Ulasan

Vitamin D Hormon Steroid

Implikasi untuk Penyakit Kardiovaskular

Linda L. Demer, Jeffrey J. Hsu, Yin Tintut

Abstrak: Memahami fisiologi vitamin D penting karena sekitar setengah dari populasi sedang didiagnosis
dengan kekurangan dan diobati dengan suplemen. Pedoman klinis dikembangkan berdasarkan studi observasi yang menunjukkan hubungan antara kadar serum yang rendah dan

peningkatan risiko kardiovaskular. Namun, uji coba terkontrol secara acak baru telah gagal untuk mengkonfirmasi manfaat kardiovaskular dari suplementasi pada populasi umum. Perhatian

utama adalah bahwa kelebihan vitamin D diketahui menyebabkan vaskulopati kalsifikasi dan valvulopati pada model hewan. Selama beberapa dekade, pemberian vitamin D telah digunakan

pada hewan pengerat sebagai model eksperimental kalsifikasi vaskular yang andal. Secara teknis, vitamin D adalah istilah yang salah. Ini bukan vitamin sejati karena dapat disintesis secara

endogen melalui paparan sinar ultraviolet pada kulit. Ini adalah hormon steroid yang hadir dalam 3 bentuk yang merupakan metabolit sekuensial yang diproduksi oleh hidroksilase. Sebagai

hormon yang larut dalam lemak, metabolit hormon vitamin D harus memiliki mekanisme khusus untuk pengiriman dalam aliran darah encer. Yang penting, bentuk yang disintesis secara

endogen dibawa oleh protein pengikat, sedangkan bentuk makanan dibawa dalam partikel lipoprotein. Hal ini dapat menghasilkan distribusi biodistribusi yang berbeda untuk hormon

vitaminDhormon yang diturunkan dari sinar matahari versus yang diturunkan dari suplemen. Karena efek kardiovaskular dari hormon vitamin D tidak langsung, efek toksik dan

menguntungkan dapat dihasilkan dari rekomendasi saat ini. ( Hal ini dapat menghasilkan distribusi biodistribusi yang berbeda untuk hormon vitaminDhormon yang diturunkan dari sinar

matahari versus yang diturunkan dari suplemen. Karena efek kardiovaskular dari hormon vitamin D tidak langsung, efek toksik dan menguntungkan dapat dihasilkan dari rekomendasi saat

ini. ( Hal ini dapat menghasilkan distribusi biodistribusi yang berbeda untuk hormon vitaminDhormon yang diturunkan dari sinar matahari versus yang diturunkan dari suplemen. Karena efek

kardiovaskular dari hormon vitamin D tidak langsung, efek toksik dan menguntungkan dapat dihasilkan dari rekomendasi saat ini. ( Circ Res. 2018; 122: 1576-1585. DOI: 10.1161 /

CIRCRESAHA.118.311585.)

Kata kunci: penyakit kardiovaskular ■ kolekalsiferol ■ lipoprotein ■ kalsifikasi vaskular ■ vitamin

D

Di
un
HA I dan Penm3e0rNinotavhemASb,eIrn2s0ti1tu0t,eat
mengingat bahwa, terlepas dari kesimpulan Institute of Medicine, pengujian dan
suplementasi vitamin D rutin sangat direkomendasikan oleh dokter. Seperti yang
oafsMpeedrmiciinetaparno-Kanada
du biasa terjadi dengan suplemen, sering digunakan dalam dosis yang jauh melebihi
membuat laporan yang membahas informasi yang bertentangan tentang vitamin
h yang diarahkan. Mengingat tindakannya yang ekstensif dalam metabolisme
D. 1 Laporan ini mempertimbangkan> 1000 studi dan laporan
da manusia — menguntungkan dan berbahaya — biokimia, fisiologi, dan motivasi
ri serta mempertimbangkan kesaksian dari para ilmuwan dan
h tt finansial seputar vitamin D memerlukan perhatian.
pemangku kepentingan. Hasil akhir termasuk penyakit tulang dan
p :/
kardiovaskular serta kanker, diabetes mellitus, peradangan, fungsi
/a
ha neuropsikologis, kinerja fisik, preeklamsia, dan reproduksi.
jo Kesimpulan keseluruhan dari laporan ini adalah bahwa mayoritas Bentuk Vitamin D
ur orang Amerika dan Kanada menerima kalsium dan vitamin D Dari sudut pandang teknis, istilah vitamin D adalah keliru. Ini
na
dalam jumlah yang cukup dan terlalu banyak nutrisi ini dapat bukan vitamin yang sebenarnya karena tubuh manusia memiliki
ls.
or berbahaya. Lebih lanjut dicatat bahwa informasi tentang manfaat kapasitas untuk mensintesis cholecalciferol (D) sendiri, kecu3ali
g kesehatan di luar manfaat untuk tulang - manfaat yang sering dalam kasus yang jarang terjadi kekurangan radiasi ultraviolet.
pa
da dilaporkan di media - berasal dari penelitian dengan hasil yang Lebih akurat untuk melihatnya sebagai hormon steroid atau
10 beragam dan tidak meyakinkan yang tidak dapat dianggap dapat oksisterol. Komisi Persatuan Kimia Murni dan Terapan
Me diandalkan. 2 Bahkan sebelum laporan ini, Towler telah mencatat Internasional tentang Nomenklatur Kimia Biologi mendefinisikan
i
20 bahwa efek vitamin D pada kesehatan jantung bersifat kompleks vitamin D sebagai steroid atau s3ekosteroid. Nama kimianya adalah
21 dan bifasik, dengan tindakan langsung dan tidak langsung yang 9,10-secocholesta-5,7,10 (19) -trien-3betaol. Enam hormon steroid
memediasi tindakan vaskulotropiknya. 3 Belum ada bukti dari uji yang berbeda dikenal dengan nama vitamin
coba terkontrol secara acak yang menunjukkan manfaat D, dengan berbagai tingkat aktivitas: prekursor endogen,
kardiovaskular dari suplementasi vitamin D. 4 kolekalsiferol (D), yang 3berasal dari kolesterol; turunannya
Sampai saat ini, regulasi hormonal metabolisme kalsium-fosfat oleh yang terhidroksilasi, kalsidiol (25 (OH) D), yang m3emiliki
metabolit vitamin D dan kelenjar paratiroid kurang diminati oleh para aktivitas parsial; dan turunannya yang terhidroksilasi, bentuk
ilmuwan dan dokter kardiovaskular. Tetapi dengan pedoman klinis baru dan dihidroksi aktif, kalsitriol (1,25 (OH) D).2S3elain itu, ada bentuk
perhatian media, kesadaran akan fisiologi vitamin D sangat diperlukan, turunan tumbuhan, ergocalciferol (D), yang2juga memiliki
khususnya metabolit monohidroksi dan dihidroksi yang sesuai.

Dari Departemen Kedokteran (LLD, JJH, YT), Fisiologi (LLD, YT), Bioteknologi (LLD), dan Bedah Ortopedi (YT), Universitas California, Los
Angeles.
Korespondensi kepada Linda L. Demer, MD, PhD, Divisi Kardiologi, Pusat Ilmu Kesehatan A2-237, Sekolah Kedokteran David Geffen di UCLA, Los Angeles,
CA 90095-1679. Kirim email ke ldemer@mednet.ucla.edu
© 2018 American Heart Association, Inc.
Penelitian Sirkulasi tersedia di http://circres.ahajournals.org DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.118.311585
1576
 Demer dkk Vitamin D dan Kesehatan Kardiovaskular 1577

Aktivasi dengan Hidroksilasi Sekuensial D 3

Singkatan dan Akronim Tidak Standar
Untuk sumber endogen dan eksogen, D yang dibawa dalam aliran3darah pada DBP atau lipoprotein mengalami hidroksilasi sekuensial 2 langkah menjadi
metabolit aktif. Pertama, diubah
25 (OH) D3 oleh 25-hidroksilase menjadi turunan monohidroksi, 25 (OH) D, metabolit yang diukur untuk kadar vitamin D. Ini terjadi
kalsidiol
terutama di hati
1,25 (OH) D 2 tetapi dapatkalsitriol
3 terjadi di jaringan lain
3
DBP (vitamin) D-binding protein juga. Selanjutnya, 25 (OH) D selanjutnya dihidroksilasi oleh
FGF-23 fibroblast growth factor-23 1-alfa-hidroksilase menjadi bentuk dihidroksi aktif, 1,25 (OH) D. 8
3
LDL reseptor vitamin D lipoprotein
23
VDR densitas rendah Hal ini terjadi terutama di kapiler yang mengelilingi tubulus
VITAL Uji Coba Vitamin D dan OMEGA-3 berbelit-belit proksimal ginjal, tetapi yang terpenting, enzim
Karena 25 (OH) D lebih3 tahan lama, maka tingkat hormon inilah - bukan tingkat
yang menghasilkan bentuk aktif juga ditemukan dalam sel
1.25 (OH) D yang lebih aktif - yang digunakan untuk mendiag2n3osis defisiensi
vaskular dan monosit di antara jaringan dan sel lain (Tabel).
klinis. Khususnya, tingkat 25 (OH) D cenderung bervariasi berbanding terbalik
dengan 3

tingkat bentuk aktif, kemungkinan karena perpindahan metabolit aktif dari

protein pengikat-D (DBP). 5 Pada artikel ini, kami akan menggunakan istilah
hormon vitamin D untuk semua 6 jenis hormon steroid dan untuk menekankan
sifat fisiologis sebenarnya.
Sumber Hormon Vitamin D dan
Pedoman Penilaian Hormon Vitamin D.
dan Suplementasi
Kriteria berbeda untuk kekurangan vitamin D telah diajukan oleh
Endocrine Society, Osteoporosis Society, dan Institute of Medicine. Nilai
referensi normal yang ditunjukkan oleh laboratorium klinis individu
tidak terstandarisasi. Definisi konservatif mendefinisikan kekurangan

Distribusi hayati vitamin D sebagai tingkat 25 (OH) D <20 ng / mL (<50 nmol / L), dan
3

Sumber hormon vitamin D termasuk paparan sinar ultraviolet, kekurangan vitamin D sebagai 20 sampai 30 ng / mL (50-75 nmol / L). 94

Institute of Medicine memilih nilai batas <12 ng / mL dan> 50 ng / mL

makanan tertentu, dan suplemen makanan. Sebagai salah satu dari 4
sebagai level dengan peningkatan risiko defisiensi dan kelebihan,
vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E, dan K), lipofilisitasnya
masing-masing. 1 Institute of Medicine tidak merekomendasikan dosis
memerlukan mekanisme khusus untuk melewati lingkungan berair
khusus, tetapi, berdasarkan indikator kesehatan tulang, analisis
darah untuk mencapai jaringan dan sel. Mekanisme terpisah
mereka menunjukkan bahwa penggunaan vitamin D setiap hari adalah
digunakan untuk D endogen yan3 g disintesis pada kulit yang terpapar
600 IU untuk individu dari usia 1 hingga 70 tahun, dan 800 IU untuk
sinar matahari versus D3 eksogen yang diperoleh dari makanan atau
individu berusia 71 tahun ke atas, beberapa atau semuanya dapat
suplemen. Hal ini dapat menghasilkan volume farmakokinetik yang
dicapai dengan paparan sinar matahari biasa. 1
Di berbeda dan target distribusi (Gambar 1).
un Mereka selanjutnya menyarankan batas atas yang aman dari asupan
du Sintesis, Transportasi, dan vitamin D makanan sebagai 4000 IU setiap hari, tingkat di mana risiko
h Aktivasi Hormon Vitamin D toksisitas mulai meningkat. Namun, Institute of Medicine menekankan
da
ri Endogen bahwa batas atas ini tidak boleh disalahartikan sebagai jumlah yang
h tt Sintesis hormon vitamin D endogen terjadi dengan paparan sinar dibutuhkan atau harus diupayakan untuk dikonsumsi orang. 1
p :/ ultraviolet dari 7-dehydrocholesterol di dalam microvessels kulit Penggunaan istilah tersebut setiap hari dan setiap hari dalam rekomendasi ini dapat
/a
ha yang mengakibatkan konversinya menjadi cholecalciferol. memberikan kesan yang salah bahwa hari tanpa sinar matahari membutuhkan dosis
jo (D).3Tetapi, sebagai oksisterol yang larut dalam l3emak, D harus dibawa suplemen. Meskipun orang dewasa dapat menggunakan kolekalsiferol dalam jumlah
ur dalam darah oleh DBP, apoprotein yang diturunkan dari hati dan anggota tertentu setiap hari, penggunaan sehari-hari tersebut tidak selalu memerlukan
na
ls. keluarga gen albumin. 6 Untuk individu berkulit terang, paparan sinar penggantian setiap hari. 25 (OH) D memiliki waktu paruh 2 minggu 95 sampai 3 bulan, 96 dan
or matahari pada wajah dan lengan hanya selama 15 menit per minggu dapat disimpan terutama di jaringan adiposa 97,98 dan, pada tingkat yang lebih rendah, di hati. 99
g menghasilkan puluhan ribu unit kolekalsiferol. Produksi endogen dari
3
Agaknya, sumber vitamin D yang tersimpan ini tersedia untuk dilepaskan kembali ke
pa
da paparan sinar matahari ini telah menjadi sumber utama bagi kebanyakan dalam plasma, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian jangka panjang di Norwegia. 100
10 manusia selama berabad-abad. Fakta bahwa D yang diturunkan dari Selain itu, kolekalsiferol mendaur ulang dalam sirkulasi enterohepatik. 101 Dengan
Me
ma3tahari diangkut pada DBP adalah perbedaan utama dari D eksogen, demikian, hormon vitamin D mungkin tidak memerlukan pengisian ulang harian,
i 3

20 karena pengaruhnya potensial pada biodistribusi. mingguan, atau bahkan bulanan. Paparan sinar matahari musim panas mungkin cukup
21 untuk musim dingin. 102

Sumber dan Pengiriman Hormon Vitamin D

Eksogen
Sumber hormon vitamin D eksogen termasuk makanan (telur, ikan, hati,
dan lemak mamalia laut) dan suplemen. Secangkir susu menyediakan ≈ 100
unit internasional (IU) dan satu porsi salmon berisi ≈ 400 IU dari D. Meskipun
sumber makanan mungkin dalam ben3tuk D atau D, suplemen biasanya
berasal dari hormo3n yang2diturunkan dari tumbuhan, ergocalciferol (D).
Fitur utama dari makanan atau sumber tambahan adalah D ya2 ng diambil
secara oral diserap dari saluran usus melalui kilomikron, 7 yan3 g masuk ke
sirkulasi limfatik sebelum kembali ke sirkulasi vena sentral melalui duktus
toraks.
Akhirnya, ≈ 35% dari
Institusi besar telah menggunakan jadwal pemberian dosis sesering sekali
setiap 1 hingga 4 bulan. 103.104 Mungkin lebih tepat untuk merujuk pada
persyaratan bulanan, dan persyaratan ini dapat bervariasi tergantung pada
usia (<70 tahun atau> 70 tahun) atau musim (yaitu, musim panas versus
musim dingin). 102
Pendekatan Personalisasi untuk Hormon Vitamin D.
Pendekatan pengobatan yang dipersonalisasi penting dalam
mempertimbangkan suplementasi hormon vitamin D karena
pengaruh perbedaan komposisi tubuh, lingkungan

D tertelan dib3 awa dalam lipoprotein, 8 daripada DBP.

 Gambar 1. Metabolisme, pembawa, dan distribusi hormon vitamin D. Karena sifat lipofiliknya, D diproduksi secara endogen 3
Di dibawa dalam lingkungan berair darah oleh D-binding protein (DBP), sedangkan eksogen (makanan dan suplemen) D 3 dan D 2, diserap
un dari usus, diangkut dalam kilomikron, yang selanjutnya diproses menjadi lipoprotein (misalnya, VLDL [sangat-rendah- densitas
du lipoprotein] dan LDL [lipoprotein densitas rendah]), banyak di antaranya terus membawa eksogen D. Situs konvensional metabolisme hormon
h vitamin D adalah hati dan tubulus proksimal ginjal, di mana hidroksilase mengubahnya menjadi bentuk aktifnya . Tetapi aktivitas hidroksilase
da juga ditemukan di sel parenkim dan kekebalan, termasuk sel otot polos pembuluh darah (VSMC) dan monosit, di jaringan lain. Hal ini
ri meningkatkan potensi akumulasi hormon vitamin D dalam LDL di ruang subendotelial, di mana hormon tersebut dapat mengalami aktivasi
h tt dalam plak aterosklerotik dan mungkin mempengaruhi diferensiasi ektopik dan kalsifikasi. UV menunjukkan ultraviolet.
p :/
/a
ha faktor, dan variasi genetik dalam DBP serta variasi dalam reseptor
jo menggarisbawahi pentingnya menyesuaikan setiap rekomendasi
vitamin D intraseluler (VDR). Meskipun individu berpigmen gelap
ur untuk suplementasi vitamin D dengan kebutuhan individu.
na diyakini membutuhkan lebih banyak paparan sinar matahari untuk
ls. menghasilkan jumlah hormon vitamin D yang sama, mereka
or memiliki polimorfisme genetik dari vitamin DBP, 105 Hormon Vitamin D dan Kardiovaskular
g
Kesehatan
pa yang mengubah ketersediaan hayati vitamin D, melawan
da Bukti perlindungan kardiovaskular oleh hormon vitamin D
penurunan sintesis. 106 Waktu paruh 25 (OH) D dalam aliran3darah
10 hampir seluruhnya disimpulkan dari studi observasi. Perancu
Me dipengaruhi oleh genotipe DBP. Berdasarkan studi in vitro, VDR
intraseluler, yang mengikat dan mentranslokasi 1,25 (OH) D ke yang dapat mempengaruhi hasil penelitian ini termasuk
i
20 obesitas, yang mengubah penyimpanan vitamin D, kandungan
≈2 3 efisiensi membaca, menghasilkan
nukleus, memiliki 7%
21 otot rangka, latihan fisik, yang sesuai dengan waktu di luar
proteoform VDR yang mengurangi pengikatan. 107 Fenomena ini
mungkin berbeda antar individu. Kandungan lemak tubuh yang ruangan di bawah sinar matahari, dan penyakit, yang sesuai
tinggi dapat menurunkan ketersediaan 25 (OH) D yang larut dalam dengan waktu di dalam ruangan.
lemak karena sekuestrasi dalam jaringan adiposa. 108 Suplementasi yang tersebar luas menjadi pedoman 110 berdasarkan
3
studi observasi tanpa uji coba terkontrol secara acak yang memadai. 2 Meskipun
Sebaliknya, kandungan otot rangka yang tinggi juga memodulasi ketersediaan
secara luas dikutip sebagai menunjukkan hubungan terbalik antara tingkat 25 (OH)
hormon vitamin D; sel otot menginternalisasi DBP dan memaparkannya,
D dan risiko kardiovaskular, lih3at lebih dekat data di Offspring Cohort of the
memungkinkan serapan intraseluler ekstensif dan retensi 25 (OH) D. 109 Orang tua
Framingham Heart Study 111 menunjukkan hubungan berbentuk U antara tingkat
mungkin memilik3i tingkat yang lebih rendah karena aktivitas luar ruangan yang
25 (OH) D dan risiko kardiovaskular (Gambar 2). 111 Risiko minimum yang terlihat 3
kurang dan paparan sinar matahari. 102 Polimorfisme yang timbul dalam latar
terjadi pada tingkat serum ≈ 20 ng / mL, jauh di bawah tingkat yang dianggap
belakang Inuit Eskimo membatasi penyerapan D usus melindungi dari ko3nsumsi
cukup. Kurva berbentuk U juga ditemukan untuk hubungan antara 25 (OH) D dan
D berlebih dari makanan leluhur lem3 ak ikan paus yang kaya akan hormon
semua penyebab kematian di NHANES III (Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi
vitamin D. Variasi genetik ini, perbedaan fenotipik, dan pengaruh lingkungan
Nasional 3
 Meja. Ringkasan Literatur Parsial dari Tindakan Vitamin D-Hormon

Efek Vitamin D-Hormon Sel Target

yang memetabolisme D 3 Hepatosit, 9 sel ginjal, 10 sel endotel, 11 sel otot polos, 12 monosit, 13 sel otot rangka 14
Terkena patofisiologi Osteomalacia, 15 kalsifikasi vaskular, 16–19 kalsifikasi ginjal dan miokard, 19 aterosklerosis, 20 gagal jantung,
21

trombosis 22
Isi dan fungsi jaringan terpengaruh Keseimbangan kalsium, 23 elastin aorta, 24 sintesis asam empedu, 25 respon vasokonstriktor terhadap norepinefrin, 26
lipogenesis, 27 sensitivitas insulin, 28 kontraksi yang bergantung pada endotel 29

Fungsi seluler Osteoblastogenesis, 30 osteoklastogenesis, 31 kondrogenesis 32

Myogenesis, 33 adipogenesis, 34 hematopoiesis, 35 pertumbuhan saraf 36

Dediferensiasi sel otot polos (SMC), 37 Migrasi SMC, 38 Kontraksi SMC 39

Diferensiasi sel tumor 40

Serapan kolesterol makrofag, 41 Limfosit-T 42

Apoptosis, 43 Sintesis DNA, 44 pergantian asam arakidonat 45

Osilasi produksi inositol fosfat 3 dan diasilgliserol 46

Produksi prostaglandin, 47,48 produksi anion superoksida 49

Sintase oksida nitrat 50

Jalur persinyalan Protein kinase C-alpha, 51 kamp, 52 p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase), 53 homolog seluler onkogen
virus myelocytomatosis unggas strain 29, 54 c-fos, 31 NFAT-1 (faktor inti sel T teraktivasi 1), 55

Wnt, 56 faktor nuklir-kappa B 57

Interaksi yang diketahui Reseptor asam retinoat, 58 reseptor retinoid X, 59 glukokortikoid 60

Runx-2 (faktor transkripsi terkait runt – 2), 61 mengubah faktor pertumbuhan-beta, 62 pengikatan faktor pertumbuhan seperti insulin

protein-5, 63 vitamin K, 64 estrogen 65

Sintesis protein dan kadar serum LDL (lipoprotein densitas rendah), 66 sintesis prostaglandin, 47 reseptor endotelin 37

mengatur ekspresi Gen Protein morfogenetik tulang-2, 67 alkali fosfatase, 68 sialoprotein tulang, 69 kolagen I, 70 osteopontin, 70

osteocalcin, 61 aktivator plasminogen jaringan, 71 hormon paratiroid, 72 faktor pertumbuhan fibroblast-23 73

Di
un Aktivator reseptor ligan faktor nuklir-kappa B. 74
du
Msx-2 (gen yang mengandung homeobox segmen otot; Hox-8) 75
h
da Reseptor-gamma yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom 76
ri
h tt Integrins, 77 fibronektin, 78 reseptor laminin 79
p :/
Kolagenase, 80 metaloproteinase matriks 81
/a
ha Faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, 55,60 faktor pendorong koloni makrofag, 82 nekrosis tumor
jo faktor-alfa, 83 interleukin-8 84
ur
na Reseptor insulin 85

ls.
or Faktor pertumbuhan endotel vaskular, 86 faktor pertumbuhan saraf 87

g
Reseptor peptida natriuretik tipe A. 88
pa
da Aromatase 89
10
Me Nephrin 58
i
CYP7A1, 90 CYP19A1, 89 CYP24A1 91
20
21 sitokrom p450, 92 Zat penghambat Mullerian 93

Survei III) populasi. 112 Studi praklinis mendukung hubungan ini
dengan defisiensi dan kelebihan 25 (OH) D yang meningka3tkan
kalsifikasi aterosklerotik. 16 Namun, kampanye pendidikan publik terus
menggambarkan hubungan itu sebagai kebalikannya.
Meskipun studi observasi menunjukkan hubungan antara kadar 25
(OH) D dan r3isiko kardiovaskular, beberapa uji coba terkontrol secara
acak yang tersedia telah gagal untuk mengkonfirmasi manfaat
kardiovaskular dari suplementasi. 113 dengan pengecualian pasien dengan
penyakit ginjal kronis, di mana aktivitas ginjal 1-alfa-hidroksilase dan
kapasitas untuk memproduksi aktif
1,25 (OH) D sa2 n3gat berkurang. Satu studi menemukan tidak ada pengurangan
faktor risiko kardiovaskular pada pasien yang diacak dengan suplementasi. 114 Studi
lain terhadap> 5000 pasien tidak menemukan penurunan mortalitas
kardiovaskular pada pasien yang diberikan suplementasi secara acak, meskipun
pengobatan tersebut meningkatkan kadar 25 (OH) D dengan rata-rata 20 ng / mL.
103 Sebaliknya3,
pasien dengan insufisiensi ginjal dan dialisis, di mana defisiensi hormon
vitamin D lazim, 115 suplementasi vitamin D-hormon meningkatkan fungsi
vaskular 116–118 tanpa mempengaruhi kadar kalsium dan fosfat plasma. 119.120
Secara keseluruhan,
 Gambar 2. Bentuk U dari hubungan yang disesuaikan multivariabel antara serum dasar 25 (OH) D 3 tingkat dan kejadian kardiovaskular
peristiwa yang dilaporkan oleh Wang et al. 111 Garis padat menunjukkan hubungan yang diperkirakan dari rasio bahaya yang disesuaikan (dengan batas kepercayaan 95%) dan
25 (OH) D 3 tingkat ketika waktu kejadian kardiovaskular dimodelkan sebagai fungsi dari regresi splines 25 (OH) D 3 tingkat dengan
penyesuaian untuk semua kovariat lainnya. Garis menetas pada sumbu horizontal mewakili kejadian kardiovaskular (sumbu atas) dan individu (bawah
sumbu). Hubungan ini menunjukkan peningkatan risiko kardiovaskular pada tingkat rendah dan tinggi. Dipetik dari Wang et al 111 dengan izin. Hak
Cipta © 2008, American Heart Association.
Di
un
du hanya studi observasi yang menunjukkan penurunan pada semua penyebab
dan mortalitas kardiovaskular. 121–123 hormon vitamin D, mempengaruhi beragam fungsi fisiologis.
h
da Menambah kerumitan lebih lanjut, hormon vitamin D
ri Akumulasi dan Aktivasi Hormon Vitamin D memiliki hubungan silang yang signifikan dengan steroid
h tt dan hormon nuklir serta reseptornya. 129 Misalnya, vitamin D
p :/
/a dapat
3
ha Terkait LDL di ArteryWall mempengaruhi tindakan glukokortikoid. 130.131 Sebaliknya, reseptor
jo Kedua bentuk hormon vitamin D mono dan dihidroksi dikirim
ur steroid dan xenobiotik 132 serta reseptor-gamma yang diaktifkan
na ke sel baik oleh DBP, 124 dimana masuk dimediasi oleh reseptor proliferator peroksisom 133 menghambat aktivitas promotor CYP24
ls. endositik, cubilin / megalin, 125 atau dengan lipoprotein, 8 di (24-hidroksilase) yang dimediasi VDR.
or
mana entri dimediasi oleh reseptor LDL (low-density
g
pa lipoprotein). 126 Namun, selama patogenesis aterosklerosis, Pengaruh Hormon Vitamin D di Pembuluh Darah
da hormon vitamin D yang dikonsumsi dalam makanan dapat Mengingat bahwa 25 (OH) D yang diturunkan 3dari makanan dibawa dalam
10
menyertai LDL ke dalam ruang subendotel dinding arteri di lipoprotein, dan lipoprotein menumpuk di ruang subendotel arteri yang
Me
i mana lesi aterosklerotik terbentuk. 127 Dalam periph- mengarah ke lesi aterosklerotik, kemungkinan 25 (OH) D yang diturunkan dari
20 jaringan eral yang mengekspresikan lipoprotein lipase, enzim diet juga terakumulasi di dinding arteri n3eointima dan plak aterosklerotik.
21
pemetabolisme kilomikron, sebagian kecil dari hormon vitamin D Mengingat bahwa sel otot polos pembuluh darah dan monosit sama-sama
dapat diambil oleh jaringan. Karena 1-alfa-hidroksilase hadir menghasilkan
dalam jaringan dan sel, termasuk dinding pembuluh darah dan sel 1-alfa-hidroksilase, maka 1,25 (OH) D juga dapat terakumulasi di dinding arteri dan
monocytederived, bentuk aktif dapat diproduksi secara lokal di aterosklerosis. Efek potensial dari akumulasi ini masi2h3harus ditentukan. Salah
dalam dinding arteri dan, mungkin, dalam plak aterosklerotik satu kemungkinannya adalah percepatan aterosklerosis dan kalsifikasi
yang sarat dengan monosit. 128 kardiovaskular, berdasarkan penelitian yang menunjukkan bahwa defisiensi
reseptor vitamin D secara signifikan mengurangi aterosklerosis kalsifikasi pada
Target Hormon Vitamin D. tikus hiperlipidemia. 134 Hormon vitamin D diketahui merangsang proliferasi sel otot
Efek seluler dan molekuler dari hormon vitamin D sangat luas. Selain polos 135 dan menginduksi ekspresi FGF-23 (faktor pertumbuhan fibroblast-23),
homodimerisasi, VDR juga melakukan heterodimerisasi dengan reseptor tingkat tinggi yang terkait dengan kejadian kardiovaskular yang merugikan. 136
retinoid X untuk mengaktifkan transkripsi berbagai gen. Sebagai hormon Berkenaan dengan mineralisasi, efek hormon vitamin D bermata dua, Meskipun
steroid, mereka terkait dengan estrogen, testosteron, mineralokortikoid, dan ada bukti yang meyakinkan bahwa suplemen meningkatkan kepadatan tulang, 137
glukokortikoid. Bahkan pencarian literatur kami yang terbatas (Tabel) manfaat apapun untuk tulang mungkin
mengungkapkan ratusan target genom dan nongenomik yang beragam
 dengan biaya morbiditas dan mortalitas kardiovaskular karena
vaskulopati kalsifikasi dan valvulopati. Kalsifikasi kardiovaskular telah
terbukti terjadi oleh banyak proses seluler dan molekuler yang sama
seperti mineralisasi tulang, 138
termasuk induksi faktor osteogenik oleh hormon vitamin D. 139
Memang, suplemen vitamin D dosis tinggi yang digunakan
selama beberapa dekade sebagai model eksperimental secara
reproduktif menginduksi kalsifikasi aorta parah, akut dan
kronis, pada berbagai kondisi di berbagai spesies di tangan
banyak peneliti yang berbeda. 17,18 Kalsifikasi vaskular yang
dramatis yang terlihat pada pasien dengan penyakit ginjal
kronis mungkin sebagian disebabkan oleh induksi lokal
1-alfa-hidroksilase di dinding arteri. 140 Efek imunomodulator
ekstensif vitamin D telah ditinjau di tempat lain. 141
Toksisitas dan Manfaat Vitamin D-Hormon
Penggunaan suplemen hormon vitamin D secara berlebihan
membawa risiko signifikan yang telah diketahui selama beberapa
dekade, dan risiko ini secara tradisional dikaitkan dengan
hiperkalsemia yang dihasilkan yang dapat ter jadi pada konsentrasi
3
plasma 25 (OH) D> 150 ng / mL (> 375) nmol / L). Dengan
demikian, manifestasi klinis tradisional dari keracunan hormon
vitamin D adalah hiperkalsemia, yang meliputi umum (kelelahan,
kelemahan), neurologis (perubahan status mental, lekas marah,
koma), gastrointestinal (mual, muntah, sembelit), dan
endokrinologis (poliuria , polidipsia) gejala. Selain itu, cedera ginjal
serta perkembangan batu ginjal dapat terjadi. Dengan demikian,
studi yang mengevaluasi keamanan berbagai regimen dosis
biasanya menggunakan pengukuran serum dan kalsium urin
Di untuk memantau keamanan dosis yang diberikan. 142.143
un Namun, mengingat jumlah jenis sel dan jaringan yang memiliki
du
h 25-hidroksilase, hormon vitamin D mungkin memiliki efek pada sistem ini
da tanpa harus mempengaruhi serum atau kadar kalsium urin, dan semua
ri
proses biologis yang tercantum dalam Tabel mungkin terganggu oleh
h tt
p :/ kelebihannya. pemasukan. Asupan harian 25 (OH) D hingga 4000 IU
/a dianggap sebagai batas atas ke3amanan, 1 karena risiko bahaya tampaknya
ha
meningkat di atas tingkat ini. Namun seperti dibahas di atas, variasi dalam
jo
ur produksi dan metabolisme hormon vitamin D mungkin sangat bergantung
na
pada genotipe individu, fenotipe, dan kondisi lingkungan; dengan demikian,
ls.
batas atas keamanan universal dan batas bawah universal yang memadai
or
g untuk semua pasien mungkin belum tentu akurat. Selain itu, suplemen
pa hormon vitamin D yang berlebihan juga menggantikan bentuk aktif dari
da
10 tempat pengikatan, membuatnya lebih tersedia bahkan jika tidak sesuai. 5
Me Lebih lanjut, mengingat persilangan dengan reseptor hormon steroid lain,
i kelebihan hormon vitamin D mungkin memiliki efek fisiologis yang mirip
20
21 dengan glukokortikoid, estrogen, atau bahkan steroid anabolik. 144 Meskipun
demikian, secara umum, sulit untuk mengkategorikan salah satu dari sekian
banyak efek vitamin D sebagai bermanfaat atau beracun, mengingat
ketergantungan pada lokasi serta konteks fisiologis dan patologis. Misalnya,
osteoblastogenesis mungkin bermanfaat pada osteoporosis tetapi
berbahaya pada vaskulopati kalsifikasi dan valvulopati.
Penutup
Pedoman yang banyak digunakan untuk memantau dan melengkapi
hormon vitamin D menyerupai panggilan naas, bertahun-tahun yang
lalu, untuk penggunaan luas hormon steroid lain, estradiol, untuk
wanita pascamenopause berdasarkan studi observasional.
Dampak faktor lingkungan perancu tidak dikenali. Bahkan
setelah Women's Health Initiative menunjukkan peningkatan
risiko kardiovaskular pada wanita pascamenopause yang
diacak untuk terapi penggantian hormon, 104 rekomendasi
lambat untuk berubah. Studi observasi tidak cukup untuk
merekomendasikan suplementasi hormonal yang luas, dan hal
yang sama berlaku untuk hormon vitamin D. Uji klinis acak yang
sedang berlangsung, VITAL (Uji Coba Vitamin D dan Omega-3),
akan membantu dalam menentukan apakah suplementasi
hormon vitamin D memberikan manfaat dalam pencegahan
utama kanker dan penyakit kardiovaskular. 145
Beberapa dekade yang lalu, ahli jantung perintis Johns Hopkins, Dr Helen
Taussig, mengantisipasi perlunya pendekatan yang dipersonalisasi untuk
suplemen D: "se3perti yang sangat umum, kepercayaan populer adalah bahwa jika
'beberapa baik, lebih banyak lebih baik.' Hasilnya adalah overdosis vitamin D dan
menambahkannya ke berbagai makanan. Kemudian datang pengakuan keracunan
vitamin D ... kami mulai menyadari bahwa terdapat variasi bawaan dalam
kemampuan manusia untuk memetabolisme vitamin D dan bahwa beberapa
individu mungkin terluka oleh dosis vitamin D yang aman untuk orang lain. ” 146
Untuk alasan kesehatan, banyak orang Amerika membayar ekstra untuk roti bebas
pengawet (seperti antioksidan) dan daging yang bebas hormon steroid. Di lorong
toko berikutnya, mereka membeli botol pengawet antioksidan dan hormon steroid
dalam bentuk pil, diberi label sebagai suplemen nutrisi, termasuk hormon D. Para
ilmuwan perlu menggunakan pengetahuan mereka tentang fisiologi molekuler,
seluler, dan integratif untuk mengadvokasi penggunaan suplemen hormon vitamin
D secara3 rasional untuk mencegah konsekuensi buruk bagi kesehatan jantung
dengan pedoman yang terlalu antusias yang diikuti oleh dokter yang bermaksud
baik.
Ucapan Terima Kasih
Tanpa izin tertulis, kami ingin mengucapkan terima kasih kepada almarhum Hywel
Davies, MD, FRCP (1924-2017), yang tulisan dan masukannya berkontribusi pada
tinjauan ini.
Sumber Pendanaan
Studi ini sebagian didukung oleh dana dari National Institutes of
Health (HL114709, HL121019, HL007895), Claude D. Pepper
OlderAmerican Independence Center di UCLA, dan penghargaan
dari UCLA Speciality Training and Advanced Research Program.
Pengungkapan
Tidak ada.
Referensi
1. Komite Institute of Medicine (AS) untuk Meninjau Asupan Referensi Diet
untuk Vitamin D dan Kalsium. Masuk: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del
Valle HB, eds. Asupan Referensi Diet untuk Kalsium dan Vitamin D.
Washington, DC: National Academies Press (AS); 2011.
2. Membentuk SA, Manson JE. Vitamin D dan pencegahan penyakit kardiovaskular dan
diabetes: mengapa buktinya kurang. JAMA. 2011; 305: 2565–
2566. doi: 10.1001 / jama.2011.881.
3. Handuk DA. Hormon calciotropic dan fisiologi arteri: wawasan ringan
"D". J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 369–373. doi:
10.1681 / ASN.2006121367.
4. Veloudi P, Jones G, Sharman JE. Efektivitas suplementasi vitamin D
untuk hasil kesehatan kardiovaskular. Pulse (Basel). 2017; 4: 193–207.
doi: 10.1159 / 000452742.
5. Fraser DR. Vitamin D. Lanset. 1995; 345: 104–107.
6. Constans J. Komponen spesifik grup bukan hanya protein pengikat
vitamin D. Exp Clin Immunogenet. 1992; 9: 161–175.
 7. Teluk HE, Neff D, Tomassini JE, Tershakovec AM. Ezetimibe: penurun kolesterol
dan seterusnya. Ahli Rev Cardiovasc Ther. 2008; 6: 447–470. doi:
10.1586 / 14779072.6.4.447.
8. Haddad JG, Matsuoka LY, Hollis BW, Hu YZ, Wortsman J. Transportasi
plasma manusia dari vitamin D setelah sintesis endogen. J Clin Invest.
1993; 91: 2552–2555. doi: 10.1172 / JCI116492.
9. Hosseinpour F, Ibranovic I, Tang W, Wikvall K. 25-Hidroksilasi vitamin D3
dalam kultur primer hepatosit babi: bukti peran CYP2D25 dan CYP27A1.
Biochem Biophys Res Commun.
2003; 303: 877–883.
10. ChenML, Boltz MA, Armbrecht HJ. Pengaruh 1,25-dihidroksivitamin D3
dan ester phorbol pada 25-hidroksivitamin D3 24-hidroksilase sitokrom
P450 pengirim kadar asam ribonukleat dalam kultur utama sel ginjal
tikus. Endokrinologi. 1993; 132: 1782–1788. doi: 10.1210 /
endo.132.4.7681765.
11. Zehnder D, Bland R, Chana RS, Wheeler DC, Howie AJ, Williams MC,
Stewart PM, Hewison M. Sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D (3) oleh sel
endotel manusia diatur oleh sitokin inflamasi: autokrin baru penentu
adhesi sel vaskular. J Am Soc Nephrol.
2002; 13: 621–629.
12. Somjen D, WeismanY, Kohen F, Gayer B, Limor R, Sharon O, Jaccard N, Knoll E, Stern
N.25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase diekspresikan dalam sel otot polos
pembuluh darah manusia dan diregulasi oleh hormon paratiroid dan senyawa
estrogenik. Sirkulasi. 2005; 111: 1666–1671.
doi: 10.1161 / 01.CIR.0000160353.27927.70.
13. Stoffels K, Overbergh L, Giulietti A, Verlinden L, Bouillon R, Mathieu
C. Regulasi kekebalan 25-hidroksivitamin-D3-1alpha-hidroksilase dalam
monosit manusia. J Tulang Penambang Res. 2006; 21: 37–47. doi:
10.1359 / JBMR.050908.
14. Girgis CM, RJ Clifton-Bligh, Mokbel N, Cheng K, Gunton JE. Pensinyalan
vitamin D mengatur proliferasi, diferensiasi, dan ukuran myotube pada
sel otot rangka C2C12. Endokrinologi. 2014; 155: 347–357. doi:
10.1210 / id. 2013-1205.
15. Prentice A. Kekurangan vitamin D: perspektif global. Nutr Rev.
2008; 66: S153 – S164. doi: 10.1111 / j.1753-4887.2008.00100.x.
16. EllamT, HameedA, ul HaqueR, MuthanaM, WilkieM, Francis SE, Chico TJ. Kekurangan
vitamin D dan kelebihan vitamin D eksogen sama-sama meningkatkan kalsifikasi
Di aterosklerotik difus pada tikus knockout apolipoprotein E. PLoS One. 2014; 9: e88767.
un doi: 10.1371 / journal.pone.0088767.
du 17. Harga PA, Buckley JR, Williamson MK. Amino bifosfonat ibandronate mencegah
h keracunan vitamin D dan menghambat kalsifikasi arteri, tulang rawan, paru-paru dan
da
ginjal yang diinduksi vitamin D pada tikus. J Nutr.
ri
2001; 131: 2910–2915. doi: 10.1093 / jn / 131.11.2910.
h tt
18. Shi Y, Lu W, Hou Y, Fu K, Gan F, Liu J. Fibroblast growth factor 21 memperbaiki
p :/
kalsifikasi vaskular dengan menghambat transisi osteogenik dalam vitamin D3
/a
ha plus tikus yang diobati dengan nikotin. Biochem Biophys Res Commun.
jo 2018; 495: 2448–2455. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.10.115.
ur 19. GG panjang. Toksikosis akut pada babi terkait dengan asupan vitamin D yang
na berlebihan dari makanan. Asosiasi Med J Am Vet. 1984; 184: 164–170.
ls. 20. Szeto FL, Reardon CA, Yoon D, WangY, Wong KE, ChenY, Kong J, Liu
or SQ, Thadhani R, Getz GS, Li YC. Sinyal reseptor vitamin D menghambat
g aterosklerosis pada tikus. Mol Endocrinol. 2012; 26: 1091–1101. doi:
pa 10.1210 / me.2011-1329.
da 21. Chen S, CS Hukum, Grigsby CL, Olsen K, Hong TT, ZhangY, Yeghiazarians
10 Y, Gardner DG. Penghapusan spesifik kardiomiosit dari gen reseptor vitamin D
Me menyebabkan hipertrofi jantung. Sirkulasi. 2011; 124: 1838–1847.
i doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.032680.
20 22. Aihara K, Azuma H, Akaike M, dkk. Gangguan gen reseptor vitamin D nuklir
21 menyebabkan peningkatan trombogenisitas pada tikus. J berbagai Chem.
2004; 279: 35798–35802. doi: 10.1074 / jbc.M404865200.
23. Suda T, Masuyama R, Bouillon R, Carmeliet G. Fungsi fisiologis vitamin
D: apa yang telah kita pelajari dari studi tikus knockout global dan
bersyarat. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22: 87–99. doi:
10.1016 / j.coph. 2015.04.001.
24. Norman P, Moss I, Sian M, Gosling M, Powell J. Konsumsi vitamin D ibu dan
pasca melahirkan mempengaruhi struktur aorta tikus, fungsi dan kandungan
elastin. Cardiovasc Res. 2002; 55: 369–374.
25. Jiang W, Miyamoto T, Kakizawa T, Nishio SI, Oiwa A, Takeda T, Suzuki
S, Hashizume K. Penghambatan pensinyalan LXRalpha oleh reseptor vitamin D: kemungkinan
peran VDR dalam sintesis asam empedu. Biochem Biophys Res
Komun. 2006; 351: 176–184. doi: 10.1016 / j.bbrc.2006.10.027.
26. Shimosawa T, Ando K, Fujita T. Peningkatan respon vasokonstriktor
dengan analog nonkalsemik vitamin D3. Hipertensi.
1993; 21: 253–258.
27. Kang EJ, Lee JE, An SM, Lee JH, Kwon HS, Kim BC, Kim SJ, Kim JM, Hwang
DY, JungYJ, Yang SY, Kim SC, An BS. Efek vitamin D3
pada lipogenesis di hati dan jaringan adiposa tikus bunting. Int J Mol
Med. 2015; 36: 1151–1158. doi: 10.3892 / ijmm.2015.2300.
28. Karada ğ C, Yoldemir T, Yavuz DG. Pengaruh suplementasi vitamin D pada sensitivitas
insulin dan kadar androgen pada pasien sindrom ovarium polikistik defisiensi vitamin
D. J Obstet Gynaecol Res. 2018; 44: 270–277.
doi: 10.1111 / jog.13516.
29. Wong MS, Delansorne R, Man RY, Vanhoutte PM. Turunan vitamin D secara akut
mengurangi kontraksi yang bergantung pada endotel di aorta tikus yang hipertensi
secara spontan. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2008; 295: H289 – H296. doi: 10.1152 / ajpheart.00116.2008.
30. Sooy K, Sabbagh Y, Demay MB. Osteoblas yang kekurangan tampilan reseptor vitamin
D meningkatkan potensi osteogenik in vitro. J Cell Biochem.
2005; 94: 81–87. doi: 10.1002 / jcb.20313.
31. Takasu H, Sugita A, UchiyamaY, Katagiri N, Okazaki M, Ogata E, Ikeda
Protein K. c-Fos sebagai target aksi anti-osteoklastogenik vitamin
D, dan sintesis analog baru. J Clin Invest. 2006; 116: 528–535. doi:
10.1172 / JCI24742.
32. Tsonis PA. 1,25-dihydroxyvitamin D3 merangsang kondrogenesis sel
mesenkim tunas anggota badan ayam. Dev Biol. 1991; 143: 130–134.
33. Wagatsuma A, Sakuma K. Vitamin D pensinyalan di miogenesis: potensi
untuk pengobatan sarcopenia. Biomed Res Int. 2014; 2014: 121254. doi:
10.1155 / 2014/121254.
34. Blumberg JM, Tzameli I, Astapova I, Lam FS, Flier JS, Hollenberg AN. Peran kompleks
dari reseptor vitamin D dan ligannya dalam adipogenesis dalam sel 3T3-L1. J berbagai
Chem. 2006; 281: 11205–11213. doi:
10.1074 / jbc.M510343200.
35. Bunce CM, Brown G, Hewison M. Vitamin D dan hematopoiesis. Tren
Metab Endokrinol. 1997; 8: 245–251.
36. Chabas JF, Stephan D, Marqueste T, Garcia S, Lavaut MN, Nguyen C, Legre R,
Khrestchatisky M, Decherchi P, Feron F. Cholecalciferol (vitamin D ₃) meningkatkan
mielinisasi dan pemulihan setelah cedera saraf. PLoS One.
2013; 8: e65034. doi: 10.1371 / journal.pone.0065034.
37. Wu-Wong JR, Nakane M, Ma J, Ruan X, Kroeger PE. Pengaruh analog
Vitamin D pada profil ekspresi gen dalam sel otot polos arteri koroner
manusia. Aterosklerosis. 2006; 186: 20–28. doi:
10.1016 / j.atherosclerosis.2005.06.046.
38. Rebsamen MC, Sun J, NormanAW, Liao JK. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin
D3 menginduksi migrasi sel otot polos pembuluh darah melalui aktivasi
phosphatidylinositol 3-kinase. Circ Res. 2002; 91: 17-24.
39. Bukoski RD, DeWan P, McCarron DA. 1,25 (OH) 2 vitamin D3
memodifikasi pertumbuhan dan fungsi kontraktil otot polos pembuluh
darah tikus hipertensi spontan. Am J Hypertens. 1989; 2: 553–556.
40. Shan NL, Wahler J, Lee HJ, Bak MJ, Gupta SD, Maehr H, Suh N. Senyawa vitamin D menghambat
sel seperti induk kanker dan menyebabkan diferensiasi pada kanker payudara triple negatif. J
Steroid Biochem Mol berbagai. 2017; 173: 122–
129. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2016.12.001.
41. Oh J, Weng S, Felton SK, Bhandare S, Riek A, Butler B, Proctor BM, Petty
M, Chen Z, Schechtman KB, Bernal-Mizrachi L, Bernal-Mizrachi C. 1,25
(OH) 2 vitamin D menghambat pembentukan sel busa dan menekan
serapan kolesterol makrofag pada pasien diabetes mellitus tipe 2.
Sirkulasi. 2009; 120: 687–698. doi:
10.1161 / SIRKULASIAHA.109.856070.
42. Correale J, Ysrraelit MC, Gaitán MI. Regulasi kekebalan yang
dimediasi vitamin D pada multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2011; 311:
23–31. doi: 10.1016 / j.jns.2011.06.027.
43. Wagner KD, Wagner N, Sukhatme VP, Scholz H. Aktivasi reseptor
vitamin D oleh produk gen tumor Wilms memperantarai apoptosis sel
ginjal. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 1188–1196.
44. Marie PJ, Connes D, Hott M, Miravet L. Efek komparatif dari analog
vitamin D baru MC-903 dan 1,25-dihidroksivitamin D3 pada aktivitas
alkali fosfatase, osteokalsin dan sintesis DNA oleh sel osteoblas manusia
dalam kultur. Tulang. 1990; 11: 171–179.
45. Schwartz Z, Swain LD, Ramirez V, Boyan BD. Pengaturan pergantian asam arakidonat sebesar
1,25- (OH) 2D3 dan 24,25- (OH) 2D3 di zona pertumbuhan dan kultur kondrosit zona istirahat.
Biochim Biophys Acta. 1990; 1027: 278–286.
46. Grosse B, Bourdeau A, Lieberherr M. Osilasi dalam inositol 1,4,5-trisfosfat dan
diacyglycerol yang diinduksi oleh metabolit vitamin D3 dalam osteoblas tikus
yang bertemu. J Tulang Penambang Res. 1993; 8: 1059–1069. doi:
10.1002 / jbmr.5650080906.
47. Liu X, NelsonA, Wang X, Farid M, GunjiY, Ikari J, Iwasawa S, Basma H,
Feghali-Bostwick C, Rennard SI. Vitamin D memodulasi sintesis dan
degradasi prostaglandin E2 dalam fibroblas paru-paru manusia. Am J Respir
Cell Mol berbagai. 2014; 50: 40–50. doi: 10.1165 / rcmb.2013-0211OC.
48. Schwartz Z, Swain LD, Kelly DW, Brooks B, Boyan BD. Pengaturan
produksi prostaglandin E2 oleh metabolit vitamin D di zona pertumbuhan
dan
 Kultur kondrosit zona istirahat bergantung pada pematangan sel. Tulang. doi: 10.1161 / ATVBAHA.112.254110.
1992; 13: 395–401.
49. Polidoro L, Properzi G, Marampon F, Gravina GL, Festuccia C, Di Cesare E,
Scarsella L, Ciccarelli C, Zani BM, Ferri C.Vitamin D melindungi sel
endotel manusia dari H ₂ HAI ₂ cedera oksidan melalui aktivasi sumbu
Mek / Erk-Sirt1. J Cardiovasc Transl Res. 2013; 6: 221–231. doi:
10.1007 / s12265-012-9436-x.
50. Andrukhova O, Slavia S, Zeitz U, Riesen SC, Heppelmann MS, Ambrisko
TD, Markovic M, Kuebler WM, Erben RG. Vitamin D adalah pengatur
sintase oksida nitrat endotel dan kekakuan arteri pada tikus. Mol
Endokrinol. 2014; 28: 53–64. doi: 10.1210 / me.2013-1252.
51.Bissonnette M, Tien XY, Niedziela SM, Hartmann SC, Frawley BP Jr, Roy HK, Sitrin MD, Perlman
RL, Brasitus TA. 1,25 (OH) 2 vitamin D3 mengaktifkan PKC-alpha dalam sel Caco-2:
sebuah mekanisme untuk membatasi peningkatan [Ca2 +] yang diinduksi oleh sekosteroid.
Am J
Physiol. 1994; 267: G465 – G475. doi:
10.1152 / ajpgi.1994.267.3.G465.
52. Berg JP, Haug E. Vitamin D: pengatur hormonal jalur pensinyalan cAMP.
Crit Rev Biochem Mol berbagai. 1999; 34: 315–323. doi:
10.1080 / 10409239991209327.
53. Pardo VG, Boland R, de BolandAR. 1alpha, 25 (OH) (2) -Vitamin D (3) merangsang
aktivitas MAPK p38 sel usus dan meningkatkan ekspresi c-Fos. Int J
Biokimia Sel Biol. 2006; 38: 1181–1190. doi: 10.1016 / j.biocel.2005.12.018.
54. Piek E, Sleumer LS, van Someren EP, Heuver L, de Haan JR, de Grijs
Saya, Gilissen C, Hendriks JM, van Ravestein-van Os RI, Bauerschmidt S, Dechering KJ, van
Zoelen EJ. Osteo-transcriptomics sel punca mesenkim manusia: ekspresi gen yang dipercepat
dan diferensiasi osteoblas yang diinduksi oleh vitamin D mengungkapkan c-MYC sebagai
peningkat osteogenesis yang diinduksi BMP2. Tulang. 2010; 46: 613–627. doi: 10.1016 /
j.bone.2009.10.024.
55. Towers TL, Staeva TP, Freedman LP. Mekanisme dua pukulan untuk represi
transkripsi yang dimediasi vitamin D3 dari gen faktor perangsang koloni
granulosit-makrofag: reseptor vitamin D bersaing untuk mengikat DNA
dengan NFAT1 dan menstabilkan c-Jun. Mol Sel Berbagai. 1999; 19: 4191–4199.
56. Fretz JA, Zella LA, Kim S, Shevde NK, Pike JW. 1,25-dihidroksivitamin D3
mengatur ekspresi protein 5 terkait reseptor lipoprotein densitas
rendah melalui elemen sekuens asam deoksiribonukleat yang terletak di
hilir tempat awal transkripsi. Mol Endocrinol. 2006; 20: 2215–
Di 2230. doi: 10.1210 / me.2006-0102.
un 57. ChenY, Zhang J, Ge X, Du J, Deb DK, LiYC. Reseptor vitamin D menghambat faktor nuklir
du κ Aktivasi B dengan berinteraksi dengan I κ B kinase β protein. J
h
Biol Chem. 2013; 288: 19450–19458. doi: 10.1074 / jbc.M113.467670.
da
58. Okamura M, Takano Y, Saito Y, Yao J, Kitamura M. Induksi ekspresi
ri
h tt gen nefrin melalui kerjasama selektif dari reseptor asam retinoat dan
p :/ reseptor vitamin D. Transplantasi Nephrol Dial. 2009; 24: 3006–3012.
/a doi: 10.1093 / ndt / gfp243.

ha 59. ZouA, Elgort MG, Allegretto EA. Ligan retinoidX receptor (RXR) mengaktifkan promotor
jo 25-hidroksivitamin D3-24-hidroksilase manusia melalui heterodimer RXR yang
ur mengikat dua elemen yang responsif terhadap vitamin D dan menimbulkan efek
na aditif dengan 1,25-dihidroksivitamin D3. J berbagai Chem. 1997; 272: 19027–19034.
ls. 60. Zhang Y, Leung DY, Goleva E. Vitamin D meningkatkan aksi glukokortikoid dalam
or monosit manusia: keterlibatan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag dan
g subunit kompleks mediator 14. J berbagai Chem.
pa 2013; 288: 14544–14553. doi: 10.1074 / jbc.M112.427054.
da 61. Paredes R, Arriagada G, Cruzat F, Olate J, Van Wijnen A, Lian J, Stein
10
G, Stein J, Montecino M. Faktor transkripsi Runx2 memainkan peran kunci dalam
Me
peningkatan regulasi ekspresi gen tikus osteokalsin (OC) yang bergantung pada
i
1alpha, 25-dihidroksi vitamin D3. J Steroid Biochem
20
Mol berbagai. 2004; 89-90: 269–271. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2004.03.076.
21
62. Rohe B, Safford SE, Nemere I, Farach-Carson MC. Regulasi ekspresi
1,25D3-MARRS / ERp57 / PDIA3 dalam sel tikus IEC-6 oleh TGF beta dan
1,25 (OH) 2D3. Steroid. 2007; 72: 144–150. doi:
10.1016 / j.steroids.2006.11.013.
63. Schedlich LJ, Muthukaruppan A, O'Han MK, Baxter RC. Protein-5 yang
mengikat faktor pertumbuhan seperti insulin berinteraksi dengan reseptor
vitamin D dan memodulasi respons vitamin D dalam osteoblas. Mol
Endocrinol.
2007; 21: 2378–2390. doi: 10.1210 / me.2006-0558.
64. Miyake N, Hoshi K, SanoY, Kikuchi K, Tadano K, Koshihara Y. 1,25-dihydroxyvitamin
D3 meningkatkan metabolisme vitamin K2 dalam osteoblas manusia. Osteoporos
Int. 2001; 12: 680–687. doi: 10.1007 / s001980170068.
65. Cheema C, Grant BF, Marcus R. Efek estrogen pada sirkulasi "bebas" dan
total 1,25-dihidroksivitamin D dan pada sumbu paratiroid-vitamin D pada
wanita pascamenopause. JClinInvest. 1989; 83: 537–542. doi: 10.1172 /
JCI113915.
66. Ponda MP, Dowd K, Finkielstein D, Holt PR, Breslow JL. Efek jangka pendek
dari penumpukan vitamin D pada kolesterol: uji coba terkontrol plasebo
secara acak. Berbagai Jenis Arterioskler Thromb Vasc. 2012; 32: 2510–2515.
67. Fu B, Wang H, Wang J, Barouhas I, Liu W, Shuboy A, Bushinsky DA,
Zhou D, Favus MJ. Regulasi epigenetik BMP2 oleh 1,25-
dihidroksivitamin D3 melalui metilasi DNA dan modifikasi histon. PLoS
One.
2013; 8: e61423. doi: 10.1371 / journal.pone.0061423.
68. KimHS, ZhengM, KimDK, LeeWP, Yu SJ, KimBO. Pengaruh 1,25-dihidroksivitamin
D3 pada diferensiasi sel-sel mirip osteoblas MC3T3-E1.
J Implan Periodontal Sci. 2018; 48: 34–46. doi: 10.5051 / jpis.2018.48.1.34.
69. Sodek J, Li JJ, KimRH, OgataY, YamauchiM. Karakterisasi promotor
gen bone sialoprotein (BSP). Hubungkan Jaringan Res. 1996; 35: 23–
31.
70. KurokiY, Shiozawa S, Kano J, Chihara K. Persaingan antara c-fos dan
1,25 (OH) 2 vitamin D3 dalam kontrol transkripsi sintesis kolagen tipe
I dalam sel osteoblas MC3T3-E1. J Sel Physiol. 1995; 164: 459–464.
doi: 10.1002 / jcp.1041640303.
71. Merchiers P, Bulens F, Stockmans I, De Vriese A, Convents R, Bouillon
Induksi R, Collen D, BelayewA, Carmeliet G. 1,25-dihydroxyvitamin D
(3) dari gen aktivator plasminogen jenis jaringan dimediasi melalui
peningkat responsif-multihormonnya. FEBS Lett. 1999; 460: 289–296.
72. Liu SM, Koszewski N, Lupez M, Malluche HH, Olivera A, Russell J.
Karakterisasi elemen respons di wilayah 5′-flanking gen PTH
unggas (ayam) yang memediasi regulasi negatif transkripsi gen
sebesar 1, 25-dihydroxyvitamin D3 dan mengikat reseptor vitamin
D3.
Mol Endocrinol. 1996; 10: 206–215. doi: 10.1210 / mend.10.2.8825560.
73. Aksi TangWJ, WangLF, XuXY, ZhouY, JinWF, WangHF, Gao J. Autokrin /
parakrin vitamin D pada ekspresi FGF23 dalam osteoblas tikus yang dikultur.
Calcif Tissue Int. 2010; 86: 404–410. doi: 10.1007 / s00223-010-9355-2.
74. Kim S, Yamazaki M, Zella LA, Meyer MB, Fretz JA, Shevde NK, Pike JW.
Beberapa daerah peningkat yang terletak pada jarak yang signifikan di hulu
dari situs awal transkripsi memediasi ekspresi gen RANKL sebagai respons
terhadap 1,25-dihidroksivitamin D3. J Steroid BiochemMol berbagai. 2007;
103: 430– 434. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2006.12.020.
75. Hodgkinson JE, Davidson CL, Beresford J, Sharpe PT. Ekspresi gen yang
mengandung homeobox manusia diatur oleh 1,25 (OH) 2D3 dalam
sel tulang. Biochim Biophys Acta. 1993; 1174: 11–16.
76. LinYM, Sun HY, ChiuWT, Su HC, ChienYC, Chong LW, Chang HC, Bai
CH, Young KC, Tsao CW. Kalsitriol menghambat infeksi hcv melalui
blokade aktivasi ppar dan gangguan degradasi terkait retikulum
endoplasma. Virus. 2018; 10: E57. doi: 10.3390 / v10020057.
77. Wietrzyk J, Filip B, Milczarek M, Klopotowska D, Maciejewska M,
Dabrowska K, KurzepaA, Dzimira S, Madej J, Kutner A. Pengaruh
1,25-dihidroksivitamin D3 dan 1,24-dihidroksivitamin D3 pada ekspresi
integrin alphavbeta3 dalam garis sel kanker. Rep. Oncol 2008; 20: 941–952.
78. Polly P, Carlberg C, Eisman JA, Morrison NA. Identifikasi elemen
respons vitamin D3 dalam gen fibronektin yang diikat oleh homodimer
reseptor vitamin D3. J Cell Biochem. 1996; 60: 322–333.
doi: 10.1002 / (SICI) 1097-4644 (19960301) 60: 3 & lt322 :: AID-JCB4 &
gt 3.0.CO; 2-Y.
79. Kühne H, Schutkowski A, Weinholz S, Cordes C, Schierhorn A, Schulz
K, König B, Stangl GI. Reseptor vitamin D mengatur protein usus yang
terlibat dalam proliferasi sel, migrasi, dan respons stres. Kesehatan Lipid
Dis. 2014; 13: 51. doi: 10.1186 / 1476-511X-13-51.
80. Lacraz S, Dayer JM, Nicod L, Welgus HG. 1,25-dihidroksivitamin D3 memisahkan
produksi kolagenase interstisial dan gelatinase 92-kDa dalam fagosit mononuklear
manusia. J berbagai Chem. 1994; 269: 6485–6490.
81. Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M,
UrataY, TakamuraM, HaradaM, Hirata T, HirotaY, Wada-Hiraike O,
Fujii T, OsugaY. Efek 1,25-dihidroksi vitamin D3 pada endometriosis.
J Clin Metab Endokrinol. 2016; 101: 2371–2379. doi: 10.1210 / jc.2016-1515.
82. Lagu L, Papaioannou G, Zhao H, Luderer HF, Miller C, Dall'Osso C,
Nazarian RM, Taruhan AJ, Demay MB. Reseptor vitamin D
mengatur respons makrofag residen jaringan terhadap cedera.
Endokrinologi. 2016; 157: 4066–4075. doi: 10.1210 / id. 2016-1474.
83. Hakim I, Bar-Shavit Z. Modulasi ekspresi TNF-alpha di makrofag
sumsum tulang: keterlibatan elemen respon vitamin D. J Sel
Biochem. 2003; 88: 986–998. doi: 10.1002 / jcb.10453.
84. Tang X, PanY, ZhaoY. Vitamin D menghambat ekspresi interleukin-8 dalam sel
ligamen periodontal manusia yang dirangsang dengan Porphyromonas
gingivalis.
Arch Oral Biol. 2013; 58: 397–407. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2012.09.010.
85. Maestro B, Dávila N, Carranza MC, Calle C. Identifikasi elemen
respons Vitamin D dalam promotor gen reseptor insulin manusia. J
Steroid Biochem Mol berbagai. 2003; 84: 223–230.
86. Anisiewicz A, Pawlik A, Filip-Psurska B, Turlej E, Dzimira S,
Milczarek M, Gdesz K, Papiernik D, Jarosz J, Kłopotowska D,
Kutner A, Mazur A, Wietrzyk J. Efek kalsitriol dan analog kalsemik
rendahnya yang tidak
menguntungkan pada metastasis kanker kelenjar susu tikus 4T1. Int J Oncol.
2018; 52: 103–126. doi: 10.3892 / ijo.2017.4185.
 87. Cornet A, Baudet C, Neveu I, Baron-Van Evercooren A, Brachet P,
Naveilhan P. 1,25-dihydroxyvitamin D3 mengatur ekspresi gen VDR dan
NGF dalam sel Schwann secara in vitro. J Neurosci Res.
1998; 53: 742–746. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-4547 (19980915) 53: 6 <742::
AID-JNR11> 3.0.CO; 2- #.
88. Chen S, Ni XP, Humphreys MH, Gardner DG. 1,25 dihidroksivitamin D
memperkuat ekspresi dan aktivitas reseptor peptida natriuretik dalam
sel target. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 329–339. doi:
10.1681 / ASN.2004090797.
89. Krishnan AV, Swami S, Peng L, Wang J, Moreno J, Feldman D.
Pengaturan jaringan ekspresi aromatase oleh kalsitriol: implikasi untuk
terapi kanker payudara. Endokrinologi. 2010; 151: 32–42. doi:
10.1210 / id. 2009-0855.
90. Quach HP, Noh K, Hoi SY, Bruinsma A, GMM Groothuis, Li AP, Chow
ECY, Pang KS. Perubahan ekspresi gen pada defisiensi vitamin D:
down-regulasi Cyp7a1 hati dan ginjal Oat3 pada tikus. Biofarm: Obat
Buang. 2018; 39: 99–115. doi: 10.1002 / bdd.2118.
91. Meyer MB, PD Goetsch, Pike JW. Sekelompok penguat regulasi
intergenik hilir berkontribusi pada induksi ekspresi CYP24A1 oleh
1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3. J berbagai Chem. 2010; 285:
15599– 15610. doi: 10.1074 / jbc.M110.119958.
92. Hahn CN, Kerry DM, Omdahl JL, Mei BK. Identifikasi elemen
responsif vitamin D dalam promotor gen sitokrom P450 (24) tikus.
Res asam nukleat. 1994; 22: 2410–2416.
93. Malloy PJ, Peng L, Wang J, Feldman D. Interaksi reseptor vitamin D
dengan elemen respon vitamin D dalam promotor zat penghambat
Mullerian (MIS): regulasi ekspresi MIS oleh kalsitriol dalam sel kanker
prostat. Endokrinologi. 2009; 150: 1580–1587. doi:
10.1210 / id. 2008-1555.
94. HolickMF. Kekurangan vitamin D. N Engl J Med. 2007; 357: 266–281. doi:
10.1056 / NEJMra070553.
95. Jones KS, Assar S, Harnpanich D, Bouillon R, Lambrechts D, PrenticeA, waktu
paruh Schoenmakers I. 25 (OH) D2 lebih pendek dari waktu paruh 25 (OH)
D3 dan dipengaruhi oleh konsentrasi DBP dan genotipe. J Clin Endocrinol
Metab. 2014; 99: 3373–3381. doi: 10.1210 / jc.2014-1714.
96.Oliveri B, Mastaglia SR, Brito GM, Seijo M, Keller GA, Somoza J, Diez RA, Di Girolamo G. Vitamin
D3 tampaknya lebih tepat daripada D2 untuk mempertahankan tingkat 25OHD yang
Di
memadai: pendekatan farmakokinetik. Eur J
un
Clin Nutr. 2015; 69: 697–702. doi: 10.1038 / ejcn.2015.16.
du
97. Heaney RP, Recker RR, Grote J, Horst RL, Armas LA. Vitamin D (3) lebih
h kuat daripada vitamin D (2) pada manusia. J Clin Endocrinol Metab.
da 2011; 96: E447 – E452. doi: 10.1210 / jc.2010-2230.
ri 98. Rosenstreich SJ, Rich C, Volwiler W. Deposisi dan pelepasan vitamin D3
h tt
dari lemak tubuh: bukti tempat penyimpanan pada tikus. J Clin Invest.
p :/
1971; 50: 679–687. doi: 10.1172 / JCI106538.
/a
99. Dueland S, Holmberg I, Berg T, Pedersen JI. Penyerapan dan 25-hidroksilasi vitamin
ha
jo D3 oleh sel hati tikus yang diisolasi. J berbagai Chem.
ur 1981; 256: 10430–10434.
na 100. Martinaityte I, Kamycheva E, Didriksen A, Jakobsen J, Jorde R. Vitamin D yang
ls. disimpan dalam jaringan lemak selama 5 tahun intervensi mempengaruhi serum
or 25-hydroxyvitamin D level pada tahun berikutnya. J Clin Endocrinol Metab.
g Suplementasi Cuppari L. Cholecalciferol pada penyakit ginjal kronis: pemulihan
2017; 102: 3731–3738. doi: 10.1210 / jc.2017-01187.
pa
101. Arnaud SB, Goldsmith RS, Lambert PW, Go VL. 25-Hydroxyvitamin D3:
da bukti sirkulasi enterohepatik pada manusia. Proc Soc Exp berbagai
10 Med. 1975; 149: 570–572.
Me 102. Lawson DE, PaulAA, BlackAE, Cole TJ, MandalAR, DavieM. Kontribusi relatif dari
i diet dan sinar matahari untuk keadaan vitamin D pada orang tua. Br
20 Med J. 1979; 2: 303–305.
21
103. Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, Murphy
J, Khaw KT, Camargo CA Jr. Pengaruh suplementasi vitamin D dosis
tinggi bulanan pada penyakit kardiovaskular dalam Studi Penilaian
Vitamin D: a uji klinis acak. JAMA Cardiol.
2017; 2: 608–616. doi: 10.1001 / jamacardio.2017.0175.
104. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL,
Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R, Strickland OL, Wong ND,
Crouse JR, Stein E, Cushman M; Penyelidik Inisiatif Kesehatan Wanita.
Estrogen plus progestin dan risiko penyakit jantung koroner. N Engl J
Med. 2003; 349: 523–534. doi: 10.1056 / NEJMoa030808.
105. Kamboh MI, Ferrell RE. Variasi etnis dalam vitamin D-binding protein
(GC): tinjauan studi fokus isoelektrik pada populasi manusia.
Genet Hum. 1986; 72: 281–293.
106. Sinotte M, Diorio C, Bérubé S, Pollak M, Brisson J. Polimorfisme
genetik dari protein pengikat vitamin D dan konsentrasi plasma
25-hidroksivitamin D pada wanita pramenopause. Am J Clin Nutr.
2009; 89: 634–640. doi: 10.3945 / ajcn.2008.26445.
107. Loughran G, Jungreis I, Tzani I, Power M, Dmitriev RI, Ivanov IP, Kellis
M, Atkins JF. Hentikan pembacaan kodon menghasilkan varian C-terminally diperpanjang dari reseptor
vitamin D manusia dengan respon kalsitriol yang berkurang.
J berbagai Chem. 2018; 293: 4434–4444. doi: 10.1074 / jbc.M117.818526.
108. Gangloff A, Bergeron J, Lemieux I, Després JP. Perubahan kadar vitamin D
yang bersirkulasi dengan hilangnya jaringan adiposa. Curr Opin Clin Nutr
Metab Care. 2016; 19: 464–470. doi: 10.1097 / MCO.0000000000000315.
109. Abboud M, Rybchyn MS, Ning YJ, Brennan-Speranza TC, Girgis
CM, Gunton JE, Fraser DR, Mason RS. 1,25-dihydroxycholecalciferol (kalsitriol)
memodifikasi serapan dan pelepasan 25-hydroxycholecalciferol dalam sel otot
rangka dalam kultur. J Steroid Biochem Mol berbagai.
2018; 177: 109–115. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2017.10.018.
110. Pludowski P, Holick MF, Grant WB, dkk. Pedoman suplementasi vitamin
D. J Steroid Biochem Mol berbagai. 2018; 175: 125–135. doi:
10.1016 / j.jsbmb.2017.01.021.
111. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K,
Benjamin EJ, D'Agostino RB, Wolf M, Vasan RS. Kekurangan vitamin D
dan risiko penyakit kardiovaskular. Sirkulasi. 2008; 117: 503–511. doi:
10.1161 / SIRKULASIAHA.107.706127.
112. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D tingkat
dan risiko kematian pada populasi umum. Arch Intern Med.
2008; 168: 1629–1637.
113. Pilz S, Verheyen N, Grübler MR, Tomaschitz A, März W. Vitamin D dan pencegahan
penyakit kardiovaskular. Nat Rev Cardiol. 2016; 13: 404–417.
doi: 10.1038 / nrcardio.2016.73.
114. Seibert E, Lehmann U, Riedel A, Ulrich C, Hirche F, Brandsch C, Dierkes J,
Girndt M, Stangl GI. Suplementasi vitamin D3 tidak mengubah profil risiko
kardiovaskular orang dewasa dengan status vitamin D yang tidak memadai.
Eur J Nutr. 2017; 56: 621–634. doi: 10.1007 / s00394-015-1106-8.
115. Cupisti A, Vigo V, Baronti ME, D'Alessandro C, Ghiadoni L, Egidi MF.
Status vitamin D dan suplementasi kolekalsiferol pada pasien penyakit
ginjal kronis: laporan kohort Italia. Int J Nephrol Renovasc Dis.
2015; 8: 151–157. doi: 10.2147 / IJNRD.S90968.
116. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC,
Banerjee D. Dampak suplementasi vitamin D pada vasomotion arteri,
kekakuan dan biomarker endotel pada pasien penyakit ginjal kronis.
PLoS One. 2014; 9: e91363. doi: 10.1371 / journal.pone.0091363.
117. Kumar V, Yadav AK, Lal A, Kumar V, Singhal M, Billot L, Gupta KL,
Banerjee D, Jha V. Percobaan acak suplementasi vitamin D pada fungsi
vaskular di CKD. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 3100–3108. doi:
10.1681 / ASN.2017010003.
118. Levin A, Tang M, Perry T, Zalunardo N, Beaulieu M, Dubland JA, Zerr
K, Djurdjev O. Uji coba terkontrol secara acak untuk efek suplementasi
vitamin D pada kekakuan vaskular di CKD. Clin J Am Soc Nephrol.
2017; 12: 1447–1460. doi: 10.2215 / CJN.10791016.
119. Bhan I, Dobens D, Tamez H, Deferio JJ, Li YC, Warren HS, Ankers E, Wenger J, Tucker
JK, Trottier C, Pathan F, KalimS, Nigwekar SU, Thadhani
R. Suplementasi vitamin D nutrisi dalam dialisis: uji coba secara acak.
Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 611–619. doi: 10.2215 / CJN.06910714.
120. Garcia-Lopes MG, Pillar R, Kamimura MA, Rocha LA, Canziani ME, Carvalho AB,
status vitamin D dan dampaknya pada hormon paratiroid. Ann Nutr Metab. 2012;
61: 74–82. doi: 10.1159 / 000339618.
121. Lu RJ, Zhu SM, Tang FL, Zhu XS, Fan ZD, Wang GL, JiangYF, Zhang
Y. Pengaruh vitamin D atau analognya pada kematian pasien dengan
penyakit ginjal kronis: tinjauan sistematis dan meta-analisis yang diperbarui.
Eur J Clin Nutr. 2017; 71: 683–693. doi: 10.1038 / ejcn. 2017.59.
122. Mann MC, Hobbs AJ, Hemmelgarn BR, Roberts DJ, Ahmed SB, Rabi DM.
Pengaruh analog vitamin D oral pada mortalitas dan hasil kardiovaskular di
antara orang dewasa dengan penyakit ginjal kronis: meta-analisis.
Clin Kidney J. 2015; 8: 41–48. doi: 10.1093 / ckj / sfu122.
123. Zheng Z, Shi H, Jia J, Li D, Lin S. Suplementasi vitamin D dan risiko kematian pada
penyakit ginjal kronis: meta-analisis dari 20 studi observasional. BMC Nephrol. 2013;
14: 199. doi: 10.1186 / 1471-2369-14-199.
124. Haddad JG. Protein pengikat vitamin D plasma (Gc-globulin): banyak
tugas. J Steroid Biochem Mol berbagai. 1995; 53: 579–582.
125. Christensen EI, Birn H. Megalin dan cubilin: reseptor endositik multifungsi. Nat Rev
Mol Sel Berbagai. 2002; 3: 256–266. doi: 10.1038 / nrm778.
126. Teramoto T, Endo K, Ikeda K, Kubodera N, Kinoshita M, Yamanaka
M, Ogata E. Mengikat vitamin D ke low-density-lipoprotein (LDL) dan
jalur yang dimediasi reseptor LDL ke dalam sel. Biochem Biophys Res
Komun. 1995; 215: 199–204. doi: 10.1006 / bbrc.1995.2453.
127. Navab M, Fogelman AM, Berliner JA, Territo MC, Demer LL, Frank JS,
Watson AD, Edwards PA, Lusis AJ. Patogenesis aterosklerosis. Saya
J Cardiol. 1995; 76: 18C – 23C.
 128. Hsu JJ, Tintut Y, Demer LL. Vitamin D dan diferensiasi osteogenik
vitamin D dosis tinggi setiap bulan pada kepadatan tulang pada orang dewasa lanjut usia yang tinggal
di dinding arteri. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1542–1547. doi:
di komunitas dari uji coba terkontrol secara acak. J Magang Med.
10.2215 / CJN.01220308.
2017; 282: 452–460. doi: 10.1111 / joim.12651.
129. Schwartz N, Verma A, Bivens CB, Schwartz Z, Boyan BD. Tindakan hormon
138. Tintut Y, Parhami F, Boström K, Jackson SM, Demer LL. cAMP merangsang
steroid cepat melalui reseptor membran. Biochim Biophys Acta.
diferensiasi seperti osteoblas dari sel-sel vaskular yang mengalami kalsifikasi.
2016; 1863: 2289–2298. doi: 10.1016 / j.bbamcr. 2016.06.004.
Jalur pensinyalan potensial untuk kalsifikasi vaskular. J berbagai Chem.
130. Hömme M, Schmitt CP, Himmele R, Hoffmann GF, Mehls O, Schaefer F.
1998; 273: 7547–7553.
Vitamin D dan deksametason secara terbalik mengatur regulator yang
diinduksi hormon paratiroid dari ekspresi sinyal-2 protein G dalam sel mirip 139. Jono S, NishizawaY, ShioiA, Morii H. 1,25-dihydroxyvitaminD3 meningkatkan
kalsifikasi vaskular in vitro dengan memodulasi sekresi peptida terkait hormon
osteoblas. Endokrinologi. 2003; 144: 2496–2504. doi: 10.1210 / en.2002-
paratiroid endogen. Sirkulasi. 1998; 98: 1302–1306.
0160.
131. Obradovic D, Gronemeyer H, Lutz B, Rein T. Cross-talk vitamin D dan 140. Torremadé N, Bozic M, Panizo S, Barrio-Vazquez S, Fernandez-Martín JL, Encinas M,
glukokortikoid dalam sel hipokampus. J Neurochem. 2006; 96: 500– Goltzman D, Arcidiacono MV, Fernandez E, Valdivielso JM. Kalsifikasi vaskular yang

509. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03579.x. disebabkan oleh penyakit ginjal kronis dimediasi oleh peningkatan 1 α- ekspresi

132. Zhou C, Assem M, Tay JC, Watkins PB, Blumberg B, Schuetz EG, Thummel hidroksilase dalam sel otot polos pembuluh darah. J Tulang Penambang Res. 2016; 31: 1865–

KE. Reseptor steroid dan xenobiotik serta crosstalk reseptor vitamin D 1876. doi: 10.1002 /

memediasi ekspresi CYP24 dan osteomalasia yang diinduksi obat. J jbmr.2852.

Clin Invest. 2006; 116: 1703–1712. doi: 10.1172 / JCI27793. 141. Colotta F, Jansson B, Bonelli F. Modulasi respon inflamasi dan imun oleh
133. Alimirah F, Peng X, Yuan L, Mehta RR, von Knethen A, Choubey D, Mehta RG. Silang vitamin D. J Autoimmun. 2017; 85: 78–97. doi:
antara reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom γ ( PPAR γ) dan reseptor 10.1016 / j.jaut. 2017.07.007.
vitamin D (VDR) dalam sel kanker payudara manusia: PPAR γ mengikat ke VDR dan 142. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC, Ebeling M, Wagner CL. Suplementasi vitamin D
menghambat 1 α, Transaktivasi yang dimediasi 25-dihydroxyvitamin D3. Exp Sel Res. selama kehamilan: uji klinis acak tersamar ganda tentang keamanan dan efektivitas.
2012; 318: 2490–2497. doi: J Tulang Penambang Res. 2011; 26: 2341–2357.
10.1016 / j.yexcr.2012.07.020. doi: 10.1002 / jbmr.463.
134. Dukun S, Onal M, St John HC, Jeffery JJ, Pike JW. Tidak adanya 143. Hollis BW, Wagner CL. Tinjauan klinis: peran induk senyawa vitamin D
reseptor vitamin D menghambat kalsifikasi plak aterosklerotik pada sehubungan dengan metabolisme dan fungsi: mengapa interval dosis
tikus hiperkolesterolemia betina. J Cell Biochem. 2017; 118: 1050– klinis dapat mempengaruhi hasil klinis. J Clin Endocrinol Metab.
1064. doi: 10.1002 / jcb.25679. 2013; 98: 4619–4628. doi: 10.1210 / jc.2013-2653.
135. Tukaj C, Trzonkowski P, Kubasik-Juraniec J, Saya ś liwski A. Mengukur 144. Davies H. Penyakit jantung koroner: pentingnya patologi koroner pada
divisi dari sel otot polos aortal dalam kultur yang dirangsang oleh masa bayi dan peran mitogen seperti vitamin D. Hipotesis Med.
1,25 (OH) 2D3. J Steroid Biochem Mol berbagai. 2007; 103: 525–528. doi: 1989; 30: 179–185.
10.1016 / j.jsbmb.2006.12.100. 145. Manson JE, Bassuk SS, Lee IM, Cook NR, Albert MA, Gordon D, Zaharris
136. Parker BD, Schurgers LJ, BrandenburgVM, Christenson RH, Vermeer C, E, Macfadyen JG, Danielson E, Lin J, Zhang SM, Buring JE. VITamin D dan
Ketteler M, Shlipak MG, Whooley MA, Ix JH. Asosiasi faktor OmegA-3 TriaL (VITAL): dasar pemikiran dan desain uji coba terkontrol
pertumbuhan fibroblast 23 dan protein matriks gla tidak karboksilasi acak besar vitamin D dan suplemen asam lemak omega-3 laut untuk
dengan kematian pada penyakit arteri koroner: Studi Jantung dan Jiwa. pencegahan utama kanker dan penyakit kardiovaskular. Contemp Clin
Ann Intern Med. 2010; 152: 640–648. doi: 10.7326 / 0003-4819-152-10- Trials. 2012; 33: 159–171. doi:
Di 201005180-00004. 10.1016 / j.cct. 2011.09.009.
un 137. Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD, Al-Abuwsi F, Singh M, Taylor L, 146. Taussig HB. Kemungkinan cedera pada sistem kardiovaskular akibat vitamin
du Fenwick S, Camargo CA, Stewart AW, Scragg R. Pengaruh D. Ann Intern Med. 1966; 65: 1195–1200.
h
da
ri
h tt
p :/
/a
ha
jo
ur
na
ls.
or
g
pa
da
10
Me
i
20
21