Kuliah Tamu Bapak Siswanto Tanuatmojo

Pendahuluan
Saat ini banyak dilakukan pengembangan pada formula dan proses supaya
bisa diberikan kepada subjek dengan mempertimbangkan efektifitas dan efikasi.
Dikembangkan juga metode analisis untuk memastikan bahwa dalam sediaan ada
zat aktifnya dan aman. Pengembangan obat generik tidak ada program
pengembangan klinik (fase 1 sampai 4), namun digantikan dengan uji yang
menunjukkan bahwa obat yang dikembangkan sebanding dengan obat inovator,
yaitu uji BE.

Alur Proyek Pengembangan

1. Business Development : Melakukan usulan melalui survei pasar dan
forecasting.
2. RnD : RnD akan meninjau usulan, mereview
obat-obat apakah obat tersebut konvensional saja atau membutuhkan
teknologi yang lebih tinggi.
3. Pengembangan Formulasi : Pengembangan terkait formulasi, termasuk
melakukan uji BE. Memulai pertimbangan kemasan, dilakukan pemilihan
kemasan terkait stabilitasnya dan desain kemasan sesuai BPOM.
4. Pengembangan Metode Analisis
5. Registrasi

Peningkatan Skala (Scale Up)

1. Skala kecil : menggunakan 1000 unit, tidak dilakukan proses
validasi secara menyeluruh. Validasi total menunggu formula terpilih serta
masih dilakukan optimasi formulasi proses.
2. Skala menengah : menggunakan 10.000 unit, peningkatan tidak lebih
dari 10 kali dari sebelumnya. Dilakukan pengujian bahan kemas. Skala
intermediate ke skala pilot biasanya tersisa satu formulasi. Dilakukan
 validasi pembersihan, apakah zat aktif yang digunakan adalah senyawa
marker sehingga pembersihan yang dilakukan sudah benar, sehingga tidak
mengkontaminasi produk-produk lainnya.
3. Skala pilot : menggunakan 100.000 (uji BE menggunakan
minimal 100.000 unit). Dilakukan validasi proses pada produk-produk
tertentu, misal obat lepas lambat minimal menggunakan 3 batch (dilihat
keterulangannya).

Studi Praformulasi
Studi praformulasi dilakukan sebagai dasar rasional formulasi, misalnya
mengapa perlu ditambahkan pengawet pada sediaan, benarnya sediaan single dose
tidak menggunakan pengawet. Dasar optimalisasi kualitas dan kinerja obat (misal
untuk mendapatkan profil uji disolusi yang sama dengan obat inovtaor) dan
meningkatkan tingkat kesuksesan dan efisiensi formulasi produk.
Studi praformulasi meliputi:
1. Karakterisasi sifat fisika : pemerian, ukuran partikel, polimorfisme,
titik lebur, kelarutan, dan higroskopisitas.
 Titik lebur : berkaitan dengan kemurnian bahan,
pemilihan proses, dan eutektik (biasanya dapat menguntungkan,
misalnya lidokain. Namun, dapat merugikan pada sediaan solida).
 Higroskopisitas
a. Higroskopis : pada RH lingkungan akan menarik uap air.
b. Efloresens : dapat larut dan melepas air yang ditariknya.
c. Delikuesens : selain menarik uap air juga akan larut
dengan uap air yang ditarik tersebut, contoh magnesium
klorida, sehingga sulit dibuat sebagai sediaan solida.
2. Karakterisai sifat kimia : struktur dan gugus fungsi, pKa, koefisien
partisi, isomer, stabilitas senyawa sejenis, dan pengotor.
 Pka
 a. pH = pKa, senyawa akan terionisasi 50:50. pKa tidak boleh
digunakan sebagai penentu sifat asam-basa suatu senyawa,
yang benar adalah dilihat dari gugus fungsinya, misal:
propilparaben dengan pKa 8,14 adalah senyawa asam bukan
senyawa basa.
b. Pemilihan dapar : dapar yang baik adalah ± 1 dari pKa.
Contoh : pKa fosfat 6,5, sehingga kemampuan mendapar yang
baik didapatkan ±1 dari pKa-nya, yaitu antara 5,5 – 7,5.
c. Semakin tinggi nilai log n-oktanol maka semakin nonploar
(semakin susah larut air).
3. Karakterisasi sifat biologi : klasifikasi BCS
a. Kelarutan tinggi berdasarkan BCS
 Dosis tertinggi
 Media : dosis tertinggi harus dapat larut dalam air pH 1,2 – 6,8
(37⁰C)
 Volume : ≤ 250 mL
b. Permeabilitas tinggi berdasarkan BCS
Jumlah terserap dalam saluran cerna mencapai ≥ 85% dari obat yang
diberikan, berdasarkan:
 Penetapan keseimbangan massa
 Dibandingkan dengan BA absolut

Tahap Pengembangan
Overage
Overage adalah tindakan melebihkan volume pada suatu wadah obat
dengan mempertimbangkan volume yang tertinggal atau hilang karena suatu
proses atau tindakan agar pasien tetap mendapatkan volume yang diklaim pada
label. Overage dibedakan menjadi:
1. Container overage : sejumlah volume berlebih sebagai
kompensasi tertinggalnya beberapa volume yang tertinggal diwadah.
 Contoh: sediaan sirup klaimnya adalah 60 mL, maka saat membuat
dilebihkan beberapa mL agar saat dituang ke tempat lain volumenya tetap
60 mL, karena beberapa volumenya dapat tertinggal bada botol wadah
awalnya.
2. Manufacturing overage : sejumlah volume berlebih sebagai
kompensasi kehilangan selama proses produksi, misalnya karena dapat
terabsorbsi dalam alat. Harapan kadar pada produk akhir 100%.
3. Stability overage : sejumlah volume berlebih sebagai
kompensasi stabilitas (mis. pada sediaan suplemen) supaya penurunan
produk masih memiliki masa safe life yang tinggi.

Lubrikasi
Lubrikan tidak perlu homogen, pengadukan yang terlalu lama dapat
menyebabkan overlubrication yang dapat menyebabkan tablet sulit dicetak.
Lubrikasi hanya diperuntukan pada permukaan saja sehingga tidak perlu
homogen.

Kuliah Tamu Bu Dea Alicia

Pengembangan Metode Analisis
Acuan Metode
1. Monografi farmakope
2. Pustaka lain
3. Disolusi : FDA, pedoman BE
Kesesuaian sistem KCKT : yaitu dengan cara menginjeksikan larutan standar
dengan konsentrasi yang sama sebanyak 5 – 6 kali.

Disolusi
 Disolusi digunakan untuk menyatakan suatu produk dapat diuji BE dan
dapat dirilis. Alat uji disolusi biasanya terdiri dari 6 – 8 bejana, dengan alat pada
generasi terbaru bisa memiliki 16 bejana.
 Kriteria Penerimaan Disolusi
Kriteria penerimaan disolusi (Q → bobot bahan yang terlarut terhadap
bobot label) berdasarkan Farmakope Indonesia <1231> biasanya 75 – 80%.

Transfer Metode Analisa

Transfer metode analisa adalah proses dari sending unit ke receiving unit
(depratemen QC). Transfer metode analisa terdiri dari:
1. Comparative testing
2. Covalidation
3. Revalidasi
4. Transfer waiver

Uji Stabilitas
Uji stabilitas dilakukan untuk memastikan produk stabil, dikatakan stabil
apabila masih dalam spesifikasi produk, biasanya dapat dilihat dalam FI. Uji
stabilitas dapat dilakukan pada skala kkecil, menengah, dan terutama saat skala
pilot. Uji stabilitas bertujuan untuk pengembangan yaitu membandingkan
formula, proses dan bahan kemas, untuk registrasi (kelengkapan okumen yang
dibutuhkan), dan post market (melindungi dari klaim). Jenis uji stabilitas terdiri
dari:
a. Stabilitas dipercepat (Accelerated)
b. Stabilitas jangka panjang (Longterm)
c. In use stability : untuk sediaan yang telah dibuka atau
direkonstitusi. Sediaan tidak langsung habis atau sediaan multidose.
Digunakan untuk membuktikan bahwa apa yang diklaim dikemasan
 stabilitasnya telah sesuai. Data diambil di awal dan di akhir dengan
jumlah batch sebanyak 2 (dua).
Yang perlu diperhatikan dalam in use stability adalah pelarut yang
digunakan, lama simpan larutan, dan kondisi penyimpanan. Penyimpanan
sampel in use stability mengikuti sampel long term.
d. Stress testing : dikerjakan dengan cara freeze thaw (disimpan
dengan suhu tinggi, untuk melihat pengaruh suhu dalam waktu singkat)
dan photostability testing (untuk melihat pengaruh cahaya).
Parameter dan spesifikasi pengujian tidak mutlak harus sama dengan
parameter dan spesifikasi pengujian produk jadi.

Uji Bioekivalensi dan Bioavailabilitas

 Uji BE : obat mirip secara ekivalensi farmasetik atau alternatif farmasetik
pada dosis yang sama dan menghasilkan BA yang sebanding. Uji BE
bertujuan untuk memastikan bahwa obat copy memberikan hasil yang
sama dengan obat koparator.
 Uji BA : kecepatan dan jumlah bahan aktif yang terserap dari produk,
tersedia di tempat kerjanya.
Uji BE dapat dilakukan dengan dua cara yaitu secara in vivo maupun in vitro.
a. In Vivo: dibandingkan parameter uji farmakokinetik, farmakodinamik, dan
uji klimik
b. In Vitro : uji disolusi terbanding atau biowaiver untuk
menghilangkan kewajiban uji BE tergantung klause persyaratan,
dibandingkan dengan parameter BCS dan potensinya. Biowaiver
dilakukan dengan kriteria sebagai berikut:
 Bentuk sediaan yang sama tetapi potensi yang berbeda.
 Produsen dan tempat produksi sama
 Proporsi zat aktif dan eksipien:
1. Sama
2. Zat aktif sangat poten:
 a. Jenis dan jumlah eksipien sama
b. Pengisi dapat dikurangi, jenis dan jumlah eksipien lain persis sama

Tahap Pelaksanaan Uji BE

1. Validasi metode bioanalisis
2. Pembuatan protokol
3. Persetujuan protokol oleh BPOM dan komisi etik
4. Pemilihan sukarelawan
5. Pemilihan obat dan pengambilan sampel (monitoring)
6. Analisa obat
7. Code breaking : sampel darah yang diambil milik siapa dan
mengkonsumsi obat apa
8. Laporan

Krtiteria BE
Kriteria BE : AUC dan Cmax → rasio nilai rata-rata biometrik antara produk
copy dan komparator memenuhi 90% CI = 80,00% – 125,00%.

Uji Disolusi Terbanding

Uji disolusi terbanding dilakukan dengan membandingkan profil disolusi
produk copy dengan komparator untuk memprediksi keberhasilan uji BE. Hal
yang perlu diperhatikan dalam uji disolusi terbanding adalah penggunaan media
(pH menggambarkan kondisi dalam tubuh), penggunaan surfaktan (<1%) untuk
membantu kelarutan dan biorelevan medium.

Kriteria f2 (similiarity factor)

f2 (similiarity factor) ≥ 50, minimal 3 titik sampling dan minimal 12 unit
untuk stiap obat. Titik sampling kedua obat harus sama dan ada menit ke-15, tidak
lebih dari I nilai rataan dari tiap titik sampling ≥ 85% untuk tiap obat. Titik
sampling dengan persen terlarut > 85% yang kedua dan seterusnya tidak
diikutkan, jika pada waktu ke-15 menit nilai persen terlarut kedua obat >85%
maka disolusi dikatakan sangat cepat (f2 tidak dihitung)

Peraturan Registrasi Obat

 PerBPOM No. 27 Tahun 2018 tentang Standar pelayanan Publik
Alur Registrasi
1. Permohonan
2. BPOM menentukan lewat jalur Pra-registrasi atau langsung Registrasi.
3. Submit dokumen pra-registrasi
4. Hasil pra-registrasi (HPPR) dari BPOM. (masa berlaku HPR adalah 1
tahun)
5. Submit dokumen registrasi → terdiri dari dua dokumen, yaitu: NIE
(Nomor Izin Edar) dan AL (approveable letter). AL apabila besar batch
belum berupa batch komersial atau pilot. Al berlaku selama 2 tahun.

Kuliah Tamu Bapak Siswanto Tanuatmojo

Kategori Registrasi Obat
1. Registrasi Baru : produk baru, obat generik dan generik bermerk,
atau sediaan lain yang mengandung obat.
2. Registrasi Variasi
Kategori 4 (variasi mayor) : produk steril
Kategori 5 (variasi minor) : produk nonsteril
Kategori 6 (notifikasi) : perubahan ringan seperti desain kemasan
dan penyempitan spesifikasi.
Persetujuan registrasi variasi dilaksanakan paling lambat 6 bulan sejak
persetujuan diterbitkan. Persetujuan lama masih boleh diproduksi paling
lama 6 bulan sejak yang baru diterbitkan.
3. Registrasi Ulang : NIE masa edar 5 tahun diperpanjang paling cepat
12 bulan sebelum NIE berkahir dan paling lambat 2 bulan sebelum NIE
berakhir, tanpa perubahan paling lambat 1 bulan sebelum NIE berakhir.