OBAT ANTI DIABETIK

NURDIANA
LAB. FARMAKOLOGI
FK UNIBRAW MALANG
 INSULIN
PANKREAS 1 juta pulau langerhans
memproduksi hormon (lihat tabel)
SEL B PANKREAS SINTESIS oleh DNA ATAU RNA
INSULIN BM : 5808
2 RANTAI : RANTAI A
RANTAI B lihat gambar
RANTAI DISULFIDA
PROINSULIN RANTAI TUNGGAL, PANJANG
DIPROSES DALAM GOLGI APPARATUS MENJADI INSULIN (HIDROLISA),
SEGMEN SISANYA C-PEPTIDA

INSULIN DISEKRESI SETARA DENGAN STIMULAN/ SECRETAGOGUES

STRUKTUR PROINSULIN MANUSIA
SEKRESI INSULIN

Insulin dilepas dari sel B pankreas :

Low basal rate : tanpa stimuli dari luar
Much higher stimulated rate : ada stimuli dari luar terutama glukosa
stimuli lain  mannose, asam amino :
leucine,arginin, rangs vagus

EFEK FISIOLOGI INSULIN MENURUNKAN KADAR GULA

DARAH
Interaksi glukosa-insulin neg feed back mengatur agar
kadar gula darah segera kembali normal
FARMAKODINAMIK INSULIN
INSULIN AGONIS
INSULIN SIRKULASI  BERIKATAN DENGAN RESEPTOR PADA MEMBRAN SEL
, MENGHASILKAN RESPON BIOLOGIS YANG SESUAI SIFAT KOMPLEKS IKATAN.
TARGET TISSUE TERUTAMA : HATI, OTOT, JARINGAN LEMAK

INSULIN BERIKATAN DG RESEPTOR DG SPESIFISITAS DAN AFINITAS TINGGI

(picomolar).

FARMAKOKINETIK INSULIN

INSULIN TIDAK DIBERIKAN PERORAL KARENA DIRUSAK OLEH PEPTIDASE DI

G.I.T. , SEHINGGA DIBERIKAN SC, IM, IV, NASAL SPRAY DAN IMPLANTABLE
PUMP
INSULIN  ABSORBSI  DARAH  CAIRAN EKSTRASEL  DISTRB

HALF LIFE : ORG SEHAT, CEPAT, DL BEBERAPA MENIT

DM, LBH LBT, KARENA BERIKATAN DG ANTIBODI
METAB : LIVER, OTOT DAN GINJAL
EKSKRESI : METABOLIT, FRAKSI KECIL YG T’BERUBAH  GINJAL
Efek fisiologis Insulin metab. glukosa
transport aktif glukosa utk masuk ke dl sel
* meningkatkan penggunaan glukosa oleh jar. tbh
* meningkatkan glikogenesis di otot dan hati
* oksidasi KH utk enersi di otot bergaris
•Meningkatkan sintesis lemak di di jar lemak
• glukoneogenesis , glikogenolisis
• peningkatan sintesis protein dan as. nukleat pertumbh
• oksidasi lemak utk enersi ketosis
insulin proses anabolik

glukosa produksi enersi

 Insulin

hati
otot
Jar.lemak
Fluktuasi kadar glukosa dalam serum dipengaruhi faktor-faktor :
1. Glkogenolisis/glukoneogenesis
2. Penggunaan glukosa oleh sel perifer
3. Jumlah reseptor insulin pada sel
4. Kadar antibodi insulin
5. Hormon yg mempengaruhi metab. Glukosa : insulin, glucagon, cortison,
epinefrin dan GH
Insulin, vit C, chromium me metab glukosa. Exercise me penggn glukosa

KONDISI PATOLOGIS
Ggn sekresi insulin : meningkat : reactive hypoglycemia, insulinoma
menurun : defisiensi insulin  DM
DM  bisa disebabkan antibodi yg menghalangi kerja insulin atau kurangnya
reseptor insulin, kemampuan jar menggunakan glukosa (obesitas)
Sifat preparat insulin
A. Tipe dan lama kerja
1. Ultra short acting,
very rapid onset,
short duration
2. Short acting, rapid
onset of action
3. Intermediate-acting
4. Long – acting, slow
onset of action

tabel
Degradasi insulin
- dilakukan oleh hati dan ginjal, membersihkan insulin dari sirkulasi
-Cara hidrolisis ikatan disulfid antara rantai A dan B melalui kerja insulinase
(glutathione insulin transhidrogenase) proteolysis
Insulin endogen hati : 60 %
ginjal 35-40 %
Insulin eksogen, sebaliknya
Circulating insulin half life 3-5’

Pengukuran insulin
RIA picomolar, berdasarkan reaksi dg antibodi
bisa mengukur insulin sapi, babi dan manusia
basal insulin value, 5 – 15 U/ml (30-90 mol/L)pada manusia, kadar puncak
60-90 U/ml (360-540 mol/L), pada saat makan.
TERAPI INSULIN
DIABETES TIPE 1 INSULIN DEPENDENT GROUP
DIABETES TIPE 2TDK BTH INSULIN UTK SURVIVAL, TP
UTK OPTIMAL HEALTH
“GLYCEMIC CONTROL” PADA DM
DM TIPE 1 COMPREHENSIVE SELF-MANAGEMENT TRAINING,
DIMULAI SESUDAH PUBERTAS
UMUR 7 TH , TDK BOLEH KONTROL KETAT, KARENA
HIPOGLIKEMI DPTBRAIN DAMAGE

KOMPLIKASI TERAPI INSULIN

• HIPOGLIKEMI  PENYEBAB : TERLAMBAT MAKAN
AKTIVITAS FISIK TDK SESUAI
DOSIS INSULIN > UTK
KEPERLUAN
ORANG TUA DG DMMENDPT “LONG ACTING INSULIN”
- Gejala saraf otonom : SIMP : Takikardi, palpitasi,sweating, tremor
P.SIMP : Nausea, lapar
-KEGGL FS CNS : Mental confusion, bizzare behaviour, coma
TERAPI HIPOGLIKEMIA
Berikan glukosa  * hipoglikemi ringan, sadar, dpt menelan : makanan manis
* lebih berat , stupor  20-50 ml gluc 50 % i.v
glucagon 1 mg s.c atau i.m.
B. IMMUNOPATHOLOGY OF INSULIN THERAPY
Insulin antibodi  IgA, IgD, IgE, IgG dan IgM
2 gangguan immunitas pd DM dg terapi insulin :
1 Alergi insulin : urtikaria , syok anafilaktik,nodul ditempat suntikan
makin murni insulin, alergi
2. Immune insulin resistance :
a. Tx insulin : low titer IgG anti insulin antibodies
b. a+ terapi insulin kurang murni +jar kurang sensitif insulinIgG
antiinsulin antibodies

kebutuhan insulin > 200 U/hari

C. LIPODISTROPI PADA TEMPAT INJEKSI

Sudah berkurang karena insulin babi dan manusia yang murni, pH netral.
Sekarang terjadi hipertropi lemak s.c bl disuntik berulang ditempat yg sama
 liposuction
 Type 2 diabetes: the role of insulin resistance
and -cell failure

Insulin resistance

Hyperinsulinaemia

Increasing insulin
+ -cell failure
resistance

Impaired glucose tolerance

Type 2 diabetes

Adapted from: Reaven GM. Diabetes 1988;37:1595–1607 and Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:1714–1721
 OAD (oral anti diabetic)

OBAT DoA (jam)

SULFONILUREA -Chlorpropamid S/d 60
-Tolbutamid 6-12
-Glimepirid 12-24
-Glipizid 10-24
-Gliburid 10-24

MIGLITINID -Repaglinid 1-3

BIGUANID -Metformin 10-12
THIAZOLIDINNEDION -Pioglitazone 15-24
-Rosiglitazone >24
-GLUCOSIDASE INHIBITOR
-Acarbose 3-4
 Sulphonylureas

• 1st generation : chlorpropamid

• 2nd generation : gliclazide, glipizide, glibenklamid
• 3nd generation : glimepiride
• Stimulate beta cells to release insulin (assumes there
is residual beta cell activity)
• Side effects: hypoglycaemia, weight gain, GI
disturbances, headache
• Others : Repaglinide
Nateglinide
•
EFEK SAMPING

Sulfonilurea -nausea, vomiting

-jaundice
-agranulositosis, anemia
aplastik
-teratogenik
-toksik : Hipoglikemi
 Sulfonylureas: Mechanism of Action
1 Intestine: glucose absorption 2 Muscle and adipose tissue:
glucose uptake

Insulin resistance

Blood glucose

4 Liver: hepatic
glucose output

Insulin
resistance
3 Pancreas: insulin secretion
Sulfonylureas
insulin secretion 
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529
 C
Meglitinides: Mechanism of Action

1 Intestine: glucose absorption 2 Muscle and adipose tissue:

glucose uptake

Insulin resistance

Blood glucose

4 Liver: hepatic
glucose output

Insulin
resistance

3 Pancreas: insulin secretion

MeglitinidesInsulin secretion

Wolffenbuttel BHR. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45:113-116.

 Biguanides
• Metformin
• Obat pilihan untuk pasien gemuk
• Diberikan sebagai obat tunggal atau kombinasi
• Menurunkan gluconeogenesis
• Meningkatkan peripheral uptake glucose ke cells
  Basal & post prandial glucose levels
• Tidak mempengaruhi berat badan
• Meningkatkan sensitivitas insulin
• Beneficial effect on plasma lipid profile
 Metformin: Mechanism of Action

1 Intestine: glucose absorption 2 Muscle and adipose tissue:

glucose uptake
Metformin glucose utilization

Insulin resistance

Blood glucose
4 Liver: hepatic
glucose output
Metformin HGO

Insulin
resistance
3 Pancreas: insulin secretion

DeFronzo RA et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:1294-1301.

 Metformin cont’d
• Side effects
• Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal
discomfort
-Glucosidase Inhibitors :Mechanism of Action

1 Intestine: glucose absorption

Acarbose glucose absorption secondary
to digestion of carbohydrate

2 Muscle and adipose

tissue: glucose uptake
Insulin resistance

Blood glucose

4 Liver: hepatic
glucose output

Insulin
resistance
3 Pancreas: insulin secretion
Amatruda JM. In: Diabetes Mellitus. 1996.
 Alpha glucosidase inhibitors
Acarbose
•monotherapy or adjunct
•Inhibits intestinal enzyme, specific activity on
sucrase, delaying digestion of starch and sucrose
into absorbable monosaccharides such as glucose
•Safe
•Weight neutral
Side effects:
– GI intolerance
– flatulence, diarrhoea, abdominal distension
& pain
 Thiazolidinediones: Mechanism of Action

Muscle and adipose tissue:

Thiazolidinediones
Intestine: glucose absorption insulin resistance
glucose uptake

Liver: hepatic Blood glucose

glucose output
Thiazolidinediones
HGO

Improve -cell Pancreas: insulin secretion

function Whitcomb RW et al. In: Diabetes Mellitus. 1996.
Cavaghan MK et al. J Clin Invest. 1997;100:530-537.
Ehrmann DA et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2108-2116.
 The PPAR Family
(Peroxisome proliferator-activated receptor)
Fibrates Thiazolidinediones Fatty acids
Ligand

Receptor PPAR- PPAR- PPAR-

Effect on: Lipoprotein Peroxisome Lipid Carbohydrate

expression proliferation synthesis metabolism
Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
 Thiazolidinediones
• Pioglitazone, rosiglitazone
• Adjunct with either metformin or SU
• Counteract insulin resistance
• Bind to PPAR-gamma (receptor), forming a
complex promoting transcription of genes
sensitive to insulin.
• Receptors are present in skeletal muscle,
adipose tissue &liver, thereby promoting
uptake of fatty acids &glucose at these sites
 Thiazolidinediones

• ? Alternative to insulin

• Side effects:
• oedema, weight gain, GI disturbances,
headache, dizziness
 Penghambat DPP-IV
(Dipeptidyl Peptidase-IV)

Obat golongan penghambat DPP-IV menghambat

kerja enzim DPP-IV sehingga GLP-1 (Glucose Like
Peptide-1) tetap dalam konsentrasi yang tinggi
dalam bentuk aktif. Aktivitas GLP-1 untuk
meningkatkan sekresi insulin dan menekan sekresi
glukagon bergantung kadar glukosa darah
(glucose dependent).
 Penghambat SGLT-2 (Sodium Glucose Co-
transporter 2)

Obat golongan penghambat SGLT-2 merupakan obat

antidiabetes oral jenis baru yang menghambat
reabsorpsi glukosa di tubuli distal ginjal dengan cara
menghambat transporter glukosa SGLT-2. Obat yang
termasuk golongan ini antara lain:
Canagliflozin, Empagliflozin, Dapagliflozin,
Ipragliflozin.Tab
Sites of Action by Therapeutic Options
PANCREAS
LIVE
Therapy: R
Biguanides DECREASED Therapy:
Thiazolidinediones INSULIN
SECRETION
Sulfonylureas
INCREASED Meglitinides
GLUCOSE
PRODUCTION Insulin
HYPERGLYCEMIA DECREASED
PERIPHERAL
GLUCOSE
INTESTINE
UPTAKE
Therapy: INCREASE ADIPOSE
Alpha-glucosidase GLUCOSE TISSUE
inhibitors ABSORPTION
MUSCLE
Therapy:
Thiazolidinediones
(Biguanides)

Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.
EFEK SAMPING

Sulfonilurea -nausea, vomiting

-jaundice
-agranulositosis, anemia
aplastik
-teratogenik
-toksik : Hipoglikemi
Biguanid : -asidosis laktat
-nausea, diare
-menghambat absorpsi vit.B12
Thiazolidindione
-jarang hipoglikemi
-udema, anemia ringan
Glukosidase inhibitor:
-flatulen, diare, nyeri abdomen
 TAHAPAN TERAPI DIABETES MELITUS
Diagnosis

Health education
Diet, exercise, weight control

Oral agent monotherapy

SU, metformin, meglitinide, thiazolidinedione, acarbose

Oral agent combination therapy (2 different classes)

Insulin + oral agent

Insulin
Stepwise management of type 2 diabetes

Insulin ± oral agents

Oral combination

Oral monotherapy

Diet & exercise

HAL-HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN DALAM
PENGGUNAAN OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL

1. Dosis selalu harus dimulai dengan dosis rendah yang

kemudian dinaikkan secara bertahap.
2. Harus diketahui betul bagaimana cara kerja, lama kerja dan
efek samping obat-obat tersebut.
3. Bila diberikan bersama obat lain, pikirkan kemungkinan
adanya interaksi obat.
4. Pada kegagalan sekunder terhadap obat hipoglikemik oral,
usahakanlah menggunakan obat oral golongan lain, bila gagal
lagi, baru pertimbangkan untuk beralih pada insulin.
5. Hipoglikemia harus dihindari terutama pada penderita lanjut
usia, oleh sebab itu sebaiknya obat hipoglikemik oral yang
bekerja jangka panjang tidak diberikan pada penderita lanjut
usia.
6. Usahakan agar harga obat terjangkau oleh penderita.