laj
Polimorf disolusi yang berbeda. Namun, dalam larutan API adalah PE. Dalam kasu
larutan IV yang dibuat dengan API yang mengandung pengotor bentu
polimorfik, setelah pelarutan awal, API dapat mengendap selama siklu
produknya. Stabilitas jangka panjang dari solusi ini mungkin menjad
masalah.

Meskipun perbedaan hidrasi air, dalam larutan API adalah PE. Mungkin ad
perbedaan laju disolusi antara berbagai hidrat dan bentuk anhydrous da
Hidrat / Anhidrat
API. Kandungan air yang berbeda dalam bentuk hidrat dan anhidra
memengaruhi potensi API.

PE dapat disintesis menggunakan jalur sintetik yang berbeda, yan

Kotoran
menyebabkan perbedaan pengotor. Metode pemurnian yang berbeda jug
dapat menyebabkan pelarut sisa dan kotoran berbeda yang perl
dikualifikasikan tergantung pada apakah ini di atas atau di bawah tingka
ambang batas.

Cacat kristal sebagai akibat dari metode sintesis dan pemurnian yan
Stabilitas
berbeda dapat mempengaruhi umur simpan zat obat. Bentuk amorf serin
kali terdegradasi lebih cepat untuk banyak API. Dengan demikian, stabilita
adalah masalah PE, yang dapat menyebabkan perubahan efektivitas AP
karena dekomposisi yang lebih cepat.

Rasemik / Kiralitas API rasemat mungkin PE jika rasio isomer sama di kedua produk. Namun
omeprazol (Prilosec) mungkin tidak dianggap sebagai PE untu
esomeprazol (Nexium), S-isomer dari omeprazol, karena isomer yan
berbeda mungkin memiliki aktivitas farmakodinamik yang berbeda.

Produk turunan bioteknologi mencakup protein dan peptida yang haru

Obat turunan bioteknologi setara secara farmasi dengan obat inovator dan memiliki aktivita
farmakodinamik yang setara. Selain itu, perbedaan kotoran dapa
menyebabkan masalah imunogenisitas (lihat Bab 20).
 Bentuk Dosis (Produk Obat)

Sistem pengiriman produk Sistem transdermal dan produk obat ER oral mungkin memiliki sistem
obat penghantaran obat yang berbeda tetapi dianggap PE untuk produk oba
mereknya masing-masing asalkan memenuhi persyaratan tambahan untu
ekivalensi terapeutik.

Ukuran, bentuk, dan atribut karakteristik fisik (misalnya, ukuran dan bentuk tablet atau kapsul) tida
fisik lainnya dari tablet dan sepenuhnya menjadi masalah PE tetapi dapat mempengaruhi kepatuha
kapsul generik pasien dan penerimaan rejimen pengobatan, dapat menyebabka
kesalahan pengobatan, dan dapat memiliki waktu transit GI yang berbeda.

Produk obat generik dan bermerek mungkin memiliki eksipien berbeda da

Eksipien masih dianggap PE asalkan memenuhi persyaratan ekivalensi terapeutik.

Solusi steril Bahan dalam banyak larutan obat steril (misalnya larutan oftalmik) haru
sama, baik kualitatif maupun kuantitatif.

Kelebihan umumnya tidak diizinkan kecuali dibenarkan oleh data. Produ

Lebihan transdermal yang menggunakan sistem reservoir mungkin memilik
kelebihan untuk mempertahankan ketersediaan hayati yang diinginkan.

Liposom dan emulsi adalah sistem terdispersi dengan dua atau lebih fas
Liposom dan emulsi cair, umumnya terdiri dari fase lipid dan air. PE sulit ditetapkan untu
produk obat ini. Misalnya, mungkin terdapat perbedaan konsentrasi oba
dalam fase lipid dan fase air.

ALTERNATIF FARMASI

Produk obat yang mengandung bagian terapeutik yang sama atau prekursornya tetapi berbeda
dalam bentuk sediaan, jumlah API, atau struktur kimianya (bentuk garam yang berbeda, prodrug,
kompleks, dll) dianggap sebagai "alternatif farmasi" oleh FDA selama memenuhi standar yang
berlaku . Oleh karena itu, jika API identik, tablet obat 80 mg adalah alternatif farmasi untuk produk
obat 100 mg. Produk tablet yang mengandung berbagai bentuk kimiawi dari API, misalnya, prodrug
atau garam yang berbeda, adalah alternatif farmasi terlepas dari apakah dosis molar sama atau
tidak. Selain itu, jalur pemberian harus sama untuk dua produk agar memenuhi syarat sebagai
alternatif farmasi. Misalnya, produk obat suntik IV tidak dapat menjadi alternatif farmasi untuk
tablet oral. Alternatif farmasi mungkin atau mungkin tidak bioekuivalen atau secara terapeutik
setara dengan produk obat inovator. Selain itu, kapsul dan tablet yang mengandung API yang sama,
misalnya, tablet quinidine sulfate 200 mg versus kapsul quinidine sulfate 200 mg dianggap sebagai
alternatif farmasi meskipun produknya bioekuivalen. Nonequivalence Terapeutik Terkait Stabilitas
Produk obat generik IV adalah bioekuivalen jika secara farmasi setara karena ketersediaan hayatinya
100% berdasarkan cara pemberiannya. Namun, produk obat yang berbeda mungkin memiliki
stabilitas yang berbeda, yang dapat berdampak signifikan terhadap performa terapeutik suatu
produk obat yang secara farmasi setara dengan produk inovator. Cefuroxime adalah profilaksis
antimikroba yang digunakan sebagai injeksi IV dosis tunggal pada pasien yang menjalani operasi
cangkok bypass arteri koroner di ruang operasi segera sebelum induksi anestesi umum. Ketika
produk obat bermerek digunakan, dosis tunggal 3 g cefuroxime umumnya mencapai dan
mempertahankan kadar serum yang cukup untuk mencegah infeksi selama operasi. Kadang-kadang,
dosis 0,75 g diberikan 12 jam setelah operasi untuk mencegah infeksi. Namun, ketika cefuroxime
generik digunakan untuk menggantikan obat merek untuk penghematan biaya, peningkatan
frekuensi infeksi pasca operasi terjadi (Fujimura et al, 2011). Beberapa pasien harus dirawat di unit
perawatan intensif bedah. Ketika produk obat bermerek kembali digunakan, kasus baru infeksi parah
pasca operasi berhenti. Ketika produk obat generik diperkenalkan kembali, insiden infeksi pasca
operasi yang lebih tinggi terjadi lagi. Penyelidikan selanjutnya menegaskan bahwa, meskipun kedua
produk obat secara kimiawi identik, produk generik terhidrolisis dengan sangat cepat sehingga
kurang efektif pada saat obat tersebut diberikan (Fujimura et al, 2011). Meskipun alasan yang
menyebabkan stabilitas yang buruk pada produk generik tidak diberikan, kemungkinan perbedaan
dalam formulasi dan / atau proses pembuatanlah yang bertanggung jawab. Eksipien dan
Nonequivalence Terapeutik Terkait Kotoran Obat jarang diberikan sendiri. Berbagai eksipien, seperti
pengikat, pelarut, penstabil, pengawet, pelumas, pengencer, dan pewarna, ditambahkan ke 534 Bab
17 membuat produk obat akhir. Terkadang, kotoran dan kontaminan hadir dalam produk obat.
Sayangnya, fokus kendali mutu secara tradisional ditempatkan pada analisis obat dalam produk.
Masalah keamanan baru-baru ini dengan heparin karena kontaminasi oleh kondroitin sulfat sulfat
berlebih, suatu pengotor yang secara struktural mirip dengan heparin, adalah seruan kepada
komunitas ilmiah bahwa kotoran juga harus dipertimbangkan untuk memastikan kesetaraan terapi
atau kesamaan antara dua produk (Dodd dan Besag, 2009; Vesga et al, 2010).
Demikian pula, meskipun kurang dramatis, kotoran yang terkandung dalam obat dan eksipien,
degradasi selama pembuatan dan penyimpanan, interaksi antara obat dan eksipien juga dapat
berdampak negatif pada keamanan dan kemanjuran produk obat. Mereka harus dipertimbangkan
ketika mengevaluasi apakah produk obat generik secara terapi setara dengan produk obat inovator.
Selain itu, beberapa reaksi yang merugikan mungkin tidak terbukti dalam studi BE dosis tunggal
tetapi mungkin muncul selama penggunaan obat kronis. Karenanya, kotoran dalam obat dan
eksipien harus dikontrol untuk menghindari masalah yang tidak diinginkan dalam keamanan dan
kemanjuran produk obat generik. Juga harus ditunjukkan bahwa tidak adanya beberapa eksipien
fungsional yang penting atau jumlah yang tidak tepat dari mereka dalam produk obat dapat
menyebabkan kemanjuran yang buruk bahkan jika obat itu sendiri berkualitas tinggi (Zuluaga et al,
2010).

MASALAH PRAKTEK

Produsen generik ingin membuat suspensi amoksisilin 250 mg / 5 mL dengan eksipien identik seperti
pada produk merek. Produsen generik membeli API dari pemasok obat yang mengimpor berbagai
tingkat amoxicillin trihydrate dari berbagai negara. Pemasok melaporkan bahwa amoksisilin zat obat
trihydrate adalah pharmaceutic equivalent (PE) dengan API inovator. Seorang konsultan selanjutnya
menyatakan bahwa produk yang diusulkan memiliki formula kimia, aktivitas antibakteri, potensi, dan
eksipien yang sama seperti pada produk obat inovator. Produk obat generik akan dipasarkan dalam
kemasan serupa. Sebuah studi bioekivalensi dilakukan dengan membandingkan produk obat generik
yang diusulkan dengan produk obat merek. Tingkat dan tingkat produk generik ditemukan berada
dalam persyaratan BE yang disyaratkan (lihat Bab 16). Setelah diserahkan ke FDA, produk tersebut
ditolak oleh Kantor Obat Generik FDA. Berdasarkan pemahaman Anda tentang definisi PE, apa
kemungkinan alasan FDA tidak menyetujui produk ini? (Petunjuk: Lihat Tabel 17-1 tentang potensi
masalah dengan PE, TE, dan BE.) Larutan Sesuai definisi PE di bawah ini, empat atribut adalah
kemungkinan sumber kegagalan dalam PE. Kode Peraturan Federal (CFR) juga menetapkan beberapa
kriteria kinerja produk, yang harus dipenuhi. PE TIDAK boleh didefinisikan secara subyektif. Untuk
kejelasan, akan berguna untuk mengelompokkan potensi masalah di bawah istilah tersebut dalam
bab ini dengan judul PP. Faktor desain produk lainnya dibahas dalam Bab 15. Pharmaceutical
Equivalents (PE) adalah produk obat dalam bentuk sediaan identik yang mengandung jumlah yang
identik dari bahan obat aktif yang identik dan memenuhi standar identitas, kekuatan, kualitas, dan
kemurnian yang identik atau berlaku lainnya, termasuk potensi dan, jika dapat diterapkan,
keseragaman konten, waktu disintegrasi, dan / atau tingkat pembubaran. Sumber kemungkinan
ketidaksetaraan farmasi:
1. Stabilitas dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti sebagai pelarut sisa, reagen, dan produk
samping (pengotor) yang merupakan hasil dari berbagai metode sintesis dan pemurnian
kimia.
2. Pemasok bahan obat dapat menggunakan bahan awal (SM) yang berbeda selama sintesis.
Bahan awal mungkin juga memiliki kotoran yang berbeda, tergantung pada metode metode
kristalisasi yang digunakan untuk pemurnian. Umumnya, profil pengotor bergantung pada
rute sintetik, dan mungkin tidak selalu terdeteksi menggunakan metode analisis yang sama
dengan inovator.
3. Stabilitas mungkin tidak terdeteksi dengan uji BA / BE. Namun, FDA memerlukan sampel
klinis untuk disimpan, dan mungkin saja sampel yang tertahan tersebut dapat gagal
spesifikasi stabilitas di kemudian hari. Selain itu, keseragaman konten mungkin menjadi
masalah kualitas untuk kegagalan berdasarkan definisi PP.
4. Tingkat rendah pelarut jejak yang tidak mencurigakan dapat mengubah bentuk kristal,
stabilitas keadaan padat suatu zat obat.
5. Produk sampingan dalam bahan obat dari bahan awal dapat menyebabkan masalah PE yang
mempengaruhi kualitas. Dalam beberapa kasus toksisitas atau bahkan masalah karsinogenik
harus dipertimbangkan ketika sumber obat yang berbeda digunakan. Penting untuk dicatat
bahwa seiring kemajuan yang terjadi, metode sintetis yang lebih efisien dapat ditemukan
untuk obat generik. Proses sintetis mungkin sangat berbeda meskipun hasil yang lebih tinggi
dapat dicapai, profil pengotor juga dapat diterima. Standar tambahan seperti European
Pharmacopeia atau USP-NF sangat membantu, tetapi evaluasi tambahan mungkin
diperlukan. Beberapa informasi ini mungkin ada di DMF (file induk obat, atau disebut juga
file induk) yang disediakan oleh pemasok bahan obat.
6. Kiralitas penting karena rumus kimia yang sama mungkin berbeda secara struktural sehingga
menghasilkan kelarutan dan / atau aktivitas yang berbeda. Perhatikan referensi untuk
"bahan obat aktif yang identik" dalam definisi. Oleh karena itu, d-tiroksin dan l-tiroksin tidak
akan dianggap sebagai PE.

Faktor-faktor ini harus dievaluasi dalam desain produk obat generik untuk memastikan
bioekuivalensi dan ekivalensi terapeutik. Nonequivalence Terapeutik Terkait Ukuran Partikel Untuk
produk tablet dosis rendah, keseragaman konten menjadi tantangan tersendiri. Bahkan untuk
produk bermerek, variasi ukuran partikel yang tidak diinginkan berdampak pada keseragaman
konten dalam produk tablet, terutama yang diproduksi dengan menggunakan proses kompresi
langsung (Rohrs et al, 2006). Ada kemungkinan bahwa kumpulan tablet generik yang digunakan
untuk studi BE memenuhi persyaratan keseragaman konten dan menunjukkan BE dengan produk
bermerek. Namun, beberapa batch berikutnya dari tablet generik gagal memenuhi persyaratan
keseragaman konten dan hasil klinis bervariasi secara tidak terduga. Masalah ini juga dihadapi oleh
merek produsen obat.
Hal lain yang menarik untuk dipertimbangkan adalah validitas ekstrapolasi TE dalam satu indikasi
obat ke indikasi lain. Produk obat generik mungkin secara klinis terbukti secara terapi setara dengan
produk bermerek dalam satu indikasi. Dalam hal ini, dapatkah kita menyimpulkan bahwa produk
obat generik secara terapi setara untuk semua indikasi obat lainnya? Demonstrasi TE dalam satu
populasi pasien ditambah BE pada sukarelawan yang sehat tentunya merupakan bukti yang sangat
kuat yang menunjukkan TE dalam indikasi lain. Namun, jawaban pasti hanya dapat diperoleh melalui
studi klinis untuk setiap indikasi karena karakteristik obat yang berbeda mungkin penting untuk
keberhasilan hasil klinis pada populasi pasien yang berbeda. Misalnya, obat dapat larut dengan cepat
dan terserap seluruhnya dalam satu populasi pasien dengan lingkungan pH normal di saluran GI
mereka. Oleh karena itu, variasi ukuran partikel dan formulasi tidak mempengaruhi ketersediaan
hayati. Namun, ketersediaan hayati dari dua produk obat yang sama pada pasien kanker yang sama
mungkin sangat berbeda karena pelarutan obat yang jauh lebih lambat di saluran pencernaan
mereka, yang memiliki pH lebih tinggi.

FORMULASI DAN PERUBAHAN PROSES MANUFAKTUR

Bahkan untuk produk obat inovator, produk yang dipasarkan mungkin belum digunakan dalam uji
klinis asli yang menetapkan kemanjuran dan keamanannya. Selain itu, perubahan pada formulasi,
pemasok eksipien, proses pembuatan, atau tempat pembuatan mungkin diperlukan untuk
memproduksi produk obat dengan lancar dalam skala besar setelah persetujuan. FDA mewajibkan
produsen untuk menunjukkan bahwa kinerja produk obat tidak terpengaruh oleh peningkatan skala
dan perubahan pasca persetujuan (SUPAC) ini (FDA, 1995, 1997). Kadang-kadang terjadi bahwa
perubahan dalam perumusan dan proses pembuatan untuk produk obat bermerek lebih dari yang
diizinkan oleh SUPAC. Jika demikian, diperlukan studi BE. Dibandingkan dengan bahan yang
memerlukan SUPAC, perbedaan antara produk obat generik dan produk yang digunakan dalam uji
klinis kemungkinan lebih disebabkan oleh formulasi yang berbeda dan proses pembuatan yang
berbeda. Oleh karena itu, persyaratan studi BE untuk produk generik mungkin minimal jika
dibandingkan. UKURAN, BENTUK, DAN ATRIBUT FISIK LAINNYA DARI TABEL DAN KAPSUL GENERIK
Meskipun produk obat generik, seperti tablet atau kapsul, adalah padanan farmasi dan bioekuivalen
untuk produk obat merek, produsen obat generik harus mempertimbangkan atribut fisik dari produk
ini untuk memastikan kesepadanan terapeutik (Panduan FDA untuk Industri, Desember 2003). Ada
kekhawatiran yang meningkat bahwa perbedaan karakteristik fisik (misalnya, ukuran dan bentuk
tablet atau kapsul) dapat mempengaruhi kepatuhan pasien dan penerimaan rejimen pengobatan
atau dapat menyebabkan kesalahan pengobatan. Misalnya, kesulitan menelan tablet atau kapsul
dapat menjadi masalah bagi banyak orang dan dapat menyebabkan berbagai efek samping dan
ketidakpatuhan pasien terhadap rejimen pengobatan. Selain kemungkinan kesulitan menelan, tablet
dan kapsul yang lebih besar telah terbukti memperpanjang waktu transit esofagus. Ini dapat
menyebabkan disintegrasi produk di Aspek Biofarmasi dari Bahan Farmasi Aktif dan Kesetaraan
Farmasi 537 esofagus dan / atau menyebabkan cedera pada esofagus, mengakibatkan nyeri dan
esofagitis lokal dan potensi gejala sisa yang serius termasuk ulserasi. Studi pada manusia juga
menunjukkan bahwa tablet oval mungkin lebih mudah ditelan dan memiliki waktu transit esofagus
lebih cepat daripada tablet bundar dengan berat yang sama. Berat tablet atau kapsul juga dapat
mempengaruhi waktu transit, dengan tablet atau kapsul yang lebih berat memiliki waktu transit
yang lebih cepat dibandingkan dengan tablet atau kapsul yang berukuran sama dan lebih ringan.
Luas permukaan, waktu hancur, dan kecenderungan bengkak saat tertelan merupakan parameter
tambahan yang dapat mempengaruhi waktu transit esofagus dan berpotensi mempengaruhi kinerja
produk obat untuk tujuan penggunaan. Konsekuensinya, atribut fisik ini juga harus dipertimbangkan
untuk produk obat generik yang dimaksudkan untuk ditelan utuh.

PERUBAHAN NDA YANG DISETUJUI ATAU ANDA

Setelah persetujuan produk obat baru atau produk obat generik, produsen dapat melakukan
perubahan pada produk yang dipasarkan (Panduan FDA untuk Industri, April 2004). Perubahan ini
mungkin termasuk perubahan dalam API, perubahan dalam proses pembuatan, perubahan dalam
formulasi, peningkatan skala atau peningkatan ukuran batch produk obat, perubahan di tempat
pembuatan, dan perubahan dalam sistem penutupan wadah. Dalam banyak kasus, pabrikan
mungkin membuat beberapa perubahan pada produk obat. Untuk salah satu dari perubahan ini,
penting untuk menilai apakah perubahan tersebut berpotensi memiliki efek buruk pada identitas,
kekuatan, kualitas, kemurnian, atau potensi produk obat karena faktor-faktor ini mungkin
berhubungan dengan keamanan atau efektivitas obat. produk obat (Tabel 17-2). FDA harus diberi
tahu setiap kali produsen membuat perubahan pada produk yang disetujui. Persyaratan pelaporan
untuk perubahan tercantum dalam Tabel 17-2.
Contoh Perubahan besar Suatu perubahan yang memiliki potensi substansial untuk berdampak
buruk pada identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian, atau potensi produk obat karena faktor-faktor
ini mungkin berhubungan dengan keamanan atau efektivitas produk obat Suplemen Persetujuan
Sebelumnya — memerlukan penyerahan suplemen dan persetujuan dari FDA sebelum produk obat
didistribusikan Perpindahan ke lokasi produksi berbeda untuk produsen kapsul ER Perubahan sedang
Perubahan yang memiliki potensi sedang untuk memiliki efek merugikan pada identitas, kekuatan,
kualitas, kemurnian, atau potensi produk obat karena faktor-faktor ini mungkin berhubungan
dengan keamanan atau efektivitas produk obat.
1. Suplemen — Perubahan yang Terjadi dalam 30 Hari — membutuhkan pengajuan suplemen
ke FDA setidaknya 30 hari sebelum distribusi produk obat dibuat dengan menggunakan
perubahan
2. Suplement — Changes Being Effected — perubahan sedang yang distribusinya dapat terjadi
saat FDA menerima suplemen Perubahan dalam proses pembuatan tablet IR Perubahan kecil
Perubahan yang memiliki potensi minimal untuk menimbulkan efek buruk pada identitas,
kekuatan, kualitas, kemurnian, atau potensi produk obat karena faktor-faktor ini mungkin
terkait dengan keamanan atau efektivitas produk obat. Laporan tahunan — Pemohon harus
menjelaskan perubahan kecil dalam laporan tahunan berikutnya Perubahan dalam cetakan
kode yang ada untuk formulir dosis. Misalnya, mengubah dari kode numerik ke alfanumerik
Sumber: Panduan FDA untuk Industri (April 2004). Inti dari panduan ini telah dimasukkan ke
dalam 21 CFR 340.70. 538 Bab 17 harus menilai efek perubahan sebelum .
RINGKASAN BAB

Kesetaraan farmasi (PE), bersama dengan ekuivalensi biologis, penting untuk menetapkan
ekuivalensi terapeutik (TE) dari produk obat generik. PE juga penting untuk perubahan
pasca-persetujuan pada produk obat merek dan generik. Penentuan PE tergantung pada
sifat fisik dan kimia dari bahan aktif farmasi (API), serta desain dan pembuatan bentuk
sediaan jadi (produk obat). Untuk API, jalur sintetik dan langkah pemurnian yang berbeda
dapat menyebabkan perbedaan fisik dan kimiawi dalam API, termasuk ukuran partikel,
derajat hidrasi, bentuk kristal, kotoran, dan stabilitas. Produk obat dapat berbeda
dalamkarakteristik seperti bentuk, konfigurasi penilaian, mekanisme pelepasan,
pengemasan, dan eksipien (termasuk warna, rasa, dan pengawet). PE lebih sulit dibuat untuk
API kompleks, produk obat kompleks, atau beberapa API dalam produk obat (misalnya,
produk obat kombinasi). Obat turunan bioteknologi, seperti protein dan polipeptida, yang
diusulkan untuk produk obat biosimilar memiliki masalah tambahan sehubungan dengan
struktur, fungsi, toksisitas hewan, farmakokinetik manusia (PK) dan farmakodinamik (PD),
imunogenisitas klinis, dan keamanan dan efektivitas klinis.