PANKREAS & HORMON

INSULIN

ERIC MAYO DAGRADI dr MKes

DEPARTMENT OF PHYSIOLOGY
MEDICAL SCHOOL OF HANG TUAH UNIVERSITY
SURABAYA
Pancreatic Hormones, Insulin & Glucagon Regulate Metabolism
Pan-creas!

 Greek: “pan” =
all; “creas” =
flesh
 Pancreas is like
a fish! Head,
body, and tail.
 Important
anatomical
relationships
 Pancreas and Glucose Homeostasis

 Glucose regulation works in a system of organs

Kelenjar Pankreas terdiri dari :

1. Acini : sekresi enzym pencernaan

2. Pulau Langerhans :
- Sel Alfa : Hormon Glukagon
- Sel Beta : Hormon Insulin
- Sel Delta : Hormon Somatostatin
- Sel PP : Pancreatic polypeptide
 Hormone of nutrient abundance
 A protein hormone consisting of two
amino acid chains linked by disulfide
bonds
 Synthesized as part of proinsulin (86 AA)
and then excised by enzymes, releasing
functional insulin (51 AA) and C peptide
(29 AA).
Struktur Insulin
1- Large polypeptide 51 AA (MW 6000)

2- Tow chains linked by disulfide bonds.

A chain (21 AA)

B chain (30 AA)
3 disulfide bonds.
Protein and Polypeptide Synthesis and Release
 Insulin Synthesis

 Gen insulin mengkodekan prekursor besar

insulin (preproinsulin)
 Selama penerjemahan, peptida sinyal dibelah
(proinsulin)
 Selama kemasan di butiran oleh Golgi,
proinsulin dibelah menjadi insulin dan C
peptida
Insulin Synthesis

DNA (chromosome 11) in β cells

mRNA

Preproinsulin (signal peptide, A chain,

B chain, and peptide C)

proinsulin

insulin
Insulin Synthesis
 Insulin Synthesis

 Insulin synthesis is stimulated by glucose or

feeding and decreased by fasting
 Threshold of glucose-stimulated insulin
secretion is 100 mg/dl.
 Glucose rapidly increase the translation of the
insulin mRNA and slowly increases
transcription of the insulin gene
 Insulin Synthesis

 Sintesis insulin dirangsang oleh glukosa atau

makan dan mengalami penurunan saat puasa
 Ambang sekresi insulin-dirangsang glukosa
adalah 100 mg / dl.
 Glukosa dengan cepat meningkatkan
terjemahan dari mRNA insulin dan perlahan-
lahan meningkatkan transkripsi gen insulin
Glukosa adalah stimulator utama sekresi insulin
Regulasi Sekresi Insulin
 Regulation of Insulin Secretion

 Tidak ada insulin diproduksi ketika glukosa plasma

di bawah 50 mg / dl
 Respon insulin setengah maksimal terjadi pada
150 mg / dl
 Sebuah respon insulin maksimum terjadi pada 300
mg / dl
 Sekresi insulin adalah biphasic:
• Setelah glukosa stimulasi sebuah ledakan awal sekresi (5-
15 menit.)
• Kemudian tahap kedua kenaikan bertahap yang
berlangsung selama glukosa darah tinggi
Insulin secretion is biphasic
Insulin Signaling
Insulin Signaling
PADA JARINGAN MANA INSULIN EFEKTIF ?

Insulin adalah hormon yang melimpah.

Sasaran utama untuk insulin adalah:
 Hati / Hepar / Liver

 Otot rangka / Otot skelet

 Jaringan adiposa / Jaringan Lemak

Hasil akhirnya adalah penyimpanan bahan

bakar
Insulin Action on Carbohydrate Metabolism:

Hati:
 Merangsang oksidasi glukosa

 Mempromosikan penyimpanan glukosa sebagai

glikogen
 glikogenolisis menghambat

 menghambat glukoneogenesis

Otot:
 Merangsang penyerapan glukosa (GLUT4)

 Mempromosikan penyimpanan glukosa sebagai

glikogen
Insulin Action on Carbohydrate Metabolism:

Jaringan adiposa:
 Merangsang transportasi glukosa ke
adiposit
 Mempromosikan konversi glukosa
menjadi trigliserida dan asam lemak
Glucose Transport
 GLUT2 (liver, pancreas)
 GLUT4, insulin sensitive transporter
(muscle, adipose tissue)
 GLUT3 (brain)
Glycogen Synthesis
 Penyimpanan jangka pendek glukosa
 Mengaktifkan glikogen sintase
 Menghambat glikogen fosforilase
 Glikolisis juga dirangsang oleh insulin
 Lipogenic and antilipolytic

 Insulin meningkatkan lipogenesis dan

menghambat lipolisis
• Mempromosikan pembentukan α-gliserol fosfat dan
lemak sintesis asam
• Merangsang asam lemak sintase (FAS)
• Hormon menghambat lipase sensitif (HSL)
• Mengaktifkan lipoprotein lipase (LPL)
Protein Synthesis and Degradation

 Insulin meningkatkan akumulasi

protein:
• Merangsang penyerapan asam amino
• Meningkatkan aktivitas sintesis protein
• Menghambat degradasi protein
 Insulin Action

SKELETAL MUSCLE
• Increases glycogen
• Increases glucose
synthesis
• Increases glycolysis FAT transport
• Increases • Increases glycogen
• Inhibits
glucose transport synthesis
gluconeogenesis
• Increases • Inhibits
lipogenesis gluconeogenesis
• Inhibits lipolysis
A. Kumagai
Action of insulin on Liver:
Action of insulin on Fat:
Action of insulin on Muscle:
Insulin action (summary):
Dominates in Fed State Metabolism

  penyerapan glukosa di sebagian besar sel

  penggunaan glukosa & penyimpanan
  sintesis protein
  sintesis lemak
Insulin: Principle Actions
 Penyerapan glukosa
• Signaling jalur meningkatkan ekspresi membran GLUT4
transporter
• Memungkinkan glukosa untuk memasuki sel
• Terutama penting dalam otot dan adiposa
• Otot: energi dan penyimpanan
• Adiposa: penyimpanan jangka panjang
 Catatan : tidak semua sel perlu insulin untuk mendapatkan
glukosa
 Sintesis glikogen
• Jalur sinyal meningkatkan penyimpanan glukosa sebagai
glikogen
• Terutama penting dalam hati
Insulin Action: Visual Aid

Recall: insulin is
anabolic
FACILITATED DIFFUSION
- Diffusi glukosa melalui membran sel
dengan suatu carrier : GLUT- 4 (glucose
transporter 4)
- Tidak dapat melawan gradien
konsentrasi.
Insulin Action on Cells:
Dominates in Fed State Metabolism
TRANSPORT GLUKOSA KE DALAM SEL

Dengan bantuan Insulin

- Tanpa insulin : Transport glukosa 1/4 x
Normal
- Insulin ++ : Transport glukosa 5 x
Normal
 Insulin Regulation
Sekresi insulin dirangsang oleh:
• Kadar glukosa darah tinggi
• Amino acid menelan
• Hormon gastrointestinal (misalnya,
cholecystokinin)
Sekresi insulin dihambat oleh:
• Kelangkaan bahan bakar diet
• epinefrin
Inhibition of insulin secretion:
• Sintesis dan pelepasan insulin ↑↑ selama kelaparan dan stres.
• Efek ini dimediasi oleh epinefrin, trauma atau olahraga ekstrim.
• Dengan kondisi tersebut, sekresi epinefrin dikendalikan oleh
sistem saraf.
• Epinefrin merangsang glikogenolisis, glukoneogenesis dan
lipolisis dan menghambat sekresi insulin.
• Dalam keadaan darurat, sistem saraf simpatik sebagian besar
menggantikan konsentrasi glukosa plasma sebagai pengaruh
kendali atas sekresi β -cell
KONTROL SEKRESI INSULIN ↑ :
1. Terutama : konsentrasi glukosa darah yang ↑
2. Asam amino ↑
3. Hormon gastro-intestinal :
- Gastrin
- Secretin
- Cholecystokinin
4. Hormon lain :
- Glucagon
- GH
- Cortisol
- Progesteron & Estrogen (efek hanya sedikit)
5. Kalium ↑
INSULIN TIDAK MEMPERCEPAT
TRANSPORT GLUKOSA PADA :

 Sel otak
 Erythrocyte
 Mucosa intestinum
 Epithel tubuli ginjal

Di sini hanya terjadi SIMPLE DIFFUSION

PENTINGNYA MENGATUR KONSENTRASI
GLUKOSA DARAH :

(Padahal secara teoritis energi juga dapat

diperoleh dari lemak dan protein)
Glukosa adalah satu-satunya nutrient yang
dapat dipergunakan oleh:
 Otak
 Retina
 Germinal epithelium
Jadi glukosa perlu tersedia dalam konsentrasi
yang cukup. (Tak boleh terlalu rendah )
 KONSENTRASI GLUKOSA BILA TERLALU
TINGGI

Osmotic pressure di ECF ↑ (Extra Cellular Fluid)

Air ditarik keluar sel

Cellular Dehydration

Glukosa pada tubuli ginjal ↑ :

- Terbuang di urine
- Sebagai OSMOTIC DIURETIC → cairan tubuh banyak hilang
Clinical correlation: glucose test

 Normal fasting
blood sugar: 72
to 126 mg/dL
 After a meal:
less than 180
mg/dL 90
minutes after
eating is normal
 PENGARUH INSULIN TERHADAP JARINGAN :
1.Jaringan di luar hepar.
Insulin ↑

Glukosa masuk sel ↑

disimpan :
- Untuk energi
- Glycogen
- Kelebihan
- Lemak
 PENGARUH INSULIN TERHADAP JARINGAN :

2.Hepar sebagai BLOOD GLUCOSE BUFFER

(mencegah glukosa darah terlalu tinggi atau terlalu rendah)
Insulin ↑ Insulin ↓
BILA
Glukosa ↑ Glukosa ↓

• GLIKOGENOLISIS ↑
uptake glukosa ↑ oleh hati
• GLUKONEOGENESIS ↑

Glukosa Normal Glukosa Normal

Efek insulin pada :

1. Metabolisme karbohidrat
2. Metabolisme protein
3. metabolisme lemak
INSULIN METABOLISME KARBOHIDRAT

1. Terpenting : Meningkatkan derajat

transport glukosa melalui membran sel.
Glukosa darah ↓ (glucose
uptake)
2. Penyimpanan Glycogen dalam sel ↑
3. Metabolisme glukosa ↑.
INSULIN METABOLISME KARBOHIDRAT

Insulin dibakar
Facilitated Diffusion

Glukosa

Carrier
Glycogen
Glukosa (simpan)

searah dengan conc. gradient

INSULIN METABOLISME LEMAK
INSULIN METABOLISME PROTEIN
Insulin cukup

Active transport asam amino

ke dalam sel ↑ (Bisa melawan konsentrasi gradien)

Sinthesis protein ↑

Pertumbuhan ↑
(Punya efek potensiasi dengan Growth Hormone)
INSULIN METABOLISME PROTEIN

BILA INSULIN ↓ / TAK CUKUP

Transport A.A. ke dalam sel ↓

Sintesis protein ↓ A.A. plasma ↑

liver degradasi A.A.

-Energi
-Glukoneogenesis Ekskresi urea ↑
 INSULIN METABOLISME PROTEIN
* Pemecahan protein tak diimbangi dengan sintesis protein
baru.

* Pembuangan protein kedua hal tersebut dapat

menyebabkan :
- Atrofi otot
- Rasa lemah
- Fungsi organ-organ tubuh terganggu
Pembuangan protein
- Berat badan ↓

Lipolysis
 Glucagon

 Sebuah hormon polipeptida 29-asam amino

yang merupakan agen hiperglikemik ampuh
 Diproduksi oleh sel α pankreas
 Target utamanya adalah hati, di mana ia
mempromosikan:
• Glikogenolisis - pemecahan glikogen menjadi
glukosa
• Glukoneogenesis - sintesis glukosa dari asam laktat
dan noncarbohydrates
• Pelepasan glukosa ke darah dari sel-sel hati
Glucagon
Signaling
SYNTHESIS OF GLUCAGON
DNA in α cells

mRNA

Preproglucagon

proglucagon

glucagon
Faktor yang Mempengaruhi Glukagon Sekresi:
Insulin & Glucagon Regulate Metabolism
 Summary
2
1.8
1.6 INSULIN
-3
Blood glucose / g dm

1.4
1.2
1
Normal blood glucose concentration
0.8
0.6
0.4
GLUCAGON
0.2
0

© 2008 Paul Billiet ODWS

The Regulation of Blood Glucose Concentrations
Hyperglycemia
 Terlalu banyak glukosa dalam darah
• Sering menunjukkan kerusakan di jalur insulin
 Sering terlihat di diabetes mellitus
 Hiperglikemia kronik membawa beberapa efek
jangka panjang:
• Peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan stroke
• Kelaparan sering, haus, dan kebutuhan untuk buang air kecil
• Kerusakan jaringan (misalnya, retinopati, nefropati, neuropati)
• ketoasidosis
Hypoglycemia
 Terlalu sedikit glukosa dalam darah
 Sejumlah penyebab potensial:
• Dosis insulin yang tidak tepat pada pasien diabetes
• Oversecretion insulin tubuh
• Puasa jangka panjang
• Disfungsi hati karena alkohol
 Tubuh merespon melalui glukagon dan epinefrin
 Ini adalah keadaan darurat medis
• CNS membutuhkan kelangsungan penyediaan glukosa
• Bahkan penolakan singkat glukosa ke otak dapat
menyebabkan kerusakan jangka panjang
Gejala hipoglikemia:

 Gejala adrenergik:
• Kecemasan, palpitasi, tremor, dan berkeringat.
• Gejala-gejala ini karena sekresi epinefrin diatur
oleh hipotalamus karena hipoglikemia.
• Gejala ini terjadi ketika kadar glukosa darah turun
cepat.
 Gejala Neuroglycopenic:
• ↓ pasokan glukosa ke otak →disfungsi otak →
sakit kepala, kebingungan, bicara cadel, kejang,
koma dan kematian. - Ini hasil dari ↓ bertahap
dalam glukosa darah (<40mg/dl)
Glukoregulatori Sistem:

 Manusia memiliki dua sistem yang mengatur glukosa

tumpang tindih yang diaktifkan oleh hipoglikemia:
• Pulau Langerhans (α- sel), → glukagon.
• Glucoreceptors di hipotalamus → ↑sekresi epinefrin baik
(melalui sistem saraf otonom) dan ACTH dan hormon
pertumbuhan (GH) oleh kelenjar hipofisis anterior. (Gambar
23.13)
 Glukagon, epinefrin, kortisol dan GH disebut hormon
kontra-regulasi karena mereka memusuhi aksi
insulin pada pemanfaatan glukosa.
Pathology:

• Type 1 diabetes mellitus

• Insulin-dependent diabetes
• Autoimmune disease
• Body cannot make insulin
• Type 2 diabetes mellitus
• Non insulin-dependent diabetes
• Body can still make insulin, but tissues are
insensitive to its actions
 DIABETES MELLITUS
Pankreas tak mampu memproduksi hormon insulin dalam jumlah
yang cukup.
Gejala yang jelas : ‘3 P’
• Poli uria (Kencing banyak). Badan lemah.
• Poli dipsia (Minum banyak). Makan fungsi tubuh
terganggu.
• Poli phagia (Makan banyak). Ini karena sel ‘kelaparan’.
Makan banyak tapi tambah kurus. (Pasien tanya :
cacingan ?)
Glukosa tak mudah masuk sel, jadi yang dibakar adalah protein
dan lemak.
 Cholesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak meningkat.
 Atherosclerosis → Hipertensi.
Klasifikasi Klinis Diabetes Mellitus

1. DM tergantung insulin / IDDM / tipe I

(produksi insulin tidak ada)
2. DM tidak tergantung insulin / NIIDM /
tipe II (15% kurus, 85% obesitas)-
kelainan pada reseptor insulin
3. DM sekunder : karena infeksi
pankreas, keracunan obat, peny.
endokrin
 Types of diabetes
Type 1 Type 2
Thought to be genetic in Associated with obesity
origin and inactivity
May be triggered by Obseity also has a
childhood infection (e.g. genetic predisposition
mumps)
Today more and more
young people suffer from
Type 2

© 2008 Paul Billiet ODWS

 Gestational diabetes
 Mirip dengan Tipe 2
 Berkembang selama kehamilan
 Hormon plasenta berinteraksi dengan
sekresi insulin
 Wanita yang mengembangkannya
tampaknya memiliki kecenderungan
genetik

© 2008 Paul Billiet ODWS

Further complications:
 Micro vascular
complications like
retinopathy, nephropathy
and neuropathy involving
the peripheral nerves and
autonomic nervous
system.

 Macro vascular
complications like stroke,
peripheral vascular
disease and myocardial
infarction due to
increased atherosclerosis
caused by increased
amounts of LDL.
Pengobatan DM :
 Diet.
 Oral anti diabeticum (OAD) = obat
hipolglikemicum oral (OHO).
 Suntikan Insulin.
 Latihan fisik (Exercise) : Punya ‘Insulin-
like effect’.
 Latihan fisik meningkatkan transport
glukosa ke dalam sel.