Vitamin D

Vitamin D secara tradisional dipandang sebagai faktor permisif dalam metabolisme kalsium karena
dianggap memungkinkan penyerapan kalsium makanan yang efisien

Vitamin D sebenarnya adalah hormon dari vitamin; itu disintesis pada mamalia dan, di bawah kondisi
ideal, mungkin tidak diperlukan dalam diet. Reseptor untuk bentuk aktif vitamin D adalah diekspresikan
dalam banyak sel yang tidak terlibat dalam kalsium homeostasis, termasuk sel hematopoietik, sel, sel
epidermis, folikel rambut, jaringan adiposa, pulau pankreas, otot, dan neuron.

Sejarah. Vitamin D adalah nama yang diterapkan pada dua yang larut dalam lemak zat, cholecalciferol
(vitamin D3) dan ergokalsiferol (vitamin D2)

vitamin D memerlukan modifikasi untuk menjadi biologis aktif. Metabolit aktif utama vitamin ini adalah
calcitriol [1α,25-dihidroksivitamin D, 1,25(OH)2]

25-Hidroksilasi Vitamin D. Langkah awal dalam aktivasi vitamin D terjadi di hati, di mana cholecalciferol
dan ergocalciferol berada terhidroksilasi pada posisi 25 untuk menghasilkan 25-OH-cholecalciferol.

Vitamin D adalah hormon steroid yang diketahui memainkan peran

penting dalam regulasi homeostasis tulang dan kalsium . Selain efek
klasiknya pada kesehatan tulang, vitamin D baru-baru ini telah dibuktikan
memiliki aksi biologis pleiotropik di berbagai sel dan jenis jaringan, yang
mengarah pada regulasi proliferasi, diferensiasi, dan
imunomodulasiseluler. Menariknya, vitamin D telah dieksplorasi tentang
perannya dalam patofisiologihati]. Dengan efek protektifnya pada hati,
studi eksperimental menunjukkan bahwa vitamin D memiliki sifat anti-
proliferatif dan anti-fibrotik di HSC melalui penghambatan aktivitas pro-
fibrotik TGF-β/supresi translokasi nuklir ibu terhadap decapentaplegic
homolog (SMAD). ) jalur sinyal 

. Biosintesis vitamin D

Vitamin D hadir dalam dua bentuk bioekivalen: vitamin D 2 dan

vitamin D 3 , dan keduanya diperoleh melalui sumber makanan, seperti ikan
berlemak, telur, dan makanan yang diperkaya. Namun, mereka berasal dari
sumber yang berbeda; vitamin D 2 , yang dikenal sebagai ergocalciferol,
disintesis di beberapa tanaman tetapi terutama di jamur yang melibatkan
aksi ultraviolet B (UVB) pada ergosterol . Pada manusia, sumber alami
utama vitamin D3 diproduksi di kulit oleh radiasi UVB dari sinar matahari
dimana 7-dehydrocholesterol (DHC) menjadi metabolit kolesterol diubah
menjadi pre-vitamin D3 di epidermis bawah. Pra-vitamin D 3 selanjutnya
diubah menjadi vitamin D3 (cholecalciferol) melalui isomerisasi yang
bergantung pada termal [ 16 ]. Cholecalciferol telipophilic secara biologis
inert. Untuk mencapai bentuknya yang paling aktif, ia juga membutuhkan
dua hidroksilasi berurutan untuk diubah menjadi metabolit perantara serta
bentuk aktif terakhir di hati dan ginjal. Agar hal ini terjadi, kolekalsiferol
dalam sirkulasi secara istimewa terikat pada protein pengikat vitamin
D (DBP) atau albumin dan selanjutnya ditransfer ke hati di mana terjadi
25-hidroksilasi. Produk dari reaksi ini adalah 25-hidroksivitamin D
[kalsidiol; 25 (OH)D3 ]. 25(OH)D3 . inibentuk umumnya digunakan untuk
memperkirakan kadar vitamin D sistemik. Setelah masuk ke ginjal,
25(OH)D3 selanjutnya dihidroksilasi menjadi karbon pada posisi 1, terjadi
terutama di tubulus proksimal ginjal oleh enzim 25(OH)D-1α-hidroksilase
atau CYP27B1 untuk menghasilkan bentuk vitamin D yang aktif secara
biologis [kalsitriol; 1α,25(OH) 2 D 3 ]

Gambar 1 . Biosintesis vitamin D. Sumber makanan menyediakan vitamin

D 2 (ergocalciferol) dan vitamin D 3 (cholecalciferol), diserap di usus. Sumber utama
vitamin D adalah biosintesis di kulit akibat paparan sinar matahari. Kemudian
dihidroksilasi, pertama kali terjadi di hati dan kemudian di ginjal, untuk
membentuk 1,25-dihidroksil vitamin D (kalsitriol, bentuk aktif vitamin D). Metabolit
ini memiliki berbagai respon di berbagai organ.
Ca, Kalsium; PTH , hormon paratiroid.
Reseptor vitamin D
Tindakan biologis vitamin D (1α,25(OH) 2 D 3 ) terutama dimediasi oleh
reseptor vitamin D (VDR), yang merupakan anggota superfamili reseptor
hormon nuklir . Ekspresi VDR telah diidentifikasi tidak hanya di semua
jaringan target vitamin D utama, tetapi juga di sel imun dan sel hati non-
parenkim [ 18 ]. Terlepas dari keberadaan VDR di mana-mana di seluruh
tubuh, vitamin D dapat memodulasi ekspresi gen dalam spektrum yang
luas dari jenis sel [ 19 ] dan mengerahkan efeknya pada proliferasi sel ,
diferensiasi, dan kematian pada jaringan dan sel tertentu [ 20 ]]. Setelah
mengikat dengan vitamin D, VDR mengalami penataan ulang konformasi,
yang mendorong interaksinya dengan reseptor retinoid X (RXR) untuk
menghasilkan kompleks heterodimer . Kompleks yang dihasilkan
kemudian mentranslokasi ke dalam nukleus di mana ia mengikat elemen
respons vitamin D (VDREs) di dalam wilayah promotor, di mana kompleks
ini meningkatkan aktivitas transkripsi gen tertentu. Ekspresi gen yang
diaktifkan oleh pensinyalan VDR diinduksi oleh berbagai ko-regulator
transkripsional, yang menunjukkan pola ekspresi yang berbeda dalam
beberapa jaringan. Berkenaan dengan efek klasik vitamin D pada kesehatan
tulang, VDR ditemukan di berbagai jenis sel tulang
termasuk osteoblas dan osteoklas .. Telah ditunjukkan bahwa vitamin D
dapat merangsang mineralisasi tulang melalui aktivasi VDR nuklir [ 21 ],
yang mengarah pada peningkatan produksi protein yang terlibat dalam
pembentukan tulang termasuk osteocalcin dan alkaline
phosphatase [ 22 ]. Vitamin D juga mengatur pembentukan dan aktivitas
osteoklas melalui pensinyalan VDR yang diinduksi up-regulation dari
reseptor activator dari ekspresi nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)
[ 23 ]. Secara klasik, keterlibatan vitamin D dengan VDR mendorong
aktivasi ekspresi gen spesifik yang dipengaruhi oleh kaskade, yang
mengarah pada perubahan fenotipik yang terkait dengan
pembentukan tulang dan resorpsi tulang ..
Selain mengatur ekspresi gen melalui pensinyalan vitamin D/VDR,
interaksi vitamin D dengan VDR dalam caveolae membran plasma telah
terbukti merangsang tindakan biologis yang cepat melalui jalur non-
genomik [ 24 ]. Contoh terbaik dari mekanisme ini adalah kemampuan
untuk mempromosikan transportasi kalsium melintasi membran
plasma. Atau, pada ligan yang tidak muncul, VDR seharusnya sebagian
besar inert. Meskipun demikian, VDR tidak terikat ternyata memiliki sifat
biologis dan memicu fisiologi folikel rambut [ 25 ] dan lemak
coklat [ 26 ]]. Temuan ini menyoroti pentingnya mempertimbangkan peran
baru dari fungsi VDR yang tidak tergantung ligan ini ketika menentukan
fungsi reseptor ( Gbr. 2 ).

Gambar 2 . Mekanisme molekuler vitamin D. Vitamin D berikatan

dengan VDR untuk membentuk heterodimer dengan RXR . Kompleks ini bermigrasi
ke nukleus dan mengikat urutan DNA khusus yang disebut VDRE untuk mengatur
ekspresi gen. Selain itu, pengikatan ligan ke VDR yang terletak di dalam membran
plasma dapat memicu tindakan biologis yang cepat seperti regulasi transportasi
kalsium melintasi membran plasma ke dalam sel melalui jalur non-genomik. VDR
tidak terikat telah terbukti memiliki peran biologis dalam memodulasi lemak
coklat dan fisiologi folikel rambut .
VDR, reseptor vitamin D; RXR, reseptor retinoid X; VDRE, elemen respons Vitamin
D.

Kalsitonin
Kalsitonin adalah hormon hipokalsemia yang kerjanya umumnya menentang orang-orang dari PTH (

Hiperparatiroidisme/ hormon tiorid)

Kimia dan Imunoreaktivitas.

Kalsitonin adalah peptida rantai tunggal pasang 32 asam amino dengan jembatan
disulfida yang menghubungkan sistein residu di posisi 1 dan 7 (Gambar 44-7). Pada semua
spesies, 8 dari 32 residu tidak berubah, termasuk jembatan disulfida dan amida prolin terminal-
kotak; kedua fitur struktural sangat penting untuk aktivitas biologis. Residu di bagian tengah
molecule (posisi 10–27) lebih bervariasi dan tampaknya berpengaruh potensi dan/atau durasi
aksi. Kalsitonin yang berasal dari salmon dan belut berbeda dari hormon manusia dengan 13 dan
16 asam amino residu, masing-masing, dan lebih kuat daripada kalsium mamaliaton. Kalsitonin
salmon digunakan sebagai terapi sebagian karena dibersihkan lebih lambat dari sirkulasi.

Regulasi Sekresi.
Biosintesis dan sekresi kalsitonin diatur oleh konsentrasi Ca2+ plasma. Sekresi kalsitonin
meningkat ketika Ca2+ plasma tinggi dan menurun ketika Ca2+ plasma rendah. Berbagai bentuk
kalsitonin ditemukan dalam plasma, termasuk: agregat berat molekul tinggi atau produk ikatan
silang.

Peningkatan kadar kalsitonin yang tidak normal merupakan karakteristik hiperplasia sel C tiroid
dan karsinoma tiroid meduler. Sekresi kalsitonin dirangsang oleh sejumlah agen, termasuk
katekolamin, glukagon, gastrin, dan kolesistokinin, tetapi ada sedikit bukti untuk peran fisiologis
sekresi dalam respon terhadap rangsangan tersebut.

Mekanisme aksi.
Tindakan kalsitonin dimediasi oleh kalsitonin reseptor (CTR), yang merupakan anggota
dari subfamili PTH/sekretin dari GPCRs (Lin et al., 1991). Enam subtipe CTR manusia terjadi
melalui penyambungan alternatif ekson pengkodean dan nonkode (Purdue et al.,2002) Isoform
ini menunjukkan spesifisitas pengikatan ligan yang berbeda dan/atau jalur transduksi sinyal dan
didistribusikan dalam jaringan pola tertentu. Reseptor kalsitonin dapat dimerisasi dengan RAMP
(protein pengubah aktivitas reseptor) untuk membuat reseptor dengan afinitas tinggi terhadap
amylin (Hay et al., 2005)

Efek hipokalsemia dan hipofosfatemia dari kalsitonin sebagian besar disebabkan oleh
penghambatan langsung osteoklastik resorpsi tulang. Meskipun kalsitonin menghambat efek
PTH pada osteolisis, ia tidak menghambat aktivasi PTH dari adenilat sel tulang cyclase atau
ambilan Ca2+ yang diinduksi PTH ke dalam tulang.

Kalsitonin berinteraksi langsung dengan reseptor-reseptor pada osteoklas untuk

menghasilkan penurunan yang cepat dan mendalam pada luas permukaan tepi yang berkerut,
sehingga mengurangi aktivitas resorptif.

Pemberian akut dosis farmakologis kalsitonin meningkatkan ekskresi kalsium urin,

sedangkan kalsitonin menghambat ekskresi kalsium ginjal pada konsentrasi fisiologis. Pada
manusia, kalsitonin meningkatkan ekskresi kalsium urin fraksional dengan cara yang bergantung
pada dosis pada subjek yang diberi beban kalsium sederhana (Carney, 1997).

GANGGUAN HOMEOSTASIS MINERAL DAN TULANG

Metabolisme Kalsium Tidak Normal

A. Hiperkalsemia.
Peningkatan konsentrasi sedang Ca2+ dalam cairan ekstraseluler mungkin tidak
memiliki efek klinis efek yang dapat dideteksi. Derajat hiperkalsemia dan tingkat
timbulnya peningkatan konsentrasi kalsium serum sebagian besar menentukan tingkat
gejala Peningkatan kronis serum Ca2+ menjadi 12-14 mg/dL (3-3.5mmol/L) umumnya
menyebabkan beberapa manifestasi, sedangkan kenaikan akut ke tingkat yang sama dapat
menyebabkan manifestasi neuromuskular yang ditandai karena peningkatan ambang
batas untuk eksitasi saraf dan otot.
Gejalanya meliputi kelelahan, kelemahan otot, anoreksia, depresi, nyeri perut difus, dan
konstipasi.
Hiperkalsemia dapat terjadi akibat sejumlah kondisi
Menelan sejumlah besar kalsium dengan sendirinya umumnya tidak menyebabkan
hiperkalsemia; pengecualian adalah subjek hipertiroid, yang menyerap Ca2+ dengan
peningkatan efisiensi, dan subjek dengan alkali susu yang tidak biasa sindrom, suatu
kondisi yang disebabkan oleh konsumsi bersamaan susu dalam jumlah besar dan alkali
yang dapat diserap (misalnya, antasida tertentu) yang mengakibatkan gangguan
ekskresi Ca2+ ginjal dan hiperkalsemia.
penyebab paling umum:
hiperkalsemia adalah hiperparatiroidisme primer, yang dihasilkan dari hipersekresi PTH
oleh satu atau lebih banyak kelenjar paratiroid. Sebaliknya, hiperparatiroidisme sekunder
muncul sebagai kompensasi untuk pengurangan Ca2+ yang bersirkulasi dan tidak
berhubungan dengan hiperkalsemia.
Hiperkalsemia jinak familial (atau hiperkalsemia hipokalsiurik familial) adalah
kelainan genetik yang umumnya disertai ekskresi kalsium urin rendah. Hasil
hiperkalsemia jinak familial dari mutasi heterozigot pada reseptor penginderaan Ca2+
(Pollak et al., 1996).

Hiperkalsemia biasanya ringan, dan PTH yang bersirkulasi sering normal hingga
sedikit meningkat. Hiperkalsemia yang berhubungan dengan keganasan umumnya lebih
lebih parah daripada hiperparatiroidisme primer (seringkali dengan kadar kalsium yang
melebihi 13 mg/dL) dan mungkin berhubungan dengan lesu, lemah, mual, muntah,
polidipsia, dan poliuria. Tes untuk PTHrP dapat membantu diagnosis. Kelebihan vitamin
D dapat menyebabkan hiperkalsemia jika terdapat cukup 25- hidroksivitamin D untuk
merangsang hiperabsorpsi Ca2+ usus, yang menyebabkan hiperkalsemia dan menekan
kadar PTH dan 1,25-dihidroksivitamin D.
Pengukuran 25-hidroksivitamin D bersifat diagnostik. Kadang-kadang pasien
dengan hipertiroidisme menunjukkan hiperkalsemia ringan, mungkin karena peningkatan
tulang pergantian. Imobilisasi dapat menyebabkan hiperkalsemia dalam pertumbuhan
anak-anak dan dewasa muda tetapi jarang menyebabkan hiperkalsemia pada orang tua
Hiperkalsemia terjadi setelah transplantasi ginjal karena jaringan paratiroid
hiperfungsi persisten yang dihasilkan dari ginjal sebelumnya ada kegagalan.
 Hipokalsemia.
Hipokalsemia ringan (yaitu, pengurangan
serum terionisasi [Ca2+]) dari normal ke konsentrasi
di atas 3,2 mg/dL (0,8 mM), kira-kira sama dengan total serum (Ca2+) 8-8,5
mg/dL (2-2,1 mM), biasanya tanpa gejala. Sekali lagi, kecepatan perubahan
mempengaruhi gambaran klinis karena pasien menunjukkan tanda dan gejala yang lebih
besar jika hipokalsemia berkembang
akut. Tanda dan gejala hipokalsemia
termasuk tetani dan fenomena terkait seperti parestesia, peningkatan rangsangan
neuromuskular, laringospasme, kram otot, dan kejang tonik-klonik.
Pada hipoparatiroidisme kronis, perubahan ektodermal terdiri dari kerontokan
rambut, kuku beralur dan rapuh, cacat pada email gigi, dan katarak.
ditemui; kalsifikasi di ganglia basalis mungkin
terlihat pada radiografi tengkorak rutin. Gejala kejiwaan seperti labilitas
emosional, kecemasan, depresi,
dan delusi sering muncul.