KULIAH TAMU FARMASI INDUSTRI

PT. INTERBAT

1. Pengembangan Farmasi ( Research and Development )

Obat baru yaitu suatu sediaan dimana zat aktifnya baru atau kombinasi nya baru
atau bentuk sediaanya baru, cara pelepasannya baru, potensinya baru atau rute
pemberian baru. ( obat originator ). Untuk industry di Indonesia banaknya
mengembangkan mee too, bukan obat baru, yaitu yang disebut obat generic.
Obat generic lebih banyak dikembangkan, memiliki resiko paling rendah karena udah
ada obat inovatornya, Obat innovator resikonya lebih tinggi karena tinggi
kegagalannya, uangnya juga cukup besar. Resiko lain terkait studi klinik fase 4,
karena kita belum tau terkait ESO nya. Selain dari segi biaya, waktu penelitiannya
cukup pendek untuk obat generic, hanya tinggal dikakukan uji bioekivalen ( 2- 5
tahun saja). Jadi rata-rata menghindari resiko tersebut.
2. Alur pengembangan suatu Produk
RND beragam tergantung industry masing-masing. Memiliki alur proyek
pengembangan yaitu dibagi menjadi 3 pengembangan formulasi, pengembangan
metode analisis dan registrasi. Usulan akan berasal dari business development
bekerja sama dengan marketing sesuai pasar memberikan usulan sesuai pasar
kemudian disampaikan ke RND. RND kita mengembangan metode kemudian
diberikan ke Registrasi, pengembangan formula di transfer ke produksi, untuk
analisis di transfer ke QC. Setelah berhasil pengembangan, langsung di Registrasi.
Secara umum RND ada di Persiapan dan Pengembangan.
Usulan berasal dari Busdev dari survei pasar dan forecasting > RND > dikaji CPOB,
fasilitas dan peralatannya ada tidak, memadai tidak > jika tidak ada, lakukan toll out
manufacture > missal esomeprazole, bentuk isomer dr omeprazole, non beta lactam
tablet, punya CPOB tapi peralatan tidak punya karena dia merupakan pellet dalam
tablet ( harus bisa meminimalkan segregasi, mesin tabletnya harus sangat terkontrol
supaya pellet salut enteric tidak pecah sehingga menurunkan efikasinya > dilihat
masalah paten, yang menentukan bahan apa yang bisa digunakan, kapan bisa
launching seperti ( Forxiga yaitu dapagliflozine propanediol monohydrate yang
setara dapaglifozin, tapia ada 2 di Indonesia sampai 2023 dan 2027 yang nentuk
 solvat dan kompleks ), boleh mengeluarkan tapi dengan bentuk berbeda, lakukan
bentuk bioekivalennya > Sourcing bahan aktif, produsen man ayang memiliki produk
dengan dokumen lengkap ( sertifikap GMP, sertifikat halal, GMF, yang akan diminta
oleh registrasi ) > estimasi harga di pasaran yang disampaikan di busdev, dilihat
prosfektif nya, kalo iya dilanjutkan ke persiapan
Di persiapan ada beberapa step yaitu studi praformulasi, karakterisasi prodk
komparator (profil disolusi), spesifikasi dan metode uji (review butuh tidak alat-alat
tertentu LC/MS MS/MS ). Untuk pengembangan sendiri ada formula.fordeb, proses
dan peningkatan skala (adjustment tertentu), metode analisis, dan kemasan
(material dan desain kemasan).
Ada 3 skala yang dilakukan yaitu
a. skala kecil ( 1000 unit tablet/kapsul) > metode analisis tentative, belom
divalidasi menyeluruh karena validasi total harus menunggu formula terpilih
b. Skala Lab (10.000-25.000), dilakukan uji stabilitas parsial, validasi metode
analsisi, validasi pembersihan dan evaluasi bahan kemas
c. Skala Pilot/Produksi
Validasi metode analisis menyeluruh dimaa sudah ada formula 1 (2/3 batch
dicoba, apakaj memberikan hasil terulang? Missal dari hasil susut pengeringanya,
sudah benar belum critical parameternya), Transfer Teknologi, Uji stabilitas
(sediaan multidose, indose stability, bagaimana suatu produk bertahan dengan
suhu penyimpanan tertentu. Uji stabilitas untuk menunjang distribusi, uji suhu
ekstrem seperti freeze and thaw, evaluasi pengaruh suhu diatas/ dibawah suhu
rekomendasi pada waktu singkat ) dan Uji BE , lakukan uji holding time ( berapa
lama waktu tunggu yang masih bisa diterima ) > techinal report series di WHO
3. Studi PraFormulasi
Mempelajari karakterisasi sifat fisiko kimia, biologi dari bahan obat dan studi
kompatibilitas obat serta eksipien. Studi ini dilakukan karena kita harus memiliki data
terlebi dahulu.
a. Sifat Fisika
- Pemerian, Ukuran, bentuk, luas permukaan partikel, Polimorfisme
- Titik lebur
- Kelarutan
 - Higroskopisitas
- Densitas dan sifat alir
b. Polimorfisme
Terdapat transformasi karena suatu proses, Stabilitas, Disolusi, Bioavailabilitas
c. Titik Lebur
Terkait dengan Kemurnian bahan, Pemilihan proses dan eutektik
d. Kelarutan
Berkaitan dengan bentuk sediaan, disolusi dan cairan granulasi
e. Sifat Kimia bahan aktif dan eksipien
- Struktur Kimia dan gugus fungsi
Prediksi sifat kelarutan dan permeabilitas berdasarkan fungsi pH missal gugus
ester, stabilitas nya berapa? Rentan terhadap apa? Hidrolisis? Atau Oksidiasi?
- pKa
Kemampuan senyawa melepas proton dala m suatu pelarut dalam suatu
kondisi setimbang. pH = pKa , satu senyawa berada pada kondisi setimbang di
bentuk terion dan tidak terionnya. Pada ph = pka senyawa asam, pada ph
dibawah pka bentuknya tidak terionnya lebih banyak, bentuk terionnya larut
dalam air. Ph > pka bentuk terionnya banyak, semakin makin larut. Begitu
juga kebalikannya. Intinya terkait kelarutannya.
Penerapan pKa merupakan kelarutan sebagai fungsi pH, penentuan lokasi
absorbsi obat (tidak terion lebih mudah diserap), pemilihan dapar, dan
pemilihan pengawet. Nilai pKa tidak bisa untuk menentukan Asama tau Basa,
seperti fenol, pKanya 10 > dia senyawa asam lemah. Untuk prioxam ada
gugus NH, pKanya Rendah, jadi lihat strukturnya bukan pKanya.
Pemilihan dapar, tentukan pHnya kemduian lihat pKa dari garam yang akan
digunakan, jadi diharapkan kemampuan mendapar ada di nilai +- 1 dari pKa.
Missal pH 4,5 yang dibutuhkan, cari dapar apa yang punya pKa sekitar 4 atau
5, missal asam asetat. Missal pH 6, bisa pake fosfat karena dia ada 3 pH.
- Pemilihan Pengawet
Pengawet lebih aktif dalam bentuk tidak terionkan seperti benzoate > pKa
4.19, jadi apabila ingin aktif, pH harus dibawah 4 atau 4,5 (10% di 4.5). jadi
produk pH 6 jangan pakai benzoate karena tidak akan aktif, pilih paraben.
 - Stabilitas ( Solvolisis, Hidrolisis > kloramfenikol harus di suhu rendah
disimpannya karena rentan hidrolisis , Fotolisis > Sinar > satu senyawa dapat
terjadi sensitisasi berubah menjadi radikal yang menyerang dia sendiri atau
bahan aktif , Interaksi Eksipien ( Laktose dengan Lisinopril> Reaksi Malliard )
f. Senyawa Sejenis dan Pengotor
- Pengotor Organik ( terkait proses ( Sartan) obat )
- Pengotor anorganik
- Residual Solbent
g. Sifat Biologi
- Klasifikasi BCS
Kelarutan tinggi berdasarkan BCS berdasarkan dosis tertiggi ( berbeda tiap
negara seperti Asiklovir di Indonesia 400 mg di negara lain 800 mg ) dengan
media air pH 1,2-6,8 ( pH lambung hingga usus halus) serta volume <250 mL (
vol vairan lambung pada kondisi kosong )
Permeabilitas tinggi berdasar BCS > Jumlah terserap dalam saluran cerna >
85% obat yang diberikan berdasar Penetapan keseimbangan massa yang
disertai pembuktian stabilitas dalam saluran cerna atau dibandingkan dengan
BA absolut ( Losartan > Permeabilitas rendah karena banyak terserap dan
termetabolisme gitu )
- Keamanan
Senyawa obat poten, reagen kimia, limbah ( ANTIBIOTIK DI DESTRUKSI DULU
YA ). Harus dikondisikan dengan kondisi tertentu, seperti finasterik yang
bekerja dengan menekan hormone testosterone yang berakibat kepada bayi
sehingga dapat menganggu pertumbuhan kelamin.
4. Pengembangan
a. Pengembanga Formula
- Pakai QBD, kita harus tau sifat fisika kimianya, berpengaruh apa terhadap
mutunya?
- Eksipien > Diluent, Blinder, Prservatives, Suspending Agents, Surfactan,
Capsule shell dan lain sebagainya
- Pengawet > Penentuan jeis pengawet berdasarkan pH aktifnya di pH berapa
- Bentuk Spesifikasi Produknya > Lihat monograde di FI, USP, BP/EP/JP dll.
 - Karakterisasi Produk Komparator untuk menentukan karakterisasi produk
seperti breakscore ( tampilkan breakscore sesuai ketentuan ), komponen
bahan tambahan secara kualitatif dan jika ada secara kuantitatif (terkait
inkompabilitas), target populasi pasien seperti Pediatirk > perhatikan taste
masking, bentuk sediaanya dan keamanan eksipien karena perbedaan ADME
( pada lactose dll )
- Pertimbangkan overage, produk yang ditambahkan dalam wadah atau zat
aktifnya dilebihkan. Missal container overage di sediaan cair , untuk ampul 1
ml, tambahkan excess volume sekitar 0,1 ml, jadi apabila diambil ada yang
tertinggal, pasien tetap dapat volume dosis yang tertera. Untuk sediaan
yang lebih besar seperti sirup, kaitanya dengan deliverable volume ( jika
dituang, bisa sesuai yang tertera ). Manufactoring overage terkait dengan
kehilangan selama proses, missal tertinggal di mesin, untuk mendapat zat
aktif kadar 100% lebihkan bobot timbang. Stability overage dilakukan
biasanya di sirup multivitamin, dimanan saling berinteraksi, tambahkan
bobobot lebih jadi missal di edarkan tetap ada.
- Inkompatibilitas
Pencampuran 1:1 , dll
b. Pengembangan Proses
- Proses Produksi Sediaan PAdat
Cetak Langsun (harga cetak lebih mahal), Granulasi basah dan keringBlend :
disatu tempat saja, alau mixing di mana saja bisa
- Pencampuran
Blend : disatu tempat saja, alau mixing di mana saja bisa
Pencampuran butuh ruang paritkel bergerak. Dalam pengisian 80% lebih
lama waktunya jika 40% karena ruangnya lebih kecil
Mixing tidak boleh terlalu lama nantinya terjadi demixing
Untuk mengidentifikasi permasalahan, lihat faktor pencampuran sendiri ada
beberapa seperti ukutan, bentu, densitas partikel, kohesiivitas, kelembaban
dan suhu, kecepatan rotiasi mixer dan muatan elektrostatik
( Triboekelektrifikasi, pembentukan elektrostatik pada permukaan partikel
Ketika kontak dengan partikel lain ).
 Segregasi
Ada beberapa faktor yang menyebabkan segregasi seperti sifat bahannya
( Distribusi ukuran partikel, Densitas dan bentuk Partikel, Resilensi PArtikel,
Sofat kurang atau terlalu kohesif dan muatan elektrostatik )
Aglomerasi
Agglomerasi bahan aktif → masalah untuk produk obat dosis rendah:
intermittent superpotency
Adanya unit yang tiba tiba tinggi, kita harus pengadukan high stirrer supaya
aglomerasi dapat di pecah
- Granulasi
Penyatuan partikel membentuk massa yang lebih besar yang dilakukan
dengan du acara yaitu perbesarann ukuran langsung dari partikel asli
(granulasi basah) dan pengecilan ukuran dari kempa langsung (granulasi
kering)
- Tabletasi
Dilakukan prakompresi > cetak langsung , teknan kempa dan durasi kempa.
Ada beberapa permasalaan seperti sticking.
Hati-hati dengan tekanan kempa yang akan mempengarhi profil disolusi
5. Kemasan
a. Padat
- Jika hidrolisis/Oksidasi > pilih sekedap mungkin seperti blister, Strip, Botol,
sachet
b. Cair
- Botol , Sachet ( Gelas vs Plastik > ada bahan yang tereksteaksi serta terdapat
permeablitas )
c. Semisolida
- Tube, blister
d. Steril
- Fotolisis gunakan amber, Botol vial, Ampul, Kantung infus, syringe ( harus
visible untuk pysycial examination )
e. Gelas untuk Produk obat
 ◦ Ada tipe I yaitu borosilikat, tipe 2 soda kapur ketahana tinggim tipe 3 soda
kapur ketahanan menengag. Pengujian gelas ilakukan dengan uji permukaan (
Tipe I = Tipe II ≠ Tipe III ), uji bulir gelas (Tipe I ≠ Tipe II = Tipe III), uji
penggoresan ( Konfirmasi Tipe I vs Tipe II )
6. Scale UP
Menggunakan prinsip antar sekala yaitu geometric, kinematic (pergerakan fluida
dibuat sama, velocity bagian luar dibuat sama, semakin besar mesin rpmnya kecil
untuk mendapat kecepatan titik luar yang sama) , dan dinamik.
7. Pengembangan Metode Analisis
Untuk acuan metode ada monografi farmakope dan pustaka lain, untuk uji dislousi
berdasarkan FDA dan pedoman BE