Machine Translated by Google

MASALAH KHUSUS

Vitamin D dan Pengaturan Kekebalan Tubuh: Antibakteri,

Antivirus, Anti Inflamasi
Emma L Bishop,1† Aiten Ismailova,2† Sarah Dimeloe,1,3 Martin Hewison,3 and John H White2,4
1
Institut Imunologi dan Imunoterapi, Universitas Birmingham, Birmingham, Inggris
2
Departemen Fisiologi, Universitas McGill, Montreal, Quebec, Kanada
3
Metabolisme dan Penelitian Sistem, University of Birmingham, Birmingham, UK
4
Departemen Kedokteran, Universitas McGill, Montreal, Quebec, Kanada

ABSTRAK
Regulasi fungsi imun terus menjadi salah satu aksi ekstraskeletal vitamin D yang paling dikenal. Hal ini awalnya berasal dari penemuan bahwa
sel penyaji antigen seperti makrofag dapat secara aktif memetabolisme prekursor 25-hidroksivitamin D (25D) menjadi aktif 1, 25-dihidroksivitamin
D (1,25D). Pengamatan paralel bahwa sel-sel yang diaktifkan dari sistem kekebalan mengekspresikan reseptor vitamin D intraseluler (VDR)
untuk 1,25D menyarankan peran potensial vitamin D sebagai modulator endogen lokal dari fungsi kekebalan. Studi selanjutnya telah
memperluas pemahaman kita tentang bagaimana vitamin D memberikan efek pada lengan bawaan dan adaptif dari sistem kekebalan tubuh.
Pada tingkat bawaan, sintesis 1,25D intrakrin oleh makrofag dan sel dendritik merangsang ekspresi protein anti mikroba seperti cathelicidin,
serta menurunkan konsentrasi besi intraseluler melalui penekanan hepcidin. Dengan meningkatkan autophagy secara potensial, 1,25D juga
dapat memainkan peran penting dalam memerangi patogen intraseluler seperti M. tuberculosis dan infeksi virus. Sintesis lokal 1,25D oleh
makrofag dan sel dendritik juga tampaknya memainkan peran penting dalam memediasi respons sel-T terhadap vitamin D, yang mengarah
pada supresi sel T helper (Th)1 dan Th17 yang inflamasi, dan induksi bersamaan dari regulasi imunotolerogenik T. tanggapan. Tujuan dari
tinjauan ini adalah untuk memberikan pembaruan pada pemahaman kami saat ini tentang tindakan kekebalan yang menonjol dari vitamin D
ini, serta menyoroti efek kekebalan vitamin D yang baru dan kurang dikenal. Tinjauan ini juga bertujuan untuk menempatkan dasar mekanisme
ini untuk hubungan antara vitamin D dan kekebalan dengan studi in vivo yang telah mengeksplorasi peran suplemen vitamin D sebagai strategi
untuk meningkatkan kesehatan kekebalan tubuh. Ini menjadi terkenal dalam beberapa bulan terakhir dengan krisis kesehatan global penyakit
coronavirus 2019 dan menyoroti tujuan baru yang penting untuk studi masa depan tentang vitamin D dan fungsi kekebalan tubuh. © 2020
Para Penulis. Pub JBMR Plus diterbitkan oleh Wiley Periodicals LLC atas nama American Society for Bone and Mineral Research.

KATA KUNCI: VITAMIN D; ANTIBAKTERI; CATHELICIDIN; HEPCIDIN; ÿ-DEFENSIN 2; NOD2; AUTOPHAGI; PERADANGAN; Th1; Th17; Treg

Perkenalan vitamin D, 25-hidroksivitamin D (25D) memiliki waktu paruh beberapa

minggu dan bervariasi secara musiman dengan fluktuasi sintesis vitamin
D kulit. Bentuk aktif vitamin D, 1,25-dihidroksivitamin D (1,25D), berikatan
Vitamin D dari
atau diperoleh secara
konversi alami dan
fotokimia dari termal
komposisi
dari makanan
prekursor yang terbatas
kolesterol 7- dengan reseptor vitamin D (VDR), anggota keluarga reseptor nuklir dari
dehydrocholesterol pada kulit dengan adanya radiasi ultraviolet B yang faktor transkripsi yang diatur ligan, dan memberikan efek fisiologisnya
memadai. Sintesis vitamin D kulit terjadi secara efisien hanya ketika sebagian besar, tetapi tidak secara eksklusif, melalui pengaturan
sudut matahari di atas 45 derajat. Akibatnya, tidak diproduksi di banyak transkripsi gen. (6) Khususnya, gen target 1,25D yang diinduksi paling
pusat populasi besar di Amerika Utara atau Eropa selama 6 bulan dalam kuat mengkodekan CYP24A1, enzim yang memulai katabolisme 25D
setahun atau lebih.(1) Untuk menjadi aktif secara biologis, vitamin D dari dan 1,25D, dan dengan demikian bertindak sebagai loop umpan balik
makanan atau kulit mengalami hidroksilasi berurutan, terutama 25- negatif fisiologis.
hidroksilasi hepatik. dikatalisis oleh CYP2R1 dan enzim lainnya, (2-4) Fungsi yang paling dikenal dari metabolisme vitamin D dan sistem
diikuti oleh 1ÿ-hidroksilasi yang dikatalisis oleh CYP27B1 di jaringan pensinyalan berhubungan dengan efek klasiknya pada kesehatan
perifer. (5) Metabolit sirkulasi utama dari muskuloskeletal.(7) Namun, dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi
peningkatan eksponensial dalam studi nonklasik, ekstraskeletal

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun,
asalkan karya asli dikutip dengan benar.
Diterima dalam bentuk aslinya 16 Juni 2020; diterima 5 Agustus 2020. Naskah diterima online 22 Agustus 2020.
Alamat korespondensi ke: Martin Hewison, PhD, Metabolism and Systems Research, Rm 225 Level 2 IBR, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
Email: m.hewison@bham.ac.uk; John H White, PhD, Departemen Fisiologi dan Kedokteran, Universitas McGill, Montreal, Quebec H3G 1Y6, Kanada.
Email: john.white@mcgill.ca
† EB dan AI adalah penulis pendamping pertama.

JBMR® Plus (WOA), Vol. 5, No. 1, Januari 2021, e10405.

DOI: 10.1002/jbm4.10405
© 2020 Para Penulis. JBMR Plus diterbitkan oleh Wiley Periodicals LLC atas nama American Society for Bone and Mineral Research.

1 dari 23 n
Machine Translated by Google
aksi vitamin D. (8) Yang menonjol di antaranya adalah semakin
banyaknya bukti yang menghubungkan vitamin D dengan sistem
kekebalan tubuh. Peran potensial vitamin D sebagai pengatur
endogen dari imunitas bawaan dan adaptif telah mendapat
perhatian yang cukup besar dalam beberapa bulan terakhir karena
prevalensi defisiensi vitamin D yang nyata di komunitas di mana
penyakit coro navirus 2019 (COVID-19) infeksi dan keparahan
penyakit sama-sama diucapkan. Dengan mengingat hal ini, tujuan
dari tinjauan saat ini adalah untuk memberikan gambaran definitif
tentang pemahaman kita saat ini tentang tindakan imunoregulasi
vitamin D, dengan diskusi di bagian akhir tentang bagaimana hal ini
dapat berdampak pada infeksi virus dan COVID-19 saat ini. pandemi.
Metabolisme Vitamin D dalam Kekebalan Tubuh
Sistem
Vitamin D ditemukan sebagai obat untuk rakhitis gizi, dan 1,25D
pada awalnya dianggap hanya sebagai hormon statis homeo
kalsium. Namun, ada hubungan antara vitamin D atau paparan sinar
matahari dan infeksi yang berasal dari penggunaan heliother api
oleh orang Yunani kuno untuk mengobati phthisis (tuberkulosis [TB]).(9)
Konsep tersebut muncul kembali pada pertengahan 1800-an dengan
munculnya gerakan sanatorium di Eropa untuk mengobati TB, dan
demonstrasi selanjutnya bahwa sinar ultraviolet (UV) dapat
mengobati TB kulit (lupus vulgaris).(10,11) Baru-baru ini ,
pengamatan epidemiologis telah memberikan bukti peran protektif
vitamin D dalam kondisi autoimun (seperti multiple sclerosis [MS]
dan diabetes melitus tipe 1 [T1DM]) dan penyakit menular (misalnya
infeksi saluran pernapasan).(12–14) Serangkaian studi praklinis
yang berkembang pesat telah menunjukkan bahwa pensinyalan
vitamin D aktif baik di lengan bawaan dan adaptif dari sistem
kekebalan tubuh . (15,16) Sistem kekebalan bawaan dirancang
untuk mendeteksi berbagai patogen melalui berbagai apa yang
disebut reseptor pengenalan pola (PRRs). Meskipun ada berbagai
PRR, dua kelas prinsip adalah reseptor seperti Toll-like (TLRs) dan
NOD- (domain oligomerisasi pengikat nukleotida-) seperti reseptor.
PRR diaktifkan oleh berbagai pola molekul terkait patogen spesifik
reseptor (PAMPs). (17) Pensinyalan PRR mengarah pada produksi
peptida antimikroba, yang memiliki tindakan antibakteri dan antivirus
langsung, serta produksi banyak sitokin. yang merekrut komponen
lain dari sistem kekebalan tubuh ke tempat infeksi.
Pergeseran paradigma dalam persepsi peran fisiologis vitamin D
dimulai dengan temuan bahwa CYP27B1 secara luas diekspresikan
dalam jaringan yang tidak terkait dengan homeostasis kalsium .
(5,18) Demikian pula, reseptor vitamin D (VDR) diekspresikan
secara luas( 19); ekspresinya yang luas, bersama dengan CYP27B1,
sangat berimplikasi pada peran fisiologis 1,25D yang diproduksi
secara lokal yang bertindak dalam mode intrakrin atau parakrin. Di
antara sel-sel yang mengekspresikan CYP27B1 adalah makrofag
teraktivasi dan sel den dritik dari sistem imun bawaan . (20-22)
Yang penting, bertentangan dengan 1ÿ-hidroksilase ginjal, aktivitas
CYP27B1 dalam sel ini diatur oleh input imun seperti IFN-ÿ , sitokin
sel T yang disekresikan oleh sel Th1 proinflamasi, serta agonis PRR
seperti TLR. Temuan paling kritis yang memberikan bukti bahwa
pensinyalan 1,25D berkontribusi pada kekebalan bawaan muncul
dari sebuah penelitian di mana Modlin dan kolaborator merangsang
makrofag manusia dengan ligan lipopeptida 19-kDa dari heterodimer
TLR1 dan TLR2 (TLR2/1), yang menyebabkan untuk menginduksi
ekspresi VDR dan CYP27B1 dan meningkatkan produksi endogen
1,25D dari sirkulasi 25D(23) (Gbr. 1). Juga,
n 2 dari 23 USKUP ET AL.
memicu reseptor TLR4 melalui penandaan lipopolisakarida (LPS)
juga meningkatkan regulasi ekspresi CYP27B1(22) (Gbr. 1).
Sintesis 1,25D yang diinduksi oleh pensinyalan TLR4 menarik
mengingat bahwa kita telah mengetahui sejak awal 1990-an bahwa
gen yang mengkode koreseptor TLR4, CD14, adalah gen target
1,25D.(24) studi in vitro induksi CYP27B1 dalam sel dari garis
keturunan monosit kompatibel dengan pengamatan klinis produksi
1,25D yang berlebihan oleh makrofag pada pasien dengan
sarkoidosis penyakit granulomatosa.(25) Perantara dalam jalur dari
stimulasi TLR2/1 ke sintesis 1,25D kemudian diidentifikasi sebagai
menjadi IL-15; sitokin kemungkinan menginduksi ekspresi mRNA
(26) CYP27B1 Karena IL-15 adalah
melalui faktor transkripsi C/EBP-ÿ. sebagai
penginduksi diferensiasi makrofag dari monosit, temuan ini juga
menghubungkan ekspresi CYP27B1 dengan perkembangan
makrofag. Selain itu, pensinyalan TLR2/1 menginduksi ekspresi
VDR, dan tingkat induksi bergantung pada kadar serum 25D. (23)
Respon berkurang atau bahkan tidak ada dalam makrofag yang
dibiakkan dari subjek yang kekurangan vitamin D. Secara khusus,
kadar 25D pada orang Afrika-Amerika kira-kira 50% lebih sedikit
dibandingkan orang kulit putih Amerika, konsisten dengan penelitian
sebelumnya yang melaporkan defisiensi vitamin D pada populasi
sebelumnya berdasarkan penurunan sintesis vitamin D kulit pada
kulit yang lebih gelap .(27,28) Secara global, pengamatan ini
mengungkapkan pentingnya vitamin Metabolisme D dalam makrofag,
serta pentingnya kecukupan vitamin D dalam inisiasi pensinyalan 1,25D lokal.
Analisis lebih lanjut telah menunjukkan bahwa ada beberapa
faktor transkripsi yang mengatur ekspresi CYP27B1. Dalam analisis
promotor silico mengidentifikasi banyak situs faktor nuklir ÿB (NF-
ÿB) di promotor CYP27B1 proksimal, yang dikonfirmasi oleh uji
pergeseran mobilitas troforetik elec.(29) Kotransfeksi subunit NF-ÿB
p50 dan p65 ditemukan secara substansial mengurangi aktivitas
fragmen promotor proksimal CYP27B1, dan pengobatan 293 sel
ginjal embrionik manusia dengan inhibitor NF-ÿB menghasilkan
peningkatan ekspresi mRNA CYP27B1. (29) Selain mengatur
aktivitas CYP27B1 secara langsung, NF-ÿB dapat secara tidak
langsung memodulasi transkripsi enzim melalui represi bersama
dengan reseptor nuklir seperti reseptor arylhydrocarbon (AhR),
reseptor androstane konstitutif (CAR), dan reseptor glukokortikoid
(GR), serta mengontrol aktivitasnya secara posttranskripsi melalui
induksi heme oxygenase atau regulasi protein sitokrom P450 (CYP)
stabilitas.(30) Faktor transkripsi lain yang mengontrol ekspresi gen
adalah C/EBP-ÿ (CCAAT/enhancer-binding protein ÿ); Stimulasi
TLR2/1 oleh mycobacterial lipoprotein ditemukan memicu transkripsi
CYP27B1 dengan mengaktifkan C/EBP-ÿ, yang sangat penting
untuk ekspresi antimikroba peptida cathelicidin yang diinduksi
lipoprotein dan stimulasi autophagy. (31) Kotak CCAAT diduga
fungsional juga ditemukan di promotor gen CYP27B1.(32) Akhirnya,
dua faktor transkripsi diduga baru terkait dengan regulasi
transkripsional CYP27B1 di LPS menantang fagosit mononuklear
manusia baru-baru ini diidentifikasi dalam silika: PLAGL2, protein
jari seng yang mengenali asam nukleat, dan STAT4.( 33)
1,25D Menginduksi Kekebalan Bawaan Antimikroba
Temuan yang dijelaskan di atas menunjukkan bahwa sel-sel
kekebalan seperti makrofag menghasilkan 1,25D pada intrusi patogen.
1,25D melalui pengikatan ke VDR, pada gilirannya, dapat mengatur
respons imun bawaan di hulu dan hilir pensinyalan PRR dengan
mengaktifkan transkripsi gen yang terlibat dalam imunitas bawaan.
Seperti disebutkan sebelumnya, CD14, koreseptor TLR4 secara
kuat diinduksi oleh 1,25D pada manusia dan tikus.
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google

Gambar 1. Metabolisme vitamin D dan pensinyalan imun bawaan pada monosit/makrofag. Representasi skematis yang menggambarkan regulasi ekspresi gen
yang menyandikan peptida antimikroba, reseptor pengenalan pola, dan sitokin/kemokin oleh reseptor vitamin D (VDR) terikat 1,25D.
Menanggapi 1,25D, VDR menginduksi ekspresi reseptor pengenalan pola NOD2, peptida antimikroba CAMP dan HBD2/DEFB4, dan sitokin IL-1ÿ dan IL-8.
Kompleks 1,25D-VDR juga berfungsi untuk menekan ekspresi HAMP, yang menyebabkan peningkatan ekspor besi yang dimediasi ferroportin. Setelah stimulasi
dengan ligan muramyl dipeptide (MDP) yang dihasilkan oleh pemecahan peptidoglikan bakteri, NOD2 dan IL-1ÿ dapat meningkatkan ekspresi HBD2, CAMP, dan
IL1B.

sel. (24,34) Selain itu, dalam keratinosit manusia, vitamin D
meningkatkan ekspresi TLR2, dan mengingat pensinyalan melalui
TLR2 atau TLR4 meningkatkan pensinyalan vitamin D dengan
meningkatkan ekspresi VDR dan CYP27B1, hasil dari pensinyalan
1,25D pada TLR2 dan ekspresi CD14 dalam keratinosit menunjukkan
loop umpan balik positif. (34) Menariknya, loop ini tidak ada dalamaeruginosa ke dalam media yang dikondisikan.(37) Sedangkan
monosit. (35) Perawatan 1,25D pada monosit manusia menghambat
mRNA dan ekspresi protein TLR2 dan TLR4, dan regulasi ini
ditemukan tergantung pada waktu dan dosis. Namun, ekspresi
CD14 diinduksi oleh 1,25D; dihipotesiskan bahwa downregulasi
PRRs oleh vita min D dalam sel penyaji antigen dapat berfungsi
untuk menekan respons inflamasi ekstrem yang dimediasi Th1 dan
kekebalan autoimun hilir. Selain itu, makrofag manusia, dengan
adanya 1,25D, ditemukan untuk membatasi infeksi virus dengue
dengan menekan ekspresi reseptor manosa, yang termasuk
keluarga lektin tipe-C dari PRRs.(36)
Bukti kuat yang melibatkan regulasi langsung respon imun
bawaan antimikroba oleh 1,25D muncul dari identifikasi elemen
respons vitamin D (VDRE) yang berdekatan dengan situs awal
transkripsi dari dua gen yang mengkodekan antimikroba pep tides
(AMPs) ÿ-defensin 2 (DEFB2 /DEFB4/HBD2) dan peptida
antimikroba cathelicidin (CAMP/LL37)(37) (Gbr. 1). Studi ini
mengungkapkan induksi CAMP yang kuat sebesar 1,25D di semua sel yang diuji D pada kekebalan bawaan tampak spesifik-spesies. Meskipun
jenis, yang mencakup beberapa garis sel serta kultur sel utama
manusia; temuan awal ini dikonfirmasi dalam penelitian in vitro dan
in vivo selanjutnya.(23, 38, 39) Konsisten dengan ini,
pengobatan dengan 1,25D menstimulasi sekresi aktivitas antibakteri
terhadap patogen seperti patogen paru-paru, Pseudomonas
untuk HBD2, ekspresinya dengan 1,25D saja cukup atau tidak
terdeteksi .(23) Namun, 1,25D diamati meningkatkan induksi HBD2
oleh IL-1ÿ, penginduksi kuat dari peptida antimikroba.(37)
Pensinyalan melalui reseptor pengenalan pola TLR2/1 pada
monosit manusia kemudian terbukti meningkatkan regulasi Ekspresi
dan pensinyalan IL-1ÿ; selain itu, kombinasi IL-1ÿ dan 1,25D
(40)
mendorong induksi kuat HBD2. diperlukan untuk Kemungkinan
pensinyalan IL-1ÿ merangsang pengikatan faktor transkripsi NF-ÿB
ke situs tandem di promotor HBD2 proksimal.(40) Oleh karena itu,
temuan di atas menyarankan dasar molekuler untuk kecukupan
vitamin D yang memberikan perlindungan luas terhadap bakteri dan
virus. Misalnya, infeksi Helicobacter pylori dan rhinovirus
meningkatkan ekspresi defensin(41,42) dan cathelicidin manusia
ditunjukkan untuk menghambat replikasi HIV-1,(43) menunjukkan
bahwa ekspresi DEFB2 dan CAMP yang diinduksi 1,25D dapat
meningkatkan perlindungan terhadap patogen ini. (Gbr. 1).
Menariknya, banyak mekanisme yang mendasari penandaan
vitamin

JBMR® Plus VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 3 dari 23 n

Machine Translated by Google
Ekspresi CD14 yang diinduksi oleh 25D dihilangkan pada mencit
yang kekurangan CYP27B1,(34) dan makrofag Ekspresi Cyp27b1
dapat diinduksi oleh pensinyalan TLR atau IFN-ÿ pada hewan
pengerat,(21) ada bukti substansial yang menunjukkan bahwa
banyak mekanisme pengaturan vitamin D kekebalan bawaan secara
mekanis dilestarikan hanya pada primata. Misalnya, VDRE pada
gen CAMP terbukti hadir dalam pengulangan Alu yang ditemukan
secara eksklusif pada primata.(38) Peristiwa transposisi tampaknya
terjadi pada nenek moyang primata, dan akibatnya, secara
evolusioner terlestarikan pada manusia, kera, dan monyet Dunia
Lama dan Baru. (44) Spesifisitas spesies ini lebih jauh disorot oleh
konservasi VDRE di gen HBD2, CAMP, dan NOD2 pada primata,
tetapi tidak pada hewan pengerat. (45) Selanjutnya, meskipun
HBD2, Gen CAMP, dan NOD2 diinduksi oleh 1,25D dalam sel
manusia yang berasal dari epitelial atau myeloid, mereka tidak
diatur secara serupa dalam sel murine. Demikian pula, media yang
dikondisikan dari sel epitel tikus yang diberi perlakuan 1,25D tidak
menghasilkan aktivitas antimikroba terhadap Escherichia coli atau
P. aeruginosa, sedangkan aktivitas tersebut dihasilkan terhadap
kedua jenis bakteri dalam sel epitel manusia yang terpapar 1,25D.(45)patogen intra seluler NOD2/CARD15/IBD1 secara transkripsi
Mekanisme pengaturan ekspresi AMP yang berbeda pada
manusia dan tikus telah diusulkan disebabkan oleh tikus yang aktif
di malam hari, sedangkan manusia aktif pada siang hari dan
akibatnya dapat memperoleh vitamin D dari paparan sinar matahari.
(23) Ada juga kemungkinan bahwa beberapa perbedaan pada
fungsi kekebalan manusia versus murine disebabkan oleh situs
yang berbeda untuk sintesis 1,25D, dengan beberapa laporan
menunjukkan bahwa sel T CD8+ daripada makrofag adalah sumber
sel kekebalan utama dari ekspresi dan aktivitas CYP27B1 pada
tikus.(46) Meskipun kunci ini perbedaan antara manusia dan tikus,
penting untuk diketahui bahwa ada juga homologi yang signifikan
dalam respon imun terhadap vitamin D. Hal ini terutama terbukti
dalam perbandingan model penyakit kekebalan tubuh manusia dan
tikus. Studi terbaru menunjukkan kesamaan antara manusia dan
murine model gangguan menular seperti sepsis, (47) menunjukkan
bahwa ada beberapa kesamaan dalam respon imun bawaan
terhadap infeksi antara spesies, termasuk disregulasi homolog
CAMP murine, protein antimikroba terkait cathelicidin (CRAMP )
pada tikus yang kekurangan vitamin D. (47) Penelitian ini juga
menyoroti aspek kunci lain dari homologi spesies dalam respon
imun terhadap vitamin D, yaitu hubungan antara kekurangan vitamin
D dan peradangan yang tidak teratur pada manusia dan tikus.
Memang, beberapa model peradangan tikus diketahui mereplikasi
penyakit manusia, terutama penyakit autoimun seperti MS dan
penyakit radang usus (IBD), (48) di mana respons sel T anti-
inflamasi terhadap 1,25D menunjukkan kesamaan dengan T-sel manusia. respon
1,25D juga mengatur ekspresi agen antibakteri lain, protein
antibakteri hepcidin (HAMP; Gbr. 1).(49) Berbeda dengan CAMP
dan DEFB4, sifat mikrobiosidal langsung HAMP tidak begitu terlihat. NOD2 dengan afinitas yang lebih tinggi daripada N-asetil. form(56) (Gbr. 1).
Sebaliknya, fungsi utama hepci din adalah untuk menekan ekspor
besi yang dimediasi ferroportin, dan berperan dalam anemia infeksi hubungan antara 1,25D dan autophagy, mekanisme pertahanan
atau peradangan. Hampir semua mikroorganisme menggunakan
zat besi untuk mempertahankan pertumbuhannya; oleh karena itu,
pembatasan kadar zat besi dalam sirkulasi menghadirkan respons
host yang signifikan terhadap infeksi sistemik.(50) Selain itu,
rangsangan bakteri dan virus diketahui meningkatkan ekspresi
HAMP.(51) Oleh karena itu, dalam konteks ini, penekanan, bukan
induksi, HAMP oleh vitamin D mungkin bermanfaat karena dengan
membatalkan penekanan ferroportin yang diinduksi HAMP, ini
memfasilitasi ekspor besi dan menurunkan konsentrasi besi
intraseluler. Memang, Hewison dan rekan telah menunjukkan bahwa
sekali terikat pada VDR, hormon aktif secara transkripsi menekan
gen HAMP dalam monosit dan hepatosit.(49) Hal ini menyebabkan
n 4 dari 23 USKUP ET AL.
peningkatan ekspresi membran ferroportin dan penurunan ekspresi
feritin, yang berfungsi sebagai biomarker untuk kadar besi
intraseluler. Selanjutnya, berbeda dengan CAMP dan DEFB4,
peningkatan kadar serum 25D setelah suplementasi vitamin D
pada subjek manusia berkorelasi dengan penurunan konsentrasi
sirkulasi HAMP. Namun, mirip dengan cathelicidin dan defensin,
1,25D secara langsung mengatur ekspresi gen hepsidin dengan
mengikat VDRE spesifik yang tertanam dalam promotor HAMP, dan
pengaturannya tidak diamati pada model murine, menunjukkan
bahwa kontrol sumbu HAMP-ferroportin oleh vitamin D adalah
bagian dari adaptasi evolusioner yang sama dengan AMP yang
dijelaskan sebelumnya dalam ulasan ini (Gbr. 1).(49)
1,25D Mengatur Reseptor Pengenalan Pola
Ekspresi gen
Aspek lain dari pensinyalan imun bawaan yang diatur oleh vitamin
D adalah ekspresi PRR. Selain CD14, ekspresi protein penginderaan
diinduksi oleh 1,25D dalam sel yang berasal dari monositik dan
epitel. (52) Dua VDRE distal terletak di gen NOD2, dan fungsi VDRE
diduga dikonfirmasi oleh uji penangkapan konformasi kromatin,
yang mengidentifikasi loop antara situs kromatin jauh yang dapat
dilihat dengan pembentukan produk PCR yang bergantung pada
ligasi. NOD2/CARD15 mengenali muramyl dipeptide (MDP), produk
pemecahan lisosomal dari peptidoglikan bakteri dan dalam sel yang
mengekspresikan NOD2 fungsional, pengobatan bersama dengan
1,25D dan MDP menunjukkan induksi sinergis NF-ÿB yang
bergantung pada DEFB4 dan CAMP (Gbr. 1 ).
Namun, peraturan itu tidak ada dalam sel dari pasien dengan
penyakit Crohn (CD) yang homozigot untuk mutasi nonfungsional
gen NOD2. (52) Khususnya, temuan ini memberikan hubungan
yang kuat antara pensinyalan 1,25D dan patogenesis CD. , IBD
kambuhan yang berasal dari manajemen beban bakteri usus yang
tidak memadai oleh sel imun bawaan.(53)
Kerentanan terhadap CD telah dikaitkan dengan polimorfisme baik
di lokus NOD2 dan HBD2, (54, 55) dan meskipun defisiensi vitamin
D telah dikaitkan dengan CD, ada beberapa ketidaksepakatan
mengenai apakah defisiensi tersebut muncul dari malabsorpsi
hormon di usus atau apakah insufisiensi berkontribusi pada
patogenesis penyakit. Namun, induksi langsung ekspresi NOD2,
serta regulasi ekspresi HBD2 langsung dan tidak langsung,
menunjukkan hubungan molekuler antara defisiensi 1,25D dan CD.
Selain itu, regulasi NOD2 yang dimediasi oleh 1,25D mungkin
relevansel.
untuk memerangi infeksi intraseluler oleh mikobakteri
(misalnya, Mycobacterium tuberculosis), karena bakteri ini
menghasilkan bentuk N-glikolil dari MDP, yang berikatan dengan
Identifikasi NOD2 sebagai gen target 1,25D juga memberikan
penting yang melibatkan penggunaan autophagosomes untuk
menargetkan patogen intraseluler untuk degradasi lisosom. (57)
Secara khusus, NOD2 yang terikat MDP merekrut protein autophagy
ATG16L1, produk dari lokus kerentanan CD, ke membran plasma
di tempat masuknya bakteri dan, setelah stimulasi, menginduksi
autophagy dan pembersihan patogen. Namun, dalam sel homozigot
untuk mutasi NOD2 dan ATG16L1 terkait CD, efek ini dihapuskan,
menunjukkan bahwa gangguan otopsi dalam sel dengan mutasi ini
mendukung kontribusinya terhadap patogenesis CD. (57) Selain itu,
ada bukti untuk Ekspresi CAMP yang diinduksi 1,25D dan
peningkatan autofag pada makrofag yang terinfeksi mikobakteri.(58)
Efek langsung
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
pada autophagy oleh vitamin D juga telah dilaporkan; misalnya, analog
sintetik 1,25D ditunjukkan untuk menghambat target mamalia rapamycin
(mTOR), yang diketahui menghasilkan autophagy.(59) Juga, baru-baru
ini, VDR didokumentasikan sebagai pengatur transkripsi master
autophagy di sel kanker payudara.(60)
1,25D Mengatur Ekspresi Sitokin
Penting dalam Imunitas bawaan
Induksi gen yang mengkode sitokin dan kemokin juga merupakan
bagian penting dari perlindungan bawaan yang dimediasi 1,25D
terhadap ancaman patogen; ini disorot oleh profil transkriptom makrofag
M. tuberculosis (Mtb) yang terinfeksi dan tidak terinfeksi dengan ada
atau tidak adanya 1,25D, yang mengungkapkan banyak gen yang diatur
oleh 1,25D diubah oleh infeksi.(61) Di antara gen tersebut adalah
beberapa kemokin dan sitokin, dan 1,25D ditemukan secara luas
meningkatkan respons kemokin/sitokin yang dirangsang oleh infeksi.
Secara khusus, 1,25D secara langsung menambah transkripsi IL-1ÿ,
salah satu sitokin pertama yang dihasilkan sebagai respons terhadap
infeksi, dan dilepaskan ke sirkulasi dari bentuk pronya oleh pembelahan
proteolitik yang dikatalisis oleh caspase 1 digabungkan dengan
kompleks yang diaktifkan PRR yang diketahui sebagai inflammasome
(Gbr. 1). Signifikansi fisiologis dari hal ini ditunjukkan oleh kultur
makrofag yang terinfeksi dengan sel epitel saluran napas manusia
primer; dari sini, terlihat bahwa 1,25D dan Mtb menginduksi sekresi
IL-1ÿ, memperpanjang kelangsungan hidup pada makrofag yang
terinfeksi, dan menurunkan beban Mtb pada sel tersebut dengan
menginduksi produksi DEFB4 pada sel epitel paru kokultur. IL-8,
sebuah kemoatraktan neutrofil, adalah sitokin lain yang secara kuat
distimulasi oleh 1,25D pada makrofag yang tidak terinfeksi dan Mtb,
dan akan menarik untuk menyelidiki apakah ada efek yang sesuai pada
ekspresi CXCR2, sel IL-8 reseptor permukaan, pada 1,25D yang diobati
dengan neutrofil manusia yang menantang patogen (Gbr. 1). Agen
sekresi lain yang dihasilkan oleh makrofag terinfeksi yang terpajan
1,25D termasuk kemokin CCL3, CCL4, dan CCL8.(61)
1,25D juga telah terbukti secara dependen melemahkan ekspresi
sitokin proinflamasi IL-6, TNFÿ, dan IFN-ÿ dalam sel mononuklear darah
tepi manusia yang terinfeksi Mtb.(62) Di sisi lain, penulis penelitian ini
juga melaporkan peningkatan ekspresi IL-10, sitokin anti-inflamasi,
sebesar 1,25D. Mekanisme yang diusulkan di balik penghambatan
respons sitokin proinflamasi tampaknya melibatkan represi yang
dimediasi VDR pada tingkat mRNA dan protein dari PRRs TLR2, TLR4,
Dectin-1, dan reseptor mannose.(62) Selanjutnya, LPS menginduksi
produksi IL-6 dan TNFÿ dihambat oleh 1,25D pada monosit dan
makrofag manusia dan murine,(63,64) dan regulasi ini tampaknya
berbeda dengan tahap maturasi monosit/makrofag dan bergantung
pada MAPK fosfatase 1.(64) Ada juga bukti untuk 1,25D yang bersinergi
dengan agen lain untuk mengatur ekspresi IL-6. Sebagai contoh, 1,25D
ditemukan untuk meningkatkan supresi yang diinduksi glukokortikoid
dari IL-6 yang distimulasi oleh LPS pada monosit manusia.(65)
Vitamin D dan Biologi Granulosit
Sebagian besar penelitian hingga saat ini telah menyelidiki regulasi
imun bawaan oleh vitamin D dalam monosit dan makrofag. Namun,
penting untuk dicatat bahwa berbagai jenis sel mengekspresikan PRR
dan memperoleh alat yang diperlukan untuk menghasilkan kekebalan bawaan. diperantarai sel T-helper tipe 2 (Th2-), seperti asma dan atopik
JBMR® Plus
respons terhadap ancaman patogen. Yang paling melimpah di antaranya
adalah sel granulositik seperti neutrofil; sel-sel berumur pendek ini
dengan waktu paruh sirkulasi 6-8 jam mewakili 70% dari semua
leukosit, dan sebagai respons terhadap rangsangan peradangan,
dengan cepat direkrut ke tempat infeksi di mana mereka mengikat,
menelan, dan menonaktifkan bakteri secara efisien. 66) Neutrofil dikenal
untuk mengekspresikan mRNA VDR pada tingkat yang sebanding
dengan monosit, dan setelah diobati dengan 1,25D, juga menginduksi
ekspresi CD14.(67) Sel granulositik ini adalah salah satu tipe sel yang
menunjukkan ekspresi yang digerakkan oleh 1,25D dari CAMP,
meskipun relevansi fisiologis ini belum ditentukan. (37) Tidak seperti
monosit, bagaimanapun, neu trophils tampaknya tidak mengekspresikan
CYP27B1, menunjukkan bahwa mereka lebih cenderung menjadi respon sistemik terh
Meskipun demikian, mereka tampaknya menjadi sumber utama serum
cathe licidin/LL37 berdasarkan kelimpahannya dan adanya granula
neu trophil yang menyimpan sebagian besar LL37 yang dilepaskan di
tempat infeksi.(68,69) Hubungan antara LL37 serum rendah dan
kematian pada pasien dengan penyakit ginjal kronis telah dilaporkan;
tingkat LL37 berkorelasi dengan serum 1,25D daripada 25D, yang dapat
berfungsi sebagai respon imun bawaan yang diatur oleh endokrin yang
mungkin melibatkan neutrofil CYP27B1-negatif, VDR-positif.(70,71)
Namun, pada pasien dengan sepsis , penyakit peradangan sistemik
yang terkait dengan keberadaan neutrofil yang dipertahankan, tingkat
sirkulasi LL37 lebih rendah pada kasus yang lebih parah, dan ini
berkorelasi dengan tingkat serum 25D yang rendah .(72)
Pada awal tahun 2000-an, peran fisiologis VDR dalam neutrofil
diselidiki dengan menggunakan analisis tampilan diferensial untuk
mengidentifikasi ekspresi gen dalam neutrofil yang distimulasi LPS
yang diobati dengan 1,25D.(67) Dari gen yang diidentifikasi, neutrofil
elastase inhibitor trappin-2/elafin/SKALP berpotensi diinduksi pada
neutrofil yang terpapar LPS, tetapi sedikit ditekan oleh 1,25D. Di bawah
kondisi yang sama, IL-1ÿ sedikit dihambat oleh hormon aktif.(67) Sejak
saat itu, beberapa penelitian lain menyelidiki peran vitamin D dalam
imunitas bawaan neutrofil. Di antara mereka adalah yang menemukan
peningkatan apoptosis pada neutrofil dari pasien dengan penyakit paru
obstruktif kronik (PPOK) yang diobati dengan 1,25D.(73) Hal ini penting
karena patogenesis PPOK ditandai dengan tingkat ptosis neutrofil yang
lebih rendah, dan vitamin D diperoleh kapasitas untuk melawan ini
melalui aktivasi p38 MAPK. Selanjutnya, pengobatan 1,25D
meningkatkan produksi IL-8 pada neutrofil yang terpajan LPS; namun,
tidak ada efek yang terdeteksi pada kapasitas fagositik sel ketika
ditantang dengan E. coli.
(74)
Baru-baru ini, pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET)
oleh vitamin D telah dieksplorasi; produksi jaringan serat ekstraseluler
ini yang terdiri dari DNA, histon, dan enzim yang berfungsi untuk
melumpuhkan patogen ditingkatkan oleh 1,25D.(75) Namun, struktur
seperti NET tidak diverifikasi sebagai NET yang bonafid. Selain itu,
1,25D dilaporkan menambah pembunuhan neutrofil Streptococcus
pneumoniae dan juga menurunkan produksi sitokin inflamasi dengan
menginduksi ekspresi sitokin anti-inflamasi IL-4 dan penekan protein
pensinyalan sitokin (SOCS).(76) Secara keseluruhan, ini temuan
menunjukkan peran vitamin D dalam meredam respons inflamasi yang
digerakkan oleh neutrofil, sambil tetap meningkatkan pembunuhan
patogen oleh sel; namun, satu studi menemukan bahwa meskipun
1,25D menurunkan ekspresi LPS yang diinduksi protein inflamasi
makrofag-1ÿ dan VEGF pada neutrofil dewasa, respons anti-inflamasi
ini tidak teramati pada sel-sel neonatal.(77) Para penulis berspekulasi
bahwa ini mungkin karena penurunan ekspresi VDR dan CYP27B1
pada neonatus.
Eosinofil, sel efektor granulositik yang terlibat dalam penyakit yang
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 5 dari 23 n
Machine Translated by Google
dermatitis,(78) juga tunduk pada efek vitamin D. Dalam model murine
peradangan eosinofilik paru, pengobatan dengan vitamin D menurunkan
eosinofilia jalan napas, dan ini dikaitkan dengan efek downregulatory
1,25D pada IL-15, kunci sitokin terlibat dalam perekrutan eosinofil ke situs
inflamasi lokal. Demikian pula, suplementasi vitamin D ditemukan untuk
mengurangi peradangan saluran napas eosinofilik pada pasien dengan
asma topik nona dan peradangan saluran napas eosinofilik parah dalam
uji coba terkontrol secara acak. Jenis sel lain terkenal karena perannya
dalam respons alergi adalah sel mast, yang mengekspresikan VDR dan,
tidak seperti neutrofil, juga mengekspresikan CYP27B1.
(81)
Baik
25D dan 1,25D ditunjukkan untuk menekan produksi mediator proinflamasi
dan vasodilatasi turunan sel mast yang dimediasi IgE dalam sel mast
manusia dan murine. Selain itu, sebagai respons terhadap 1,25D, produksi
regulasi imun IL-10 diregulasi secara signifikan dalam sel mast tikus,(82)
memberikan penjelasan mengapa tikus yang kekurangan sel mast resisten
terhadap efek penekan imun dari UVB.( 83) Iradiasi UVB mentransmisikan
sinyal penekan kekebalan pada kulit dengan memicu sel mast untuk
bermigrasi ke kelenjar getah bening.(84) Di sana, sel mast penghasil IL
10 menghubungi sel B dan menghambat rekombinasi saklar kelas
antibodi dan pematangan afinitas di germinal pusat. Karena sel mast
diketahui menginduksi aktivasi sel T dan sel B, diduga bahwa ini adalah
mekanisme kerja UVB dan vitamin D untuk menekan beberapa respons
imun adaptif.(84)
Efek Vitamin D pada Sel NK, NKT, dan ÿÿ T
Sel pembunuh alami (NK) memperoleh kapasitas untuk membunuh sel
yang terinfeksi secara efisien dan, karena beberapa subset NK dapat
memodulasi respons imun adaptif dengan sekresi sitokin dan kemokin,
mereka umumnya dijelaskan berfungsi pada antarmuka antara imunitas
bawaan dan adaptif. (85) Meskipun beberapa studi menunjukkan tidak
ada efek 1,25D pada fungsi NK,(86-88) yang lain menyarankan peran
penting 1,25D pada biologi sel NK.(89-94) Pasien dengan penyakit yang
mempengaruhi metabolisme vitamin D , seperti gagal ginjal kronis dan
rakhitis yang resisten terhadap vitamin D, memiliki aktivitas sel NK yang
terganggu. (89,90) Pada pasien ini, suplementasi vitamin D dapat
meningkatkan dan bahkan menormalkan aktivitas sel NK. Pada populasi
lanjut usia yang sehat, ditunjukkan bahwa fungsi sitolitik sel NK dikaitkan
dengan kadar serum 25D.(93) Hal ini kemudian dikonfirmasi dalam studi
in vitro, di mana dosis pengobatan 1,25D secara dependen meningkatkan
aktivitas sel NK tanpa mempengaruhi proliferasi sel dengan meningkatkan
kandungan granul seluler dan memperpendek penundaan sekresi
granzim A.(91,94) Selanjutnya, 1,25D dalam kombinasi dengan
dexamethasone glukokortikoid sintetik menginduksi ekspresi mRNA IL-10
dalam sel NK, menyiratkan bahwa vitamin D pensinyalan dapat
menstimulasi pengaturan fenotipe, di mana respons sel T spesifik antigen
ditekan, dalam sel NK.(92) Baru-baru ini, satu studi mencatat bahwa
1,25D telah mengatur sitotoksisitas, sekresi sitokin, dan degranulasi
dalam sel NK yang diisolasi dari wanita dengan keguguran berulang idio
pathic, suatu kondisi yang terkait dengan aktivitas NK yang menyimpang
dan defisiensi vitamin D. (95) Laporan terkini lainnya juga menguatkan
peran pengaturan vitamin D dalam fungsi efektor sel NK. (96,97)
Sel T (NKT) pembunuh alami CD1d-reaktif, subset dari sel T yang
tidak memiliki memori imunologis,(98) dianggap sebagai salah satu
penghasil sitokin paling cepat dalam respon imun bawaan.(99) Sebagai
akibat dari IL dini -4 produksi oleh sel NKT yang diaktifkan, aktivasi sel
NKT menunda timbulnya dan menekan
n 6 dari 23 USKUP ET AL.
gejala ensefalomielitis autoimun eksperimental dan kolitis yang diinduksi
secara eksperimental.(100,101) Selanjutnya, jumlah sel NKT yang rendah
berkorelasi dengan peningkatan kerentanan terhadap kekebalan
autoimun.(102) Meskipun peran vitamin D dalam biologi sel NKT belum
sepenuhnya dijelaskan, penelitian pada hewan pada topik telah
mengungkapkan peran yang berbeda untuk VDR dan 1,25D dalam
pengaturan nomor dan fungsi sel NKT (iNKT) invarian. Tikus knock-out
(KO) gen VDR menunjukkan blokade dalam perkembangan sel iNKT,
menghasilkan penurunan jumlah sel NKT di timus, hati, dan limpa
dibandingkan dengan bagian penghitung tipe liar (WT). (103) Selanjutnya ,
sisa sel iNKT dari tikus VDR KO secara intrinsik rusak, dan hanya
sebagian kecil dari sel yang menghasilkan IL-4 dan IFN-ÿ. Sebaliknya,
kecukupan 1,25D tampaknya hanya mengatur jumlah sel iNKT,
sebagaimana dibuktikan dengan penurunan jumlah sel iNKT pada tikus
yang kekurangan vitamin D dalam rahim. (104) Hebatnya, hal ini ditemukan
tidak diperbaiki dengan intervensi selanjutnya dengan 1 ,25D berdasarkan
peningkatan apoptosis prekursor sel iNKT timus awal. Dari temuan ini,
tampak bahwa jumlah vitamin D yang tersedia di lingkungan selama
perkembangan prenatal dapat memengaruhi jumlah sel iNKT dan risiko
autoimunitas selanjutnya yang dihasilkan.(104)
Dapat dikatakan perwakilan seluler yang paling rumit dan maju dari
sistem imun bawaan adalah sel T ÿÿ. (105) Mewakili sejumlah kecil sel T
dalam sirkulasi individu sehat, peningkatan jumlah dan fenotipe inflamasi
sel T ÿÿ telah terdeteksi pada pasien dengan hepatitis autoimun .(106,107)
Menariknya, profil transkripsi sel ÿÿ T menunjukkan peningkatan regulasi
VDR setelah aktivasi sel-sel ini dengan ligan yang mengandung fosfat.
(108) Aktivitas reseptor ditunjukkan dengan mengamati 1,25D
Penghambatan tergantung dosis yang dimediasi dari ekspansi sel T ÿÿ
yang diinduksi fosfo-ligan dan produksi IFN-ÿ. Demikian pula, pada sapi,
produksi 1,25D oleh makrofag dalam lesi TB menghambat proliferasi sel
ÿÿ T dan penurunan ekspresi penanda aktivasi CD44 pada permukaan
sel yang merespons yang tersisa. (109) Studi ini secara global
mengusulkan peran imunosupresif vitamin D pada subset kecil sel T ini
sebagai bagian dari respons antiinflamasi yang lebih umum terhadap
1,25D.
Vitamin D dan Sel T
Meskipun terutama aktivator sistem kekebalan tubuh bawaan untuk
meningkatkan respon segera terhadap infeksi, vitamin D bertindak untuk
mengatur aktivitas sistem kekebalan adaptif. Secara konsisten, kadar serum
25D yang rendah telah berkorelasi dengan peningkatan risiko pengembangan
penyakit autoimun yang dimediasi sel-T seperti MS,(110, 111) T1DM,(112)
IBD,(113) lupus eritematosa sistemik (SLE), (114) dan rheumatoid arthritis
(RA).(115)
Asosiasi ini juga dapat berkorelasi dengan paparan sinar UV; (112,114)
misalnya, pasien dengan SLE mengalami peningkatan kepekaan terhadap
sinar UV, yang menyebabkan penghindaran. (114) Namun, terlepas dari
pengamatan ini dan efek langsung dan tidak langsung yang dijelaskan
dengan baik dari 1,25D pada sel T seperti yang dirinci di bawah,
penggunaan terapeutik vitamin D dalam percobaan suplemen sejauh ini
hanya menunjukkan efek yang sederhana. Masih ada kebutuhan untuk lebih memahami
mekanisme imunomodulasi yang dimediasi 1,25D untuk meningkatkan
pengobatan penyakit inflamasi autoimun.
Ekspresi VDR dan aktivasi sel-T
Studi awal menunjukkan bahwa VDR intraseluler, sebagaimana ditentukan
oleh pengikatan 1,25D spesifik, diekspresikan dalam limfosit teraktivasi.
(116) Sejak saat itu, tingkat ekspresi VDR pada subset sel-T
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
telah diselidiki lebih lanjut, kadang-kadang dengan hasil yang
bertentangan. Karena 1,25D bertindak terutama melalui pengikatan ke
VDR, penting untuk mempertimbangkan level ekspresi VDR sebagai
penentu fungsi sel-T. Studi menggunakan tikus VDR knockout (KO)
telah menunjukkan tingkat sel T CD4+ dan CD8ÿÿ+ yang sebanding di
perifer, menunjukkan bahwa 1,25D tidak diperlukan untuk perkembangan
timus sel-T atau jalan keluar berikutnya dari timus.(117) Ini dengan
pengecualian sel iNKT dan sel T CD8ÿÿ+, subset protektif yang
ditemukan di usus, yang gagal berkembang dari prekursor mikrofon
Anda pada tikus VDR KO.(103,118) Tanpa kelainan keseluruhan pada
jumlah sel T perifer, tampaknya bahwa 1,25D bertindak lebih sebagai
pengatur sel yang berkembang penuh dan terdiferensiasi, untuk
meredam respons yang terlalu aktif, daripada pengatur perkembangan.
VDR diekspresikan pada level yang sangat rendah,(119) dan
121)
seringkali tidak terdeteksi,(120, dalam sel T naif. Setelah aktivasi,
sebagai respons terhadap pensinyalan reseptor sel-T (TCR) melalui
jalur MAPK p38, ekspresi VDR meningkat secara signifikan dalam sel T.
(119,120) Satu studi menunjukkan bahwa peningkatan awal VDR ini
kemudian menyebabkan peningkatan regulasi PLCÿ-1, enzim kunci
dalam aktivasi sel T, yang secara timbal balik dapat meningkatkan pensinyalan (137) Studi di atas menyoroti sifat kompleks dari kerentanan penyakit,
Juga dilaporkan bahwa 1,25D meningkatkan ekspresi penanda sel-T
CD38 dan HLA-DR.(122) Namun, penelitian ini dilakukan secara in
vitro dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut secara in vivo untuk
sepenuhnya menentukan relevansi temuan ini. Sebagai perbandingan,
tikus memiliki tingkat PLCÿ-1 yang cukup sebelum aktivasi TCR dan
tidak memerlukan upregulasi enzim.(123) Pengikatan 1,25D ke VDR
telah terbukti mencegah degradasi reseptor, membentuk loop umpan
balik positif untuk peningkatan kadar VDR dalam sel T teraktivasi (Gbr.
2).(120)
Ekspresi VDR dalam subset sel-T
Meskipun diketahui bahwa semua sel T naif mengatur ekspresi VDR
setelah aktivasi TCR, ada laporan yang bertentangan tentang tingkat
ekspresi VDR dalam subset sel T yang berbeda. Dalam sebuah
penelitian, sel T CD4+ manusia yang naif berdiferensiasi selama 3 hari
dengan adanya sitokin yang menginduksi sel Th1, Th17 atau Th2
terbukti memiliki tingkat VDR yang sama pada ketiga tipe Th (120).
Namun, kemungkinan bahwa 3 hari bukanlah waktu yang cukup untuk
polarisasi penuh subset sel T CD4+ manusia dan oleh karena itu
ekspresi VDR dalam kasus ini mungkin mencerminkan upregulasi awal
reseptor setelah keterlibatan TCR. Pada tikus, penelitian telah
melaporkan bahwa sel Th1 tidak mengekspresikan VDR ke tingkat yang
sama dengan sel Th2 atau Th17,(124,125) bahkan menunjukkan tingkat
yang sebanding dengan sel T naif.(124) Yang terakhir dari penelitian ini
tidak melihat perubahan dalam IFN-ÿ dengan pengobatan 1,25D,(125)
efek yang biasanya diamati secara in vitro.(126,127) Ada laporan serupa
untuk sel T regulator terinduksi (iTreg). Satu penelitian, menyortir Treg
manusia sebagai sel CD4+ CD25hi , menunjukkan ekspresi VDR yang
sebanding dalam sel Treg dan T konvensional.(128) Namun, karena
CD25 diregulasi selama aktivasi sel T, mungkin ada beberapa
kontaminasi pada populasi Treg selama penyortiran.
Pada tikus, ditunjukkan bahwa Treg memiliki tingkat ekspresi VDR yang
jauh lebih rendah dibandingkan dengan sel Th2 dan Th17.(124,129)
Dampak fungsional potensial dari perbedaan tingkat ekspresi VDR
antara subset sel-T, atau antara manusia dan tikus, masih belum jelas.
polimorfisme VDR dan penyakit radang
Selain hubungan antara status 25D yang bersirkulasi dan risiko penyakit
inflamasi yang dimediasi sel-T dijelaskan
JBMR® Plus
di atas, penelitian juga melibatkan perubahan struktur dan fungsi VDR
dengan kerentanan terhadap penyakit autoimun.
Studi asosiasi genome-wide (GWASs) telah mengidentifikasi beberapa
polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang meningkatkan kerentanan
terhadap suatu penyakit. Dalam studi tersebut, empat polimorfisme
utama dalam gen Vdr: TaqI, BsmI, ApaI, dan FokI telah dikaitkan
dengan peningkatan kerentanan terhadap MS, TIDM, IBD, SLE, dan
RA.(130–135) Asosiasi dari empat varian VDR berbeda antara populasi
dan penyakit, tetapi keberadaan SNP pada gen VDR umum terjadi pada
GWAS dari banyak penyakit inflamasi yang dimediasi sel-T.
Bersamaan dengan GWAS ini, yang lain secara langsung
menghubungkan kelainan VDR dalam sel T dengan peningkatan risiko
penyakit inflamasi autoimun. Sebagai contoh, satu penelitian
menunjukkan bahwa wilayah promotor gen VDR telah meningkatkan
tingkat metilasi dalam sel T dari pasien MS dibandingkan dengan
kontrol yang sehat.(136) Selain itu, baik dalam lini sel maupun sel T
manusia, saat sel dikultur di hadapan 25D serum rendah, terlihat bahwa
ada penurunan pengikatan VDR ke beberapa varian gen yang umumnya
diidentifikasi dalam GWAS untuk mempengaruhi penyakit autoimun.
TCR.(119)
tetapi sangat kuat menyarankan peran vitamin D dalam membatasi
patogenisitas penyakit autoimun yang dimediasi sel-T.
Efek Langsung 1,25D pada Sel T
produksi dan proliferasi IL-2
Efek pengaturan 1,25D dapat dilihat segera setelah aktivasi sel-T
dengan penghambatan produksi IL-2 (Gbr. 2).(138) Gen IL2 memiliki
dua elemen respons VDR,(139) dengan yang lain menunjukkan bahwa
heterodimer VDR-RXR mencegah pembentukan kompleks NFAT/AP-1,
yang diperlukan untuk aktivasi promotor IL2 .(140,141) Studi awal
menunjukkan bahwa 1,25D menghambat proliferasi sel-T.(138,142) Hal
ini diamati pada sel mononuklear darah perifer massal (PBMC) dan
populasi sel T CD4+ atau CD8+ yang dimurnikan . Baru- baru ini,
analisis transkriptom sel T CD4+ dari tikus dengan ensefalomielitis
autoimun eksperimental (EAE), model MS, diobati dengan vitamin D
menunjukkan penurunan gulasi beberapa gen yang terlibat dalam
proliferasi.(144) Efek antiproliferatif penuh dari 1,25D tidak sepenuhnya
dipahami; Namun, beberapa mekanisme potensial telah diusulkan.
Pada sel kanker, telah dilaporkan bahwa 1,25D menyebabkan sel
berhenti pada fase G1 dari siklus sel dengan mencegah aktivitas kinase
yang bergantung pada siklin, menghambat proliferasi.(145) Pada EAE,
pengobatan 1,25D menurunkan ekspresi siklin dalam CD4+ Sel T.(144)
Namun, bukti lain untuk perubahan siklus sel sebesar 1,25D dalam sel
T masih terbatas. Beberapa penelitian telah menyarankan bahwa efek
antiproliferatif 1,25D disebabkan oleh penurunan produksi IL-2 (138,142)
dan yang lain menghubungkannya dengan efek 1,25D pada sel penyaji
antigen, sehingga secara tidak langsung menekan sel-T. proliferasi.
(126,146) Dalam satu penelitian, biakan sel T CD4+ CD25ÿ T yang
dikulturkan di hadapan 1,25D menunjukkan tidak ada perubahan dalam
kapasitas proliferatif, menunjukkan bahwa efek antiproliferatif yang
terlihat sebelumnya disebabkan oleh aksi sel lain di lingkungan. (126)
Beberapa laporan telah menyarankan bahwa 1,25D mampu
menyadarkan sel T untuk menjalani apoptosis pada EAE(147) dan
model tikus T1DM,(148) tetapi relevansi efek ini untuk patologi penyakit
masih harus ditentukan.
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 7 dari 23 n
Machine Translated by Google

Gambar 2. Efek imunomodulator 1,25D pada sel T CD4+. Pensinyalan reseptor sel-T menginduksi upregulasi pada reseptor vitamin D (VDR), yang distabilkan
dari degradasi oleh pengikatan 1,25D. Produksi IL-2 ditekan oleh pensinyalan 1,25D setelah aktivasi sel-T. Diferensiasi sel Th1- dan Th17 ditekan oleh
pensinyalan vitamin D3 bersama dengan produksi sitokin inflamasi yang khas. CCR6 pada sel Th17 juga ditekan, mencegah perpindahan ke jaringan.
Penurunan regulasi faktor transkripsi Taruhan-T dan RORÿt dilaporkan kurang konsisten. Diferensiasi sel Th2 secara luas dianggap meningkat sebesar 1,25D,
meskipun hal ini bergantung pada kondisi. 1,25D menyebabkan upregulasi IL-4 dan STAT-6, yang meningkatkan GATA-3. Secara keseluruhan, keseimbangan
Th1/Th2 berpihak pada sel Th2. Demikian pula, keseimbangan Th17/iTreg mendukung Treg dengan tambahan bahwa sel Th17, yang juga ditekan oleh
upregulasi FoxP3, dapat diubah menjadi fenotipe Treg. 1,25D meningkatkan IL-10, TGF-ÿ, dan penanda penghambat CTLA-4 dan CD25 untuk mempromosikan
fenotipe anti-inflamasi.

sel Th1 terlihat .(150) IL-12, sitokin penting untuk diferensiasi Th1 dan
ekspresi IFN-ÿ, juga dihambat oleh 1,25D.(152) Tampaknya
Dalam studi manusia dan tikus, 1,25D telah terbukti menghambat
penurunan IL-12 sebagian membatasi induksi fenotipe Th1. Hal ini
Th1 dan secara timbal balik mendorong diferensiasi sel Th2 .
ditunjukkan dalam dua studi EAE, keduanya menyoroti pengurangan
(79,127,149,150) Dalam studi ini, perubahan subset sel-T
IL-12 sebagai kunci dalam mencegah perkembangan sel Th1 dan
digambarkan sebagai perubahan dalam profil sitokin. Hal ini
memperbaiki EAE. (155,156) Selain itu, beberapa penelitian tidak
seringkali berupa penurunan sitokin terkait sel Th1, IFN-ÿ, dan
menunjukkan penurunan IFN-ÿ selama polarisasi sel Th1 di adanya
peningkatan sitokin sel Th2 seperti IL-4, tetapi terkadang juga IL-5
1,25D, seringkali biakan ini mengandung IL-12 tambahan, yang
dan IL-13. Faktor transkripsi tampaknya kurang konsisten
sebagian dapat mengurangi efek penghambatan 1,25D. Hal ini
terpengaruh, meskipun perubahan T-bet (Tbx21) dan ekspresi
ditunjukkan dalam satu penelitian, di mana penambahan IL-12 ke
Gata3 dilaporkan (Gbr. 2).(151) Meskipun dijelaskan dalam beberapa
sel T yang diberi perlakuan 1,25D meningkatkan produksi IFN-ÿ ke
penelitian sebagai kemiringan Th1-ke-Th2, penghambatan Th1
tingkat antara kontrol dan 1,25D saja.(157)
diferensiasi sel tidak selalu disertai dengan peningkatan sel Th2.
(151,152) Selain efek ini pada diferensiasi Th, 1,25D juga dilaporkan
secara langsung menghambat ekspresi IFN-ÿ dalam sel efektor Th1
yang ada.(126,153) sel Th2
Secara mekanis, ditunjukkan dalam satu penelitian bahwa VDR Secara luas dianggap bahwa sel-sel Th2 meningkat sebesar 1,25D,
RXR berikatan dengan daerah promotor gen Ifng untuk secara sebagai konsekuensi dari peningkatan transkripsional GATA3,
langsung menghambat transkripsi.(154) Namun, kemungkinan ada terlihat pada beberapa studi pada tikus dan manusia. (127,149,158)
mekanisme lain penghambatan IFN-ÿ oleh 1,25D, seperti mRNA Hal ini disertai dengan peningkatan ekspresi sitokin Th2 karakteristik
tidak diregulasi secara konsisten dalam studi di mana downregulasi proteinIL -4; beberapa penelitian juga melaporkan peningkatan IL-5 dan IL

n 8 dari 23 USKUP ET AL. JBMR Plus (WOA)

Machine Translated by Google
13.(127,150) Telah disarankan bahwa peningkatan GATA-3 adalah hilir
dari aktivitas STAT-6 yang diregulasi, dimediasi oleh 1,25D, walaupun
mekanismenya tidak jelas.(150) Sel Th2 unik karena mereka keduanya
diinduksi oleh dan produsen sitokin yang sama, IL-4. IL-4 mampu
menginduksi STAT-6, yang kemudian menginduksi GATA-3 dan
produksi IL-4 (Gbr. 2).(150)
Literatur tentang efek 1,25D pada sel Th2, bagaimanapun, sebagian
besar tidak konsisten, dengan efek yang berbeda antara metode tikus,
manusia, jaringan, dan kultur. Satu studi menunjukkan bahwa hanya
ada peningkatan IL-4 ketika sel T dari PBMC manusia dikultur dengan
adanya 1,25D dan IL-4, menunjukkan persyaratan untuk adanya IL-4
pada mediator 1,25D. efek pada diferensiasi Th2.(157) Hal ini juga
disorot oleh studi polarisasi pada sel T CD4+ murine dari jaringan
limfoid, di mana IL-4 hanya meningkat pada kultur yang dilengkapi
dengan IL-4 atau tanpa kondisi polarisasi.(153) Namun, pada penelitian
lain yang menggunakan kondisi polarisasi Th2 pada naif murine dan sel
T CD4+ memori dari splenosit, terjadi penurunan produksi IL-4 pada sel
T CD4+ naif dan tidak ada perubahan pada sel T CD4+ memori.(151)
Sebuah studi, yang kultur sel darah tali pusat manusia dengan adanya
1,25D dan IL-4, ditemukan penurunan produksi IL-4 jika dibandingkan
dengan sel yang dikultur dengan IL-4 saja.(159) Sering juga tidak ada
perubahan pada IL- 4 dalam model peradangan tikus yang diobati
dengan 1,25D. (160,161) Pengamatan variabel ini ditunjukkan dengan
baik dalam satu studi di mana IL-4 meningkat sebesar 1,25D dalam
kultur sel T murine, sedangkan in vivo, tidak ada perubahan di IL-4
terlihat.(79)
sel Th17
Sel Th17 adalah subset unik dari sel T yang ditandai dengan
kemampuannya untuk menghasilkan IL-17 dan IL-22, dan
mengekspresikan faktor transkripsi RORÿt.(58) Vitamin D bekerja pada
sel Th17 untuk menekan ekspresi IL-17, IL- 22, TNF-ÿ, IFN-ÿ, dan
reseptor kemokin CCR6, sehingga mencegah migrasi sel Th17 ke
jaringan yang meradang (Gbr. 2).(124,126,158,162) Penghambatan
fenotip Th17 ini telah dilaporkan setelah diferensiasi CD4+ T naif sel
dan sel memori Th17 manusia ex vivo.(158,162) Mirip dengan
penekanan sel Th1, data untuk efek 1,25D pada ekspresi RORÿt tidak
konsisten. Satu penelitian menggunakan sel T memori CD4+ manusia
yang terisolasi menunjukkan penurunan transkripsi sitokin, tetapi tidak
ada perubahan dalam RORÿt dengan pengobatan 1,25D.(162)
Sebaliknya, penelitian lain in vivo dan selama diferensiasi sel Th17 in
vitro mengamati penurunan RORÿt mRNA, menunjukkan bahwa 1,25D
memiliki pengaruh lebih besar pada faktor transkripsi sebelum polarisasi
penuh, ketika sel T memiliki fenotip yang kurang stabil .(144,153,163)
Telah dijelaskan dengan baik bahwa pengurangan sel Th17 sering
terjadi bersamaan dengan peningkatan Treg, sebagai bagian dari
sumbu timbal balik Th17/Treg yang diusulkan. Fokus penting dalam
meningkatkan pengobatan penyakit autoimun adalah mengembalikan
ketidakseimbangan Th17/Treg yang terjadi selama peradangan kronis.
Banyak penelitian yang menganalisis efek 1,25D pada sel Th17 juga
melaporkan peningkatan penanda Treg seperti CTLA-4, CD25, FoxP3,
dan dalam produksi sitokin Treg seperti IL-10 (Gbr. 2).( 126,162,164 )
Mekanisme aksi 1,25D pada sel Th17 tidak sepenuhnya dipahami,
tetapi beberapa jalur penting telah diidentifikasi.
Ekspresi penanda Treg FoxP3 secara langsung diregulasi oleh 1,25D,
melalui pengikatan VDR ke VDRE pada gen FOXP3.(165,166) FoxP3
mampu menekan upregulasi RORÿt dalam sel T CD4+,(167)
menunjukkan bahwa dengan menginduksi Ekspresi FoxP3 dalam sel
CD4+ atau Th17 naif, 1,25D mampu menekan diferensiasi Th17.(166)
Selain itu, penghambatan jalur NFAT yang dimediasi oleh 1,25D
memblokir produksi IL-17,(166) dan
JBMR® Plus
peningkatan regulasi PLCÿ-1 sebesar 1,25D menginduksi produksi TGF-
ÿ, yang selanjutnya mendorong diferensiasi Treg.(168,169)
sel T-regulator
Saat meninjau efek 1,25D pada Treg, penting untuk membedakan efek
pada diferensiasi dan plastisitas Treg dari efek langsung pada fungsi
Treg. Bukti menunjukkan bahwa 1,25D mampu menginduksi ekspresi
FoxP3 dalam sel T CD4+ naif dan mempromosikan diferensiasi Treg,
dengan hasil peningkatan fungsional dalam ekspresi IL-10 dan penanda
regulasi lainnya seperti CTLA-4 (Gbr. 2).(126,165,169 ) Studi juga
menunjukkan plastisitas sel Th17 dan Th2 dikonversi menjadi fenotipe
pengatur oleh 1,25D . CTLA4 dan downregulasi paralel gen
(126.165.166.168) seperti IFNG dan IL17A.
Ada sedikit bukti untuk
induksi langsung IL-10 oleh 1,25D dalam sel T. Namun, pada monosit,
pengikatan VDR ke daerah promotor gen IL10 telah dilaporkan.(139,171)
Induksi IL-10 pada sel T yang diberi perlakuan 1,25D
kultur terbukti meningkat pada dosis yang lebih rendah daripada efek
pada FOXP3, dan pada populasi sel yang berbeda, menunjukkan
bahwa upregulasi IL 10 adalah FoxP3 independen.(172) Induksi IL -10
oleh 1,25D dalam sel CD4+ T terbukti sebagian tergantung pada
peningkatan 1,25D-mediated pada ÿ- 1-antitripsin,(173) dan ÿ-1-
antitripsin juga telah terbukti menginduksi IL-10 di DC,(174) menunjukkan
peran 1,25D yang diinduksi ÿ-1-antitripsin dalam modulasi imun.
Peningkatan produksi IL-10 ini kemudian secara tidak langsung dapat
memediasi efek antiinflamasi lebih lanjut sebesar 1,25D.(172)
Penelitian telah menunjukkan kombinasi 1,25D dan TGF-ÿ pada sel T
CD4+ untuk meningkatkan induksi Treg di atas 1,25D digunakan sendiri,
yang secara mekanis mungkin berhubungan dengan pemeliharaan
ekspresi IL-2 yang dihambat oleh 1,25D .(139,169) Selain itu, telah
ditunjukkan secara in vitro bahwa menambahkan IL-2 ke sel T CD4+
yang diobati dengan 1,25D mampu meningkatkan produksi Treg.(169,175)
Efek langsung 1,25D pada fungsi Treg kurang jelas, terutama
mengingat bukti kontradiktif yang mendukung ekspresi VDR pada Treg.
(124,128,129) Konsisten dengan tingkat VDR rendah yang dijelaskan
dalam satu studi, mereka juga mengamati tidak ada efek 1,25D pada
Treg .(129) Namun dalam studi lain, di mana tingkat VDR yang sama
dalam sel T-regulatory manusia (CD4+ CD25high) dan T-konvensional
dijelaskan, sedikit peningkatan IL-10 dari populasi Treg juga diamati
bersamaan dengan penurunan proliferasi, menunjukkan tingkat respons
terhadap 1,25D.(128) Namun, seperti yang disebutkan sebelumnya,
mungkin CD4+ CD25high bukanlah pengidentifikasi Treg manusia
yang dapat diandalkan. Namun demikian, satu penelitian mampu
menghubungkan kadar serum 25(OH)D3 dengan fungsi Treg pada
pasien MS.(176)
Efek 1,25D pada Metabolisme Sel-T
Setelah aktivasi, sel T memerlukan pemrograman ulang metabolisme
yang signifikan untuk mendukung tuntutan energi baru mereka. (177)
Sel T naif dan memori mempertahankan metabolisme katabolik,
didukung oleh fosforilasi oksidatif (OXPHOS). Sebaliknya, sel T efektor
meningkatkan serapan nutrisi dari lingkungan dan tingkat kolisis
glikolisis untuk beralih ke metabolisme anabolik yang mendukung
biosintesis molekul efektor dan pertumbuhan.(177,178) Perubahan
metabolisme juga dapat secara langsung memengaruhi fungsi sel T.
Misalnya, GAPDH adalah enzim yang digunakan dalam glikolisis, tetapi
juga bertindak sebagai penekan transkripsi IFNG. Dengan peningkatan
glikolisis, GAPDH dilepaskan dari pengikatan ke IFNG, menghasilkan
peningkatan ekspresi IFN-ÿ.(179) Hubungan erat antara metabolisme sel ini
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 9 dari 23 n
Machine Translated by Google
dan fungsi juga berarti bahwa setiap subset sel-T memiliki profil metabolisme
yang unik, bergantung pada lingkungan jaringan dan penyakit .(180,181)
Metabolisme sel-T dapat diubah oleh berbagai rangsangan, termasuk sitokin,
pensinyalan TCR, dan stres seluler.(178,182 –184)
Dampak 1,25D pada metabolisme sel-T belum dieksplorasi, tetapi mungkin
memerlukan penyelidikan mengingat efek substansial pada metabolisme
yang dijelaskan dalam tipe sel lain seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Metabolisme seluler
Pada makrofag, 1,25D mengubah metabolisme kolesterol untuk membatasi
pembentukan sel busa pada DM tipe 2.(185,186) Sel dendritik berdiferensiasi
dengan adanya 1,25D membentuk fenotip tolerogenik (ToldC) dengan profil
metabolik yang unik, termasuk induksi jalur glikolisis dan fosforilasi oksidatif,
membentuk TolDC glikolitik yang sangat bergantung pada jalur PI3K/Akt/
mTOR. (187,188) Berbeda dengan upregulasi mTOR, 1,25D menyebabkan
upregulasi transkripsi langsung dari penghambat mTOR DDIT4 dalam
osteoblas, menyebabkan penurunan proliferasi .(189) Itu
juga dijelaskan dengan baik bahwa vitamin D meningkatkan OXPHOS dan
mempertahankan fungsi mitokondria dalam otot rangka. Sebagian besar
penelitian melihat dampak 1,25D pada metabolisme sel dalam model kanker.
Vitamin D menekan glikolisis pada beberapa kanker. (192-195) Untuk sel
kanker yang sangat glikolitik, penghambatan metabolisme glukosa ini
merugikan, mengakibatkan hilangnya proliferasi dan peningkatan apoptosis.
(193,195,196) Dalam beberapa penelitian, penurunan ini dalam glikolisis
dikaitkan dengan penghambatan c-Myc, pengatur transkripsi gen glikolitik,
oleh 1,25D.(192,195,196) Juga telah dilaporkan bahwa 1,25D mampu
menekan metabolisme glutamin dalam sel kanker payudara, sebagian
melalui penghambatan transkripsi dari transporter glutamin.(197) Di kulit,
vitamin D juga dapat melindungi terhadap kanker dengan meningkatkan
glikolisis, autophagy, dan mitophagy setelah kerusakan DNA yang dimediasi
oleh UV untuk mempertahankan perbaikan DNA pada keratinosit.(198)
Metabolisme sel-T
Beberapa penelitian telah menyelidiki peran 1,25D dalam memodulasi
metabolisme sel T. Dalam PBMC massal yang diisolasi dari orang dewasa
dengan kadar serum 25D yang berbeda, PMBC dari mereka yang berada
dalam kelompok vitamin D rendah memiliki OXPHOS basal dan glikol ysis
basal yang lebih tinggi secara konsisten dibandingkan dengan mereka yang
memiliki kadar 25D serum yang lebih tinggi. (199) Studi serupa juga
berkorelasi lebih rendah Tingkat 25D di musim dingin dengan metabolisme
PBMC basal yang lebih tinggi dan peningkatan sitokin inflamasi. (200)
Meskipun hanya korelasi — dan dibingungkan oleh beberapa faktor
tambahan — data ini memerlukan studi lebih lanjut tentang mekanisme
regulasi metabolisme sel imun yang dimediasi 1,25D. Dalam sebuah
penelitian pada sel T CD4+ terisolasi, pengobatan 1,25D selama 24 jam menyebabkan penurunan
TolDC memilikiekspresi c-Myc.(201)
Temuan ini sebelumnya telah dilaporkan dalam sebuah studi yang
menemukan penghambatan c-Myc yang dimediasi 1,25D setelah 72 jam,
tetapi hanya dengan adanya stimulasi TCR yang cukup untuk meningkatkan
regulasi ekspresi VDR.(202) Meskipun tidak diselidiki oleh salah satu studi,
ini penurunan c-Myc dapat menekan glikolisis dalam sel T CD4+.
Analisis transkriptomik sel T CD4+ dari tikus EAE yang diobati dengan
vitamin D mengungkapkan penurunan regulasi beberapa jalur metabolisme,
termasuk beberapa gen dari siklus asam trikarboksilat (TCA) dan glikolisis,
serta jalur PI3K/Akt/mTOR.(144) Sejalan dengan ini, penelitian lain yang
menggunakan sel T CD4+ dari tikus EAE, menunjukkan bahwa mereka yang
diobati secara in vitro dengan 1,25D telah mengurangi aktivitas mTOR;
namun, data ini hanya berasal dari replikasi biologis dalam jumlah terbatas.
(203) Data tersebut juga menunjukkan bahwa 1,25D mampu meningkatkan
regulasi glukokortikoid
n 10 dari 23 BISHOP ET AL.
menginduksi apoptosis, dan bahwa pada tikus EAE dengan defek mTOR
spesifik pada sel T, efek ini hilang. (203) Meskipun mekanisme penuh tidak
dieksplorasi, penelitian ini menyoroti perlunya penelitian lebih lanjut yang
menyelidiki efek 1,25D pada metabolisme sel T pada penyakit radang
autoimun. Studi lain tentang EAE menunjukkan bahwa 1,25D meningkatkan
transkripsi BHMT1, enzim yang terlibat dalam konversi homosistein menjadi
methio sembilan. Peningkatan regulasi metionin ini meningkatkan status
metilasi DNA global sel T CD4+ spesifik antigen dan meningkatkan angka
Treg.(204)
Secara kolektif, studi ini menunjukkan peran potensial 1,25D sebagai
pengatur metabolisme sel-T. Data menunjukkan bahwa 1,25D menekan
glikolisis sel-T. Jika terkonfirmasi, pengurangan ini mungkin terkait dengan
penghambatan IFN-ÿ oleh 1,25D, karena glikolisis diketahui mengatur
ekspresi IFN-ÿ.(179) Meskipun terbukti diatur secara transkripsi oleh vitamin
D,(154) dalam beberapa penelitian sedikit perubahan dalam mRNA IFNG
terlihat, meskipun terjadi penurunan produksi sitokin.(150)
Hal ini menunjukkan kontrol posttranslasional tambahan yang mungkin mulai
berlaku pada titik waktu atau dosis yang berbeda.
Efek Tidak Langsung Vitamin D pada Sel T
Untuk sel T, sumber utama 1,25D disintesis secara lokal oleh APC yang
mengekspresikan enzim CYP27B1 dan konversi 25D menjadi 1,25D.(146)
Telah dilaporkan bahwa sel T CD8+ murine, tetapi bukan sel T CD4+,
memiliki fungsi Aktivitas CYP27B1.(205) Sel T CD4+ manusia memang
mengekspresikan CYP27B1 fungsional, meskipun pada tingkat yang relatif
rendah untuk sel dendritik.(146,206) Protein pengikat vitamin D (DBP) yang
terdapat dalam serum juga tampaknya menumpulkan konversi 25D dalam
sel T.( 146,206) Relevansi ekspresi CYP27B1 oleh sel T in vivo tidak jelas.
Namun, disarankan bahwa tingkat aktivitas yang terlihat in vitro terlalu
rendah untuk mendukung setiap perubahan yang jelas pada fenotipe sel.
(146) Oleh karena itu, sel T sangat bergantung pada produksi lokal 1,25D
untuk mencapai konsentrasi yang cukup untuk efek imunomodulator.
(146,207) Seperti dibahas di atas, vita min D memberikan berbagai efek
pada sel imun bawaan. Ini kemudian secara tidak langsung berdampak pada
diferensiasi dan fungsi sel-T.
Pengobatan dengan 1,25D telah terbukti menurunkan ekspresi CD40L
pada makrofag yang dapat membatasi aktivasi sel T dan induksi fenotip
proinflamasi. (208) Meskipun makrofag mampu mempresentasikan antigen
ke sel T, penelitian menunjukkan bahwa sel dendritik lebih banyak lebih
berpengaruh dalam peran ini.
Selama diferensiasi sel dendritik, pengobatan dengan 1,25D mengarah pada
pengembangan fenotipe tolerogenik.(188,209) TolDCs kurang matang
daripada sel dendritik dewasa dan mempertahankan penanda monosit
CD14, serta menunjukkan ekspresi molekul costimu latory yang lebih
rendah seperti CD80/ 86 dan MHCII/HLA-DR.(188, 209)
kemampuan untuk menekan proliferasi sel T inflamasi dan
mendukung diferensiasi Treg untuk mengembalikan keseimbangan Th17/
Treg.(207.210.211)
TolDC mempromosikan pembentukan Treg melalui peningkatan produksi
IL-10 dan ekspresi molekul kostimulatori yang lebih rendah, juga mencegah
aktivasi sel T antigenik.(14,209) Satu penelitian menunjukkan bahwa
kemampuan 1,25D untuk meningkatkan PFKFB4, enzim dalam glikolisis ,
sangat penting untuk kemampuan sel dendritik untuk menginduksi Treg.
(207) Ini menyoroti relevansi perubahan metabolisme yang dimediasi 1,25D
dalam memodulasi fungsi sel inflamasi pada penyakit. Dilaporkan bahwa
TolDC yang diinduksi 1,25D menunjukkan tingkat TNF terikat membran
(mTNF) yang lebih tinggi, yang penting untuk pembentukan Treg. (212)
Mekanisme potensial lain untuk induksi TolDC spesifik 1,25D, adalah
upregulasi dari PD-L1, tidak terlihat pada TolDC yang diobati dengan
deksametason, tetapi diperlukan untuk
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
Produksi Treg.(210) Secara keseluruhan, saat ini tidak sepenuhnya dipahami
bagaimana DC yang diberi perlakuan 1,25D dapat menginduksi Treg tingkat tinggi.
Yang menarik adalah profil metabolisme yang unik, yang secara langsung
diinduksi oleh 1,25D,(187.188) ke fungsi TolDC. Telah di laporkan
bahwa pada model tikus penyakit autoimun TolDC bersifat imunosupresif.
(14.211.213) Berbagai uji klinis juga telah menunjukkan keamanan dan potensi
terapeutik untuk pemberian TolDC kepada pasien, meskipun seringkali TolDC
ini dihasilkan oleh deksametason.(214–216) Pemahaman lebih lanjut mekanisme
untuk 1,25D-ToldCs akan menjadi penting untuk pindah ke percobaan manusia
dan mengembangkan pilihan terapi untuk 1,25D-ToldCs pada penyakit radang.
Efek Anti-Inflamasi dari Vitamin D dan
Penyakit autoimun
Patogenesis pada autoimunitas dapat disederhanakan sebagai peningkatan
faktor proinflamasi, seringkali sitokin yang diproduksi oleh sel T inflamasi, dan
penurunan faktor antiinflamasi, seperti Treg dan IL-10. Oleh karena itu,
menggunakan vitamin D sebagai pilihan terapeutik untuk penyakit radang
autoimun merupakan jalan yang menjanjikan berdasarkan tindakan
imunomodulator yang dijelaskan sebelumnya dalam ulasan ini, meskipun
menerjemahkan terapi potensial ini untuk penggunaan manusia sejauh ini hanya
menunjukkan keberhasilan yang terbatas.
Sklerosis ganda
Karena korelasi yang dijelaskan dengan baik antara paparan sinar matahari dan
kejadian MS, (217,218) telah ada berbagai penelitian tentang efek 1,25D pada
model penyakit MS seperti EAE. Pengobatan dengan 1,25D telah terbukti
memperbaiki gejala EAE dengan peningkatan sel Th2(150) dan penurunan sel
Th1 dan Th17.(144,156,175) Studi juga telah mengkonfirmasi peran penting
ekspresi VDR dalam sel T CD4+, dan ekspresi IL-10 untuk memediasi efek
protektif 1,25D pada EAE.(219,220) Potensi sinergi 1,25D dan estrogen telah
disarankan oleh satu studi EAE, yang menyebabkan peningkatan Treg.(221) Ini
mungkin penting faktor dalam bias jenis kelamin dari kejadian MS dan untuk
stratifikasi potensial pengobatan pasien.(221) Pada pasien dengan MS, telah
dilaporkan bahwa rasio serum 1,25D:25D, tetapi bukan 1,25D atau 25D saja,
berkorelasi langsung dengan persentase Treg perifer.(176,222) Itu juga
menunjukkan bahwa pengobatan vitamin D meningkatkan jumlah Treg pada
orang dewasa yang sehat.(223) Satu studi menunjukkan korelasi tingkat sitokin
terhadap perkembangan penyakit, menunjukkan tingkat sitokin inflamasi yang
lebih rendah, seperti IFN-ÿ dan IL-17, terkait dengan skor penyakit yang lebih
baik.(164) Dalam hal ini, pengobatan 1,25D sel T CD4+ dari pasien dengan MS
in vitro mampu mengurangi produksi sitokin inflamasi.(164) Dalam uji klinis, efek
vitamin D lebih sederhana. Uji coba pasien dengan relapsing-remitting MS
(RRMS) yang diobati dengan vitamin D3 (cholecalciferol) tidak menunjukkan
perbaikan, tetapi menyarankan bahwa mungkin ada manfaat pada pasien yang
sudah diobati dengan IFN-ÿ.
(224)
Namun, dalam percobaan
yang melibatkan pasien dengan RRMS pada terapi IFN-ÿ, tidak ada perbedaan
yang diamati dalam proporsi himpunan bagian sel-T dengan pengobatan
vitamin D3 . Selain itu, dalam percobaan lain pada pasien RRMS yang diobati
dengan IFN-ÿ, tidak ada efek tambahan pada pemulihan pasien yang terlihat
pada pengobatan vitamin D3 , tetapi disarankan bahwa ada peningkatan
potensial yang diamati pada perkembangan lesi baru.(226)
JBMR® Plus
Artritis reumatoid
Dalam model tikus RA, collagen-induced arthritis (CIA), pengobatan 1,25D
menunjukkan efek yang signifikan, benar-benar menghentikan perkembangan
penyakit. (227) Peningkatan ini terkait dengan perubahan pada beberapa tipe
sel, termasuk fibroblas sinovial dan monosit. , dan kemungkinan melibatkan
berbagai efek imunomodulator yang dimediasi 1,25D. (228–230) Studi lain
menggunakan tikus CIA menunjukkan pengobatan 1,25D untuk menurunkan
produksi IL-17 dan meningkatkan sel pengatur dalam cairan sinovial tikus yang
sakit . .(231) Studi ini menyarankan mekanisme baru induksi microRNA oleh
1,25D, yang kemudian menghambat pensinyalan IL-6, sitokin inflamasi kunci
pada RA.(231)
Penelitian lain telah berfokus pada pengobatan in vitro sel T RA CD4+
manusia, di mana sel RA Th17 mampu berdiferensiasi menjadi sel pengatur
saat dikultur dengan 1,25D.(158,162) Sel memori Th17 ini, meskipun kehilangan
ekspresi CCR6, masih mampu bermigrasi ke cairan sinovial yang meradang,
menunjukkan janji untuk penggunaan terapeutik di masa depan. (162) Selain
itu, kokultur fibroblast sel-sinovial RA-T telah menunjukkan bahwa, dalam
kombinasi dengan TNF-ÿ block ade, penurunan IL-17 yang dimediasi oleh
1,25D membantu dalam meredam peradangan botol sino. (232) Meskipun
beberapa efek in vitro telah dilaporkan untuk 1,25D dan RA, lebih banyak
percobaan dan penelitian pada manusia yang mengevaluasi peran suplemen
vitamin D dalam mengobati peradangan RA diperlukan. Hal ini disorot dalam
studi baru-baru ini, yang menunjukkan bahwa sel T CD4+ dari cairan sinovial
RA kurang sensitif terhadap penekanan 1,25D dibandingkan sel dari darah tepi,
(233) merupakan faktor penting untuk dipertimbangkan saat mengembangkan
terapi vitamin D.
Lupus eritematosus sistemik
Sel T berperan penting dalam patogenesis SLE, membantu respons sel B dan
memperkuat peradangan. Karena sifat sistemik SLE, penelitian in vitro dan
hewan lebih terbatas. (234-236) Namun, terapi vitamin D3 telah menunjukkan
keberhasilan yang cukup besar dalam uji coba dengan pasien SLE. Studi klinis
yang berfokus pada aktivitas penyakit dan kelelahan pada pasien SLE telah
menemukan bahwa suplementasi vitamin D3 memiliki efek menguntungkan.
(237) Beberapa dari percobaan ini juga melaporkan perubahan pada sel T
setelah pengobatan vitamin D. Satu studi yang relatif besar dari 267 pasien
menunjukkan penurunan sitokin inflamasi yang signifikan, IL-18, IL-1, IL-6, dan
TNF-ÿ, pada kelompok pengobatan vitamin D. (238) Beberapa studi juga telah
mengidentifikasi peningkatan Treg dengan pengobatan vitamin D, dengan
penurunan sel Th17 dan sel Th1 yang kurang konsisten dan peningkatan sel
Th2. (239–241) Sebaliknya, sebuah penelitian mengevaluasi efek vitamin D
pada sifat tanda IFN pada pasien, sebuah penanda kunci patogenesis SLE,
tidak menunjukkan perbedaan antara vitamin D dan kelompok plasebo.(242)
Namun, ini adalah studi jangka pendek yang relatif 12 minggu dan menganalisis
ekspresi hanya tiga gen tanda tangan.(242)
Penyakit radang usus
Model tikus IBD telah mengidentifikasi beberapa efek antiinflamasi vitamin D
dalam usus . (243–245) Sebuah penelitian, menggunakan model IBD asam
trinitro benzena sulfonat (TNBS) dengan pengobatan vitamin D, menunjukkan
peningkatan IL-10, IL-4, TGF-ÿ, dan IL-4 bersamaan dengan penurunan sel Th1.
(149) Model umum IBD lainnya adalah penggunaan tikus IL-10 KO. Dalam studi
ini menggunakan tikus ini, meskipun kurang peningkatan IL-10 terkait dengan
aktivitas 1,25D, suplementasi vitamin D tetap mampu memperbaiki gejala dan
menurunkan ekspresi TNF-ÿ.(244,245)
Pasien dengan penyakit Crohn menunjukkan hasil yang serupa dengan
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 11 dari 23 n
Machine Translated by Google
studi tikus dengan peningkatan IL-10 dan penurunan produksi IFN-ÿ pada
pengobatan 1,25D.(246) Uji coba suplementasi vitamin D untuk IBD telah
menunjukkan beberapa manfaat dalam menekan skor penyakit inflamasi.
(247–250) Namun, parameter tambahan seperti tingkat sitokin belum
diselidiki. Yang menarik adalah potensi penggunaan vitamin D sebagai
suplemen pengobatan anti-TNF-ÿ untuk meningkatkan imunomodulasi pada
pasien dengan IBD.(251,252) Saat ini, uji coba telah berfokus pada dan
melaporkan penurunan perkembangan penyakit IBD dengan maksud untuk
bergerak untuk studi kohort yang lebih besar. (248.249)
Diabetes melitus tipe 1
Konsisten dengan model tikus autoimmu kronis lainnya
nity, pengobatan vitamin D pada tikus nonobese diabetes (NOD) telah
terbukti meringankan DM dengan mengurangi produksi IFN ÿ, meningkatkan
jumlah Treg, dan memulihkan apo ptosis sel T yang rusak.(148,211,253)
Sebaliknya, sebuah studi menggunakan VDRÿ /ÿ Tikus NOD menunjukkan
bahwa tikus yang kekurangan VDR tidak lebih buruk dalam presentasi DM,
menunjukkan bahwa vitamin D memiliki sedikit efek dalam perkembangan
penyakit.(254) Penelitian pada manusia sama-sama kontradiktif, dua
penelitian telah melaporkan tidak ada hubungan dengan kehamilan/neonatal
25D tingkat dan risiko pengembangan T1DM, (255.256) sedangkan penelitian
lain yang lebih besar melaporkan penurunan risiko pengembangan T1DM
dengan suplementasi vitamin D neonatal. (257) Beberapa penelitian kohort
dewasa telah menyelidiki potensi efek perlindungan vitamin D pada fungsi
sel ÿ. Dua penelitian menunjukkan bahwa 1,25D tidak memberikan
perlindungan pada sel ÿ, (258,259) tetapi fungsi sel ÿ lain yang disarankan
dipertahankan dengan kombinasi insulin dan terapi 1ÿ hidroksivitamin D3 .
(260) Dalam satu-satunya penelitian yang melaporkan perubahan dalam
Kompartemen sel-T, peningkatan Treg adalah Ini memberikan a
(261)
dilaporkan pada pria yang diobati dengan vitamin
D3. alasan yang baik untuk penelitian lebih lanjut yang menyelidiki
peningkatan yang dimediasi vitamin D dalam fungsi sel-T pada DM dan
menyoroti potensi bias jenis kelamin pada beberapa efek.(261,262)
Penyakit saluran napas
Dalam beberapa penelitian, tingkat sirkulasi 25D yang lebih rendah telah
dilaporkan pada individu dengan asma berat. (263) Selain itu, dalam satu
penelitian, pasien dengan tingkat 25D awal terendah ditemukan berada pada
risiko tertinggi eksaserbasi asma parah yang memerlukan rawat inap selama
periode 4 tahun, yang mungkin menunjukkan beberapa tingkat kausalitas.
(264) Studi yang ditujukan untuk mengidentifikasi dasar mekanistik untuk
hubungan ini telah mengidentifikasi korelasi positif antara status vitamin D
dan frekuensi sel T regulator FoxP3+ dan tingkat anti-inflamasi. sitokin IL-10
di saluran napas pasien asma,(172,265) konsisten dengan kapasitas 1,25D
untuk mendorong diferensiasi populasi sel T CD4+ secara in vitro.(126,172)
Efek pada jenis sel lain yang ada di saluran napas mungkin juga sebagian
menjelaskan hubungan ini: Misalnya, 1,25D menekan produksi IgE oleh sel
limfosit B (266) dan sitokin inflamasi oleh neutrofil,(76) tetapi mendorong
sekresi sel epitel ST2 anti-inflamasi, yang memblokir priming sel mast oleh
IL -33.(267) Khususnya, 1,25D juga menambah sensitivitas sel T dan monosit
terhadap aktivitas anti-inflamasi kortikosteroid, yang merupakan pengobatan
utama penyakit ini .(268–270) Meskipun demikian secara in vitro temuan dan
hubungan antara status vitamin D dan keparahan asma yang dijelaskan di
atas, uji coba terkontrol acak intervensi suplementasi vitamin D pada
penyakit pernapasan sejauh ini menghasilkan hasil yang tidak konsisten
pada orang dewasa,
n 12 dari 23 USKUP ET AL.
meskipun hasil yang lebih menggembirakan telah dijelaskan pada anak-anak.
(263)
Meskipun studi tentang efek vitamin D pada penyakit radang menggunakan
model tikus telah memberikan wawasan mekanistik ke dalam fungsi
kekebalan 1,25D, dan mendukung penyelidikan lebih lanjut tentang
kemungkinan manfaat suplementasi vitamin D pada penyakit radang
manusia, ada beberapa peringatan yang harus diperhatikan. sider. Pertama,
seperti dijelaskan sebelumnya, jelas bahwa beberapa respon imun terhadap
vitamin D, khususnya respon imun bawaan, dapat menunjukkan perbedaan
yang signifikan antara tikus dan manusia.(45)
Penting juga untuk mengetahui bahwa meskipun model murine dari penyakit
kekebalan telah berfokus pada efek peningkatan 1,25D atau VDR knockout
pada peradangan, sebagian besar penelitian pada manusia berpusat pada
efek kekurangan vitamin D (25D serum rendah) atau suplemen vitamin D.
dan terkait peningkatan serum 25D. Pemberian terapeutik langsung 1,25D
pada manusia diperumit oleh efek samping hiperkalsemik yang sudah mapan.
Oleh karena itu, penelitian pada manusia bergantung pada asumsi mendasar
bahwa suplementasi vitamin D, yang menyebabkan peningkatan 25D serum,
juga akan menghasilkan peningkatan sintesis lokal 1,25D yang sepadan
dengan pemberian langsung 1,25D seperti yang biasa digunakan pada tikus.
Sebaliknya, penelitian defisiensi vitamin D pada manusia diasumsikan
meniru beberapa elemen ablasi VDR pada tikus. Terlepas dari dikotomi ini
dalam strategi eksperimental untuk vitamin D pada manusia dan tikus, ada
beberapa penelitian tentang efek kekurangan vitamin D pada fungsi
kekebalan tikus yang paralel dengan penelitian manusia. Defisiensi vitamin
D diet dan 25D serum rendah pada tikus telah terbukti mengakibatkan
peradangan yang tidak teratur pada model tikus IBD,(271) mirip dengan efek
KO VDR. Namun, pada gangguan autoimun lain seperti MS, model tikus
EAE menunjukkan respons yang bervariasi terhadap defisiensi vitamin D,
dengan laporan yang menggambarkan efek perlindungan dari defisiensi
vitamin D(272) dan peningkatan keparahan penyakit,(273) bergantung pada
kapan defisiensi terjadi. relatif terhadap induksi penyakit. Pengamatan ini
menyoroti tujuan penting untuk studi vitamin D di masa depan, yaitu
pengembangan model hewan yang lebih mencerminkan kemungkinan
penerapan vitamin D baik dalam pencegahan atau pengobatan penyakit
kekebalan tubuh pada manusia.
Vitamin D dan Imunitas bawaan Antiviral
Mekanisme kekebalan bawaan antivirus sejajar dengan yang melawan
infeksi bakteri; patogen virus pertama kali terdeteksi melalui serangkaian
reseptor pengenalan pola, yang memulai kaskade pensinyalan yang
menginduksi respons interferon dan sitokin tipe 1, serta efektor antivirus.
(274,275) Beberapa PRR endosomal atau intraseluler diaktifkan oleh
berbagai bentuk asam nukleat, seperti double-stranded RNA (dsRNA), dan
bertindak sebagai sensor genom virus yang menyerang. Tanggapan
transkripsi awal untuk mendeteksi patogen virus disalurkan melalui sejumlah
faktor transkripsi, terutama anggota keluarga faktor pengatur interferon
seperti IRF3 dan IRF7, anggota keluarga AP-1, dan NF-kB.( 276.277 )
gelombang transkripsional dan pensinyalan interferon hilir menimbulkan
produksi sejumlah efektor antivirus.
Banyak studi epidemiologi dan klinis telah menguji hubungan antara
status vitamin D dan perlindungan kekebalan terhadap beberapa kelas virus,
terutama beberapa patogen pernapasan virus, virus hepatitis, virus
imunodefisiensi manusia, dan virus herpes simpleks. Untuk tinjauan
komprehensif baru-baru ini tentang bukti klinis untuk pensinyalan vitamin D
dalam antivirus
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
kekebalan, pembaca dirujuk ke ulasan oleh Lee. (278) Kami akan fokus di sini
pada pensinyalan vitamin D pada infeksi virus saluran pernapasan. Data
epidemiologis yang tersedia mendukung peran vitamin D dalam mengurangi
tingkat infeksi saluran pernapasan akut. Sebuah analisis meta oleh Martineau
dan rekannya menemukan bahwa suplementasi vitamin D harian atau mingguan
mengurangi kejadian infeksi tersebut, dan bahwa efeknya paling menonjol
pada subjek dengan tingkat sirkulasi 25D terendah.(279) Salah satu studi
paling menarik di hal ini adalah uji coba terkontrol plasebo secara acak pada
anak-anak sekolah Jepang, di mana suplementasi mengurangi kejadian
influenza musiman A (InA), dengan hasil paling mencolok pada subkelompok
yang belum menerima suplemen sebelum uji coba.(280)
Banyak virus pernapasan menargetkan sel epitel paru-paru, yang sangat
responsif terhadap vitamin D. Sebagian besar bukti menunjukkan bahwa
pensinyalan vitamin D meningkatkan kekebalan antivirus primer, sambil
menekan respons sitokin proinflamasi. Hansdottir dan rekan (281) menemukan
bahwa sel epitel paru-paru manusia primer mengekspresikan CYP27B1, dan
yang penting, ekspresinya ditingkatkan oleh dsRNA. 1,25D sangat menginduksi
ekspresi CAMP dan CD14, dan bukti disajikan bahwa pensinyalan NF-ÿB
proinflamasi diturunkan. Demikian pula, Telcian dan col ligas menemukan
bahwa infeksi virus pernapasan syncytial (RSV) pada sel epitel bronkial
menginduksi aktivitas 1ÿ-hidroksilase.(282)
Salah satu elemen kunci dari tanggapan antivirus yang dimediasi 1,25D adalah
induksi yang kuat dari ekspresi CAMP. Bentuk CAMP yang disekresikan,
LL-37, tampaknya mengerahkan aktivitas antivirus melalui berbagai mekanisme.
Misalnya, LL-37 menambah pensinyalan PRR TLR3, sebuah detektor dsRNA
virus. Lai dan rekannya menemukan bahwa LL-37 menstimulasi pensinyalan
TLR3 yang diinduksi oleh poli(I:C) dan memfasilitasi pengenalan dsRNA virus
oleh TLR3.(283) Pekerjaan selanjutnya memberikan bukti bahwa LL-37, sebuah
peptida kationik amfipatik, terikat langsung ke dsRNA dan diperdagangkan ke
endosom di mana TLR3 berada. Disosiasi dsRNA yang terikat LL-37 terjadi di
kompartemen endosom yang bersifat asam.(284)
LL-37 mungkin juga memiliki aktivitas antivirus langsung terhadap virus InA.
Tripathi dan rekannya menemukan bahwa LL-37 berikatan langsung dengan
virus InA, dan data mikroskop elektron menunjukkan bahwa LL-37 secara
langsung mengganggu membran virus.(285) Bukti serupa juga ditemukan
ditemukan untuk efek antivirus langsung dari manusia dan murine bentuk
CAMP pada model tikus infeksi InA. Selain itu, pengobatan tikus yang terinfeksi
dengan LL-37 mengurangi tingkat sitokin inflamasi proin paru. (286) Demikian
juga, LL-37 memiliki aktivitas antivirus terhadap RSV in vitro. Pengobatan sel
epitel yang terinfeksi mencegah kematian sel akibat virus dan menekan
replikasi virus melalui penghambatan perakitan partikel virus. (287) Mungkin
juga ada peran AMP yang diinduksi 1,25D lainnya, HBD2/DEFB4, dalam
respons antivirus. Ekspresi HBD2 diinduksi oleh infeksi RSV pada sel epitel
paru-paru, dan penelitian in vitro menunjukkan bahwa HBD2 memiliki aktivitas
anti virus langsung dengan menghalangi masuknya virus yang mungkin
melalui gangguan integritas selubung virus.(288) Dalam penelitian lain oleh
Hansdottir dan rekan , (289) pensinyalan vitamin D meningkatkan produksi NF-
ÿB inhibitor IKBÿ dan menekan ekspresi gen target NF-ÿB dalam sel yang
terinfeksi RSV. Efek 1,25D dapat ditiru oleh transduksi bentuk IKBÿ yang tidak
dapat terdegradasi. Yang penting, pengobatan dengan 1,25D tidak mengarah
pada peningkatan viral load, mengarah pada kesimpulan bahwa vitamin D
menekan tanggapan inflamasi tanpa membahayakan pertahanan inang dalam
sel yang terinfeksi. (289) Kesimpulan serupa dicapai oleh Stoppe lenburg dan
rekan dalam sebuah model infeksi RSV di mana VDR diekspresikan dalam sel
epitel paru-paru manusia A549.(290)
Hasil yang tersedia untuk infeksi rhinovirus beragam. Dalam satu penelitian
menggunakan sel epitel bronkial manusia primer, tidak signifikan
JBMR® Plus
efek 1,25D pada kelangsungan hidup rhinovirus diamati.(291) Sebaliknya,
dalam percobaan lain pada sel epitel bronkial, infeksi rhinovirus menurunkan
ekspresi VDR dan CYP24A1, sedangkan pengobatan 1,25D menurunkan
replikasi dan pelepasan rhinovirus. Efek 1,25D disertai dengan peningkatan
ekspresi gen CAMP dan gen terstimulasi interferon.(282)
Aspek lain dari mekanisme antibakteri yang diaktifkan oleh vitamin D juga
dapat memainkan peran penting dalam memediasi fungsi antivirusnya. NOD2
diketahui mengenali RNA beruntai tunggal untuk memicu respons antiviral
interferon tipe I.(292) Dengan demikian, kemampuan 1,25D untuk menginduksi
ekspresi NOD2 secara kuat(52) secara tidak langsung dapat meningkatkan
aktivitas antivirus. NOD2 juga diketahui memicu autophagy,(57) dan autophagy
telah terbukti diinduksi oleh virus herpes simpleks dan infeksi virus herpes
sitomegalovirus manusia.(293) Dengan demikian, efek kuat 1,25D dalam
mempromosikan autophagy untuk meningkatkan intraseluler lingkungan untuk
membunuh bakteri juga dapat berperan dalam aktivitas antivirus dengan
memfasilitasi pembersihan virus.(294,295) Dengan mengemas partikel virus
untuk degradasi lisosom dan presentasi antigen, enkapsulasi autophagic
memberikan langkah awal dalam pengembangan respon imun antivirus adaptif.
(296 ) Namun, penting untuk diketahui bahwa beberapa virus mampu membajak
komponen autophagy untuk mendorong replikasi virus. Misalnya, infeksi virus
hepatitis C dikenal untuk mempromosikan autophagy, (297) tetapi
autophagosomes berisi lipid yang dihasilkan dapat bertindak untuk
meningkatkan perakitan virion hep atitis C. (298)
Autophagy adalah mekanisme kunci lain untuk mengendalikan infeksi dan
replikasi virus, dan baik 25D dan 1,25D telah terbukti meningkatkan ekspresi
makrofag dari penanda autophagy LC3. (31,58) Dengan demikian, autophagy
tunduk pada intrakrin imun bawaan lokal yang sama. sistem metabolisme
vitamin D diamati untuk protein antibakteri.(299) Vitamin D dapat
mempromosikan autophagy terlebih dahulu melalui induksi langsung enzim
penggerak autophagy seperti mempromosikan Beclin 1 dan PI3KC3.(300)
Namun, ia juga dapat meningkatkan autophagy secara tidak langsung dengan
menekan inhibisi autophagy oleh jalur pensinyalan mTOR,(301) dan dengan
merangsang kalsium intraseluler dan oksida nitrat (NO) sebesar 1,25D untuk
meningkatkan aktivitas PI3KC3.(302) Mekanisme kunci tidak langsung lainnya
untuk induksi autophagy yang dimediasi oleh 1,25D adalah melalui cathelicidin
ekspresi, yang, pada gilirannya, merangsang faktor autophagy kunci seperti
Beclin 1.(58) Efek autophagy keseluruhan dari vitamin D tampaknya sebagai
pengatur homeostatis keseimbangan antara autophagy dan apoptosis untuk
mengaktifkan respon antivirus yang optimal terhadap infeksi.( 303) Manfaat
potensial dari otopsi yang diinduksi vitamin D sebagai mekanisme
penghambatan untuk melawan infeksi virus telah ditinjau secara rinci di tempat
lain,(303) dan terutama mencakup efek menguntungkan pada infeksi oleh
hepatitis C,(304) InA,(305) rotavirus,(306) dan HIV-1.(307,308)
Komorbiditas, seperti COPD dan asma, dapat memperparah infeksi saluran
pernapasan, dan hasil yang tersedia, meskipun bertentangan sebagian,
menunjukkan bahwa metabolisme vitamin D terganggu pada kondisi ini. Level
TGF-ÿ1 meningkat pada COPD dan menekan ekspresi mediator pertahanan
inang. Schrumpf dan rekan menyelidiki efek gabungan dari 1,25D dan TGF-ÿ1
pada pertahanan sel host epitel jalan udara in vitro. (309) TGF-ÿ1 menghambat
ekspresi CAMP yang diinduksi 1,25D sebagian dengan augmentasi produksi
CYP24A1. TGF-ÿ1 juga melemahkan ekspresi mediator pertahanan independen
vitamin D, konsisten dengan pelemahan pertahanan inang yang bergantung
vitamin D dan independen vitamin D. (309) Namun, temuan ini tidak didukung
oleh hasil studi longitudinal oleh Jolliffe dan rekan,(310) yang menemukan
suplementasi vitamin D tidak menambah kadar 25D yang bersirkulasi pada
tingkat yang sama pada pasien
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 13 dari 23 n
Machine Translated by Google
dengan COPD atau asma seperti pada kontrol yang sehat. Ini
mungkin karena penurunan 25-hidroksilasi vitamin D, tetapi tidak
dapat dikaitkan dengan peningkatan katabolisme 25D pada PPOK,
karena kadar CYP24A1 agak berkurang pada pasien PPOK. Tanda
tangan ekspresi gen dependen 1,25D juga sedikit dilemahkan pada
COPD.(310)
Vitamin D dan COVID-19
Mengingat banyaknya laporan yang menetapkan peran antivirus
untuk pensinyalan vitamin D, masuk akal untuk berspekulasi bahwa
kecukupan vitamin D mungkin berperan dalam melemahkan wabah
sindrom pernapasan akut baru coronavirus 2 (SARS-CoV-2) saat
ini. ) yang menyebabkan meluasnya COVID-19. Meskipun uji coba
terkontrol secara acak dan studi populasi besar yang menilai status
vitamin D dan tingkat keparahan COVID-19 belum selesai, ada bukti
yang menunjukkan bahwa vitamin D dapat memberikan efek
perlindungan terhadap penyakit. SARS-CoV-2 awalnya menggunakan
mekanisme penghindaran kekebalan, yang pada pasien tertentu,
disertai dengan pelepasan sitokin proinflamasi yang meningkat,
peningkatan risiko pneumonia, (311) sepsis, dan sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS) selanjutnya yang sering mengakibatkan
kematian .(312)
Dalam hal ini, ada bukti untuk peran protektif vitamin D dalam banyak
kondisi yang terkait dengan pneumonia, hiperproduksi sitokin, dan
ARDS.(313,314) 1,25D juga baru-baru ini diusulkan sebagai obat
yang digunakan kembali untuk cedera paru akibat virus InA H5N1 ,
penyakit menular dengan ciri khas yang mirip dengan COVID-19.
(315) Penelitian ini menemukan bahwa suplementasi vitamin D pada
tikus yang terinfeksi virus H5N1 menurunkan skor cedera paru,
memperbaiki edema paru tikus, dan meningkatkan kelangsungan
hidup tikus yang terinfeksi virus H5N1 . Selain itu, pengobatan vitamin
D bermanfaat pada model hewan ARDS karena 1,25D terbukti
mengurangi peningkatan permeabilitas paru yang diinduksi LPS
dengan mengatur aktivitas sistem renin-angiotensin dan ekspresi
angio tensin converting enzyme 2 (ACE2), tuan rumah. reseptor sel
yang bertanggung jawab untuk memediasi infeksi oleh SARS-CoV-2.
(316) Dengan ini, analisis set-pengayaan set-gen set data genom
mengidentifikasi VDR sebagai diekspresikan bersama dengan gen
ACE2 dan FURIN, keduanya memiliki kunci peran dalam mendorong
pengikatan virus berafinitas tinggi dan masuknya mereka ke dalam
sel manusia, di jaringan manusia.(317) Studi ini juga melaporkan
bahwa 1,25D mengubah ekspresi gen yang mengkode protein
manusia untuk 19 dari 27 (70%) dari SARS-CoV -2 protein.
Kekurangan vitamin D pada individu yang mengisolasi diri karena
pandemi COVID-19 dapat diperparah dengan pengurungan di dalam
ruangan, suatu kondisi yang dapat dibalik dengan paparan sinar
matahari harian yang singkat di tengah hari.(318) Paparan sinar
matahari sedang akan mempromosikan produksi vitamin D yang
cukup di kulit dari Maret hingga September di sebagian besar negara
di garis lintang utara. Beberapa temuan epidemiologis mendukung
peran terapeutik vitamin D dalam patogenesis COVID-19. Sebagai
gambaran, jumlah kasus di negara-negara di belahan bumi selatan,
khususnya yang terletak di bawah 35 Utara, memiliki angka kematian
yang relatif lebih rendah .(319) Sebagai contoh, Australia 1 minggu
di belakang Inggris dalam penyebaran virus; namun, jika kita
membandingkan angka kematian (68 per juta) di Inggris dengan
angka kematian (2 per juta) di Australia pada tanggal yang sesuai
dalam pandemi, terdapat perbedaan yang besar. Penting untuk
dicatat bahwa ada outlier; misalnya, angka kematian rendah di negara-
negara Skandinavia yang menerapkan protokol pengurungan seperti
Norwegia. Namun, negaranya
n 14 dari 23 USKUP ET AL.
berpenduduk relatif sedikit dan kekurangan vitamin D jarang terjadi
karena meluasnya konsumsi suplemen minyak ikan kod, serta
fortifikasi susu dan produk susu.(320) Sebaliknya, Italia dan Spanyol
memiliki jumlah kematian total yang lebih tinggi, serta jumlah kematian
yang relatif lebih tinggi. prevalensi kekurangan vitamin D yang tinggi,
mungkin karena preferensi kuat penduduk terhadap naungan di
bawah terik matahari,(321) serta pigmentasi kulit yang lebih gelap,
yang menurunkan sintesis vitamin D.(322) Tren lain yang diamati
adalah jumlah COVID-19 tingkat fatalitas kasus yang meningkat
seiring bertambahnya usia dan komorbiditas penyakit kronis,
keduanya terkait dengan kadar 25D serum yang lebih rendah.(323–326)
Satu studi baru-baru ini menyarankan korelasi negatif kasar antara
rata-rata kadar vitamin D di negara-negara Eropa dan jumlah kasus
COVID-19 dan kematian yang disebabkan oleh penyakit tersebut
(327); sebaliknya, kelompok lain yang mengeksplorasi transmisi
COVID-19 dan radiasi UV di 62 kota di Cina tidak menemukan bukti
untuk hubungan semacam itu.(328) Namun, seperti disebutkan
sebelumnya, uji coba terkontrol secara acak dan studi populasi besar
masih diperlukan untuk mengevaluasi apakah vitamin D bisa
bermanfaat, serta apakah bisa digunakan sebagai pencegahan atau
tindakan terapeutik. Mengingat bahwa etnis minoritas terkena
dampak COVID-19 secara tidak proporsional di Inggris, Amerika
Serikat, dan negara-negara lain di Eropa, diperlukan penelitian lebih
lanjut, terutama karena terdapat bukti kekurangan vitamin D pada
kelompok etnis ini.(329.330 ) Di Dalam tulisan ini, ada 18 uji klinis
terdaftar (www.clinicaltrials.gov) yang menyelidiki hubungan antara
vitamin D dan COVID-19, (331–344) jumlah yang berkembang pesat.
Kesimpulan
Ada bukti kuat bahwa enzim metabolisme vitamin D diekspresikan di
hampir semua sel di lengan bawaan dan adaptif dari sistem kekebalan
tubuh. Mempertimbangkan temuan yang dibahas di atas, pensinyalan
vitamin D tampaknya memengaruhi kerentanan dan tingkat keparahan
infeksi bakteri dan virus melalui beberapa mekanisme. Ini termasuk
efek langsungnya pada produksi peptida dan sitokin antimikroba,
serta pengaturan jalur NF-ÿB selama infeksi. Secara keseluruhan,
data praklinis dan klinis mengusulkan hubungan yang kuat antara
status vitamin D dan kerentanan terhadap penyakit infeksi dan
autoimun. Ada bukti bahwa defisiensi vitamin D pada awal kehidupan
dapat mempengaruhi sistem kekebalan terhadap risiko penyakit
autoimun atau alergi yang lebih besar.(345) Beberapa penelitian
laboratorium dan klinis telah mendukung peran vitamin D dalam
memerangi infeksi saluran pernapasan. Evaluasi suplementasi
vitamin D sebagai intervensi terapeutik tambahan dapat menjadi
signifikan secara klinis dan ekonomis dalam krisis COVID-19 yang
sedang berlangsung, serta dalam pengobatan penyakit menular
lainnya. Berdasarkan sifat imunoregulasi vitamin D yang disajikan di
atas, meningkatkan kadar 25D yang bersirkulasi dapat memperlambat
perkembangan penyakit atau bahkan memperbaiki kelangsungan
hidup pasien. Meskipun bukti peran mekanis pensinyalan vitamin D
dalam pengaturan sistem kekebalan tubuh sangat menarik, masih
diperlukan uji coba terkontrol acak skala besar untuk mengonfirmasi
apakah menjaga kecukupan vitamin D mengurangi kejadian dan
keparahan infeksi dan/atau penyakit autoimun.
Pengungkapan
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dinyatakan.
Terima kasih
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google

Peran penulis 15. Hewison M. Vitamin D dan sistem kekebalan: perspektif baru tentang tema
lama. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39(2): 365–79.

ELB, AI, dan SKD terlibat dalam konseptualisasi, visualisasi,

penulisan, peninjauan, dan pengeditan naskah. MH dan JHW
terlibat dalam konseptualisasi, investigasi, dan administrasi
proyek, serta pengawasan, visualisasi, penulisan, peninjauan,
dan pengeditan naskah.
Kontribusi Penulis
Emma Bishop: Konseptualisasi; visualisasi; tulisan-tulisan
asli; menulis-review dan editing. Aiten Ismailova:
Konseptualisasi; visualisasi; tulisan-tulisan asli; menulis-
review dan editing. Sarah Dimeloe: Konseptualisasi;
visualisasi; tulisan-tulisan asli; menulis-review dan editing.
Martin Hewi putra: Konseptualisasi; penyelidikan; administrasi
proyek; pengawasan; visualisasi; tulisan-tulisan asli; menulis-
review dan editing. John White: Konseptualisasi; analisis
16. JH Putih. Metabolisme vitamin D dan pensinyalan dalam sistem kekebalan
tubuh. Rev Endocr Metab Disord. 2012;13(1):21–9.
17.Bianchi AKU. DAMP, PAMP, dan alarmin: semua yang perlu kita ketahui
tentang bahaya. J Leukoc Biol. 2007;81(1):1–5.
18. Hewison M, Burke F, Evans KN, dkk. Extra-renal 25-hydroxyvitamin
D3-1alpha-hydroxylase dalam kesehatan dan penyakit manusia. J Steroid
Bio chem Mol Biol. 2007;103(3–5):316–21.
19. Erben RG, Soegiarto DW, Weber K, dkk. Penghapusan domain pengikat
asam deoksiribonu kleat dari reseptor vitamin D membatalkan fungsi
genomik dan nongenomik vitamin D. Mol Endocrinol. 2002;16(7):1524–37.
20. Adams JS, Sharma OP, Gacad MA, Penyanyi FR. Metabolisme 25-
hidroksivitamin D3 oleh makrofag alveolar paru yang dikultur pada
sarkoidosis. Investasi J Clin. 1983;72(5):1856–60.
21. Overbergh L, Decallonne B, Valckx D, dkk. Identifikasi dan pengaturan
kekebalan 25-hidroksivitamin D-1-alfa-hidroksilase dalam makrofag murine.
Klinik Exp Imunol. 2000;120(1):139–46.

formal; penyelidikan; administrasi proyek; sumber daya; 22. Stoffels K, Overbergh L, Giulietti A, Verlinden L, Bouillon R, Mathieu C.
pengawasan; visualisasi; tulisan-tulisan asli; menulis-review dan editing. Peraturan kekebalan 25-hidroksivitamin-D3-1alpha hidroksilase dalam
monosit manusia. J Bone Miner Res. 2006;21(1): 37–47.

Tinjauan Sejawat
Riwayat peer review untuk artikel ini tersedia di https:// publons.com/publon/
10.1002/jbm4.10405.
Referensi
1. Tavera-Mendoza LE, Putih JH. Pertahanan sel dan sinar matahari vita min.
Sains. 2007;297(5):62–5.
2. Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW. Bukti genetik
bahwa enzim CYP2R1 manusia adalah kunci vitamin D 25-hidroksilase.
Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101(20):7711–5.
3. Shinkyo R, Sakaki T, Kamakura M, Ohta M, Inouye K. Metabolisme vitamin
D oleh CYP2R1 mikrosomal manusia. Biochem Biophys Res Commun.
2004;324(1):451–7.
4. Zhu JG, Ochalek JT, Kaufmann M, Jones G, Deluca HF. CYP2R1 adalah
kontributor utama, namun tidak eksklusif, untuk produksi 25-hidroksivitamin
D in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(39):15650–5.
5. Zehnder D, Bland R, Williams MC, dkk. Ekspresi ekstrarenal dari 25-
hidroksivitamin d(3)-1 alfa-hidroksilase. J Clin Endokrinol Metab.
2001;86(2):888–94.
6. Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vita min D:
metabolisme, mekanisme aksi molekuler, dan efek pleiotropik. Physiol Rev.
2016;96(1):365–408.
7. Haussler MR, Whitfield GK, Kaneko I, dkk. Peran vitamin D dalam sumbu
endokrin tulang-ginjal FGF23, klotho, dan fosfat.
Rev Endocr Metab Disord. 2012;13(1):57–69.
8. Christakos S, Hewison M, Gardner DG, dkk. Vitamin D: di luar tulang.
Ann NY Acad Sci. 2013;1287(1):45–58.
9. Clancy N, Onwuneme C, Carroll A, dkk. Vitamin D dan fungsi kekebalan
neonatal. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26(7):639–46.
10. Martineau AR, Honecker FU, Wilkinson RJ, Griffiths CJ. Vitamin D dalam
pengobatan tuberkulosis paru. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103(3–
5):793–8.
11. Grad R. Cod dan konsumtif: sejarah singkat minyak ikan cod dalam
pengobatan tuberkulosis paru. Sejarah Farmasi. 2004;46(3): 106–20.
12. Schwalfenberg G. Tidak cukup vitamin D: konsekuensi kesehatan bagi
orang Kanada. Bisakah Fam Tabib. 2007;53(5):841–54.
13. Coklat SJ. Peran vitamin D dalam multiple sclerosis. Ann Pharmac lainnya.
2006;40(6):1158–61.
14. Sel dendritik Adorini L. Tolerogenik yang diinduksi oleh ligan reseptor
vitamin D meningkatkan sel T pengatur yang menghambat diabetes autoimun.
Ann NY Acad Sci. 2003;987:258–61.
23. Liu PT, Stenger S, Li H, dkk. Pemicu reseptor seperti tol dari respons
antimikroba manusia yang dimediasi vitamin D. Sains. 2006;311
(5768):1770–3.
24. Oberg F, Botling J, Nilsson K. Antagonisme fungsional antara vita min D3
dan asam retinoat dalam regulasi ekspresi CD14 dan CD23 selama
diferensiasi monositik sel U-937.
J Imunol. 1993;150(8 Pt 1):3487–95.
25. Bell NH, Stern PH, Pantzer E, Sinha TK, DeLuca HF. Bukti bahwa
peningkatan sirkulasi 1 alfa, 25-dihidroksivitamin D adalah kemungkinan
penyebab metabolisme kalsium abnormal pada sarkoidosis. Investasi J
Clin. 1979;64(1):218–25.
26. Krutzik SR, Hewison M, Liu PT, dkk. IL-15 menghubungkan diferensiasi
makrofag yang diinduksi TLR2 / 1 dengan jalur antimikroba yang bergantung
pada vitamin D. J Imunol. 2008;181(10):7115–20.
27. Stead WW, Senner JW, Reddick WT, Lofgren JP. Perbedaan ras dalam
kerentanan terhadap infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis. N Engl J
Med. 1990;322(7):422–7.
28. Nesby-O'Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME, dkk. Prevalensi hipovitaminosis
D dan faktor penentu di antara wanita Afrika Amerika dan kulit putih usia
reproduksi: Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional ketiga,
1988-1994. Am J Clin Nutr. 2002;76(1):187–92.
29. Ebert R, Jovanovic M, Ulmer M, dkk. Down-regulasi oleh faktor nuklir
kappaB promotor 25-hidroksivitamin D3 1alfa-hidroksilase manusia. Mol
Endokrinol. 2004;18(10):2440–50.
30. Zordoky BN, El-Kadi AO. Peran NF-kappaB dalam regulasi enzim
cytochrome P450. Metab Obat Curr. 2009;10(2):164–78.
31. Shin DM, Yuk JM, Lee HM, dkk. Mycobacterial lipoprotein mengaktifkan
autophagy melalui TLR2/1/CD14 dan pensinyalan reseptor vitamin D
fungsional. Mikrobiol Sel. 2010;12(11):1648–65.
32. Turner AG, Dwivedi PP, Anderson PH, May BK, Morris HA. Regulasi 50
daerah mengapit gen CYP27B1 manusia dalam sel osteoblas. Endokrinol
Sel Mol. 2009;311(1–2):55–61.
33. Martinelli RP, Rodriguez JM, Daurelio LD, Esteban L. Dalam identifikasi
siliko faktor transkripsi baru yang terkait dengan regulasi transkripsional
CYP27B1 dalam fagosit mononuklear yang menantang LPS.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;199:105590.
34. Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, dkk. Cedera meningkatkan fungsi
TLR2 dan ekspresi peptida antimikroba melalui mekanisme yang
bergantung pada vitamin D. Investasi J Clin. 2007;117(3):803–11.
35. Sadeghi K, Wessner B, Laggner U, dkk. Vitamin D3 menurunkan ekspresi
TLR monosit dan memicu hiporesponsif terhadap pola molekuler terkait
patogen. Eur J Immunol. 2006;36 (2):361–70.
36. Arboleda Alzate JF, Rodenhuis-Zybert IA, Hernandez JC, Smit JM, Urcuqui-
Inchima S. Makrofag manusia dibedakan dalam

JBMR® Plus VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 15 dari 23 n

Machine Translated by Google
Kehadiran vitamin D3 membatasi infeksi virus dengue dan respon bawaan
dengan menurunkan ekspresi reseptor mannose. PLoS Negl Trop Dis.
2017;11(10):e0005904.
37. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, dkk. Canggih: 1,25-dihidroksivitamin D3
adalah penginduksi langsung ekspresi gen antimikroba pep tide. J Imunol.
2004;173(5):2909–12.
38. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Gen human cathelicidin antimi crobial
peptide (CAMP) adalah target langsung dari reseptor vitamin D dan diregulasi
dengan kuat dalam sel myeloid oleh 1,25-dihidroksivitamin D3. FASEB J.
2005;19(9):1067–77.
39. Weber G, Heilborn JD, Chamorro Jimenez CI, Hammarsjo A, Torma H, Stahle
M. Vitamin D menginduksi protein antimikroba hCAP18 pada kulit manusia. J
Investasikan Dermatol. 2005;124(5):1080–2.
40. Liu PT, Schenk M, Walker VP, dkk. Konvergensi jalur aktivasi IL-1beta dan VDR
dalam respons antimikroba yang diinduksi TLR2 / 1 manusia. PLoS Satu.
2009;4(6):e5810.
41. Wehkamp J, Schauber J, Stange EF. Defensin dan cathelicidins pada infeksi
gastrointestinal. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23 (1):32–8.
42. Proud D, Sanders SP, Wiehler S. Infeksi rhinovirus manusia menginduksi
produksi sel epitel saluran napas manusia beta-defensin 2 baik in vitro maupun
in vivo. J Imunol. 2004;172(7):4637–45.
43. Bergman P, Walter-Jallow L, Broliden K, Agerberth B, Soderlund J.
Peptida antimikroba LL-37 menghambat replikasi HIV-1. Curr HIV Res.
2007;5(4):410–5.
44. Gombart AF, Saito T, Koeffler HP. Eksaptasi elemen diselingi pendek Alu kuno
memberikan respons imun bawaan yang dimediasi vitamin D yang sangat
terkonservasi pada manusia dan primata. Genomik BMC. 2009;10:321.
45. Dimitrov V, Putih JH. Regulasi spesifik-spesies dari imunitas bawaan dengan
pensinyalan vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;164:
246–53.
46. Ooi JH, McDaniel KL, Weaver V, Cantorna MT. Sel T Murine CD8+ tetapi bukan
makrofag yang mengekspresikan vitamin D 1alfa-hidroksilase.
J Nutr Biochem. 2014;25(1):58–65.
47. Parekh D, Patel JM, Scott A, dkk. Kekurangan vitamin D pada manusia dan
sepsis murin. Obat Perawatan Kritis. 2017;45(2):282–9.
48. Cantorna MT. Vitamin D, multiple sclerosis dan penyakit radang usus. Arch
Biochem Biophys. 2012;523(1):103–6.
49. Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, dkk. Penekanan hepcidin pengatur zat besi
oleh vitamin D. J Am Soc Nephrol. 2014;25(3):564–72.
50. Drakesmith H, Prentice AM. Hepcidin dan poros infeksi besi.
Sains. 2012;338(6108):768–72.
51. Armitage AE, Eddowes LA, Gileadi U, dkk. Regulasi Hepcidin oleh rangsangan
imun dan infeksi bawaan. Darah. 2011;118(15): 4129–39.
52. Wang TT, Dabbas B, Laperriere D, dkk. Induksi langsung dan tidak langsung
oleh 1,25-dihidroksivitamin D3 dari jalur imun bawaan NOD2/CARD15-defensin
beta2 rusak pada penyakit Crohn. J Biol Kimia. 2010;285(4):2227–31.
53. Smith AM, Rahman FZ, Hayee B, dkk. Sekresi sitokin makrofag yang tidak
teratur mendasari gangguan peradangan akut dan pembersihan bakteri pada
penyakit Crohn. J Exp Med. 2009;206(9):1883–97.
54. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, dkk. Asosiasi varian berulang kaya leusin
NOD2 dengan kerentanan terhadap penyakit Crohn
Alam. 2001;411(6837):599–603.
55. Fellermann K, Stange DE, Schaeffeler E, dkk. Polimorfisme kluster gen
kromosom 8 dengan jumlah salinan gen beta-defensin 2 manusia yang rendah
merupakan predisposisi penyakit Crohn pada usus besar. Am J Hum Genet.
2006;79(3):439–48.
56. Coulombe F, Divangahi M, Veyrier F, dkk. Peningkatan pengenalan yang
dimediasi NOD2 dari N-glikolil muramil dipeptida.
J Exp Med. 2009;206(8):1709–16.
57. Travassos LH, Carneiro LA, Ramjeet M, dkk. Nod1 dan Nod2 mengarahkan
autophagy dengan merekrut ATG16L1 ke membran plasma di tempat
masuknya bakteri. Nat imunol. 2010;11(1):55–62.
58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, dkk. Vitamin D3 menginduksi autophagy pada
monosit / makrofag manusia melalui cathelicidin. Mikroba Inang Sel.
2009;6(3):231–43.
n 16 dari 23 USKUP ET AL.
59. O'Kelly J, Uskokovic M, Lemp N, Vadgama J, Koeffler HP. Analog Gemini-
vitamin D3 baru menghambat pertumbuhan sel tumor dan modulasi jalur
pensinyalan Akt/mTOR. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;100(4–5):107–16.
60. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, dkk. Reseptor vitamin D mengatur
autophagy pada kelenjar susu normal dan sel kanker payudara luminal. Proc
Natl Acad Sci US A. 2017;114(11): E2186–E94.
61. Verway M, Bouttier M, Wang TT, dkk. Vitamin D menginduksi ekspresi
interleukin 1beta: pensinyalan epitel makrofag parakrin mengontrol infeksi M.
tuberculosis. Patog PLoS. 2013;9(6):e1003407.
62. Khoo AL, Chai LY, Koenen HJ, dkk. Vitamin D(3) menurunkan respons sitokin
proinflamasi terhadap Mycobacterium tuberculosis melalui reseptor pengenalan
pola sambil menginduksi produksi cathelicidin pelindung. Sitokin.
2011;55(2):294–300.
63. Di Rosa M, Malaguarnera G, De Gregorio C, Palumbo M, Nunnari G,
Malaguarnera L. Efek imunomodulasi vitamin D3 pada monosit dan makrofag
manusia. Imunol Sel. 2012;280(1):
36–43.
64. Zhang Y, Leung DY, Richers BN, dkk. Vitamin D menghambat produksi sitokin
proinflamasi monosit/- makrofag dengan menargetkan MAPK fosfatase-1. J
Imunol. 2012;188(5):2127–35.
65. Zhang Y, Leung DY, Goleva E. Vitamin D meningkatkan aksi glukokortikoid
pada monosit manusia: keterlibatan faktor perangsang koloni makrofag
granulosit dan sub unit kompleks mediator 14. J Biol Chem. 2013;288(20):14544–
53.
66. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Fungsi neutrofil: dari
mekanisme hingga penyakit. Annu Rev Immunol. 2012;30: 459–89.
67. Takahashi K, Nakayama Y, Horiuchi H, dkk. Neutrofil manusia mengekspresikan
messenger RNA dari reseptor vitamin D dan merespons 1alfa,25-
dihidroksivitamin D3. Immunopharmacol Immunotoxi col. 2002;24(3):335–47.
68. Agerberth B, Charo J, Werr J, dkk. Peptida antimikroba dan kemotaktik manusia
LL-37 dan alfa-defensin diekspresikan oleh populasi limfosit dan monosit
spesifik. Darah. 2000;96(9):
3086–93.
69. Sorensen O, Cowland JB, Askaa J, Borregaard N. Sebuah ELISA untuk hCAP
18, cathelicidin hadir dalam neutrofil manusia dan plasma.
Metode J Immunol. 1997;206(1–2):53–9.
70. Gombart AF, Bhan I, Borregaard N, dkk. Tingkat plasma yang rendah dari
peptida antimikroba kathe licidin (hCAP18) memprediksi peningkatan kematian
penyakit menular pada pasien yang menjalani hemodialisis. Klinik Menginfeksi
Dis. 2009;48(4):418–24.
71. Hewison M. Vitamin D dan imunitas bawaan dan adaptif. Vit
Horm. 2011;86:23–62.
72. Jeng L, Yamshchikov AV, Judd SE, dkk. Perubahan status vitamin D dan kadar
peptida antimikroba pada pasien di unit perawatan intensif dengan sepsis. J
Transl Med. 2009;7:28.
73. Yang H, Long F, Zhang Y, dkk. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 menginduksi
apoptosis neutrofil melalui jalur pensinyalan MAPK p38 pada pasien penyakit
paru obstruktif kronik. PLoS Satu. 2015;10(4):e0120515.
74. Chen L, Eapen MS, Zosky GR. Vitamin D memfasilitasi dan melemahkan
respons seluler terhadap lipopolisakarida. Sains Rep. 2017;7: 45172.
75. Agraz-Cibrian JM, Giraldo DM, Urcuqui-Inchima S. 1,25-dihydroxyvitamin D3
menginduksi pembentukan struktur seperti perangkap neutrofil ekstrasel lular
dan memodulasi transkripsi gen yang produknya merupakan protein terkait
perangkap ekstraseluler neutrofil: pilot belajar. Steroid. 2019; 141:14–22.
76. Subramanian K, Bergman P, Henriques-Normark B. Vitamin D mendorong
pembunuhan pneumokokus dan memodulasi respons peradangan pada
neutrofil manusia primer. J Imun bawaan. 2017;9 (4):375–86.
77. Hirsch D, Pemanah FE, Joshi-Kale M, Vetrano AM, Weinberger B.
Penurunan respons antiinflamasi terhadap vitamin D pada neutrofil neonatal.
Mediator Peradangan. 2011;2011:598345.
78. Rothenberg ME, Hogan SP. Eosinofil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147–74.
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
79. Matheu V, Back O, Mondoc E, Issazadeh-Navikas S. Efek ganda dari
perubahan ekspresi sitokin TH1/TH2 yang diinduksi vitamin D: meningkatkan
produksi IgE dan menurunkan eosinofilia saluran napas pada penyakit
saluran napas alergi murine. J Alergi Klinik Immunol. 2003;112 (3):585–92.
80. de Groot JC, van Roon EN, Storm H, dkk. Vitamin D mengurangi
peradangan saluran napas eosin ophilic pada asma nonatopik. J Alergi
Klinik Immunol. 2015;135(3):670–5.
81. Yip KH, Kolesnikoff N, Yu C, dkk. Mekanisme represi vitamin D(3) metab
olit dari aktivasi sel mast yang bergantung pada IgE. J Alergi Klinik
Immunol. 2014;133(5):1356–64.
82. Biggs L, Yu C, Fedoric B, Lopez AF, Galli SJ, Grimbaldeston MA. Bukti
bahwa vitamin D(3) mendorong pengurangan patologi kulit akibat UVB
kronis yang bergantung pada sel mast pada tikus. J Exp Med. 2010;
207(3):455–63.
83. Hart PH, Grimbaldeston MA, Swift GJ, Jaksic A, Noonan FP, Finlay Jones
JJ. Sel mast dermal menentukan kerentanan terhadap penekanan sistemik
yang diinduksi ultraviolet B dari respons hipersensitivitas kontak pada
tikus. J Exp Med. 1998;187(12):2045–53.
84. Lucas RM, Byrne SN, Correale J, Ilschner S, Hart PH. Radiasi ultraviolet,
vitamin D dan multiple sclerosis. Neurodegener Dis Manag. 2015;5(5):413–
24.
85. Moretta A, Marcenaro E, Parolini S, Ferlazzo G, Moretta L. Sel NK pada
antarmuka antara imunitas bawaan dan adaptif. Kematian Sel Berbeda.
2008;15(2):226–33.
86. Mathieu C, Waer M, Laureys J, Rutgeerts O, Bouillon R. Pencegahan
diabetes autoimun pada tikus NOD oleh 1,25 dihidroksivitamin D3.
Diabetes. 1994;37(6):552–8.
87. Kankova M, Luini W, Pedrazzoni M, dkk. Penurunan produksi sitokin pada
tikus yang diberi diet kekurangan vitamin D3. Imunologi. 1991;73(4):466–
71.
88. Kaneno R, Duarte AJ, Borelli A. Aktivitas pembunuh alami dalam rakhitis
pribadi eksperimental. Lett Immunol. 2002;81(3):183–9.
89. Kitajima I, Maruyama I, Matsubara H, Osame M, Igata A. Disfungsi
kekebalan pada rakhitis yang tahan vitamin D hipofosfatemik: reaksi
imunoregulasi 1 alfa(OH) vitamin D3. Klinik Immu nol Immunopathol.
1989;53(1):24–31.
90. Quesada JM, Solana R, Martin A, dkk. Efek kalsitriol pada aktivitas sel
pembunuh alami pada pasien hemodialisis. J Steroid Biochem. 1989;34(1–
6):423–5.
91. Balogh G, de Boland AR, Boland R, Barja P. Pengaruh 1,25(OH)(2)- vitamin
D(3) pada aktivasi sel pembunuh alami: peran protein kinase C dan
kalsium ekstraseluler. Exp Mol Pathol. 1999;67(2): 63–74.
92. Deniz G, Erten G, Kucuksezer UC, dkk. Sel NK pengatur menekan respons
sel T spesifik antigen. J Imunol. 2008;180(2):850–7.
93. Mariani E, Ravaglia G, Forti P, dkk. Vitamin D, hormon tiroid, dan massa
otot memengaruhi kekebalan bawaan pembunuh alami (NK) pada
nonagenarian dan centenarian yang sehat. Klinik Exp Imunol. 1999;116(1):
19–27.
94. Ravid A, Koren R, Maron L, Liberman UA. 1,25(OH)2D3 meningkatkan
sitotoksisitas dan eksositosis pada sel pembunuh yang diaktifkan oleh limfokin.
Endokrinol Sel Mol. 1993;96(1–2):133–9.
95. Ota K, Dambaeva S, Kim MW, dkk. 1,25-Dihidroksi-vitamin D3 mengatur
sitotoksisitas sel NK, sekresi sitokin, dan degranulasi pada wanita dengan
keguguran berulang. Eur J Immunol. 2015; 45(11):3188–99.
96. Al-Jaderi Z, Maghazachi AA. Efek vitamin D3, kalsipotriol dan FTY720 pada
ekspresi molekul permukaan dan aktivitas sitolitik sel pembunuh alami
manusia dan sel dendritik. Racun (Basel). 2013;5(11):1932–47.
97. Weeres MA, Robien K, Ahn YO, dkk. Efek 1,25-dihidroksivitamin D3 pada
perkembangan sel NK manusia in vitro dari sel punca hematopoietik. J
Imunol. 2014;193(7):3456–62.
98. Van Kaer L, Joyce S. Kekebalan bawaan: sel NKT menjadi sorotan. Curr
Biol. 2005;15(11):R429–31.
99. Cantorna MT. Mekanisme yang mendasari efek vitamin D pada sistem
kekebalan tubuh. Proc Nutr Soc. 2010;69(3):286–9.
JBMR® Plus
100. Miyamoto K, Miyake S, Yamamura T. Glikolipid sintetis mencegah
ensefalomielitis autoimun dengan menginduksi bias TH2 sel T pembunuh
alami. Alam. 2001;413(6855):531–4.
101. Singh AK, Wilson MT, Hong S, dkk. Aktivasi sel T pembunuh alami
melindungi tikus terhadap autoimun encephalomyeli tis eksperimental. J
Exp Med. 2001;194(12):1801–11.
102. Matsuda JL, Mallevaey T, Scott-Browne J, sel iNKT yang dibatasi oleh
Gapin L. CD1d, 'pisau Swiss-Army' dari sistem kekebalan. Curr Opin
Immunol. 2008;20(3):358–68.
103. Yu S, Cantorna MT. Reseptor vitamin D diperlukan untuk perkembangan
sel iNKT. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(13):5207–12.
104. Yu S, Cantorna MT. Pengurangan epigenetik pada sel NKT invarian
mengikuti defisiensi vitamin D in utero pada tikus. J Imunol. 2011;186
(3):1384–90.
105. Lahir WK, Reardon CL, O'Brien RL. Fungsi sel T gammadelta dalam
imunitas bawaan. Curr Opin Immunol. 2006;18(1):31–8.
106. Martins EB, Graham AK, Chapman RW, Fleming KA. Peningkatan limfosit
T gamma delta dalam darah tepi dan hati pasien dengan kolangitis
sklerosis primer dan penyakit hati autoimun lainnya. Hepatologi.
1996;23(5):988–93.
107. Ferri S, Longhi MS, De Molo C, dkk. Ketidakseimbangan multifaset sel T
dengan fungsi pengaturan mencirikan hepatitis autoimun tipe 1. Hepatologi.
2010;52(3):999–1007.
108. Chen L, Cencioni MT, Angelini DF, Borsellino G, Battistini L, Brosnan CF.
Profil transkripsi sel T gamma delta mengidentifikasi peran vitamin D
dalam imunoregulasi respons V gamma 9V delta 2 terhadap ligan yang
mengandung fosfat. J Imunol. 2005;174(10):6144–52.
109. Waters WR, Nonnecke BJ, Foote MR, dkk. Mycobacterium bovis bacille
Calmette-Guerin vaksinasi sapi: aktivasi sel CD4+ dan gamma delta TCR+
sapi dan modulasi oleh 1,25-dihidroksivitamin D3. Tuberkulosis (Edinb).
2003;83(5):287–97.
110. Soilu-Hänninen M, Airas L, Mononen I, Heikkilä A, Viljanen M, Hänninen A.
Kadar 25-Hydroxyvitamin D dalam serum pada awal multiple sclerosis.
Multi Scler. 2005;11(3):266–71.
111. Soilu-Hänninen M, Laaksonen M, Laitinen I, Erälinna JP, Lilius EM,
Mononen I. Sebuah studi longitudinal serum 25-hidroksivitamin D dan
kadar hormon paratiroid utuh menunjukkan pentingnya regulasi vitamin D
dan homeostasis kalsium pada multiple sclerosis.
J Neurol Bedah Saraf Psikiatri. 2008;79(2):152–7.
112. Staples JA, Ponsonby AL, Lim LLY, McMichael AJ. Analisis ekologi dari
beberapa gangguan terkait kekebalan, termasuk diabetes tipe 1, di
Australia: garis lintang, radiasi ultraviolet regional, dan prevalensi penyakit.
Perspektif Kesehatan Lingkungan. 2003;111(4):518–23.
113. Nerich V, Jantchou P, Boutron-Ruault MC, dkk. Paparan sinar matahari
yang rendah merupakan faktor risiko penyakit Crohn. Aliment Pharmacol
Ther. 2011;33(8):940–5.
114. Ruiz-irastorza G, Egurbide MV, Olivares N, Martinez-Berriotxoa A, Aguirre
C. Kekurangan vitamin D pada lupus eritematosus sistemik: prevalensi,
prediktor, dan konsekuensi klinis. Rheumatologi. 2008;47(6):920–3.
115. Lin J, Liu J, Davies ML, Chen W. Tingkat serum vitamin D dan aktivitas
penyakit rheumatoid arthritis: tinjauan dan meta-analisis. PLoS Satu.
2016;11(1):e0146351.
116. Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ, Manolagas SC.
Reseptor 1,25-Dihidroksivitamin D3 pada leukosit manusia. Sains.
1983;221(4616):1181–3.
117. Mathieu C, Van Etten E, Gysemans C, dkk. In vitro dan in vivo anal ysis
dari sistem kekebalan tikus knockout reseptor vitamin D.
J Bone Miner Res. 2001;16(11):2057–65.
118. Bruce D, Cantorna MT. Kebutuhan intrinsik untuk reseptor vitamin D dalam
perkembangan sel T pengekspres CD8ÿÿ.
J Imunol. 2011;186(5):2819–25.
119. Von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Ødum N, Geisler C.
Vitamin D mengontrol pensinyalan reseptor antigen sel T dan aktivasi sel
T manusia. Nat imunol. 2010;11(4):344–9.
120. Kongsbak M, von Essen MR, Boding L, dkk. Vitamin D meningkatkan
reseptor vitamin D dengan melindunginya dari degradasi proteasomal
dalam sel T CD4+ manusia. PLoS Satu. 2014;9(5):e96695.
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 17 dari 23 n
Machine Translated by Google
121. Veldman CM, Cantorna MT, DeLuca HF. Ekspresi reseptor 1,25-
dihidroksivitamin D3 dalam sistem kekebalan tubuh. Arch Biochem
Biophys. 2000;374(2):334–8.
122. Villegas-Ospina S, Aguilar-Jimenez W, Gonzalez SM, Rugeles MT.
Vitamin D memodulasi ekspresi HLA-DR dan CD38 setelah aktivasi sel
T secara in vitro. Horm Mol Biol Clin Invest. 2017;29(3): 93–103.
123. Kongsbak M, Levring TB, Geisler C, von Essen MR. Reseptor vitamin D
dan fungsi sel T. Imunol depan. 2013;4:148.
124. Chang SH, Chung Y, Dong C. Vitamin D menekan produksi sitokin Th17
dengan menginduksi ekspresi protein homolog C/EBP (CHOP). J Biol
Kimia. 2010;285(50):38751–5.
125. Palmer MT, Lee YK, Maynard CL, dkk. Efek khusus keturunan dari 1,25-
dihidroksivitamin D3 pada perkembangan sel T CD4 efektor. J Biol
Kimia. 2011;286(2):997–1004.
126. Jeffery LE, Burke F, Mura M, dkk. 1,25-Dihidroksivitamin D3 dan IL-2
bergabung untuk menghambat produksi sel T dari sitokin inflamasi dan
mendorong perkembangan sel T pengatur yang mengekspresikan
CTLA-4 dan FoxP3. J Imunol. 2009;183(9):5458–67.
127. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HFJ, O'Garra A.
1ÿ,25-dihydroxyvitamin D3 memiliki efek langsung pada sel CD4 + T
naif untuk meningkatkan perkembangan sel Th2. J Imunol. 2001;167(9):
4974–80.
128. Khoo AL, Joosten I, Michels M, dkk. 1,25-Dihidroksivitamin D3
menghambat proliferasi tetapi bukan fungsi penekan sel T pengatur
tanpa adanya sel penyaji antigen. Imunologi. 2011;134(4):459–68.
129. Mayne CG, Spanier JA, Relland LM, Williams CB, Hayes CE.
1,25-Dihidroksivitamin D3 bekerja langsung pada reseptor limfosit T
vita min D untuk menghambat elitis ensefalomi autoimun eksperimental.
Eur J Immunol. 2011;41(3):822–32.
130. Tizaoui K, Kaabachi W, Hamzaoui A, Hamzaoui K. Asosiasi antara
polimorfisme reseptor vitamin D dan multiple sclerosis: tinjauan
sistematis dan meta-analisis studi kasus-kontrol. Sel Mol Imunol.
2015;12(2):243–52.
131. Lee YH, Bae SC, Choi SJ, Ji JD, Lagu GG. Hubungan antara
polimorfisme reseptor vita min D dan kerentanan terhadap rheumatoid
arthritis dan lupus eritematosus sistemik: meta-analisis. Mol Biol
Rep.2011;38(6):3643–51.
132. Wang L, Wang ZT, Hu JJ, Fan R, Zhou J, Zhong J. Polimorfisme gen
reseptor vitamin D dan risiko penyakit radang usus: meta-analisis.
Genet Mol Res. 2014;13(2):2598–610.
133. Tizaoui K, Kaabachi W, Hamzaoui A, Hamzaoui K. Kontribusi polimorfisme
VDR terhadap kerentanan diabetes tipe 1: tinjauan sistematis studi
kasus-kontrol dan meta-analisis. J Steroid Biochem Mol Biol.
2014;143:240–9.
134. Rasoul MA, Haider MZ, Al-Mahdi M, Al-Kandari H, Dhaunsi GS.
Hubungan empat polimorfisme gen reseptor vitamin D dengan
kerentanan diabetes melitus tipe 1 pada anak Kuwait. BMC Pediat rics.
2019;19(1):71 Klik di sini untuk memasukkan teks.
135. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamin D dalam
autoimunitas: mekanisme molekuler dan potensi terapeutik.
Imunol depan. 2017;7:697.
136. Ayuso T, Aznar P, Soriano L, dkk. Gen reseptor vitamin D adalah epige
netically diubah dan transkripsi diatur dalam multiple scle rosis. PLoS
Satu. 2017;12(3):e0174726.
137. Gallone G, Haerty W, Disanto G, Ramagopalan SV, Ponting CP, Berlanga-
Taylor AJ. Identifikasi varian genetik yang mempengaruhi pengikatan
reseptor vita min D dan hubungannya dengan penyakit autoimun.
Hum Mol Genet. 2017;26(11):2164–76.
138. Chen J, Bruce D, Cantorna MT. Ekspresi reseptor vitamin D mengontrol
proliferasi sel T CD8+ naif dan perkembangan inflamasi gastrointestinal
yang dimediasi CD8. BMC imunol. 2014;15 (1):6.
139. Matilainen JM, Räsänen A, Gynther P, Väisänen S. Gen yang mengkode
sitokin IL-2, IL-10 dan IL-12B adalah gen target 1ÿ,25(OH)2D3 primer. J
Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1–2):142–5.
140. Alroy I, Towers TL, Freedman LP. Represi transkripsi gen interleukin-2
oleh vitamin D3: penghambatan langsung NFATp/AP-1
n 18 dari 23 USKUP ET AL.
pembentukan kompleks oleh reseptor hormon nuklir. Bio Sel Mol.
1995;15(10):5789–99.
141. Chow CW, Rincon M, Davis RJ. Persyaratan untuk faktor transkripsi
NFAT dalam ekspresi interleukin-2. Bio Sel Mol. 1999;19(3):2300–7.
142. Rigby WFC, Stacy T, Fanger MW. Penghambatan mitoogenesis limfosit
T oleh 1,25-dihidroksivitamin D3 (kalsitriol). Investigasi J Clinic.
1984;74(4):1451–5.
143. Correale J, Ysrraelit MC, Gaitn MI. Efek imunomodulator vitamin D pada
multiple sclerosis. Otak. 2009;132(5):1146–60.
144. Zeitelhofer M, Adzemovic MZ, Gomez-Cabrero D, dkk. Analisis genomik
fungsional dari efek vitamin D pada sel T CD4 + in vivo dalam
ensefalomielitis autoimun eksperimental. Proc Natl Acad Sci US A.
2017;114(9):E1678–E87.
145. Yang ES, Burnstein KL. Vitamin D menghambat perkembangan G1 ke S
dalam sel kanker prostat LNCaP melalui stabilisasi p27Kip1 dan
kesalahan penempatan Cdk2 ke sitoplasma. J Biol Kimia. 2003;278(47):
46862–8.
146. Jeffery LE, Wood AM, Qureshi OS, dkk. Ketersediaan 25-hidroksivitamin
D3 untuk APC mengontrol keseimbangan antara respons sel T regulasi
dan inflamasi. J Imunol. 2012;189(11): 5155–64.
147. Spach KM, Pedersen LB, Nashold FE, dkk. Analisis ekspresi gen
menunjukkan bahwa 1,25-dihidroksivitamin D3 membalikkan
ensefalomielitis autoimun eksperimental dengan merangsang apoptosis
sel inflamasi. Genomik Fisik. 2004;18(2):141–51.
148. Decallonne B, Van Etten E, Giulietti A, dkk. Cacat dalam aktivasi
menginduksi kematian sel pada limfosit T diabetes non-obesitas (NOD).
J Autoimun. 2003;20(3):219–26.
149. Daniel C, Sartory NA, Zahn N, Radeke HH, Stein JM. Pengobatan
modulasi kekebalan kolitis asam trinitrobenzene sulfonat dengan calci
triol dikaitkan dengan perubahan T helper (Th) 1/Th17 menjadi Th2 dan
profil sel T pengatur. J Pharmacol Exp Ada. 2008;324(1): 23–33.
150. Sloka S, Silva C, Wang J, Yong VW. Dominasi polarisasi Th2 oleh
vitamin D melalui mekanisme yang bergantung pada STAT6.
J Neuroinflamm. 2011;8:56.
151. Staeva-Vieira TP, Freedman LP. 1,25-dihidroksivitamin D 3 menghambat
kadar IFN-ÿ dan IL-4 selama polarisasi in vitro sel CD4 + T murine
primer. J Imunol. 2002;168(3):1181–9.
152. Rausch-Fan X, Leutmezer F, Willheim M, dkk. Regulasi produksi sitokin
dalam sel mononuklear darah tepi manusia dan klon sel Th spesifik
alergen oleh 1ÿ,25-dihidroksivitamin D3. Int Arch Allergy Immunol.
2002;128(1):33–41.
153. Ikeda U, Wakita D, Ohkuri T, dkk. 1ÿ,25-Dihidroksivitamin D3 dan asam
retinoat all-trans secara sinergis menghambat diferensiasi dan perluasan
sel Th17. Lett Immunol. 2010;134(1):7–16.
154. Cippitelli M, Santoni A. Vitamin D3: modulator transkripsi gen interferon-
ÿ. Eur J Immunol. 1998;28(10):3017–30.
155. Muthian G, Raikwar HP, Rajasingh J, Terang JJ. 1,25 dihidroksivitamin-
D3 memodulasi jalur JAK-STAT pada sumbu IL-12/IFNÿ yang mengarah
ke respons Th1 pada elitis ensefalomi alergi eksperimental. J Neurosci
Res. 2006;83(7):1299–309.
156. Mattner F, Smiroldo S, Galbiati F, dkk. Penghambatan perkembangan
Th1 dan pengobatan ensefalomielitis alergi eksperimental yang kambuh
kronis dengan analog non-hiperkalsemia 1,25-dihidroksivitamin D3. Eur
J Immunol. 2000;30(2):498–508.
157. Thien R, Baier K, Pietschmann P, Peterlik M, Willheim M. Interaksi 1ÿ,25-
dihidroksivitamin D3 dengan IL-12 dan IL-4 pada ekspresi sitokin limfosit
T manusia. J Alergi Klinik Immunol. 2005; 116(3):683–9.
158. Colin EM, Asmawidjaja PS, Van Hamburg JP, dkk.
1,25-Dihidroksivitamin D3 memodulasi polarisasi Th17 dan ekspresi
interleukin-22 oleh sel T memori dari pasien dengan rheumatoid arthritis
dini. Rheum Arthritis. 2010;62(1):132–42.
159. Pichler J, Gerstmayr M, Szépfalusi Z, Urbanek R, Peterlik M, Willheim
M. 1ÿ,25(OH)2D3 menghambat tidak hanya Th1 tetapi juga perbedaan
Th2 dalam sel T darah tali pusat manusia. Pediatr Res. 2002;52(1):12–8.
160. Vasiliou JE, Lui S, Walker SA, dkk. Kekurangan vitamin D menginduksi
Th2 skewing dan eosinofilia pada penyakit saluran napas alergi neonatal.
Alergi. 2014;69(10):1380–9.
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
161. Song J, Chen X, Cheng L, dkk. Reseptor vitamin D membatasi peradangan
T helper 2-bias di jantung. Kardiovaskular Res. 2018;114(6): 870–9.
162. Dankers W, Davelaar N, van Hamburg JP, van de Peppel J, Colin EM,
Lubberts E. Memori manusia Populasi sel Th17 berubah menjadi sel anti
inflamasi dengan kapasitas pengaturan setelah terpapar vitamin D aktif.
Front Immunol. 2019;10:1504.
163. Adzemovic MZ, Zeitelhofer M, Hochmeister S, Gustafsson SA, Jagodic M.
Khasiat vitamin D dalam mengobati peradangan saraf seperti multiple
sclerosis tergantung pada tahap perkembangan. Exp Neurol. 2013;249:39–
48. 164. da Costa
DSMM, Hygino J, Ferreira TB, dkk. Vitamin D memodulasi subset sel T yang
mensekresi IL-17 yang berbeda pada pasien multiple sclerosis.
J Neuroimmunol. 2016;299:8–18.
165. Kang SW, Kim SH, Lee N, dkk. 1,25-Dihyroxyvitamin D 3 mempromosikan
ekspresi FOXP3 melalui pengikatan ke elemen respons vitamin D di
wilayah urutan nonkode yang dilestarikan. J Imunol. 2012;188 (11):5276–
82.
166. Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, dkk. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ame liorates
Th17 autoimunitas melalui modulasi transkripsi interleukin-17A. Bio Sel
Mol. 2011;31(17):3653–69.
167. Zhou L, Lopes JE, Chong MMW, dkk. Foxp3 yang diinduksi TGF-ÿ
menghambat diferensiasi sel TH17 dengan memusuhi fungsi RORÿt.
Alam. 2008;453(7192):236–40.
168. Zhou Q, Qin S, Zhang J, Zhon L, Pen Z, Xing T. 1,25(OH)2D3 menginduksi
diferensiasi sel T regulasi dengan mempengaruhi jalur VDR/PLC-ÿ1/TGF
ÿ1/jalur. Mol Imunol. 2017;91:156–64.
169. Chambers ES, Suwannasaen D, Mann EH, et
Al. 1ÿ,25-dihidroksivitamin D3 dalam kombinasi dengan transforming
growth factor-ÿ meningkatkan frekuensi sel T regulator Foxp3+ melalui
ekspansi preferensial dan penggunaan interleukin-2.
Imunologi. 2014;143(1):52–60.
170. Lu D, Lan B, Din Z, Chen H, Chen G. Agonis reseptor vitamin D mengubah
sel T CD4+ menjadi sel T regulator Foxp3+ pada pasien dengan kolitis
ulserativa. Oncotarget. 2017;8(32):53552.
171. Matilainen JM, Husso T, Toropainen S, dkk. Efek utama 1ÿ,25 (OH)2D3
pada ekspresi IL-10 pada monosit adalah penurunan regulasi jangka
pendek. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(11):1276–86.
172. Urry Z, Chambers ES, Xystrakis E, dkk. Peran 1ÿ,25-dihidroksivitamin D3
dan sitokin dalam mempromosikan sel T Foxp3+ dan IL-10+ CD4+ yang
berbeda. Eur J Immunol. 2012;42(10):
2697–708.
173. Dimeloe S, Beras LV, Chen H, dkk. Vitamin D (1,25(OH)2D3) menginduksi
sintesis ÿ-1-antitripsin oleh sel CD4 + T, yang diperlukan untuk
1,25(OH)2D3-driven IL-10. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019; 189:1–9.
174. Ozeri E, Mizrahi M, Shahaf G, Lewis EC. ÿ-1 antitrypsin mempromosikan
sel dendritik tolerogenik semimatur, penghasil IL-10 dan siap bermigrasi.
J Imunol. 2012;189(1):146–53.
175. Chang JH, Cha HR, Lee DS, Seo KY, Kweon MN. 1,25-dihidroksivitamin
D3 menghambat diferensiasi dan migrasi sel TH17 untuk melindungi
terhadap alomyelitis ensefalitis autoimun eksperimental. PLoS Satu.
2010;5(9):e12925.
176. Membara J, Thewissen M, Peelen E, dkk. Status vitamin D berkorelasi
positif dengan fungsi sel T regulator pada pasien dengan multiple
sclerosis. PLoS Satu. 2009;4(8):e6635.
177. Pearce EL. Metabolisme dalam aktivasi dan diferensiasi sel T. Kur
Opini Immunol. 2010;22(3):314–20.
178. Frauwirth KA, Riley JL, Harris MH, dkk. Jalur pensinyalan CD28 mengatur
metabolisme glukosa. Kekebalan. 2002;16(6):769–77.
179. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB, dkk. Kontrol posttranskripsi fungsi efektor
sel T dengan glikolisis aerobik. Sel. 2013;153(6):1239.
180. Berod L, Friedrich C, Nandan A, dkk. Sintesis asam lemak de novo
mengontrol nasib antara sel T regulator dan T helper 17. Nat Med.
2014;20(11):1327-1333.
181. Gerriets VA, Kishton RJ, Nichols AG, dkk. Pemrograman metabolik dan
PDHK1 mengontrol himpunan bagian sel T CD4+ dan peradangan.
Investasi J Clin. 2015;125(1):194–207.
182. Munford H, Dimeloe S. Penentu intrinsik dan ekstrinsik metabolisme sel T
dalam kesehatan dan penyakit. Biosci Mol Depan. 2019;6:118.
JBMR® Plus
183. Dimeloe S, Gubser P, Loeliger J, dkk. TGF-ÿ yang berasal dari tumor
menghambat respirasi mitokondria untuk menekan produksi IFN-ÿ oleh
sel T CD4+ manusia. Sinyal Sains. 2019;12:599.
184. Pucino V, Certo M, Bulusu V, dkk. Penumpukan laktat di lokasi peradangan
kronis meningkatkan penyakit dengan menginduksi pengkabelan
metabolisme sel T CD4+. Metabolisme Sel. 2019;30(6):1055–74.e8.
185. Riek AE, Oh J, Bernal-Mizrachi C. Vitamin D mengatur metabolisme
kolesterol makrofag pada diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1–
2):430–3.
186. Riek AE, Oh J, Darwech I, dkk. Suplementasi vitamin D 3 menurunkan
kumpulan kolesterol monosit yang bersirkulasi unik pada pasien dengan
diabetes tipe 2. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;
177:187–92.
187. Munoz Garcia A, Kutmon M, Eijssen L, Hewison M, Evelo CT, Coort SL.
Analisis jalur data transkriptomik menunjukkan efek imunometabolik dari
vitamin D. J Mol Endokrinol. 2018;60(2):95–108.
188. Ferreira GB, Vanherwegen AS, Eelen G, dkk. Vitamin D3 menginduksi
toleransi pada sel dendritik manusia dengan aktivasi jalur metabolisme
intraseluler. Rep. Sel 2015;10(5):711–25.
189. Lisse TS, Liu T, Irmler M, dkk. Penargetan gen oleh protein pengikat
elemen respons vitamin D mengungkapkan peran vitamin D dalam
pensinyalan mTOR osteoblas. FASEB J. 2011;25(3):937–47.
190. Dzik KP, Kaczor JJ. Mekanisme vitamin D pada fungsi otot rangka: stres
oksidatif, metabolisme energi dan keadaan anabolik.
Eur J Appl Physiol. 2019;119:825–39.
191. Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S, Cheetham T. Meningkatkan status vita
min D pada orang dewasa yang kekurangan vitamin D dikaitkan dengan
peningkatan fungsi oksidatif mitokondria pada otot rangka.
J Clin Endocrinol Metabol. 2013;98(3):E509-E513.
192. Abu el Maaty MA, Alborzinia H, Khan SJ, Büttner M, Wölfl S. 1,25(OH)
2D3 mengganggu metabolisme glukosa dalam sel kanker prostat yang
menyebabkan pemotongan siklus TCA dan penghambatan ekspresi TXNIP.
Biochim Biophys Acta. 2017;1864(10):1618–30.
193. Santos JM, Khan ZS, Munir MT, Tarafdar K, Rahman SM, Hussain F.
Vitamin D 3 mengurangi glikolisis dan invasi, dan meningkatkan kekakuan
sel pada sel kanker payudara. J Nutr Biochem. 2018;53: 111–20.
194. Zheng W, Tayyari F, Gowda GAN, dkk. Regulasi 1,25-dihidroksivitamin D
dari metabolisme glukosa pada Harvey-ras mengubah sel epitel payudara
manusia MCF10A. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 138:81–9.
195. Zuo S, Wu L, Wang Y, Yuan X. Long non-coding RNA MEG3 yang
diaktifkan oleh vitamin D menekan glikolisis pada kanker kolorektal
melalui peningkatan degradasi c-Myc. Onkol depan. 2020;10:274.
196. JNP Rohan, Weigel NL. 1ÿ, 25-dihidroksivitamin D 3 mengurangi ekspresi
c-Myc, menghambat proliferasi dan menyebabkan akumulasi G 1 pada
sel kanker prostat C4-2. Endokrinologi. 2009;150(5):2046–54.
197. Zhou X, Zheng W, Nagana Gowda GA, dkk. 1,25-Dihidroksivitamin D
menghambat metabolisme glutamin dalam sel epitel payudara manusia
MCF10A Harvey-ras yang diubah. J Steroid Biochem Mol Biol.
2016;163:147–56.
198. Rybchyn MS, De Silva WGM, Sequeira VB, dkk. Peningkatan perbaikan
kerusakan DNA akibat UV oleh 1,25-dihidroksivitamin D3 di kulit terkait
dengan jalur yang mengontrol energi seluler. J Investigasi Dermatol.
2018;138(5):1146–56.
199. Calton EK, Keane KN, Soares MJ, Rowlands J, Newsholme P. Status
vitamin D yang berlaku mempengaruhi bioen ergetics mitokondria dan
glikolitik dalam sel mononuklear darah tepi yang diperoleh dari orang
dewasa. Redoks Biol. 2016;10:243–50.
200. Calton EK, Keane KN, Raizel R, Rowlands J, Soares MJ, Newsholme P.
Perubahan status vitamin D musim dingin ke musim panas mengurangi
peradangan sistemik dan aktivitas bioenergi sel mononuklear darah tepi
manusia. Redoks Biol. 2017; 12:814–20.
201. Berge T, Leikfoss IS, Brorson IS, dkk. Gen kerentanan multiple sclerosis
TAGAP dan IL2RA diatur oleh vitamin D dalam sel T CD4+. Imun Gen.
2016; 17:118–27.
202. Karmali R, Hewison M, Rayment N, dkk. 1,25(OH)2D3 mengatur kadar c
myc mRNA dalam limfosit T tonsil. Imunologi. 1991;74 (4):589.
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 19 dari 23 n
Machine Translated by Google
203. Hoepner R, Bagnoud M, Pistor M, dkk. Vitamin D meningkatkan kemanjuran
glukokortikoid melalui penghambatan mTORC1 dalam model eksperimental
multiple sclerosis. Acta Neuropatol. 2019;138(3):443–56.
204. Moore JR, Hubler SL, Nelson CD, Nashold FE, Spanier JA, Hayes CE.
1,25-Dihidroksivitamin D3 meningkatkan siklus metionin, metilasi DNA sel T
CD4+ dan sel pengatur Helios+Foxp3+ T untuk penyakit neurodegeneratif.
balik autoimun
J Neuroimmunol. 2018;324:100–14.
205. Ooi JH, McDaniel KL, Weaver V, Cantorna MT. Sel T Murine CD8+ tetapi bukan
makrofag yang mengekspresikan vitamin D 1ÿ-hidroksilase.
J Nutr Biochem. 2014;25(1):58–65.
206. Kongsbak M, von Essen MR, Levring TB, dkk. Protein pengikat vitamin D
mengontrol respons sel T terhadap vitamin D. BMC Immunol. 2014;15 (1):35.
207. Vanherwegen AS, Eelen G, Ferreira GB, dkk. Vitamin D mengontrol kapasitas
sel dendritik manusia untuk menginduksi sel T pengatur fungsional dengan
mengatur metabolisme glukosa. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;187:134–45.
208. Almerighi C, Sinistro A, Cavazza A, Ciaprini C, Rocchi G, Bergamini A. 1ÿ,25-
Dihydroxyvitamin D3 menghambat aktivitas pro inflamasi dan imunomodulator
yang diinduksi CD40L pada mono cytes manusia. Sitokin. 2009;45(3):190–7.
209. Ferreira GB, van Etten E, Verstuyf A, dkk. 1,25-Dihidroksivitamin D 3 mengubah
perilaku sel dendritik murine in vitro dan in vivo. Diabetes Metab Res Rev.
2011;27(8):933–41.
210. Unger WWJ, Laban S, Kleijwegt FS, Van Der Slik AR, Roep BO. Induksi Treg
oleh DC yang diturunkan monosit yang dimodulasi oleh vitamin D3 atau
deksametason: peran diferensial untuk PD-L1. Eur J Immunol. 2009;
39(11):3147–59.
211. Ferreira GB, Gysemans CA, Demengeot J, dkk Al.
1,25-Dihidroksivitamin D 3 mempromosikan sel dendritik tolerogenik dengan
sifat migrasi fungsional pada tikus NOD. J Imunol. 2014;192(9):4210–20.
212. Kleijwegt FS, Laban S, Duinkerken G, dkk. Peran penting untuk TNF dalam
induksi sel T pengatur spesifik antigen manusia oleh sel dendritik tolerogenik.
J Imunol. 2010;185(3):1412–8.
213. Vanherwegen AS, Cook DP, Ferreira GB, Gysemans C, Mathieu C.
Sel dendritik termodulasi vitamin D menunda penyakit graft-versus-host yang
mematikan melalui induksi sel T regulator. J Steroid Biochem Mol Biol.
2019;188:103–10.
214. Bell GM, Anderson AE, Diboll J, dkk. Sel den dritik tolerogenik autologus untuk
rheumatoid dan radang sendi. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):227–34.
215. Harry RA, Anderson AE, Isaacs JD, Hilkens CMU. Generasi dan karakterisasi
sel dendritik tolerogenik terapeutik untuk rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2010;69(11):2042–50.
216. Jauregui-Amezaga A, Cabezón R, Ramírez-Morros A, dkk. Administrasi toneal
intraperi sel dendritik tolerogenik autologus untuk penyakit Crohn refrakter:
studi fase I. Kolitis J Crohn. 2015;9 (12):1071–8.
217. Simpson S Jr, Blizzard L, Otahal P, Van der Mei I, Taylor B. Latitude secara
signifikan terkait dengan prevalensi multiple sclerosis: meta-analisis. J Neurol
Bedah Saraf Psikiatri. 2011;82(10):1132–41.
218. Olsson T, Barcellos LF, Alfredsson L. Interaksi antara faktor risiko genetik, gaya
hidup dan lingkungan untuk multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2017;13(1):25–
36.
219. Nashold FE, Hoag KA, Gubernur J, Hayes CE. Sel-sel yang bergantung pada
kain diperlukan untuk pencegahan 1,25-dihidroksivitamin D3 dari
ensefalomielitis autoimun eksperimental mental. J Neuroimmunol. 2001;
119(1):16–29.
220. Spach KM, Nashold FE, Dittel BN, Hayes CE. Pensinyalan IL-10 sangat penting
untuk penghambatan 1,25-dihidroksivitamin D3 yang dimediasi dari
ensefalomielitis autoimun eksperimental mental. J Imunol. 2006;177(9):
6030–7.
221. Orang Spanyol JA, Nashold FE, Mayne CG, Nelson CD, Hayes CE. Sinergi
vitamin D dan estrogen dalam sel T CD4+ pengekspres Vdr sangat penting
untuk menginduksi sel T Helios+FoxP3+ dan mencegah penyakit autoimun
demielin. J Neuroimmunol. 2015;286:48–58.
n 20 dari 23 USKUP ET AL.
222. Royal W, Mia Y, Li H, Naunton K. Pengukuran sel T pengatur darah tepi
berkorelasi dengan kadar serum vitamin D pada pasien dengan multiple
sclerosis. J Neuroimmunol. 2009;213(1–2):135–41.
223. Prietl B, Treiber G, Mader JK, dkk. Pemberian supplemen cholecalciferol dosis
tinggi secara signifikan meningkatkan Treg CD4+ periferal pada orang dewasa
sehat tanpa berdampak negatif pada frekuensi sel imun lainnya. Eur J Nutr.
2014;53(3):751–9.
224. Camu W, Lehert P, Pierrot-Deseilligny C, dkk. Cholecalciferol pada MS yang
kambuh-kambuhan: uji klinis acak (CHOLINE). Neu rol Neuroimmunol
Neuroinflamm. 2019;6(5):e597.
225. Muris AH, Smolders J, Rolf L, Thewissen M, Hupperts R, Damoiseaux J. Efek
pengaturan kekebalan dari suplementasi vitamin D3 dosis tinggi dalam uji
coba terkontrol secara acak dalam kambuhnya pasien multiple sclerosis yang
menerima IFNÿ; studi SOLARIUM. J Neuroimmunol. 2016;300:47–56.
226. Hupperts R, Smolders J, Vieth R, dkk. Uji coba acak vitamin D3 dosis tinggi
harian pada pasien dengan RRMS yang menerima interferon subkutan ÿ-1a.
Neurologi. 2019;93(20):E1906–E16.
227. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxycholecalciferol menghambat
perkembangan artritis pada model murine artritis manusia. J Nutr.
1998;128(1):68–72.
228. Moghaddami M, Mayrhofer G, Anderson PH, Morris HA, Hoek M, Cleland LG.
Khasiat dan mekanisme aksi vitamin D dalam poliartritis eksperimental. Bio sel
Immunol. 2012;90(2):168–77.
229. Gu X, Gu B, Lv X, dkk. 1, 25-dihidroksi-vitamin D3 dengan tumor necro sis
factor-alpha melindungi terhadap rheumatoid arthritis dengan mempromosikan
apoptosis yang dimediasi asetilasi p53 melalui sirt1 di sinoviosit. Kematian Sel
Dis. 2016;7(10):e2423.
230. Zwerina K, Baum W, Axmann R, dkk. Reseptor vitamin D mengatur artritis yang
dimediasi TNF. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1122–9.
231. Zhou L, Wang J, Li J, dkk. 1,25-Dihidroksivitamin D3 memperbaiki artritis yang
diinduksi kolagen melalui penekanan sel Th17 melalui penghambatan
pensinyalan IL-6 yang dimediasi miR-124. Imunol depan. 2019;10:178.
232. Van Hamburg JP, Asmawidjaja PS, Davelaar N, dkk. Blokade TNF membutuhkan
1,25(OH) 2D 3 untuk mengendalikan peradangan sinovial yang diperantarai
Th17 manusia. Ann Rheum Dis. 2012;71(4):606–12.
233. Jeffery LE, Henley P, Marium N, dkk. Penurunan kepekaan terhadap 1,25-
dihidroksivitamin D3 dalam sel T dari sendi reumatoid.
J Autoimun. 2018;88:50–60.
234. Faraji F, Rastin M, Arab FL, dkk. Efek 1,25-dihidroksivitamin D3 pada aksis
IL-17/IL-23, ekspresi IFN-ÿ dan IL-4 pada model mencit yang diinduksi lupus
eritematosus sistemik. Ilmu Kedokteran Dasar Iran J. 2016;19 (4):374–80.
235. He XJ, Ding Y, Xiang W, Dang XQ. Peran reseptor 1,25(OH)2D3 dan vitamin D
dalam patogenesis rheumatoid arthritis dan lupus eritematosus sistemik
dengan mengatur aktivasi sel T CD4+ dan jalur pensinyalan PKCdelta/ERK.
Biokimia Fisiol Sel. 2016;40(3–4):743–56.
236. Liu D, Fang YX, Wu X, dkk. Reseptor 1,25-(OH)2D3/vitamin D mengurangi
lupus eritematosus sistemik dengan menurunkan regulasi Skp2 dan
meningkatkan regulasi p27. Sinyal Komunikasi Sel. 2019;17(1):163.
237. Ambler KL, Vickars LM, Leger CS, dkk. Gambaran klinis, pengobatan, dan hasil
trombositopenia imun terkait HIV di era ART. Adv Hematol. 2012;2012:910954.
238. Anna AR, Suzan AR, Helmii M. Efek suplementasi vitamin D pada penanda
inflamasi dan hemostatik dan aktivitas penyakit pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik: uji coba terkontrol plasebo secara acak. J Rheumatol.
2013;40(3):265–72.
239. Piantoni S, Andreoli L, Scarsi M, dkk. Modifikasi fenotip sel T dan pergeserannya
ke arah respons Th2 pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik yang
dilengkapi dengan regimen vitamin D. Lupus bulanan yang berbeda.
2015;24(4–5):490–8.
240. Marinho A, Carvalho C, Boleixa D, dkk. Efek suplementasi vitamin D pada
ekspresi FoxP3 dalam sel T dan rasio FoxP3+/IL-17A dan perjalanan klinis
pada pasien lupus eritematosus sistemik: studi dalam kohort Portugis. Immunol
Res. 2017;65(1):197–206.
241. Terrier B, Derian N, Schoindre Y, dkk. Pemulihan keseimbangan sel T pengatur
dan efektor dan homeostasis sel B pada lupus sistemik
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
pasien eritematosus melalui suplementasi vitamin D.
Arthritis Res Ada. 2012;14(5):R221.
242. Aranow C, Kamen DL, Dall'Era M, dkk. Uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo tentang efek vitamin D3 pada tanda tangan interferon pada pasien
dengan lupus eritematosus sistemik. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1848–57.
243. Bruce D, Yu S, Ooi JH, Cantorna MT. Jalur konvergen menyebabkan kelebihan
produksi IL-17 tanpa adanya pensinyalan vitamin D. 2011;23(8):519–28.
244. Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, Mahon BD.
1,25-Dihydroxycholecalciferol mencegah dan memperbaiki gejala penyakit usus
inflamasi murine eksperimental. J Nutr. 2000; 130(11):2648–52.
245. Zhu Y, Mahon BD, Froicu M, Cantorna MT. Kalsium dan 1ÿ, 25-dihidroksivitamin
D3 menargetkan jalur TNF-ÿ untuk menekan penyakit radang usus eksperimental.
Eur J Immunol. 2005;35 (1):217–24.
246. Bartels LE, Jørgensen SP, Agnholt J, Kelsen J, Hvas CL, Dahlerup JF. 1,25-
dihidroksivitamin D3 dan deksametason meningkatkan produksi interleukin-10
dalam sel T CD4+ dari pasien dengan penyakit Crohn. Int Immunofarmakol.
2007;7(13):1755–64.
247. Martin NG, Rigterink T, Adamji M, Wall CL, Day AS. Pengobatan vitamin D3 oral
dosis tinggi tunggal pada anak-anak Selandia Baru dengan peradangan
penyakit usus tory. Transl Pediatr. 2019;8(1):35–41.
248. Yang L, Weaver V, Smith JP, Bingaman S, Hartman TJ, Cantorna MT.
Efek terapeutik suplementasi vitamin D dalam studi percontohan pasien Crohn.
Klinik Transl Gastroenterol. 2013;4(4):e33.
249. Jørgensen SP, Agnholt J, Glerup H, dkk. Uji klinis: pengobatan vitamin D3 pada
penyakit Crohn - studi terkontrol plasebo double-blind acak. Aliment Pharmacol
Ther. 2010;32(3):
377–83.
250. Li J, Chen N, Wang D, Zhang J, Gong X. Khasiat vitamin D dalam pengobatan
penyakit radang usus: meta-analisis. Kedokteran (Baltimore). 2018;97(46):e12662.
251. Zator ZA, Cantu SM, Konijeti GG, dkk. Kadar 25-hidroksivitamin D pra-perawatan
dan daya tahan terapi anti-tumor necrosis factor-ÿ pada penyakit radang usus. J
Parenter Enteral Nutr. 2014;38(3):385–91.
252. Musim Dingin RW, Collins E, Cao B, Carrellas M, Crowell AM, Korzenik JR.
Tingkat 25-hidroksivitamin D yang lebih tinggi dikaitkan dengan kemungkinan
remisi yang lebih besar dengan obat anti-tumor necrosis factor-ÿ di antara pasien
dengan penyakit radang usus. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(5):653–9.
253. Takiishi T, Ding L, Baeke F, dkk. Suplemen makanan dengan vitamin D3 reguler
dosis tinggi dengan aman mengurangi kejadian diabetes pada tikus NOD bila
diberikan dini dan jangka panjang. Diabetes. 2014;63(6):
2026–36.
254. Gysemans C, Van Etten E, Overbergh L, dkk. Presentasi diabetes yang tidak
berubah pada tikus NOD yang kekurangan reseptor vitamin D. Diabetes.
2008;57(1):269–75.
255. Jacobsen R, Thorsen SU, Cohen AS, dkk. Status vitamin D neonatal tidak terkait
dengan risiko diabetes tipe 1 di kemudian hari: hasil dari dua studi besar berbasis
populasi di Denmark. Diabetes. 2016;59(9): 1871–81.
256. Thorsen SU, Mårild K, Olsen SF, dkk. Kurangnya hubungan antara status vitamin
D ibu atau bayi baru lahir dan risiko diabetes tipe 1 masa kanak-kanak: Studi
Kasus-Cohort Skandinavia. Apakah J Epidemiol. 2018;187(6):1174–81.
257. Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Virtanen SM. Asupan vitamin D
dan risiko diabetes tipe 1: studi kohort kelahiran. Lanset. 2001;358(9292):1500–3.
258. Bizzarri C, Pitocco D, Napoli N, dkk. Tidak ada efek perlindungan kalsitriol pada
fungsi sel ÿ pada diabetes tipe 1 onset baru: percobaan IMDIAB XIII. Perawatan
Diabetes. 2010;33(9):1962–3.
259. Walter M, Kaupper T, Adler K, Foersch J, Bonifacio E, Ziegler AG. Tidak ada efek
dari 1ÿ,25-dihidroksivitamin D3 pada fungsi residu sel ÿ dan kebutuhan insulin
pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1 onset baru.
Perawatan Diabetes. 2010;33(7):1443–8.
260. Li X, Liao L, Yan X, dkk. Efek pelindung 1-ÿ-hidroksivitamin D3 pada fungsi sel ÿ
residual pada pasien dengan laten onset dewasa
JBMR® Plus
diabetes autoimun (LADA). Diabetes Metab Res Rev. 2009;25 (5):411–6.
261. Bogdanou D, Penna-Martinez M, Filmmann N, dkk. T-limfosit dan status glikemik
setelah pengobatan vitamin D pada diabetes tipe 1: uji coba terkontrol domized
berlari dengan persilangan berurutan. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(3):e2865.
262. Gregoriou E, Mamais I, Tzanetakou I, Lavranos G, Chrysostomou S.
Efek suplementasi vitamin D pada pasien diabetes tipe 1 yang baru didiagnosis:
tinjauan sistematis dari uji coba terkontrol secara acak. Rev Diabetes Stud.
2017;14(2–3):260–8.
263. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D pada asma: mekanisme aksi dan
pertimbangan untuk uji klinis. Dada. 2018;153(5): 1229–39.
264. Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, dkk. Kadar vitamin D serum dan
eksaserbasi asma berat dalam studi program manajemen asma masa kanak-
kanak. J Alergi Klinik Immunol. 2010;126(1): 52–8 e5.
265. Gupta A, Dimeloe S, Richards DF, dkk. Ekspresi IL-10 yang rusak dan IL-17A yang
diinduksi steroid in vitro pada asma resisten terapi berat pediatrik. Dada.
2014;69(6):508–15.
266. Hartmann B, Heine G, Babina M, dkk. Menargetkan reseptor vitamin D
menghambat respons imun alergi yang bergantung pada sel B. Alergi.
2011;66(4):540–8.
267. Pfeffer PE, Chen YH, Woszczek G, dkk. Vitamin D meningkatkan produksi ST2
larut, menghambat aksi IL-33. J Alergi Klinik Immunol. 2015;135(3):824–7 e3.
268. Xystrakis E, Kusumakar S, Boswell S, dkk. Membalikkan induksi yang rusak dari
sel T regulator yang mensekresi IL-10 pada pasien asma yang resisten terhadap
glukokortikoid. Investigasi J Clinic. 2006;116(1):146–55.
269. Chambers ES, Nanzer AM, Pfeffer PE, dkk. Endotipe berbeda dari asma resisten
steroid yang ditandai dengan imunofenotipe IL-17A (tinggi) dan IFN gamma
(tinggi): potensi manfaat kalsitriol.
J Alergi Klinik Immunol. 2015;136(3):628–37.e4.
270. Zhang Y, Yu X, Ichikawa M, dkk. Mutasi autosomal resesif phosphoglu comutase
3 (PGM3) menghubungkan defek glikosilasi dengan atopi, defisiensi imun,
autoimunitas, dan gangguan neurokognitif. J Alergi Klinik Immunol.
2014;133(5):1400–9, 1409.e1-5.
271. Lagishetty V, Misharin AV, Liu NQ, dkk. Kekurangan vitamin D pada tikus merusak
aktivitas antibakteri kolon dan menjadi predisposisi kolitis.
Endokrinologi. 2010;151(6):2423–32.
272. DeLuca HF, Prem LA. Kekurangan vitamin D mengurangi keparahan dan menunda
timbulnya ensefalomielitis autoimun eksperimental.
Arch Biochem Biophys. 2011;513(2):140–3.
273. Fernandes de Abreu DA, Landel V, Barnett AG, McGrath J, Eyles D, Feron F.
Kekurangan vitamin d prenatal menginduksi ensefalomielitis autoimun
eksperimental awal dan lebih parah pada generasi kedua. Int J Mol Sci.
2012;13(9):10911–9.
274. Kawasaki T, jalur pensinyalan reseptor seperti Kawai T. Toll. Depan
Imunol. 2014;5:461.
275. Chow KT, Gale M, Loo YM. RIG-I dan sensor RNA lainnya dalam kekebalan
antivirus. Annu Rev Immunol. 2018;36:667–94.
276. Tripathi S, Garcia-Sastre A. Kekebalan bawaan antivirus melalui lensa biologi
sistem. Res Virus. 2016;218:10–7.
277. Greiller CL, Martineau AR. Modulasi respon imun terhadap virus pernapasan oleh
vitamin D. Nutrisi. 2015;7(6):4240–70.
278. Lee C. Efek kontroversial vitamin D dan gen terkait pada infeksi virus, patogenesis,
dan hasil pengobatan. Nutrisi. 2020; 12(4):962.
279. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, dkk. Suplementasi vitamin D untuk
mencegah infeksi saluran pernapasan akut: tinjauan sistematis dan meta-analisis
data peserta individu. BMJ. 2017;356:
i6583.
280. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, Kurihara M, Wada Y, Ida H. Ran mendominasi
percobaan suplementasi vitamin D untuk mencegah influenza musiman A pada
anak sekolah. Am J Clin Nutr. 2010;91(5):1255–60.
281. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Lihat DC, Hunninghake GW. Sel
epitel pernapasan mengubah vita min D yang tidak aktif menjadi bentuk aktifnya:
efek potensial pada pertahanan inang.
J Imunol. 2008;181(10):7090.
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 21 dari 23 n
Machine Translated by Google
282. Telcian AG, Zdrenghea MT, Edwards MR, dkk. Vitamin D meningkatkan aktivitas
antivirus sel epitel bronkial secara in vitro. Antivirus Res. 2017;137:93–101.
283. Lai Y, Adhikarakunnathu S, Bhardwaj K, dkk. LL37 dan pasang surut kationik
meningkatkan pensinyalan TLR3 oleh RNA beruntai ganda virus. PloS Satu.
2011;6(10):e26632.
284. Singh D, Vaughan R, Kao CC. Peningkatan peptida LL-37 dari transduksi sinyal
oleh reseptor seperti tol 3 diatur oleh pH: identifikasi antagonis peptida LL-37. J
Biol Kimia. 2014;289(40): 27614–24.
285. Tripathi S, Tecle T, Verma A, Crouch E, White M, Hartshorn KL. Human cathelicidin
LL-37 menghambat virus influenza A melalui mekanisme yang berbeda dari protein
surfaktan D atau defensin.
J Gen Virol. 2013;94(Pt 1):40–9.
286. Barlow PG, Svoboda P, Mackellar A, dkk. Aktivitas antivirus dan peningkatan
pertahanan inang terhadap infeksi influenza yang ditimbulkan oleh human
cathelicidin LL-37. PLoS Satu. 2011;6(10):e25333.
287. Currie SM, Findlay EG, McHugh BJ, dkk. Human cathelicidin LL 37 memiliki
aktivitas antivirus terhadap virus pernapasan syncytial. PloS Satu. 2013;8(8):e73659.
288. Kota S, Sabbah A, Chang TH, dkk. Peran manusia ÿ-defensin-2 selama faktor
nekrosis tumor-ÿ / NF-ÿB-dimediasi respon antivirus bawaan terhadap virus
syncytial pernapasan manusia. J Biol Kimia. 2008;283(33):22417–29.
289. Hansdottir S, Monick MM, Lovan N, Powers L, Gerke A, Hunninghake GW. Vitamin
D menurunkan induksi virus syncytial pernapasan dari kemokin dan sitokin terkait
NF-ÿB di epithelium saluran napas sambil mempertahankan keadaan antivirus. J
Imunol. 2010;184 (2):965–74.
290. Stoppelenburg AJ, von Hegedus JH, Huis in't Veld R, Bont L, Boes M.
Kontrol yang rusak dari pensinyalan STAT1 epitel yang dimediasi reseptor vitamin
D merupakan predisposisi terhadap olitis bronkus virus sinkronisasi pernapasan
yang parah. J Pathol. 2014;232(1):57–64.
291. Brockman-Schneider RA, Acar RJ, Gern JE. Efek vitamin D pada morfologi sel
epitel saluran napas dan replikasi rhinovirus. PLoS Satu. 2014;9(1):e86755.
292. Sabbah A, Chang TH, Harnack R, dkk. Aktivasi respon antivirus imun bawaan oleh
Nod2. Nat imunol. 2009;10(10):1073–80.
293. McFarlane S, Aitken J, Sutherland JS, Nicholl MJ, Preston VG, Preston CM. Induksi
awal autophagy pada fibroblas manusia setelah infeksi dengan human
cytomegalovirus atau herpes simplex virus 1.
J Virol. 2011;85(9):4212–21.
294. Campbell GR, Spector SA. Induksi autophagy oleh vitamin D menghambat
Mycobacterium tuberculosis dan human immunodeficiency virus tipe 1. Autophagy.
2012;8(10):1523–5.
295. Campbell GR, Spector SA. Vitamin D menghambat human immunodefi siency virus
tipe 1 dan infeksi Mycobacterium tuberculosis pada makrofag melalui induksi
autophagy. Patog PLoS. 2012;8 (5):e1002689.
296. Mao J, Lin E, He L, Yu J, Tan P, Zhou Y. Autophagy dan infeksi virus.
Adv Exp Med Biol. 2019;1209:55–78.
297. Ait-Goughoulte M, Kanda T, Meyer K, Ryerse JS, Ray RB, Ray R. Hep atitis C virus
genotipe 1a pertumbuhan dan induksi autophagy.
J Virol. 2008;82(5):2241–9.
298. Choi Y, Bowman JW, Jung JU. Autophagy selama infeksi virus - pedang bermata
dua. Mikrobiol Nat Rev. 2018;16(6):341–54.
299. Mushegian AA. Autophagy dan vitamin D. Sinyal Sci. 2017;10(471):
eaan2526.
300. Wang J. Beclin 1 menjembatani autophagy, apoptosis, dan diferensiasi.
Autophagy. 2008;4(7):947–8.
301. Jang W, Kim HJ, Li H, dkk. 1,25-Dyhydroxyvitamin D(3) melemahkan neurotoksisitas
yang diinduksi rotenone dalam sel SH-SY5Y melalui induksi autophagy. Biochem
Biophys Res Commun. 2014;451(1):142–7.
302. Uberti F, Lattuada D, Morsanuto V, dkk. Vitamin D melindungi sel endotel manusia
dari stres oksidatif melalui jalur autophagic dan kelangsungan hidup. J Clin
Endokrinol Metab. 2014;99(4):1367–74.
303. Teymoori-Rad M, Shokri F, Salimi V, Marashi SM. Interaksi antara vitamin D dan
infeksi virus. Rev Med Virol. 2019;29(2): e2032.
n 22 dari 23 USKUP ET AL.
304. Abdel-Mohsen MA, El-Braky AA, Ghazal AAE, Shamseya MM. Autop hagy,
apoptosis, vitamin D, dan reseptor vitamin D pada karsinoma hepatoseluler terkait
dengan virus hepatitis C. Kedokteran (Baltimore). 2018;97(12):e0172.
305. Khare D, Godbole NM, Pawar SD, dkk. Calcitriol [1, 25[OH]2 D3] sebelum dan
sesudah perawatan menekan respons peradangan terhadap infeksi influenza A
(H1N1) pada sel epitel A549 paru-paru manusia. Eur J Nutr. 2013;52(4):1405–15.
306. Tian G, Liang X, Chen D, dkk. Suplementasi vitamin D3 meredakan infeksi rotavirus
pada babi dan sel IPEC-J2 melalui pengaturan jalur pensinyalan otopsi. J Steroid
Biochem Mol Biol. 2016;163: 157–63.
307. Campbell GR, Spector SA. Vitamin D3 yang aktif secara hormonal (1alpha,25-
dihydroxycholecalciferol) memicu autophagy pada makrofag manusia yang
menghambat infeksi HIV-1. J Biol Kimia. 2011;286 (21):18890–2.
308. Campbell GR, Spector SA. Toll-like receptor 8 ligan mengaktifkan respons autofagik
yang dimediasi vita min D yang menghambat human immuno deficiency virus tipe
1. PLoS Pathog. 2012;8(11):e1003017.
309. Schrumpf JA, Ninaber DK, van der Does AM, Hiemstra PS. TGF-ÿ1 merusak
mekanisme pertahanan host epitel saluran napas yang diinduksi vitamin D dan
konstitutif. J Imun bawaan. 2020;12(1):74–89.
310. Jolliffe DA, Stefanidis C, Wang Z, dkk. Metabolisme vitamin D tidak diatur dengan
baik pada asma dan penyakit paru obstruktif kronik.
Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):371–82.
311. Wang D, Hu B, Hu C, dkk. Karakteristik klinis dari 138 pasien rawat inap dengan
pneumonia yang terinfeksi virus korona baru 2019 di Wuhan, Cina. JAMA.
2020;323(11):1061–9.
312. Zhou F, Yu T, Du R, dkk. Perjalanan klinis dan faktor risiko kematian pasien rawat
inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi kohort retrospektif. Lanset.
2020;395(10229):1054–62.
313. Tsujino I, Ushikoshi-Nakayama R, Yamazaki T, Matsumoto N, Saito I.
Aktivasi paru vitamin D3 dan efek pencegahan terhadap pneumonia interstitial. J
Clin Biochem Nutr. 2019;65(3):245–51.
314. Zhou YF, Luo BA, Qin LL. Hubungan antara defisiensi vitamin D dan pneumonia
yang didapat masyarakat: meta-analisis studi observasional. Kedokteran
(Baltimore). 2019;98(38):e17252.
315. Huang F, Zhang C, Liu Q, dkk. Identifikasi amitriptyline HCl, fla vin adenine
dinucleotide, azacitidine dan calcitriol sebagai obat repurposing untuk cedera paru
akibat virus influenza A H5N1. Patog PLoS. 2020;16(3):e1008341.
316. Xu J, Yang J, Chen J, Luo Q, Zhang Q, Zhang H. Vitamin D meredakan cedera paru
akut yang diinduksi lipopolisakarida melalui pengaturan sistem reninangiotensin.
Mol Med Rep.2017;16(5):7432–8.
317. Glinsky GV. Pelacakan yang dipandu genomik dari target SARS-CoV-2 dalam sel
manusia mengidentifikasi vitamin D dan Quercetin sebagai kandidat agen medis
untuk mitigasi keparahan pandemi COVID-19.
ChemRxiv. 2020. [Pracetak]. doi.org/10.26434/chemrxiv. 12052512.v4.
318. Webb AR, Engelsen O. Menghitung tingkat paparan ultraviolet untuk status vitamin
D yang sehat. Photochem Photobiol. 2006;82(6):
1697–703.
319. Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Kenny RA. Editorial: kematian populasi yang
rendah akibat COVID-19 di negara-negara selatan garis lintang 35 derajat Utara
mendukung vitamin D sebagai faktor yang menentukan tingkat keparahan.
Aliment Pharmacol Ther. 2020;51(12):1434–7.
320. Bibir P, Cashman KD, Lamberg-Allardt C, dkk. Status vitamin D saat ini di negara-
negara Eropa dan Timur Tengah dan strategi untuk mencegah kekurangan vitamin
D: pernyataan posisi Masyarakat Jaringan Kalsifikasi Eropa. Eur J Endocrinol.
2019;180(4):P23–54.
321. Adami S, Bertoldo F, Braga V, dkk. Kadar 25-hidroksi vitamin D pada wanita
premenopause yang sehat: hubungan dengan penanda pergantian tulang dan
kepadatan mineral tulang. Tulang. 2009;45(3):423–6.
322. Matsuoka LY, Wortsman J, Haddad JG, Kolm P, Hollis BW. Mentasi babi rasial dan
sintesis kulit vitamin D. Arch Derma tol. 1991;127(4):536–8.
323. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, dkk. Bukti bahwa suplementasi vitamin D dapat
mengurangi risiko infeksi dan kematian influenza dan COVID-19. Nutrisi.
2020;12(4):988.
JBMR Plus (WOA)
Machine Translated by Google
324. Malinovschi A, Masoero M, Bellocchia M, dkk. Defisiensi vitamin D yang
parah dikaitkan dengan seringnya eksaserbasi dan rawat inap pada
pasien PPOK. Respir Res. 2014;15:131.
325. Kim HJ, Jang JG, Hong KS, Park JK, Choi EY. Hubungan antara konsentrasi
vitamin D serum dan hasil klinis pneumonia yang didapat masyarakat. Int
J Tuberc Lung Dis. 2015;19(6):729–34.
326. Naghshtabrizi B, Borzouei S, Bigvand P, Seifrabiei MA. Evaluasi hubungan
antara serum 25-hidroksi vitamin D dan hiperketegangan di Hamadan,
Iran-sebuah studi kasus kontrol. J Clin Diagn Res.
2017;11(7):LC01–3.
327. Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. Peran vitamin D dalam pencegahan infeksi
dan kematian penyakit coronavirus 2019. Aging Clin Exp Res. Juli
2020;32(7):1195–8.
328. Yao YPJ, Zhixi L, Meng X, Wang W, Kan H, Wang W. Tidak ada hubungan
transmisi COVID-19 dengan suhu atau radiasi UV di kota-kota Cina. Eur
Respir J. 2020;55(5):2000517.
329. Sayang AL, Hart KH, Macdonald HM, dkk. Kekurangan vitamin D pada
wanita UKSouth Asia usia subur: penyelidikan longitu dinal komparatif
dengan wanita UKCaucasian. Osteoporos Int. 2013; 24(2):477–88.
330. Kramer H, Camacho P, Aloia J, dkk. Hubungan antara 25-Hydroxyvitamin
D dan kadar hormon paratiroid utuh melintasi garis lintang di antara orang
dewasa keturunan Afrika. Praktik Endokr. 2016;22 (8):911–9.
331. Apakah Kadar Vitamin D Benar-benar Berkorelasi dengan Keparahan
Penyakit pada Pasien COVID-19? [Internet]. 2020 [dikutip 20 Mei 2020].
Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04394390.
332. Manajemen Vitamin D dan COVID-19 [Internet]. 2020 [dikutip 20 Mei
2020]. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04385940 .
333. VITACOV: Polimorfisme Vitamin D dan Keparahan Infeksi COVID-19
[Internet]. 2020 [dikutip 20 Mei 2020]. Tersedia dari: https:// clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT04370808.
334. Vitamin D tentang Pencegahan dan Pengobatan COVID-19 [Internet]. 2020.
Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334005.
JBMR® Plus
335. Menyelidiki Peran Vitamin D dalam Morbiditas Pasien COVID-19 [Internet].
2020. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04386044 .
336. Uji Coba LEAD COVID-19: Risiko Rendah, Aspirin Dini dan Vitamin D
untuk Mengurangi Rawat Inap COVID-19 [Internet]. 2020. Tersedia
dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04363840.
337. International ALLIANCE Studi Terapi untuk Mencegah Perkembangan
COVID-19 [Internet]. 2020. Tersedia dari: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/
NCT04395768.
338. Dampak Suplementasi Zinc dan Vitamin D3 terhadap Kelangsungan Hidup
Pasien Lanjut Usia yang Terinfeksi COVID-19 [Internet]. 2020. Tersedia
dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351490.
339. Studi Hydroxychloroquine, Vitamin C, Vitamin D, dan Zinc untuk
Pencegahan Infeksi COVID-19 [Internet]. 2020. Tersedia dari: https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335084.
340. Suplementasi COvid-19 dan Vitamin D: Uji Coba Terkontrol Ran Domisasi
Multisenter Dosis Tinggi Versus Dosis Standar Vitamin D3 pada Pasien
COVID-19 Berisiko Tinggi (CoVitTrial) [Internet].
2020. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344041 .
341. Hydroxychloroquine sebagai Profilaksis Pasca Pajanan Terhadap
Infeksi COVID 19 [Internet]. 2020. Tersedia dari: https://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT04372017.
342. Studi Terapi Quintuple untuk Mengobati Infeksi COVID-19 [Internet].
2020. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT043
34512.
343. Oral 25-hidroksivitamin D3 dan COVID-19 [Internet]. 2020. Tersedia
dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04386850.
344. Pencegahan dan Pengobatan Dengan Calcifediol dari Sindrom Pernafasan
Akut yang Diinduksi COVID-19 [Internet]. 2020. Tersedia dari: https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366908.
345. Kaldu R, Marcocci C, Carmeliet G, dkk. Aksi rangka dan ekstraskeletal
vitamin D: bukti terkini dan pertanyaan yang belum terselesaikan.
Endocr Rev. 2018;40(4):1109–51.
VITAMIN D DAN REGULASI IMUN 23 dari 23 n