Kekurangan Vitamin D

Clifford J. Rosen, M. D.

Abstrak Seorang wanita sehat, berkulit putih-61 tahun kuatir akan rendahnya tingkat vitamin D yang terdeteksi selama penilaian kesehatan tulang nya. Menopausenya

dimulai pada usia 54 tahun. Dia tidak memiliki riwayat jatuh, dan tidak ada riwayat keluarganya yang patah tulang pinggul. Dia tidak meminum obat atau suplemen. Tinggi badannya 157,5 cm, dan berat badannya 59,1 kg. Hasil pemeriksaan fisik yang biasa-biasa saja, dan temuan pada studi laboratorium adalah normal. Nilai T untuk kepadatan mineral tulang pada pinggul adalah -1,5, dan tingkat serum D25yang anda

hidroksivitamin adalah 21 ng per mililiter (53 nmol per liter). Apa sarankan? Masalah Klinis

Sedangkan kekurangan vitamin D (tingkat serum D 25-hidroksivitamin dibawah 10 ng per mililiter [25 nmol per liter]) telah lama dikenal sebagai kondisi medis ditandai dengan kelemahan otot, nyeri tulang, dan patah tulang kerapuhan, vitamin D Insufisiensi, dicirikan sebagai tingkat serum D 25-hidroksivitamin 10 sampai 30 ng per milliliter (25 sampai dengan 75 nmol per liter), tanpa gejala klinis terbuka, baru-baru ini menjadi perhatian pada bagian dokter psikologis dan pasien.1 Peningkatan perhatian "sindrom" baru ini dan komplikasi potensinya telah menyebabkan peningkatan substansial untuk pengujian 25-hidroksivitamin D metabolit, toko vitamin D dengan ukuran klinis terbaik. Jumlah tes D 25hidroksivitamin dilakukan oleh satu laboratorium acuan utama meningkat sebesar 50% pada kuartal keempat tahun 2009 sebagai dibandingkan dengan triwulan yang sama tahun 2008, dan diharapkan bahwa beberapa juta tes akan dilakukan tahun ini.2 Implikasi dari kadar vitamin D yang berada di bawah kisaran normal tetapi tidak nyata berkurang dan nilai suplementasi yang tidak sempurna dipahami.Vitamin D sangat penting untuk mineralisasi tulang, dan berbagai pengamatan penelitian telah menghubungkan rendahnya tingkat D 25-hidroksivitamin untuk patah.3-7

Oleh karena itu tidaklah mengherankan bahwa sebagian besar pengamatan dan pengacakan, percobaan plasebo-terkontrol tentang kekurangan vitamin D telah berfokus pada hasil kesehatan tulang. Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian beralih ke efek nonskeletal kekurangan vitamin D, terutama dalam kaitannya dengan penyakit jantung, diabetes melitus, kanker,dan disfungsi kekebalan.8-11 Ringkasan ini merangkum pemahaman saat ini dan ketidakpastian mengenai kekurangan vitamin D dan efek suplementasi vitamin D pada hasil kesehatan.

Strategi dan Fakta Mendefinisikan Kekurangan Vitamin D Menafsirkan impor tingkat serum D 25-hidroksivitamin dalam "cukup" rentang (yaitu, 10 sampai 30 ng per mililiter) merupakan tantangan bagi beberapa alasan. Pertama, kebanyakan surat keterangan laboratorium telah meningkatkan kisaran batas normal sampao 30 ng per milimeter. Kedua, meskipun ada beberapa cara untuk mengukur D 25-hidroksivitamin (radioimmunoassays, tes rantai enzim,

dan kromatografi cair dengan spektrometri massa), ketelitian dan ketepatan dari tes, terutama di laboratorium nonreference, tetap bermasalah.12 Ketiga, tingkat 25hidroksivitamin D berubah sesuai musim, paparan sinar matahari, dan

diet asupan. Misalnya, di garis lintang utara, serum tingkat D 25-hidroksivitamin turun oleh 20% dari musim panas terlambat untuk pertengahan musim dingin, sedangkan 30 menit paparan seluruh tubuh dengan matahari selama musim panas cepat menghasilkan vitamin D. Reguler paparan sinar matahari (tergantung pada nya kekuatan) dapat meningkatkan tingkat serum 25-hidroksivitamin D.3 Mewakili apakah tingkat serum 25-hidroksivitamin D? Vitamin D diproduksi oleh nonenzimatik konversi provitamin D ke previtamin D di kulit saat terpapar sinar matahari memancarkan radiasi ultraviolet pada pita sempit 290-315 nm (Gambar 1). Beberapa vitamin D juga datang dari sumber makanan (antara 100 dan 200 IU per hari). Vitamin D dikonversi dalam hati untuk 25-hidroksivitamin D, sebuah sebagian larut dalam bentuk air dengan waktu paruh lebih pendek dari vitamin D yang bersirkulasi terikat dengan protein vitamin D-mengikat.Sekitar 40 sampai 50%

dari yang beredar 25-hidroksivitamin D adalah berasal dari konversi kulit.1, 3 bentuk aktif vitamin D adalah 1,25-dihydroxyvitamin D, yang terutama dihasilkan di ginjal. Hal ini beredar dalam konsentrasi lebih rendah dariD 25-hidroksivitamin tetapi memiliki afinitas yang jauh lebih besar untuk reseptor vitamin D dan secara biologis lebih kuat. Rendahnya tingkat 1,25-dihydroxyvitamin D tidak mencerminkan tingkat rendah 25-hidroksivitamin D tetapi hasil dari penyebab lain, paling sering insufisiensi ginjal dan kurang sering onkogenik osteomalacia. Tingkat serum 25-hidroksivitamin D adalah indikator terbaik status vitamin D karena secara keseluruhan pengukuran ini mencerminkan vitamin D total dari asupan makanan dan paparan sinar matahari, serta konversi vitamin D dari toko adipose di liver.13, 14 Menurut Kesehatan Nasional Survey Evaluasi dan Gizi (NHANES), di Amerika Serikat, asupan diet rata-rata vitamin D (termasuk suplemen) dapat serendah 200 IU per hari (dengan perbedaan menurut usia) .15 Kulit sintesis yang diturunkan dari vitamin D cukup bervariasi, tergantung pada pigmentasi, garis lintang, musim, pakaian, usia, gunakan tabir surya, dan kondisi cuaca lokal. Tingkat 25hidroksivitamin D jauh lebih rendah di antara orang kulit hita dari orang kulit putih karena pigmentasi yang lebih besar di black. Dalam putih sehat tingkat serum, dari D 25-hidroksivitamin dapat bervariasi menurut lingkungan, hormonal, genetik, dan faktor gizi. 3,14 Indeks massa tubuh (BMI), misalnya, berbanding terbalik terkait dengan hidroksivitamin 25 serum D tingkat, dan pasien obesitas biasanya memiliki tingkat dalam kisaran 10 sampai 20 ng per milliliter (25 sampai 50 nmol per liter); perbedaan-perbedaan ini mungkin karena sebagian untuk tingkat yang lebih rendah dari latihan dan paparan sinar matahari pada orang obesitas dibandingkan orang ramping. Beberapa kondisi menyebabkan serum sangat rendah tingkat hidroksivitamin 25-D (yaitu, di bawah 10 ng per mililiter), termasuk asupan makanan miskin vitamin D ditambah dengan paparan sinar matahari dapat diabaikan; akibat penyakit usus inflamasi malabsorpsi, gluten enteropati, operasi lambung, empedu penyakit, atau pertumbuhan berlebih usus; penggunaan anti kejang obat (misalnya, Fenobarbital atau fenitoin); dan jangka panjang penggunaan glucocorticoids.

Mendefinisikan tingkat serum D 25-hidroksivitamin sebagai rendah atau cukup tergantung pada tingkat yang didefinisikan sebagai normal. Sebelumnya, menurut Organisasi Kesehatan Dunia, tingkat di bawah 10 ng per mililiter dianggap kekurangan dan tingkat bawah 20 ng per mililiter digolongkan sebagai tidak cukup. 16 Namun, dengan perubahan pada tahun rentang laboratorium acuan, tingkat normal sekarang biasanya didefinisikan sebagai tingkat serum 30-76 ng per mililiter (75-190 nmol per liter). Ketika kisaran itu digunakan, estimasi prevalensi vitamin insufisiensi D setinggi 50 sampai 80% di umum population.17, 18 Menurut NHANES untuk tahun 2005, dan 2006, 25 berarti-hidroksivitamin tingkat D antara beberapa kelompok usia adalah 24 ng per mililiter (60 nmol per liter), tingkat yang dianggap tidak cukup menurut beberapa standards.15 Ada dua alasan untuk pengaturan low end rentang normal untuk D 25-hidroksivitamin di 30 ng per mililiter: satu, yang diajukan dalam studi diumumkan dalam beberapa tahun terakhir, menunjukkan bahwa kadar hormon paratiroid (PTH) meningkat bila tingkat jatuh D 25-hidroksivitamin di bawah 30 ng per milliliter3, 13,19, yang lain, yang diusulkan dalam studi sebelumnya, menunjukkan bahwa penyerapan kalsium aktif yang optimal ketika tingkat 25hidroksivitamin D 30 ng per milliliter.20 Namun, kedua prinsip-prinsip yang sekarang sedang questioned.14 Data menunjukkan bahwa hubungan antara PTH dan 25hidroksivitamin D tidak lengkung, dan ada variasi substansial di PTH tingkat ketika 25-hidroksivitamin D tingkat adalah antara 20 dan 30 ng per mililiter. Ada tidak ada tingkat absolut ambang serum 25-hidroksivitamin D di mana PTH tingkat rise.13, 19 Selanjutnya walaupun informasi yang diperoleh dari Analisis isotop dual adalah ukuran paling akurat penyerapan kalsium, ada juga beberapa studi untuk mendirikan cutoff mutlak untuk tingkat D 25-hidroksivitamin atas yang penyerapan kalsium tidak ditingkatkan. Umumnya, puncak serapan kalsium yang terjadi pada tingkat antara 20 dan 30 ng per mililiter.

Keterangan Gambar: Sintesis dan Metabolisme Vitamin D.

Vitamin D awalnya dihasilkan dalam kulit dari nonenzimatik konversi provitamin D3 untuk previtamin D3. Diet asupan vitamin D biasanya relatif terbatas, sejak beberapa makanan, dengan pengecualian beberapa jenis ikan, mengandung jumlah yang cukup besar; suplemen umumnya digunakan. Vitamin D baik disimpan dalam jaringan adiposa atau dikonversi dalam hati oleh enzim 25-hidroksilase untuk D3 25hidroksivitamin (25 [OH] D3), membentuk yang beredar dalam konsentrasi tertinggi dan mencerminkan surya dan diet paparan. Hal ini dikonversi menjadi aktif metabolit, 1,25-dihidroksivitamin D (1,25 [OH] 2D), atau kalsitriol, dalam ginjal, meskipun jaringan lain 1-hidroksilase aktivitas enzimatik. Sintesis kalsitriol ditingkatkan (+) dengan tingkat peningkatan paratiroid hormon (PTH), yang meningkat sebagai respons untuk menurunkan kadar kalsium serum. Mengurangi kadar serum fosfat juga dapat meningkatkan (+) produksi kalsitriol. Sintesis adalah ditekan (-) dengan produksi fibroblast faktor pertumbuhan 23 (FGF-23), yang disekresikan oleh osteosit

dalam matriks tulang. Kalsitriol menghambat kegiatan 1-hidroksilase (CYP27B1) dan merangsang kegiatan 24-hidroksilase (CYP24RI), suatu enzim yang

mempromosikan produksi 24,25 (OH) 2D3, vitamin D produk yang tidak aktif secara biologis. Dalam CYP2R1, CYP27B1, dan CYP24R1, CYP menunjukkan P. sitokrom.

Vitamin D dan Efek Kesehatan Lain Walaupun akhir-akhir ini perhatian difokuskan bukan pada efek dari vitamin D terhadap tulang, telah ditetapkan bahwa vitamin D sangat penting untuk mineralisasi tulang. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa sebagian besar studi vitamin D telah melakukan penilaian hasil untuk kerangka kesehatan. Beberapa pengamatan studi tentang asosiasi antara tingkat serum 25-

hidroksivitamin D dan kesehatan tulang laporan dari Ottawa pada tanggal

memiliki hasil yang bertentangan. Sebuah

15 studi (3 prospektif kohort studi dan 12 studi asosiasi antara serum 25-hidroksivitamin D

kasus-kontrol) menyimpulkan bahwa

konsentrasi dan patah tulang, jatuh, dan mengukur kinerja (tes kiprah, stabilitas, dan aktivitas) antara pascamenopause perempuan atau laki-laki lansia adalah tidak konsisten. Yang lebih baru-baru ini laporan dari Badan Kesehatan Penelitian dan Mutu (AHRQ) dan Pusat Kesehatan Tufts, menganalisis studi observasional yang sama, disimpulkan bahwa adanya keadilan, atau kewajaran, bukti adanya hubungan antara serum rendah konsentrasi D 25-hidroksivitamin dan peningkatan risiko jatuh antara lembaga lansia. Secara acak, percobaan pengkontrolan suplementasi vitamin D telah dibahas pengaruhnya terhadap hasil kerangka, tetapi sebagian besar uji coba ini melibatkan dengan kedua suplemen vitamin D dan kalsium, sehingga mustahil untuk memisahkan efek yang timbul khusus untuk vitamin D. Hasil analisis 2007 dari 29 percobaan suplementasi dengan kedua kalsium dan vitamin D atau dengan kalsium sendiri menyarankan bahwa setiap hari suplementasi dengan 1200 mg kalsium dan setidaknya 800 IU vitamin D mengakibatkan penurunan tingkat patah tulang dan peningkatan sederhana dalam tulang densitas mineral, tetapi hubungan antara tingkat serum 25hidroksivitamin D dan hasil kerangka tidak dikaji. A 2009 Cochrane meta-analisis dari

10 percobaan pengujian efek suplemen vitamin D sendiri dan 8 percobaan pengujian efek kalsium ditambah vitamin D menunjukkan ada hubungan yang signifikan antara vitamin D suplementasi sendiri dan pengurangan resiko rapuh. Namun, studi ini mengkonfirmasi Kesimpulan dari analisis 2007 bahwa kalsium Vitamin D plus itu sedikit efektif dalam mengurangi risiko patah tulang pada orang tua sebagai dibandingkan tanpa suplementasi (rasio odds, 0,89; 95% selang kepercayaan, 0,800,99). Meskipun data pengamatan menunjukkan hubungan terbalik antara kadar serum 25-hidroksivitamin D dan risiko jatuh antara lembaga lansia, bukti yang tidak konsisten, dengan beberapa penelitian yang menunjukkan manfaat dan lain-lain tidak menunjukkan pengaruh penambahan vitamin D terhadap risiko patah tulang atau jatuh di berbagai populations. Demik ian pula, secara acak studi yang dilakukan oleh Women's Health Initiative menunjukkan penurunan patah tulang pinggul di kalangan perempuan menerima total 700 IU vitamin D dan lebih dari 2000 mg kalsium per hari. Namun, asupan dasar tinggi kalsium (rata-rata 1.100-1.200 mg per hari) dan vitamin D (sekitar 300 IU per hari) di kelompok plasebo mungkin telah membatasi kemampuan para peneliti untuk mendeteksi efek suplementasi. Analisis subkelompok wanita di atas usia 60 tahun dan dari mereka yang menganut suplemen aturan hidup mereka menunjukkan penurunan yang signifikan patah tulang pinggul dengan suplemen, tetapi hasil ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati. Percobaan acak suplementasi dengan vitaminD2 atau D3 (dengan dosis harian berkisar antara 400 untuk 822 IU) diterbitkan setelah analisis AHRQ-Tufts juga gagal

menunjukkan efek yang signifikan suplementasi vitamin D terhadap risiko patah tulang atau jatuh pada populasi yg lebih tua . Namun, di salah satu

percobaan itu, suplemen vitamin D pada dosis dari 400 IU per hari meningkatkan kecepatan dan mengurangi goyahan tubuh. Beberapa studi observasional telah membahas pertanyaan apakah ada permulaan besar

tingkat D 25-hidroksivitamin

yang merugikan kerangka hasil yg lebih mungkin terjadi. Dalam salah satu penelitian

terhadap pria lanjut usia, tingkat di bawah 16 n per mililiter dikaitkan dengan risiko yang lebih besar patah tulang,

(40 nmol per liter) sedangkan di lain

studi, pria dengan kadar di bawah 20 ng per mililiter memiliki tingkat yang lebih besar dari keropos tulang femur dibandingkan laki-laki dengan level tinggi. Dalam longitudinal studi, Fraktur osteoporosis dalam Pria (MrOs), pria tua dengan kadar serum 25-hidroksivitamin D yang kurang dari 20 ng per milliliter memiliki risiko

patah tulang pinggul lebih tinggi dibandingkan laki-laki dengan tingkat tinggi. Dalam studi prospektif perempuan yang lebih tua, tingkat D 25-hidroksivitamin antara 24 dan 26 ng per mililiter (60 sampai 65 nmol per liter) dikaitkan dengan risiko patah tulang pinggul terendah; tidak ada pengurangan resiko tambahan dicatat di

atas tingkat itu. Namun, dalam studi perempuan tua Selandia

Baru , tingkat 25-

hidroksivitamin D di bawah 20 ng per mililiter tidak terkait dengan peningkatan risiko fraktur selama 5 tahun masa tindak lanjut.

Daerah ketidakpastian Dinamika penyimpanan vitamin D dan masuknya kembali ke dalam sirkulasi masih kurang dipahami, terutama pada orang gemuk. Dosis optimal regimen untuk vitamin D masih belum pasti. Umumnya, untuk setiap pengambilan 100 IU vitamin, ada kenaikan sekitar 1 ng per mililiter (3 nmol per liter) pada tingkat serum 25hidroksivitamin D, semakin rendah tingkat dasar 25-hidroksivitamin D, semakin besar kenaikan dengan vitamin D suplemen. Kebanyakan percobaan menilai hubungan antara tingkat 25-hidroksivitamin D dan risiko patah dan jatuh telah digunakan seharihari dosis vitamin D antara 400 dan 1000 IU. Data yang jarang mengenai dampak suplementasi jangka panjang dengan dosis lebih dari 1000 IU per hari. Baru-baru ini secara tidak sengaja diberitahukan, percobaan placebocontrolled yang melibatkan orang-orang tua yang tidak tinggal di dalam lembaga (panti jompo), mereka yang menerima oral dosis 500.000 IU vitamin D setahun sekali untuk 3 tahun memiliki tingkat meningkat secara signifikan dari jatuh dan patah tulang, dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, khususnya di 3 bulan pertama setelah dosis. Hasil ini menunjukkan bahwa tinggi dosis intermiten vitamin D, dibandingkan dengan dosis

harian, dapat dimetabolisme dan digunakan berbeda. Akhirnya, data tidak cukup dari besar ketidak sengajaan, percobaan dikontrol dirancang untuk menentukan apakah suplemen vitamin D mengurangi risiko penyakit utama lainnya, seperti usus besar kanker, yang ada adalah data pengamatan menunjukkan penurunan risiko dengan suplemen. Vitamin D yang sedang berlangsung dan percobaan Omega-3 (VITAL, ClinicalTrials.gov nomor, NCT01169259), Selama 5 tahun, acak, percobaan terkontrol plasebo yang melibatkan 20.000 pria AS dan wanita yang sedang memeriksa suplemen vitamin D (2000 IU per hari), dengan atau tanpa suplementasi n-3 asam lemak, untuk pencegahan primer kanker dan penyakit kardiovaskular. Keracunan dari suplemen vitamin D sangatlah jarang dan terutama hypercalcemia akut, yang biasanya hasil dari dosis melebihi 10.000 IU per hari; kadar serum 25-hidroksivitamin D baik apabila di atas 150 ng per mililiter (375 nmol per liter) . Tingkat atas yang lumayan dari asupan vitamin D yang baru-baru ini ditetapkan oleh Institute of Medicine (IOM) yaitu 4000 IU. Jangka panjang efek suplementasi pada dosis di atas 4000 IU per hari tidak diketahui, dan risiko tidak dapat dikesampingkan. Baru-baru ini studi observasional telah menyarankan gabungan antara serum tingkat 25-hidroksivitamin D di atas 60 ng per mililiter (150 nmol per liter) dan peningkatan risiko kanker pankreas, kalsifikasi pembuluh darah, dan dari setiap penyebab kematian, tetapi pengamatan studi ini menghalangi penilaian sebab dan akibat. Studi longitudinal yang lebih dan uji coba terkontrol diperlukan. Beberapa studi telah menyarankan bahwa suplementasi vitamin D mungkin paling efektif dalam mengurangi patah dan jatuh di dilembaga orang lansia, tingkat serum yang mana 25 hidroksivitamin D sering di bawah 20 ng per milliliter. Namun penggantian dosis optimal dalam populasi ini masih belum diketahui. Besar, jangka panjang, acak persidangan diperlukan untuk mengetahui pengaruh berbagai dosis vitamin D untuk mengukur kinerja fisik dan kejadian dari jatuh dan patah tulang pada populasi lansia yang berada di lembaga

Panduan dari kalangan profesional

Pada workshop internasional tentang vitamin D yang diselenggarakan tahun 2007, ada kesepakatan bahwa sebagian besar penduduk dunia tidak mendapatkan sejumlah vitamin D yang cukup untuk mempertahankan massa tulang yang sehatdan meminimalkan resiko fraktur. Anggota workshop juga setuju bahwa kekurangan vitamin D mengakibatkan penurunan kekuatan otot dan meningkatkan risiko jatuh. Rekomendasi dari kelompok tersebut, berdasarkan pengamatan data yang tersedia, adalah minimum tingkat serum 25 hidroksivitamin D yang diinginkan adalah 20 ng per mililiter. Tiga tahun kemudian, Osteoporosis Kanada mengeluarkan laporan yang menyatakan bahwa tingkat 25-hidroksivitamin D seharusnya minimal 30 ng per mililiter dan kekurangan vitamin D adalah tingkat 10-29 ng per mililiter. Dalam 2010, Yayasan Osteoporosis Internasional mengeluarkan pernyataan posisi pada status vitamin D, juga berdasarkan data pengamatan, merekomendasikan serum target level 25-hidroksivitamin D 30 ng per mililiter pada semua orang tua dan menyatakan bahwa vitamin D intake sebagai IU setinggi 2000 per hari mungkin diperlukan untuk mencapai tingkat yang direkomendasikan di beberapa orang. Sebaliknya, IOM melaporkan, berdasarkan bukti dari pengamatan penelitian dan percobaan acak baru baru ini, menunjukkan bahwa tingkat serum 20 ng per mililiter 25-hidroksivitamin D akan melindungi 97,5% dari populasi terhadap hasil kerangka yang merugikan seperti patah tulang dan jatuh. Kesimpulan dan Rekomendasi Wanita yang dijelaskan dalam sketsa adalah wanita sehat postmenopause dengan kerapatan tulang sedikit rendah mineral dan tingkat 25 hidroksivitamin D-nya 21 ng per mililiter. Meskipun pengukuran laboratorium yang dilakukan, dan banyak laboratorium lain, akan menamakan tingkat tersebut sebagai tidak cukup/kurang, dia pasti tidak kekurangan vitamin D. Menurut Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) yang dikembangkan oleh WHO, probabilitasnya akan menopang patah tulang pinggul selama 10 tahun ke depan kurang dari 1%. Selain itu, dia tidak berisiko tinggi pada saat jatuh dan tidak mungkin untuk memiliki osteomalacia. Oleh karena itu, untuk pasien seperti yang satu ini, saya akan merekomendasikan program latihan dan

kalsium total asupan 1.200 mg per hari. Tetap ada ketidakpastian tentang apakah suplementasi vitamin D cocok untuknya, dan jika demikian, apa yang dosis seharusnya, meskipun baru-baru ini pedoman IOM merekomendasikan 600 IU setiap hari selama wanita pascamenopause yang tidak berisiko tinggi untuk patah tulang atau jatuh dan 800 IU sehari bagi orang-orang yang memiliki risiko sangat tinggi pada osteoporosis atau yang lebih tua dari 70 tahun. Saya akan menjelaskan bahwa

meskipun fokus baru-baru ini di media pada potensi peran vitamin D dalam mengurangi risiko berbagai penyakit kronis, hipotesis ini membutuhkan pengujian dalam jumlah besar, acak, percobaan yang dikendalikan, dan vitamin D saat ini tidak dapat direkomendasikan untuk tujuan mengurangi risiko penyakit jantung atau kanker.