A.

Vitamin D
1. Nomenklatur

Vitamin D (kalsiferol) merupakan nama generic untuk kelompok steroid yang terdiri dari dua
bentuk, yaitu vitamin D2 (ergokalsiferol) dan vitamin D3 (kolekalsiferol) Glowacki dan
Leboff, 2010). Vitamin D3 diproduksi pada kulit sebagai hasil iradiasi ultraviolet dari 7-
dehydrocholesterol (7-DHC) sedangkan vitamin D2 dihasilkan dari iradiasi ultraviolet
tumbuhan yang mengandung sterol ergosterol seperti jamur dan ragi (Osmancevic, 2009).
Selain perbedaan pada metabolismenya, terdapat perbedaan kimia antara vitamin D2 dan D3
pada rantai samping. Berbeda dengan vitamin D3, vitamin D2 memiliki ikatan ganda antara
karbon 22 dan 23 dan gugus metal pada karbon 24, namun secara umum, aktivitas
biologisnya hampir sama (Osmancevic, 2009).

Vitamin D diperoleh dari penyinaran kulit dan sumber makanan tertentu. Vitamin
D dari kulit dan makanan dimetabolisme dihati menjadi 25(OH)D, yang memiliki
masa yang panjang dan merupakan metabolit dan penanda utama status vitamin
D. diginjal, 25-hidroksi-vitamin D dimetabolisme oleh enzim 25-hidroksi-vitamin
D-1(@)-hidroksilase menjadi bentuk aktif, 1,25(OH)2D, yang karaterikstik adalah
sebagai hormone. Oleh karena itu, vitamin D lebih sebagai pro-hormon daripada
vitamin sebenarnya(Dusso ET AL,2005, Visser 2003)

Gambar 2.2 Struktur vitamin D3 dan D2 prekursor masing masing 7-dehydrocholesterol dan
ergosterol (Osmancevic, 2009)

2. Metabolisme

Pernyataan bahwa vitamin D3 hanya merupakan prekursor untuk bentuk fungsional aktif,
1α,25-dihydroxyvitamin D3, dapat dikatakan salah satu perkembangan yang paling penting
dalam penelitian vitamin dalam pertengahan abad ke-20. Penemuan dua langkah aktivasi
yang terlibat dalam metabolisme vitamin D3 menjadi hormon 1,25-(OH)2D3 dapat
menjelaskan tentang peran vitamin D dalam peristiwa fisiologis yang terlibat dalam kalsium
dan fosfat homeostasis (Burger, 2010; Tanghetti, 2009).

Diperkirakan bahwa antara 90% sampai 95% dari semua orang memperoleh kebutuhan
vitamin D dari paparan sinar matahari (Holick, 1994). Kemungkinan lain, vitamin D, baik
dalam bentuk vitamin D2 atau D3, dapat diperoleh dari sumber makanan. Terdapat sedikit
vitamin D yang secara alami ada pada makanan. Sumber

makanan alami yaitu lemak ikan, hati sapi dan kuning telur, namun banyak makanan yang
kini telah difortifikasi dengan vitamin D (Dusso dkk.,2005). Kedua vitamin ini menjalani
proses aktivasi yang sama, yang melibatkan 25-hydroxylation pertama kali di hati, diikuti 1α-
hydroxylation pada ginjal, untuk membuat senyawa biologis aktif masing-masing 1,25-
(OH)2D3 dan 1,25-(OH)2D2. Ada sedikit bukti bahwa kedua bentuk aktif berbeda dalam
tempat dan mekanisme kerjanya, tetapi kebanyakan yang diketahui adalah sintesis dan kerja
dari 1,25-(OH)2D3 maka lebih banyak sumber yang membahas tentang senyawa D3 ini (Miller
dan Gallo, 2010; Samuel dan Sitrin, 2008).

Produksi vitamin D yang terjadi di kulit dibawah pengaruh sinar UVB merupakan reaksi
fotokimia murni tanpa ada enzim yang terlibat. Reaksi ini tergantung pada waktu dalam hari,
musim, lokasi, warna kulit dan usia. Reaksi ini memerlukan konsentrasi yang cukup besar 7-
dehydrocholesterol (7DHC) dan UV- B 290-315 nm. 7-dehydrocholesterol merupakan hasil
akhir sintesis de novo kolesterol normal dan biasanya ada dalam konsentrasi rendah (Bouillon
dkk., 2008; Romagnoli dkk.,2013).

Paparan sinar matahari ke kulit menginduksi konversi photolitik 7- dehydrocholesterol

menjadi previtamin D3 diikuti isomerisasi termal menjadi vitamin D3 (Dusso dkk., 2005).
Setelah terbentuk, vitamin D3 dikeluarkan dari membran plasma keratinosit dan ditarik ke
dalam kapiler dermis oleh DBP. Vitamin D kemudian dilepaskan ke sistim limfatik dan
memasuki darah vena, yang diikat oleh DBP dan lipoprotein kemudian diangkut menuju
hepar (Nezhad dkk.,2013). Langkah pertama pada aktivasi metabolik vitamin D (D3, D2 dan
metabolit

22

lainnya) adalah hidroksilasi karbon 25, yang terjadi primer pada hepar. Beberapa sitokrom p-
450 hepar telah menunjukkan mengandung 25-hydroxylasevitamin D. Kadar 25(OH)D
meningkat secara proporsional dengan asupan vitamin D, dan dengan alasan ini kadar plasma
25(OH)D biasanya digunakan sebagai indikator status vitamin D (Dusso dkk.,2005).

Bioaktivasi vitamin D, pembentukan 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25- (OH)2D] dari 25-

hydroxyvitamin D, terjadi dalam kondisi fisiologis, terutama pada ginjal, namun beberapa
kondisi dapat mempengaruhi kadar dalam sirkulasi seperti kehamilan, gagal ginjal kronis,
sarkoidosis, tuberkulosis, granulomatus dan rheumatoid arthritis. Produksi 1,25 (OH)2D
ekstrarenal terutama berfungsi sebagai faktor autokrin atau parakrin dengan fungsi sel
spesifik. Regulasi 1α-hydroxylase ekstrarenal sangat berbeda dari enzim ginjal, sesuai dengan
fungsi autokrin atau parakrin yang secara lokal memproduksi 1,25(OH)2D3. Sampai saat ini,
1α- hydroxylase diketahui terdapat pada beberapa sel dan jaringan yaitu prostat, panyudara,
kolon, paru, sel β pankreas, monosit dan sel paratiroid. Rata-rata 1,25(OH)2D3 mengalami
sintesis dan degadrasi dibawah kontrol faktor lokal seperti sitokin dan faktor pertumbuhan
yang mengoptimalkan kadar 1,25(OH)2D3 untuk fungsi sel spesifik ini melalui mekanisme
yang masih belum sepenuhnya dipahami (Dusso dkk.,2005).

Vitamin D bekerja melalui suatu ikatan dengan protein yang dikenal sebagai RVD. Adanya
ikatan ligan terhadap RVD akan menyebabkan retinoid-X receptors (RXRs) teraktivasi. Hal
ini akan menghasilkan ikatan DNA dengan vitamin D response elements (VDREs) yang
berada di regio regulasi target gen 1,25-(OH)2D.

23

Selain itu, ikatan ini dapat menyebabkan penekanan transkripsi seperti heterodimer
VDR/RXR yang menggantikan ikatan DNA dengan faktor nuklear sel aktif sehingga mampu
menekan ekspresi gen target (Bilke, 2014; Pike dkk.,2011).

Kekurangan vitamin D merupakan masalah yang luas. Vitamin D3 diproduksi di kulit atau
dari asupan makanan yang disimpan dalam lemak tubuh akan dilepaskan ke dalam sirkulasi
pada kondisi dimana produksi vitamin D3 pada kulit tidak memadai. Vitamin D tidak
disirkulasi lama di dalam darah, tapi akan segera diambil oleh jaringan adipose untuk
disimpan di hati untuk metabolisme selanjutnya. Pada manusia simpanan vitamin D pada
jaringan dapat berbulan-bulan bahkan tahun. Pertama kali akan teraktivasi di hati sebelum
berfungsi pada masing- masing target organ (Reichrath dan Nurnberg, 2009).

Pengamatan pada subyek dengan paparan yang konstan dari UVB tinggi yang tinggal dekat
dengan khatulistiwa memiliki rata-rata level serum 25(OH)D 107nmol-1 yang memberikan
asumsi bahwa level diatas 100 nmol-1 dapat dianggap memadai dimana tidak ada gangguan
fungsi vitamin D tubuh yang terjadi (Glowacki dan Leboff, 2010). Hipovitaminosis D lazim
terjadi pada orang tua karena aktivitas diluar ruangan yang terbatas dan penurunan kapasitas
sintesis vitamin D pada kulit bila dibandingkan dengan orang dewasa muda. Dalam sebuah
survei epidemiologi di 11 negara Eropa, kekurangan vitamin D ditemukan pada 36% subyek
laki-laki tua dan 47% pada subyek perempuan tua (Reichrath dan Nurnberg, 2009; Ricketts
dan Rothe, 2010).

Anak-anak maupun orang dewasa dengan obesitas kolekalsiferol disimpan lebih dalam pada
lemak tubuh, sehingga bioavailabilitas kurang (Osmancevic,

24

2009). Kondisi ini menyebabkan orang-orang dengan obesitas hanya mampu meningkatkan
kadar vitamin D dalam darahnya sekitar 50% dari orang yang bukan obesitas. (Hercogova
dkk, 2010).

Vitamin D bekerja dengan berikatan dengan reseptor vitamin D, yang merupakan anggota
protein dari superfamili reseptor hormon inti. Cara kerjanya dengan mengatur pertumbuhan
sel, diferensiasi dan fungsi imun serta untuk metabolisme kalsium dan fosfor. Vitamin D
telah terbukti berperan menghambat proliferasi keratinosit pada kultur dan mengatur proses
diferensiasi epidermis. Selain itu vitamin D juga menghambat produksi dari berbagai sitokin
pro inflamasi termasuk IL-2 dan IFN-‫( ץ‬Reichrath dan Nurnberg, 2009; Ricketts dan Rothe,
2010; Shaaban dan El-Samad, 2011).

Fungsi Vitamin D
Vitamin D memiliki kedua fungsi genomik dan nongenomik. Untuk fungsi genomik
1,25(OH)2D berinteraksi dengan RVD nuklear dan mempengaruhi transkripsi gen.

Reseptor nuklear 1,25 (OH)2D telah diidentifikasi pada lebih dari 30 sel termasuk

tulang, intestinal, ginjal, paru-paru, otot dan kulit. Untuk fungsi nongenomik 1,25 (OH)2D
bertindak seperti hormon steroid, bekerja melalui aktivasi jalur transduksi

sinyal terkait dengan RVD pada membran sel. Lokasi utama aksi ini yaitu intestinal, tulang,
paratiroid, hati dan sel beta pankreas. Fungsi biologis meliputi peningkatan penyerapan
kalsium intestinal, transcellular calcium flux dan membuka calcium channel sehingga
memungkinkan serapan kalsium ke dalam sel seperti osteoblast dan otot skeletal (Dusso
dkk.,2005; Chung dkk.,2009).

25

Salah satu fungsi biologis utama vitamin D adalah untuk mempertahankan homeostasis
kalsium yang berdampak pada proses metabolisme selular dan fungsi neuromuskular.
Vitamin D mempengaruhi penyerapan kalsium intestinal dengan meningkatkan ekspresi
epitel protein calcium channel yang pada gilirannya meningkatkan pengangkutan kalsium
melalui sitosol dan melintasi membran basolateral enterocyte. Vitamin D juga memfasilitasi
penyerapan fosfat intestinal. 1,25(OH)2D secara tidak langsung mempengaruhi mineralisasi
tulang dengan

mempertahankan kalsium plasma dan konsentrasi fosfor, kalsium dan fosfor ekstraseluler
pada kisaran supersaturasi yang diperlukan untuk mineralisasi. 1,25(OH)2D pada hormon
paratiroid juga menyebabkan demineralisasi tulang

ketika konsentrasi kalsium turun untuk menjaga agar konsentrasi plasma tidak meningkat.
Selain mempengaruhi intestinal dan tulang, vitamin D juga mempengaruhi berbagai sel dan
jaringan lainnya. Selain itu 1,25(OH)2D juga

memiliki efek biologis yang beragam seperti menghambat sekresi hormon paratiroid dan
merangsang sekresi insulin, menghambat imunitas adaptif dan merangsang imunitas alamiah,
menghambat proliferasi dan merangsang diferensiasi sel (Dusso dkk.,2005; Chung
dkk.,2009).

Selain signifikansinya dalam homeostasis kalsium dan metabolisme tulang, bentuk aktif
vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25 (OH)2D3; calcitriol] menunjukkan efek melalui
VDR di lebih dari 30 jaringan yang berbeda. Salah satu target jaringan untuk 1,25 (OH)2D3
adalah kulit, dimana keratinosit memiliki VDR (Shaaban dan El-Samad, 2011).

26

Kulit adalah organ yang unik dalam sintesis vitamin D karena dapat mensintesis vitamin D
setelah radiasi UV dan mampu mengaktivasi metabolisme vitamin D menjadi 25-OHD dan
1,25 (OH)2D. Metabolisme ini dapat mengekspresikan VDR dan merespon aktivasi VDR
untuk induksi atau regresi multipel gen. Vitamin D receptor merupakan anggota superfamili
nuklear. Pada mamalia VDR terdapat pada jaringan metabolik seperti usus, ginjal, kulit dan
kelenjar tiroid. Vitamin D receptor aktif mengikat vitamin D respon elements (VDREs) yang
terletak di daerah promoter gen target, sehingga mengendalikan transkripsi gen. Kulit
merupakan satu-satunya jaringan yang mampu mensintesis dan mengaktivasi vitamin D serta
aktivasi autokrin atau parakrin oleh hormon vitamin D. Seperti kalsium, 1,25-(OH)2D
merangsang diferensiasi keratinosit epidermis. Analisis in vitro dan in vivo menunjukkan
bahwa dua jalur ini bertindak secara sinergis (Bouillon dkk., 2008). Studi pada kultur
keratinosit menunjukkan bahwa peningkatan kalsium dan terapi dengan 1,25-(OH)2D
menurunkan proliferasi keratinosit dan merangsang diferensiasi keratinosit. Beberapa
penelitian melalui percobaan in vitro menyebutkan bahwa 1,25-(OH)2D3 menginduksi
diferensiasi keratinosit, dimana hal ini pertama kali dilaporkan oleh Hosomi dkk. Namun
seberapa penting efek diferensiasinya secara in vivo masih sulit untuk dinilai (Samuel dan
Sitrin, 2008). Analisis in vivo pada tikus tanpa VDR signifikan menunjukkan kelainan pada
diferensiasi keratinosit epidermis setelah 2 minggu kehidupan. Namun pencegahan
hipokalsemia pada tikus tanpa RVD mencegah fenotip ini, menunjukkan bahwa normalisasi
kalsium dapat mengkompensasi

27

adanya RVD. Selain pada keratinosit epidermis, RVD juga terdapat pada outer root sheath,
folikel rambut, serta kelenjar sebaseus (Bouillon dkk., 2008).