PROTOKOL PENGOBATAN

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK - 2013

(INDONESIAN CHILDHOOD ALL- 2013 PROTOCOL)

I. PENDAHULUAN

Rasionalisasi

Leukemia akut adalah keganasan primer di sumsum tulang , pada anak

merupakan 35 % dari kanker anak. Delapan puluh persen merupakan Leukemia
Limphoblastik Akut (LLA) dan 20 % Leukemia mieloblastik akut (LMA) . Leukemia
limfoblastik akut adalah penyakit keganasan yang berciri khas infiltrasi progresif dari
sel limfoid imatur dari sumsum tulang dan organ limfatik yang dikenal sebagai
limfoblas .Di Indonesia saat ini terdapat sekitar 80.000.000 anak dibawah usia 15
tahun. Diperkirakan ada sekitar 3000 kasus LLA baru anak setiap tahunnya.
Mostert dkk tahun 2006 di Yogyakarta melaporkan bahwa dari semua penderita
LLA, 35 % menolak pengobatan, 23% mengalami kematian yang berhubungan
dengan pengobatan, 22% mengalami perburukan atau kekambuhan dan 20 %
mengalami event- free survival. Temuan ini kurang lebihnya juga menggambarkan
situasi di Indonesia secara umum.

Sebagai negara yang berkembang Indonesia menghadapi masalah yang

sama dengan negara berkembang yang lain, seperti sistem pelaporan yang masih
belum baik, malnutrisi, infeksi, biaya protokol pengobatan dan pengobatan suportif
yang minimal. Di negara berkembang, banyak faktor berpengaruh negatif terhadap
hasil pengobatan LLA anak . Infeksi menjadi penyebab utama dari kematian pada
keganasan. Meskipun banyak kemajuan pada pengobatan antineoplastik, infeksi
masih menjadi komplikasi yang bermakna. Penderita mengalami berbagai keadaan
klinis keganasan dan imunodefisiensi akibat pengobatan ataupun karena proses
penyakitnya sendiri. Infeksi menjadi penyebab kematian dan kesakitan pada anak
dengan kanker, contohnya leukemia dapat mengganggu fungsi normal imunitas.
Obat yang digunakan untuk pengobatan leukemia bersifat mielosupresif dan toksik

1
pada epitel mukosa sehingga penderita berisiko terjadi infeksi bakteri dan atau
jamur.

Infeksi merupakan penyulit utama pada anak-anak dengan leukemia akut dan
menyebabkan kematian. Prevalensi infeksi pada penderita dikarenakan penggunaan
obat sitotoksik, kortikosteroid, antibiotik spektrum luas, lama rawat inap di rumah
sakit, gangguan pada imunitas seluler dan humoral, neutropenia, dan disfungsi
neutrophil.Meskipun didapatkan fakta bahwa infeksi parasit di usus lebih sering dan
masih menjadi masalah di negara berkembang, beberapa penelitian menemukan
bahwa tidak didapatkan infeksi parasit pada anak-anak dengan leukemia selama
pengobatan. Penemuan ini tidak dapat meyingkirkan kemungkinan terjadi infeksi
parasit pada saat diagnosis. Pengobatan dengan mebendazole dapat diindikasikan
sebelum memulai pemberian steroid.
Selain infeksi, malnutrisi juga mempunyai pengaruh yang signifikan
terhadaphasil pengobatanLLA.Malnutrisi dapat terjadi pada semua fase
pengobatan.Ada beberapa alasan terjadinya penurunan asupan gizi.Salah satunya
karena adanya sitokin-sitokin seperti tumor nekrosis alfa yang menyebabkan
anoreksia.Efek sitokin pro inflamasi sudah diteliti sebagai penyebab berbagai
fenomena metabolik pada kanker. Penyebab lain turunnya asupan gizi, anoreksia
dan efek pada gastrointestinal adalah kemoterapi dan radioterapi. Kerusakan
mukosa berhubungan dengan dosis obat, dosis obat yang tinggi pada terapi induksi
meningkatkan resiko toksisitas pada mukosa, pola peningkatan dosis, continuous
infusion(versus dosis bolus) dan pengobatan kombinasi kemoterapi.Dosis
kemoterapi yang tinggi sering menyebabkan mukositis oral yang nyeri sehingga
mengurangi asupan gizi sampai beberapa minggu.Efek pengobatan pada
gastrointestinal meliputi esofagitis dan enteritis dengan malabsorpsi dan diare
dimana terjadi peningkatan sensitivitas terhadap rasa pahit; fenomena
menyebabkan berkurangnya asupan gizi dan kesulitan pemberian suplemen
oral.Khan,2006 melaporkan bahwa penggunaan nasogastric tube feedingsangat
bermanfaat.Banyak penelitian melaporkan penderita yang mengalami kemoterapi
dan radioterapi mengkonsumsi jumlah nutrisi yang lebih sedikit, yang berisiko
menyebabkan terjadi keseimbangan energi yang negatif dan kekurangan
mikronutrien.Sebagai contoh, lebih dari 2/3 remaja LLA mengkonsumsi kurang dari
80% kebutuhan diet harian.
2
Demam dan netropenia pada penderita kanker merupakan keadaan gawat darurat
dan membutuhkan evaluasi rawat inap dan pengobatan antibiotik spektrum luas.
Pendekatan yang agresif disarankan karena 60% dari demam netropeniini
disebabkan oleh infeksi bakteri baik dengan atau tanpa bakteriemia.
Meskipun pendekatan ini mengurangi angka kematian, penderita dapat mengalami
efek yang tidak diinginkan seperti toksisitas anti mikroba, infeksi nosokomial,
superinfeksi jamur serta dampak psikologis dan finansial dari pengobatan di rumah
sakit. Santolaya dan kawan-kawan melaporkan pada penelitian prospektif,
multisenter,dengan tujuan mengevaluasi faktor risiko yang berhubungan dengan
infeksi bakterial pada anak-anak dengan kanker, netropeni dan demam. Pendekatan
yang selektif pada anak-anak dengan demam netropenia akan bermanfaat pada
populasi anak dengan kanker dan pada sistem pemeliharaan kesehatan pada
negara berkembang dan maju. Khususnya bagi penderita yang tinggal jauh dari
rumah sakit (perjalanan lebih dari 1 jam), antibiotik oral spektrum luas harus tersedia
di rumah dan harus segera diberikan bila penderita panas (contoh: ciprofloxacin).
Kemoterapi masih menjadi pengobatan satu-satunya penderita anak-anak
dengan LLA meskipun biayanya cukup tinggi.Beberapa negara menyediakan
protokol untuk menghemat biaya dengan tetap mempertimbangkan hasil
pengobatan(Veerman 1996).Pengobatan kemoterapi yang terdiri dari obat sitostatika
memiliki efek samping yang umum dan unik tergantung dari jenis obat.Sebagai
contoh Prednison dan deksametason, merupakan obat sitostatika yang paling murah
dan efektif pada ALL dan limfoma.Kedua obat ini merupakan steroid tetapi
mempunyai efek yang berbeda pada efek anabolik atau muscle building
steroid.Prednison dan deksametason menyebabkan berkurangnya massa otot,
kelemahan dan menyebabkan penumpukan lemak di wajah dan perut serta
menyebabkan hipertensi dan peningkatan kadar gula darah (diabetes). Semua dari
efek ini bersifat sementara dan memerlukan diet khusus, pengobatan diabetes atau
kontrol tekanan darah selama pemberian prednison atau deksametason.Sayangnya,
pengobatan steroid meningkatkan kemungkinan terjadinya infeksi yang serius.
Gejala panas dan nyeri akan berkurang sehingga akan menyulitkan diagnosis. Jika
steroid diberikan dalam jangka waktu yang lama akan menyebabkan kelemahan
pada tulang dan mudah patah pada tulang pinggul dan tulang belakang. Semua efek
samping ini harus diperhatikan selama fase pemberian kemoterapi.

3
 Indonesia merupakan salah satu negara berkembang yang saat ini
melakukan revisi terhadap protokol LLA sebelumnya.Sedikit penelitian atau data di
Indonesia yang membahas tentang toksisitas kemoterapi.Data yang ada hanya
terbatas pada angka kematian berkisar 30% tanpa ada penjelasan penyebab
kematian pada anak-anak dengan LLA.Masih ada kemungkinan bahwa kombinasi
steroid dengan daunorubicin pada fase induksi menyebabkan tingginya angka
kematian. Pada beberapa senter menggunakan deksametason dan daunorubicin
pada fase induksi, tetapi di negara berkembang kombinasi ini tidak didukung oleh
pengobatan suportifyang intensif karena keterbatasan sumber daya dan sosio-
ekonomi keluarga. Diperlukan penelitian berkesinambungan untuk menyusun
protokol yang sesuai yang mampu memberikan hasil yang optimal pada penderita
anak dengan LLA di negara berkembang.Jika kita mengacu pada pengalaman
negara maju, mereka menyusun protokol dan mengevaluasi secara rutin sampai
mendapatkan protokol yang terbaik dengan sedikit efek samping dan hasil
pengobatan yang baik.

Beberapa kali telah diadakan pertemuan oleh Unit Koordinasi Kerja

Hematologi-Onkologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (UKK Hematologi-Onkologi IDAI)
untuk mengevaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006. Pertemuan ini
berupa antara lain : laporan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006
pada forum Kongres Nasional Ikatan Dokter Anak Indonesia dari masing-masing
institusi pendidikan dokter spesialis anak di seluruh Indonesia, rapat kerja untuk
mengevaluasi program UKK Hematologi –Onkologi dan pertemuan khusus
membahas evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006 sehingga disepakati
hasil evaluasi/penyempurnaan protokol LLA Indonesia 2006 disebut sebagai
Protokol LLA Indonesia-2013.

4
 II. TUJUAN

Tujuan pembuatan panduan protokol pengobatan LLA Indonesia 2013 ini adalah :
A. Tujuan umum
1. Menyediakan panduan pengobatanLLA anak di Indonesia.
2. Melakukan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2013
3. Meningkatkan keberhasilan pengobatan penderita LLA anak di Indonesia

B. Tujuan khusus

1. Untuk mengevaluasi hasil pemeriksaan sel blast darah tepi pada hari ke 8 setelah
mulai pengobatan dengan protokol LLA Indonesia 2013 .
2. Mengevaluasi dan menganalis hasil (event free survival rate/EFS) antara
Kelompok Risiko Biasa / standard risk (RB) dan Risiko Tinggi / high risk (RT)
pasien anak dengan LLA yang mendapat pengobatan dengan protokol ini.
4. Mengevaluasi efek samping penggunaan kemoterapi pada berbagai tahap dari
protokol LLA Indonesia 2013 .

5. Mengevaluasi dan menganalisis angka kekambuhan penderita LLA .

6. Mengevaluasi dan menganalisis putus obat (drop out)penderita LLA.

7. Mengevaluasi dan menganalisis penyebab kematian penderita LLA .

5
 III. ALUR PENGGUNAAN PROTOKOL LLA INDONESIA-2013

# tidak perlu BMP ulang

* BMP ulang setelah fase induksi

Penilaian respons steroid dilakukan dengan menghitung jumlah sel blast darah tepi
pada hari ke-8. Pada kelompok SR, bila didapatkan jumlah sel blast> 1000/mm3
dikategorikan sebagai steroid poor response maka pasien digolongkan sebagai HR
dan selanjutnya diterapi dengan menggunakan protokol pengobatan HR. Sedangkan
bila blast< 1000/mm3, maka tetap berada sesuai kelompok risiko (steroid good
response)

6
 IV. KRITERIA, DEFINISI DAN FOLLOW UP

Kriteria diagnosis

Diagnosis LLA berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium berupa

karakteristik morfologi dan pemeriksaan sitokimia dari aspirasi sumsum tulang.
Pemeriksaan morfologi menggunakan klasifikasi FAB ( French American British ).
Persentase sel blast yang ditemukan pada sumsum tulang minimal 25%. Jika
mungkin, dilakukan pemeriksaan immunophenotyping .

Klasifikasi LLA berdasarkan FAB

Secara umum diklasifikasikan berdasarkan morfologinya kemudian dimasukkan

dalam kriteria grup yang disebut dengan FAB group.

Tabel 2. FAB type L-1 dan L-2

Kriteria Skor

High Nuclear : citoplasmic ratio > 75% sel +

Low Nuclear : cytoplasmic ratio >25% dari sel -
Nucleous : 0-1 (kecil) > 75% dari sel +
Nucleoli : 1 atau lebih (prominent) > 25% dari sel -

Irregular/membran inti tidak teratur >25% sel -

Sel besar >50% dari sel (besar = 2x normal limfosit) -

(Bennett & Catovsky dkk 1981)

Tidak dimasukkan kriteria bila : a. kriteria Intermedia, b. inti membran regular> 75%
dan , c . <50% besar sel, ukuran yang heterogen memberikan nilai + dan –

Dari definisi tersebut, bila total skor 0 sampai +2 ditetapkan sebagi diagnosis L1,
sedangkan skor -1 sampai -4 adalah L2. Sebagian besar memiliki inti yang
prominent. Vakuola yang prominent banyak terlihat pada L1 dan L2. Saat diagnosis
ditegakkan lakukan komunikasi yang baik, informasi benar dan tepat tentang
penyakit yang diderita pasien kepada orang tua. Edukasi kepada orang tua juga
dilakukan agar paham terhadap kondisi keadaaan sakit yang diderita pasien.
7
Dibutuhkan waktu untuk pemahaman kepada orangtua agar mengijinkan anaknya
untuk memulai terapi

Kriteria evaluasi terapi

a. Semua kasus LLA harus di registrasi dengan baik, evaluasi faktor risiko , dan
kemudian bandingkan hasil terapi yang kita peroleh dengan hasil terapi yang
ada diliteratur.

b. Hasil terapi induksi dievaluasi setelah terapi 6 minggu dengan melakukan

aspirasi sumsum tulang.

c. Remisi komplit (complete remission) :

 Hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang didapatkan leukemic blast

kurang dari 5% dari 200 sel berinti

 Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan darah tepi

 Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan cairan cerebrospinal

 Tidak didapatkan infiltrasi sel leukemi pada bagian organ tubuh yang lain.

d. Remisi tidak komplit (incomplete remission) :

 Didapatkan 5-20% sel blast pada sumsum tulang. Dilakukan ulangan

pemeriksaan sumsum tulang 7-14 hari kemudian.

e. Kambuh/relap (Relapse) :

 Lebih dari 20% blast diantara 200 sel inti pada sumsum tulang

 Dan/ atau didapatkan leukemic blast pada darah tepi

 Dan/atau cerebromeningeal leukemia ; adanya limfoblast pada apusan

dari sample cairan serebrospinal yang diambil dengan interval 24 jam

 Dan/ atau adanya leukemic infiltrate ditempat lain

8
Biopsi testis harus dilakukan dengan dugaan adanya relaps testis

Definisi Risiko Biasa (Standar Risk) :

- Tidak didapatkan tanda-tanda dari Risiko tinggi

Definisi dari Risiko tinggi (High Risk) :

- Pada saat didiagnosis : salah satu dari kriteria dibawah ini

o Umur < 1 tahun atau > 10tahun

o Leukosit > 50.000 x 109/L

o Massa mediastinum > 2/3 dari diameter rongga thorak

o Terdapat > 15/3 ( 5 µm) sel leukemia di cairan liquor serebrospinal

(Cerebrospinal-meningeal leukemia)

o T-cell leukemia

o Mixed leukemia (bilineage leukemia)

- Lebih dari 1000 sel blast/m3 pada pemeriksaan darah tepi setelah 1 minggu
mulai terapi pada LLA kelompok risiko biasa (RB)

Pasien dengan B-sel leukemia/limfoma (FAB morfologi L-3) harus diterapi dengan
protokol khusus.

- Remisi hematologi jika sel blast ditemukan kurang dari 5% pada sumsum
tulang. Persentase ini dihitung dari 200 sel berinti.
- Remisi komplit :terjadiremisi hematologi dan tidak adanya sel leukemia pada
darah tepi, cairan serebrospinal dan bagian tubuh.

9
 V. PENGOBATAN

I. Persiapan sebelum mengawali pemberian sitostatika.

Untuk mencegah akan kerusakan ginjal lebih lanjut karena pengrusakan oleh sel
leukemia selama induksi :

Awal terdiagnosis:hidrasi yang adekuat dengan mempertahankan diuresis 1-2

ml/kg/jam

- Untuk pasien dengan jumlah leukosit > 100.000 /mm3 atau sudah terjatanda
sindrom lisis tumor (lihat lampiran hiperleukositosis)

- Transfusi :Dianjurkan untuk mempertahankan kadar hemoglobin> 10 g/dl

selama pelaksanaan kemoterapi.

•Catat berat badan guna mengontrol kelebihan cairan, bila perlu beri
furosemid

•Kadar Hb optimal untuk pemberian sitostatika adalah > 8 g/dl.Namun setelah

pemberian sitostatika selesai, transfusi komponen sel darah merah
diberikan hingga kadar Hb mencapai > 10 g/dl (oksigenasi jaringan
dianggap cukup optimal pada kadar Hb 8 – 12 g/dl ) (untuk lebih jelasnya
lihat lampiran transfusi darah)

•Saat pemberian intratekal yang pertama, bila trombosit < 50.000/mm3, beri
transfusikomponen trombosit (lihat lampiran tranfusi darah)

• Dianjurkan untuk memeriksa immature plateletfraction(IPF).

• Bila ada trombositopenia disertai dengan tanda perdarahan mutlak

diberitransfusi konsentrat trombosit.

• Jika trombositopenia berkepanjangan, dapat diberikan transfusi

trombositbersamaan tindakan intratekal (IT), atau segera setelah selesai
melakukan IT.

10
•Transfusi plasma segar beku menjadi pilihan bila ada perdarahan yang disebabkan
karena faktor koagulasi, yang dibuktikan dengan pemanjangan darijalur
intrinsik dan atau ekstrinsik dari pemeriksaan faal hemostasis.

-Nutrisi

Direkomendasikan untuk pemberian nutrisi yang adekuat sebelum memulai

kemoterapi terutama pada kasus malnutrisi, intake kalori harus dipastikan,
jangan ragu menggunakan NGT (nasogastric tube). (lihat lampiran nutrisi)

- Pengendalian infeksi

• Wajib mencuci tangan sebelum dan sesudah memeriksa pasien.

•Periksa rutindan menjaga kebersihan mulut dan mandi sikat gigi,hindari
terjadinya luka dan perdarahan gusi dengan jangan menggosok gigi terlalu
keras.
•Tidak diperlukan profilaksis antibiotik,maupun anti jamur (utamanya derivat azol
; flukonazol,itrakonazol) maupun dekontaminasi usus. Jika terdapat sepsis,
pemberian sitostatika menunggu perbaikan keadaan umum minimal 3x24
jam dengan pemberian antibiotika intravena, jika infeksi ringan, pemberian
sitostatika bersamaan dengan antibiotika.

•Oral Hygiene : sikat gigi, kumur dengan antiseptik apapun. Kontrol ke dokter
gigi untuk perawatan gigi /kebersihan mulut/ bebas dari fokus infeksi pada
saat sakit dan tiap 6 bulan.
•Konsul sejawat ahli THT untuk mencari fokus infeksi
• Parasit : obat cacing (mebendazol 500 mg dosis tunggal atau 2x100 mg
selama 3 hari; albendazol 200 mg dosis tunggal; pirantel pamoat 10-12,5
mg/kgBB) dapat diberikan pada anak yang baru didiagnosis.
•Pengobatan cotrimoxasolprofilaksis (dosis 4mg/kg trimethoprim dan 20mg/kg
sulfamethoxazole) dosis 2 kali per hari selama 3 hari per minggu merupakan
rekomendasi kuat untuk mencegah infeksi dari jerovecii,diberikan segera
setelah selesai fase konsolidasi.

- Pemeriksaan status gizi senantiasa dilakukan pada awal pengobatan, setelah

induksi, konsolidasi, reinduksi, dan rumatan sebelum blok steroid.
11
 •Pemeriksaan status nutrisi termasuk :
-. Anamneses riwayat tumbuh kembang
-. Antropometri
•Berat badan dan tinggi badan diukur dengan menggunakan WHO growth
chart. -

- Pemeriksaan laboratorium : evaluasi hitung jenis, Na, K, Ca, P, ureum,

kreatinin,albumin, SGOT, SGPT, bilirubin direk, bilirubin total.asam urat, pH urin

II. Pemberian Sitostatika

1.Fase Induksi

Sitostatika yang digunakan pada pengobatan induksi terdiri dari prednisone

(PRED), vincristine (VCR), L-Asparaginase (L-Asp), Daunorubicin (DNR), dan
methotrexate ( MTX ) intratekal.

Prednisone(PRED) :

- digunakan pada Risiko Biasa (RB) dan Risiko Tinggi (RT).

- Pada RB, window period diberikan dosis 60 mg/m2 per oral dibagi dalam 3
dosis selama 1 minggu. Selanjutnya diberikan 40 mg/m2 selama 5 minggu (total
6 minggu). Setelah 5 minggu dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi
separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada hari ke 42.
- Pada RT dosis ditingkatkan secara bertahap.

Jika BMP tertunda hingga 7-10 hari setelah prednisone selesai, harus
diwaspadai terjadinya risiko rebound cell ( hematogones ).

12
 RISIKO BIASA

Fase Induksi
Minggu 0 1 2 3 4 5 6

MTX IT   

VCR 1,5 mg/m2 IV      

Prednison
Window 40 mg/m2
ww
60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus  

L-Asp 7500 IU/mg2 SK  

Blas LCS 

Blas darah tepi *

BMP  

* Bila BMP tidak remisi, induksi dilanjutkan sesuai denganminggu ke-5 protokol RT

Bila tidak dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor , terapi intratekal hanya

menggunakan MTX, Bila dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor,menggunakan

MTX tripledrug (MTX/deksametason/ara-C ), 2x seminggu dilakukan sampai

negatif 3x berturut-turut

Apabila terjadi relaps CNS akan dikelola secara khusus.

dosis 30 mg/m2, bila tidak ada dapat diganti Doxorubicin 20 mg/m.

SIKO TINGGI

13
nduksi

Minggu 0 1 2 3 4 5 6

MTX IT   

VCR 1,5 mg/m2 IV      

Prednison
40 mg/m2
60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus    

L-Asp 7500 IU/mg2 SK   

Blas LCS 

Blas darah tepi *

BMP  

Vinkristin (VCR) :

- Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada hari 7, 14, 21, 28, 35 dan 42 (dalam
10 ml NaCl 0,9% secara bolus IV pelan dalam 5 menit).

Daunorubisin (DNR)intravena :

- untuk risiko biasa diberikan 2 x selama induksi yaitu hari ke 21 dan ke 28

dengan dosis 30 mg/m2.
- untuk pasien risiko tinggi dosis 30 mg/m2 , diberikan 4 kali pada hari ke-21, 28,
35,dan ke 42( DNR dilarutkan dalam NaCl 0,9 % 100 cc diberikan secara drip
IV dalam 1 jam ). Bila tidak tersedia adanya DNR, dapat diganti dengan
Daunorubicin dengan dosis 20 mg/m2.

L- Asparaginase (L-Asp) (jenis L-Asp E coli) :

14
 - Pada risiko biasa dan risiko tinggi diberikan mulai hari ke 1 minggu ke 4 hingga
akhir minggu ke 5 (untuk RB), minggu ke enam untuk RT
- Diberikan 3 kali selang sehari dalam seminggu, sehingga total pemberian
dalam 2 minggu adalah 6 kali, dan 9 x untuk penderita RT
- Dosis 7500 Unit/m2 subkutan maksimal 2 mL per lokasi suntikan. Sebaiknya
meggunakan paronal karena waktu paruh dan keefektivan (toksisitas) berbeda
dengan merk lain dari Asparaginase.
- Bisa diberikan secara iv dalam 100 ml cairan diberikan dalam 1-2 jam, atau i.m
dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi, atau setelah L-Asp diaspirasi
dalam syringe, ditambahkan 0,5 – 1 ml lidocain dalam syringe yang sama (tidak
dikocok agar tidak tercampur), kemudian berikan im pelahan-lahan.
- Dalam kasus alergi L-Asp, harus diberikan L-Asp dari Erwinia dengan dosis
20000 IU/m2/dosis.
- Risiko hipersensitif/anafilkasis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi pada
pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada fase
reinduksi.

- Jika ada trombositopenia dalam pemberian im, maka berikan transfusi

trombosit terlebih dahulu.

Metotreksat (MTX) triple drug intratekal.

- Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

- Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor). Gunakan 3

ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur Dosis

< 1 tahun 6 mg/kali

1 tahun 8 mg/kali

2 tahun 10mg/kali

≥3 tahun 12mg/kali

15
Beberapa hal yang perlu diingat

1. Luas permukaan tubuh bisa dilihat dari tabel perkiraan permukaan tubuh
berdasarkan dari BB dan TB dari Gehan dan George (lihat appendix-II). Pada
bayi (anak dibawah 1 tahun dengan BB < 10kg), dosis yang diberikan
berdasarkan formula sbb ;

Dosis =dosis dalam mg/m2=.....mg/kg

30
( Dikutip dari Gehan & George : Perkiraan luas permukaan tubuh berdasar BB

dan TB, Chancer Chemoter Rep. 1970; 54:225-35)

BB < 6 kg : reduksi 50%

BB 6 -10 kg/< 1 tahun : reduksi 30%

2. Ikutilah protokol secara tepat selam induksi ini. Lekopeni atau trombositopeni
bukan merupakan indikasi untuk mengurangi dosis VCR, deksametason dan L-
Asp pada fase ini. Begitu juga dosis DNR pada risiko tinggi harus diberikan
secara penuh terlepas dari parameter hematologi.

3. Ketika terjadi reaksi alergi terhadap L-Asparaginase (produk dari E-coli), terapi
tetap bisa dilanjutkan dengan L-Asp dari Erwinia Caratova dengan dosis yang
sama atau bisa diberikan antihistamin sebagai profilaksis.

Penggunaan L-asp dihentikan bila terjadi gangguan fungsi hati yang berat,
pankreatitis atau hiperglikemia simtomatis. Jika sudah mencapai nilai normal, L-
Asp bisa dilanjutkan kembali dan dapat diberikan setengah dosis. Jika terjadi
hipofibrinogenemia (<50 mg %), bisa diberi FFP.

4. Setiap akan melakukan tindakan intratekal, hitung trombosit harus lebih dari
50.000/mm3 dan tidak ada perdarahan, serta faal hemostasis normal

5. Setelah pemberian obat intratekal,dianjurkan injeksi 2-5 ml saline. Pasien harus

tetap berbaring terlentang dengan posisi kepala lebih rendah dari tungkai selama
2-4 jam setelah penyuntikan dengan maksud agar obat menyebar sampai ke
ruang araknoid (arachnoid space).

16
6. Periksa glukosa urin minimal 1 kali seminggu.

7. Bila jumlah lekosit ≥ 100.000/mm3, ada organomegali dan atau hiperurikemia :

beri allopurinol 200 mg/m2/hari p.o. selama 3 – 7 hari.

-Minggu pertama :

-Stabilisasi kondisi pasien. Masalah yang paling sering ditemukan adalah

infeksi, anemia, trombositopenia, dan neutropenia.

- Beri antibiotika dengan spekrum luas jika demam dan jumlah netrofil rendah.

- Bila anemia,dibutuhkan tranfusi.Jika Hemoglobin < 4g% dengan ancaman

dekompensasi cordis , maka tranfusi diberikan pelan-pelan disertai diuretik.

- Timbang berat badan secara secara berkala untuk mengetahui adanya

kelebihan cairan .

- Pengawasan yang ketat terhadap kemungkinan sindroma tumor lisis

Pemeriksaan urine lengkap, ukur produksi urin, danperiksa serum elektrolit (Na,K,
Ca, P)kreatinin serum, jika ada sindroma tumor lisis terapkan
managemensindroma tumor lisis .

-Netropenia yang terjadi saat induksi disebabkan karena leukemianya, bukan

karena steroid, vincristine, L-Asp, karena itu , steroid dan vincristine dapat
dilanjutkan.

- Amati tanda-tanda infeksi

- Jika suhu tubuh oral atau aksila> 38C, lakukan pemeriksaan fisik, cek CRP, dan
kultur darah, , urine, swab tenggorok dan lesi kulit ,termasuk lesi anal dan
sekitarnya dengan jumlah netrofil 500-1000dan tidak ada fokus infeksi, pasien
tidak pada kondisi sakit akut, tunggu beberapa jam kemudian cek CRP dan
kultur darah ulang. Jika tidak didapatkan fokus infeksi tapi panas,segera

Berikan antibiotika spektrum luas.

- Pasien dengan jumlah netrofil < 500,

17
 - lakukan pemeriksaan laboratorium dan kultur dan berikan antibiotika iv dengan
segera.
-Antibiotika spectrum luas harus mencakup gram positif dan gram negatif .
Penggunaaan antibiotika berdasar pada hasil tes kepekaan antibiotik (TKA) dan
antibiotika yang tersedia dimasing –masing rumah sakit .
- Jika setelah 72 jam, masih panas, neutropenia < 500 dan anak tidak membaik,
dianjurkan pemberian anti jamur.
Pada masa induksi, eradikasi sel leukemia merupakan hal yang terpenting,
sehingga sitostatika : PRED, VCR, dan L-Asp diberikan dengan dosis penuh,
mungkin DNR bisa ditunda sementara.

2.Konsolidasi

RISIKO BIASA

Minggu 8 9 10 11 12

MTX IT   

HD-MTX 1000 mg/m2/IV   

Leukovorin 15 mg/m2/kali   

6 MP 50 mg/m2/po

RISIKO TINGGI

18
Minggu 8 9 10 11 12 13

MTX IT   

HD-MTX 1000 mg/m2/iv   

Leukovorin 15 mg/m2/kali   

Siklofosfamid  

1000 mg/m2 infus (dengan MESNA)

6 MP 50 mg/m2/po

Pada fase konsolidasi, pemberian metotreksat dosis tinggi (HD-MTX)dengan

leukovorin rescue memerlukan perhatian yang khusus.

HD-MTX

- Sehari sebelum pemberian HD-MTX, pasien harus dalam kondisi klinis yang
baik(adekuat) dengan hasil pemeriksaan lab :

•Lekosit ≥ 2000/mm3
•Trombosit ≥ 75000/ mm3
•Fungsi ginjal normal (ureum dan kreatinin tidak > 4 kali batas normal)
•Peningkatan kimia enzim hati (S tidak lebih dari 10 kali dari batas atas nilainormal.
•Alkaline urine (pH >6.5 tapi < 8.0)
•Tidak ada infeksi, diare, mucositis
•Tidak ada gangguan kencing
- Seminggu sebelum pemberian HD MTX, diberikan bicnat oral.

- Saat pemberian HD-MTX

•Berikan alkalinisasi urine dengan cara memberikan cairan hidrasi 2-3 L/m2/24 jam
ditambah bicnat 40 meq/L selama 4 jam sehingga pH urine dibawah 8.
• Pemberian HD-MTX- selama 24 jam, kemudian hidrasi dilanjutkan selama 24 jam,
Leucovorin (injeksi/oral) diberikan 42 jam sejak dimulainyaHD-MTX, diberikan
selama 2 hari berturut-turut setiap 6 jam.
Tanda-tanda toksisitas: ulkus pada mulut (oral ulcer), toksisitas pada ginjal,
toksisitas pada liver ( >5x normal transaminase), atau infeksi, dan pemberian
19
 tambahan 3 dosis tiap 6 jam. cotrimoksazol oral sementara dihentikan pada
saat pemberian HD-MTX.
•Jika muncul efek samping yang berat (uncontrolled side effect), seperti gagal liver,
gagal ginjal, atau gangguan neurologi, pemberian HD-MTX dan semuanya
ditunda.
•Hindri pemberian cotrimoksazol, obat anti inflamasi non steroid (NSAID), dan
penisilin bersamaan dengan HD-MTX. Leucovorin diberikan 15 mg/m2 iv
pada 42,48, dan 54 jam setelah dimulainya HD-MTX.
• Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya dengan dosis yang maksimal dapat
ditoleransi. Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat
perut kosong (setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan
malam) dan bukan dengan susu. Pemeriksaan fungsi hati selama
pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3 bulan.

Metotreksat (MTX) triple drug intrathecal.

- Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

- Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor).
- Gunakan 3 ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur dan dosis pemberian MTX it

Umur Dosis

< 1 tahun 6 mg/kali

1 tahun 8 mg/kali

2 tahun 10mg/kali

3 ≥tahun 12mg/kali
Cyclophosphamide

- Dosis 1000 mg/m2, diberi awal minggu ke 9 dan 13, tanpa dibarengi dengan
pemberian Mesna

20
 3. Intensifikasi
RISIKO TINGGI

Minggu 14 15 16 17 18

MTX IT  

VCR 1,5 mg/m2 IV    

Prednison 40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus  

Citarabin 75 mg/m2 IV  

Pemberian Citarabin secara IV bolus 3x seminggu berturut-turut.

Prednison (PRED) :

- Diberikan sesudah makan dengan dosis 40 mg/m2 selama 4 minggu. Setelah 4

minggu (akhir minggu ke 16) dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi
separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada akhir minggu ke 17.

Vincristine :

- Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada awal minggu 14,15,16,17 (dalam 10
ml cairan normal saline secara IV pelan dalam 5 menit).
- Selesai intensifikasi, konsul neurologi.

Daunorubicin (DNR)intravena :

- Diberikan 2 x awal minggu ke 14 dan 16 dengan dosis 30 mg/m2(dalam 1 jam

IV).

Citarabine

- Dosis : 75 mg/m2, diberikan pada minggu ke 15 dan 17, 3 kali dalam seminggu.

21
Pada fase ini mulai diberikan cotrimoksazol profilkasis dengan dosis 2-3
mg/kgbb/dosis (maksimal 2 x 80 mg/hari) diberi 3 kali seminggu.

MTX i.t

- MTX it triple drug diberikan pada minggu ke 15 dan 17 (cara pemberian dan
pedoman pemberian intratekal ini sama seperti pada fase induksi dan
konsolidasi).

4. Rumatan (Maintenance)
- Untuk risiko biasa (RB), fase rumatan dimulai pada minggu ke 13 dan berakhir
pada minggu 110, sementara yang risiko tinggi (RT) dimulai minggu ke 18,
dan akan berakhir pada minggu ke 118

- Agar mendapat outcome yang baik , pemberian dosis yang tepat pada fase
rumatan merupakan hal yang esensi. Bergantung pada kondisi sensitifitas
anak terhadap kemoterapi.

- Persyaratan untuk mengawali rumatan.

•kondisi umum baik.
•tidak ada infeksi.
•Hematologi baik, Hb 10 g/dl, minimal hitung ANC 500, trombosit
>50.000/mm3 tidak ada perdarahan.
•fungsi hati dan ginjal baik.

6 MP dan MTX

- Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya menggunakan dosis maksimal

yang dapat ditoleransi.
- Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat perut kosong
(setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan malam) dan
bukan dengan susu.
- Pemeriksaan fungsi hati selama pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3
bulan. Bila ada indikasi dapat dilakukan setiap saat.
22
- Disarankan pemberian MTX p.o malam hari. Hentikan pemberian obat ini bila
terjadi kenaikan SGOT/SGPT > 10 kali nilai normal. Pengobatan dengan MTX
ini juga harus dihentikan bila ada pneumonia.
- Pertahankan jumlah lekosit diantara 2000 - 4000/mm3 pada saat terakhir
pemberian 6-MP.

Deksametason

- Selama pemberian deksametason nilai lekosit akan meningkat, itu merupakan

reaksi yang normal. Catatan, bahwa hal tersebut dapat menjadi indikasi untuk
menurunkan ataupun menaikkan dosis.

Catatan Penting :

- Ajusted dose diatas selalu sama pada kedua jenis obat .

- Pada pengobatan fase rumatan ini, leukopenia (lekosit < 2000/mm3 ) dapat
berkaitan dengan sensitivitas individu terhadap kemoterapi, infeksi, efek
samping cotrimoksazol, atau kondisi relaps hematologi.
23
- Pada leukopenia persisten , yang tidak disebabkan infeksi atau relaps,
pemberian obat sitostatika lebih diprioritaskan dibandingcotrimoksazol.
Hentikan pemberian cotrimoksazol, bila tidak ada peningkatan lekosit setelah
1 minggu pemberian 6 MP dan MTX.

Indikasi untuk adjusting dosis dan menurunkan dosis 6MP dan MTX

- Lekopenia pada pasien tanpa cotrimoksazol.

•Pada hitung lekosit 1000-2000/mm3:dberikan setengah dosis.

•Nilai hitung lekosit < 1000/mm3hentikan sitostatika sampai jumlah lekosit

≥2000/mm3

- Lekopenia pada pasien dengan cotrimoksazol.

•Lekosit< 2000/mm3, pemberian cotrimoksazol dihentikan sementara itu

sitostatika dapat diteruskan jika kondisi anak stabil.

•Setelah 1 minggu jika tidak ada perubahan, 6-MP dan MTX dapat diberikan
dengan dosis separuh.

•Jika tidak ada perubahan setelah pemberian sitostatika maka sitostatika

dihentikan dan atau lakukan aspirasi sumsum tulang untuk melihat
kemungkinan terjadinya relaps.

- Jika nilai lekosit sudah > 2000/mm3, 6-MP dan MTX dimulai dengan dosis
normal dan 2 minggu kemudian dibericotrimoksazol. Ketika nilai lekosit
dibawah 1000/mm3cotrimoksazol dan sitostatika harus dihentikan sampai nilai
lekosit kembali ≥ 2000/mm3.

- Pada infeksi berat atau kecurigaan infeksi berat maka pengobatan fase
rumatan untuk sementara dihentikan.

- Gangguan fungsi liver

24
 •Gangguan fungsi hati ini sering terjadi selama masa pengobatan.
Sepanjangnilai bilirubin normal, peningkatan nilai SGOT dan SGPT tidak
merubah terapi.

•Bila terjadi gangguan fungsi hati disertai demam, hepatomegali, kadar

bilirubin ≥ 2.0 mg/dl, merupakan indikasipenghentian sitostatika dan
dilakukan pemeriksaan untuk mencari penyebab infeksi .

•Pada kasus asimptomatik dengan bilirubin 1.3-2.0 mg/dl dan SGPT 80-150
IU/L dan kondisi klinis baik, maka kemoterapi dapat dilanjutkan tanpa
perhatian khusus.

•Apabila tetap ada gangguan fungsi atau kambuh berulang dalam kurun
waktu 6 bulan ( berarti sitostatika dihentikan beberapa kali) ,lakukan tes
diagnostikpatologi hati.

Indikasi meningkatkan dosis 6-MP dan MTX

- Jika jumlah hitung lekosit ≥4000.mm3 , pastikan pasien betul-betul meminum

obatnya.Bila terjadi ketidakpatuhan, maka dosis ke 2 obat tersebut dapat
dinaikkan hingga 20% untuk 6 minggu kedepan.

Pungsi lumbal dan obat intratekal

- Selama tahun pertama pengobatan rumatan , MTX intratekal (triple drug

MTX/Deksametason/Ara-C) dimasukkan selang 8 minggu.MTX yang
dimasukkan harus tanpa pengawet (MTX-SP) (without preservative).Jika tidak
ada liquor yang keluar saat pungsi lumbal, maka obat intratekal jangan
diberikan.
- Berhati-hatilah dengan pemberian MTX-SP karena tanpa pengawet, bakteri
dapat tumbuh, sehingga obat ini tidak dapat digunakan untuk keesokan
harinya.Setelah pemberian intratekal, pasien berbaring datar, dengan kepala
sedikit lebih rendah, agar obat terdistribusikan ke seluruh ruang meningeal.Ini
untuk memastikan bahwa efeknya sebagai anti leukemik dan juga mencegah
efek tingginya konsentrasi MTX di area conus dari mielum.

Catatan :

25
Perubahan obat harus dihindari, misal jika vincristine diberikan secara intratekal,
pasien akan menderita atau meninggal karena mielopati dan deserebrasi.
Vincristine jangan pernah ada di ruang lumbal pungsi.

26
 VI. OBAT SITOSTATIKA .

Umumnya sitostatika efektif untuk kanker karena mengganggu produksi dan

DNA sel kanker . Sitostatikaberpengaruh pada sel tubuh , juga mempunyai
aktivitas yang kuat pada sel yang tumbuh cepat . Akibatnya, pertumbuhan sel
rambut, kuku, gastrointestinal dan sel darah akan lebih cepat terhenti oleh obat
sitostatika daripada sel tubuh lainnya, disamping itu sitostatika memiliki efek
samping yang khusus untuk setiap jenis obatnya. Deskripsi masing-masing
sitostatikaakan dijelaskan lebih lanjut dibawah ini. Setiap sejawat yang
menggunakan protokol iniwajib mengetahui pengaruh dan efek samping obat
yang tertera pada protokol LLA- Indonesia 2013.

1. Vincristine

Efek : inhibisi mitosis.

Efek samping utama : lekopenia, trombositopenia (jarang terjadi) konstipasi,
kram perut, ileus paralitik, gangguan sensoris, parese nervus kranialis,
stomatitis, alopesia, sindoma SIADH , arefleksi, kelemahan otot, neuralgia.
Penyimpanan dan stabilitas : VCR disimpan pada suhu 2-8 0C. Secara kimiawi
stabil selama 14 hari pada suhu 4 0 C bila diencerkan dengan larutan normal
salin atau dekstrose 5%.

2. Deksametason
Bekerja dengan cara mengikat reseptor sel intrasitoplasma , selanjutnya
memblok secara ireversibel fase G1 dan interfase pada sel limfoid. Untuk
mematikan reseptor sel dibutuhkan beberapa hari.Deksametason dapat
menembus sawar darah otak (blood brain barrier) dan efektif pada sistem
saraf pusat.
Efek samping :sebagian besar menunjukkan efek glukokortikoid, sedikit
mineralokortikoid. Mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan
lemak.Menambah gluconeogenesis (hiperglikemia) dan katabolisme
protein.Inhibisipadaaksis hypothalamus-pituitary-adrenal.Imunosupresi.

27
 adipositas, osteoporosis, sindroma cushing, hipertensi, hiperglikemia,
pseudotumor serebri, miopati.
Penyimpanan dan stabilitas : tablet dan ampul disimpan pada suhu kamar.
Cara pemberian ; oral atau intravena.

3. L-Asparaginase
Efek :split L-Asparagin pada L-Asparaginase dan ammonia.
Efek samping : reaksi alergi, demam, menggigil, mual, muntah, koagulopati,
gangguan fungsi liver, hipobetalipoproteinemia, non-ketosis hiperglikemia.
Peringatan : Pengobatan sebaiknya tidak diinterupsi ( karena risiko
sensibilitas). Jika ternyata tidak dapat dihindari, maka dosisnya dimulai dari
dosis rendah.
Bila diberikan sesaat sebelum atau bersamaan dengan VCR akan
menyebabkan toksisitas meningkat.
L-Asp meningkatkan efek vindesin dan etoposid.
Stabilitas : setelah dilarutkan, L-Asp harus segera digunakan, jumlah yang
tersisa dalam botol harus dibuang.

Dosis L-Asp 6000 – 7500 u/m2; pemberian iv dalam 100 mL cairan diberikan
dalam 1-2 jam (protocol COG)
a. Atau im dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi
b. Atau setelah L-asp diaspirasi dalam syringe, ditambahkan 0,5-1mL lidocain
dalam syringe yang sama (tidak dikocok agar tidak tercampur), kemudian
diberikan i.m perlahan
c. Risiko hipersensitif / anafilaksis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi
pada pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada
fase reinduksi
d. Jika ada trombositopenia dan pemberian i.m., maka berikan terlebih dahulu
transfusi trombosit.

4. Methotrexate
Efek : antifolat antimetabolit (, antagonis asam folat ).

28
 Efek samping : anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare, mukositis,
dermatitis, anemia, leukopenia, trombositopenia, gangguan fungsi hati.
Penyimpanan dan stabilitas : vial dan tablet disimpan pada suhu kamar,
terlindung dari cahaya.Jika MTX tablet tidak tersedia dapat diganti MTX iv.

5. 6-Mercaptopurine
Efek : purin antimetabolit.
Efek samping :gangguan fungsi hati, leukopenia, trombositopenia, anoreksia,
mual, muntah, stomatitis, imunosupresi.
Penyimpanan dan stabilitas: tablet disimpan pada suhu kamar.

6. Citarabine
Efek : antimetabolit, antagonis piridin, inhibitor kompetitif polimerase DNA, efek
sitotoksik pada fase G1 siklus sel.
Efek samping : leukopenia, mual, muntah, trombositopenia, demam, stomatitis,
diare, gangguan fungsi hati, imunoseupresi.
Penyimpanan dan stabilitas : botol Ara-C disimpan pada suhu kamar. Setelah
dilarutkan, larutan harus disimpan pada suhu kamar, harus diberikan dalam
waktu 48 jam.

7. Doxorubicin, Daunorubicin
Efek : inhibisi mitosis
Efek samping : mielosupresi, mual, muntah, diare, stomatitis, alopesia, gagal
jantung (decompensatio cordis), kardiomiopati.
Penyimpanan dan stabilitas : vial injeksi disimpan pada suhu kamar, stabil
dalam gelap 48 jam.

8. Cyclophosphamide
Efek samping : mielosupresi, perdarahan sistitis (dicegah dengan pemberian
Mesna), kardiomiopati, SIADH , stomatitis, mual, muntah dan alopesia.
.

29
Penyimpanan dan stabilitas : dalam bentuk tablet dan bubuk injeksi disimpan
pada suhu kamar sebaiknya dalam suhu 25 0C dan tidak lebih dari 300C.
Persiapan : larutkan bubuk dengan sterile water injection atau dekstrose 5%
untuk mencapai konsentrasi 20 mg/ml. Disimpan selama 24 jam pada suhu
kamar atau hingga 6 hari pada suhu 4-10 0C.

30
 VII.ANALISIS STATISTIKA

1. Untuk mengetahui peningkatan hasil pengobatan dengan protokol ini

dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-Meier.

2. Membandingkanhasil pengobatan ALL pada anak dengan risiko biasa

(standardrisk ) dan risiko tinggi (high risk) menggunakan protocol
Indonesia ALL 2013 ini .

3. Analisis Kaplan-Meier untuk menghitung Overall survival(OS), Event free

survival, dan juga angka relap, angka drop-out (dropout rate) dan angka
kematian akibat toksisitas (toxic death rate).

4. Mengevaluasi adverse effect yang timbul pada pemberian kemoterapi.

Mencatat tiap adverse efek yang muncul berdasarkan kriteria WHO.

5. Memonitor status gizi, pengendalian infeksi, hygiene, edukasi dan

informasi kepada orang tua.

31
Daftar pustaka

1. Hastings C. The Children’s Hospital Oakland Hematology/oncology handbook. St.Louis: Mosby,

2002. p. 153-9.
2. Margolin JF, Steuber CP, Poplacl DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack
DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. Fourth edition. Philadelphia: Lippinkot
William&Wilkins,2002. p. 489-544.
3. WHO Working Group. Use and interpretation opf anthropometric indicators of nutritional status.
Bulletin of the World Health Organization 1986; 64: 924-941.
4. Meija-Arangure JM, Fajardo-Gutierrez A, Reyes-Luiz NI, Bernaldez-Rios R, Meija-Dominique
AM, Navarrez_Navarro S, et al. Malnutrition in childhood lymphoblastic leukemia: A predictor of
early mortality during the induction-to-remission phase of treatment. Arch Med Res 1999; 30:
150-153.
5. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. Drug Therapy 1998;339(9):605-15.
6. Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Pre-existing malnutrition and treatment outcome in children
with acute lymphoblastic leukemia. JPMA 2006; 556:171.
7. Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Effect of hypoproteinemia on treatment outcome in children
with acute lymphoblastic leukemia. J Ayub Med College 2006; 18(2).
8. Delbecque-Boussard L, Gottrand F, Nelken B, Mazingue F, Vic P, Farriaux JP. Nutritional
status of children with acute lymphoblastic leukemia: a longitudinal study. Am J Clin Nutr 1997;
65: 95-100.
9. Marin M, Lopez M, Mendizabol L, Arguelles R. malnutrition as an adverse prognostic factors in
the response of treatment and survival of patients with lymphoblastic leukemia. Gac Med Mex
1991; 127(2): 125-132.
10. Yu, Kuvibidila, Ducos, Warrier. Nutritional status of children with leukemia. Med Pediatr Oncol
1994; 22(2): 73-77.
11. Aksoy U, Erbay A, Akisu C, Apa H, Ozkoc S, Ozturk S. Intestinal parasites in children with
neoplasms. Turkish J Pediatr 2003;45:129-132.
12. Ghavani MJ, Ashraf F, Vosough P, Rakin MB. Survey of intestinal parasitic infection in
leukemic children and evaluation of their serum immunoglobulin. Iranian J Publ Health
2003;32(1):19-21.
13. Miller RA, Holnterg RE, Lansen CR. Life threatening diarrhea caused by cryptosporidium in a
child undergoing therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1983;103:256-9.
14. Lewis IJ, Host CA, Baxby D. Diarrhoea due to cryptosporidium in ALL. Arch Dis Child
1984;60:60-2.
15. Makled MK, Azab ME, Abdalla HM, Sherif EA, Nasef NS. Opportunistic parasitic infections in
immunocompromised hosts. J Egypt Soc Parasitol 1991;21:657-68.
16. Kuper H, Adami HD, Trichopolous D. Infectious as a major preventable cause of human
cancer. J Intern Med 2000;248:171-83.
17. Khan SA, Wingard JR. Infection and mucosal injury in cancer treatment. J Nat Cancer Inst
Monogr 2001;29:31-6.
18. Nash, Chen, Smart. Cacrum oris-like lesions. Br J Oral Maxillaofac Surg 1991; 29(1): 51-53.
19. Rego MFN, Pinheiro GS, Metze K, Lorand-Metze I. Acute leukemias in Piaui: comparison with
features observed in other regions of Brazil. Braz J Med Biol Res 2003;36(3).
20. Advani S, Pai S, Venzon D, Kurkure PK, Nair CN, Sirohi B, et al. Acute lymphoblastic leukemia
in India: An analysis of prognostic factors using single treatment regimen. Annals of Oncology
1999;10: 167-176.
21. Advani SH, Giri NK, Pai SK, Nair CN, Kurkure PA, Tapan SK, et al. Acute lymphoblastic
leukemia in childhood: treatment, results and prognostic factors. Indian J Cancer 1989; 26(3):
180-188.
22. Wessels G, Hesseling PB, Buurman M, Oud C, Nel ED. An analysis of prognostic variables in
acute lymphocytic leukemia in a heterogenous South African population. J Trop Med 1997; 43:
156-161.
23. Greenberg PL, Gordeuk V, Issaragrisil S, Siritanaratkul N, Fucharoen S, Ribiero RC. Major
hematologic diseases in the developing world – new aspects of diagnosis and management of
thalassemia, malarial anemia, and acute leukemia. American Society of Hematology 2001.
24. Lobato-Mendizabal, Ruiz-Arguelles, Hospital Universitario de Puebla. The magnitude of
maintenance chemotherapy as a prognostic factor in the survival of patients with standard risk
acute lymphoblastic leukemia. Rev Invest Clin 1990; 42(2): 81-87.

32
25. Ribeiro RC, Pui CH. Saving the children –improving childhood cancer treatment in developing
countries. N Engl J Med 2005; 352: 21: 2158-2160.
26. Ugrasena IDG, Sutaryo, Supriadi E, Vroling L, Cloos J, Hooijberg JH, Veerman AJP. High
frequency of the 3R/3R polymorphism in the thymidylate synthease enhancer region in
Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Indones 2006; 46: 103-1123.
27. Veerman AJP, Sutaryo, Sumadiono. Commentary. Twinning: A regarding scenario for
development of oncology services in transitional countries. Pediatr Blood Cancer 2005; 45:
103-106.
28. Ito C, Evans WE, McNinch L, Coustan-Smith E, Mahmoud H, Pui CH, Campana D.
Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic
leukemia. J Clin Oncol 1996;14:2370-76.
29. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, Wallace AM, William DM, Hughes IA. Short-term effects on
linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or
dexamethasone. Clin Endocrinol 2002;57(2):185-91.
30. Belgaumi AF, Al-Bakrah M, Al-Mahr M, Al-Jefri A, Al-MUsa A, Saleh M, et al. Dexamethasone-
associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia
is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003;97(11):2898-903.
31. Ulrike NG, Elvira A, Gudrun F, Dirk S, Rosmarie S, Christiane S, Ralf J. Thromboembolic
events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus
dexamethasone administration. Blood 2003;101(7):2529-33.
32. Vienna , Murao, Ramos, Oliviera, De-Carvalho, DE-Baltos, et al. Malnutrition as a prognostic
factor in lymphoblastic leukemia: a multivariate analysis. Arch Dis Child 1994; 71(4): 304-310.
33. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Rivera GK, Howard SC, Ribeiro RC, et al. Results of therapy for
acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 2003; 290(15): 2001-2007.
34. Shu XO, Linet MS, Steinburg M, Wen WQ, Buckley JD, Neglia JP, et al. Breats feeding and risk
of childhood leukemia. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1765-1772.
35. Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GA, Solbu G, et al. High cure
rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high risk childhood acute
lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Group.
J Clin Oncol 1996;114:911-8.
36. Schwartz CL, Thompson EB, Gelber RD, Young ML, Chilton D, Cohen HJ, Sallon SE.
Improved response with higher corticosteroid dose in children with acute lymphoblastic
leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1040-6.
37. Igarashi S, Manabe A, Ohara A, Kumagai M, Saito T, Okimoto Y, et al. No advantage of
dexamethasone over prednisolone for the outcome of standard – and intermediate risk
childhood acute lymphoblastic leukemia in the Tokyo Chldren’s Cancer Study Group L95-14
Protocol. J Clin Oncol 2005;23(27):6489-98.
38. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, Lilleymen J, Vora A, Eden TOB. Benefit of
dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukemia:
resuls of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. BJH 2005;129:734-45.
39. Arico M, Valsecchi MG, Conter V, Rizzari C, Pession A, Messina C, et al. Improved outcome in
high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone poor response treated
with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002;100:420-6.
40. Bostrom BC, Sensel MS, Harland NS, Gaynon PS, La MK, Johnston LK, et al. Dexamethasone
versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with
standard risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood
2003;101:3809-17.
41. Mostert S, Gundy GM, Sutaryo, Sitaresmi MN, Veerman AJ. Influence of socioeconomic status
on childhood acute lymphoblastic leukemia treatment in Indonesia. Pediatrics 2006 Oct 30
42. Aapro M., Crawford J., Kamioner D. Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia
with granulocyte colony-stimulating factors: where are we now?. Support Care Cancer (2010)
18:529–541
43. Baglin TP., Gray JJ., Marcus RE., Wreghitt TG. Antibiotic resistant fever associated with herpes
simplex virus infection in neutropenic patients with haematological malignancy. J Clin Pathol
1989; 42:1255–8
44. Carcillo J. What’s new in the pediatric intensive care medicine. Pediatr Crit Care Med.
2006;34:S183-190
45. Celkan T., Ozkan A., Apak H., Diren S., Can G., Yuksel L, et al. Bacteremia in childhood
cancer. J Trop Pediatr. 2002;48:373-7

33
46. Danilatou V., Mantadakis E., Galanakis E., Christidou A., Stiakaki E., Kalmanti M. Three cases
of viridans group streptococcal bacteremia in children with febrile neutropenia and literature
review. Scand J Infect Dis. 2003;35:873-6.
47. DeSancho MT., Rand JH. Bleeding and thrombotic complications in critically ill patiensts with
cancer. Crit Care Clin. 2001:17:599-622.
48. Freifeld AG., Bow EJ., Sepkowitz KA., Boeckh MJ., Ito JI., Mullen CA., Raad II., et al.
Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with
Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Practice
Guideline.CID 2011:52 (15 February); e56-93
49. Friese CR. Chemotherapy-induced neutropenia: Important new data to guide nursing
assessment and management. Adv Stud Nurs. 2006;4(2):21-25.
50. Gabay M., Tanzi M. Guidelines for the Management of Febrile Neutropenia. Pharmacy Practice
News. Desember 2009. 9-17
51. Goad KE., Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am.
1996;10:457
52. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International Consensus Conference on Pediatric Sepsis.
International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ
dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.
53. Greenberg D., Moser A., Yagupsky P., Peled N., Hofman Y., Kapelushnik J., Leibovitz E.
Microbiological spectrum and susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in
paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison between two consecutive time
periods with use of different antibiotic treatment protocols. Int J Antimicrob Agents.
2005;25:469-73
54. Hughes WT., Armstrong D., Bodey GP., Bow EJ., Brown AE., Calandra T, et al. Guidelines for
the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis.
2002;34:730-51
55. Jaksic B., Martinelli G., Perez-Oteyza J., Hartman CS., Leonard LB., Tack KJ. Efficacy and
safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.
56. Johnson MJ. Bleeding, clotting, and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9:294-301
57. Lai HP., Hsueh PR., Chen YC., Lee PI., Lu CY., Lu MY, et al. Bacteremia in hematological and
oncological children with febrile neutropenia: experience in a tertiary medical center in Taiwan.
J Microbiol Immunol Infect. 2003;36:197-202.
58. Lehrnbecher T., Phillips R., Alexander S., Alvaro F., Carlesse F., Fisher B. Guideline for the
Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing
Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol 30.1-12
59. Liang DC., Chen SH., Lean SF. Role of granulocyte colonystimulating factor as adjunct therapy
for septicemia in children with acute leukemia. Am J Hematol. 1995;48:76-81.
60. Link H., Böhme A., Cornely OA., Höffken K., Kellner O., Kern WV, et al. Antimicrobial therapy of
unexplained fever in neutropenic patients. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17.
61. Lucas KG., Brown AE., Armstrong D., Chapman D., Heller G. The identification of febrile,
neutropenic children with neoplasic disease low risk of bacteremia and complications of sepsis.
Cancer. 1996;77:791-9.
62. Lyman GH., Lyman CH., Agboola O, for the ANC Study Group. Risk Models for Predicting
Chemotherapy-Induced Neutropenia. The Oncologist 2005;10:427–437
63. Maschmeyer G., Ostermann H., Wendt S., Richter G. Guidelines of the infectious diseases
working party of the German Society of Hematology and Oncology. Ann Hematol. 2003;82
Suppl 2:S105-17
64. Meckler G., Lindemulder S. Fever and Neutropenia in Pediatric Patients with Cancer. Emerg
Med Clin N Am 27 (2009) 525–544
65. Mendes AVA., Sapolnik R., Mendonça N. New guidelines for the clinical management of
febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients.J Pediatr (Rio J). 2007;83(2
Suppl):S54-63
66. Naurois J.D., Novitzky-Basso I, Gill M.J., Marti F.M., Cullen M.H., Roila F. On behalf of the
ESMO Guidelines Working Group. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice
Guidelines. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): 2010;v252–v256
67. Renoult E., Buteau C., Turgeon N., Moghrabi A., Duval M., Tapiero B. Is routine chest
radiography necessary for the initial evaluation of fever in neutropenic children with cancer?
Pediatr Blood Cancer. 2004;43:224-8

34
68. Rotstein C., Bow EG., Laverdiere M. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole
prophylaxis for neutropenic patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic
therapy. Clin InfectDis 1999; 28:331–40
69. Ruhnke M., Böhme A., Buchheidt D., Donhuijsen K., Einsele H., Enzensberger R, et al.
Diagnosis of invasive fungal infections in hematoloy and oncology. Guidelines of the Infectious
Diseases Working Party (AGIHO) of the Germany Society of Hematology and Oncology
(DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S141-8.
70. Sachdeva RC., Jefferson LS., Coss-Bu J., Brody BA. Resource consumption and the extent of
futile care in a pediatric intensive care setting. J Pediatr. 1996;128:742-7
71. Santolaya ME., Rabagliati R., Bidart T., Paya E., Guzman AM., Morales R, et al. Consenso
manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre: rational approach towards the
patient with cancer, fever and neutropenia. Rev Chilena Infectol. 2005;22 Supl 2:S79-S113
72. Segal BH., Almyroudis NG., Battiwalla M., Herbrecht R., Perfect JR., Walsh TJ, et al.
Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and
neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal
agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis. 2007;44:402-9.
73. Sharma A., Lokeshwar N. Febrile Neutropenia in Haematological Malignancy. J Postgrad Med.
2005;Vol 51; suppl 1; S42-S48
74. Veyradier A., Jenkins CS., Fressinaud E., Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from
pathophysiology to management. Thromb Haemost. 2000;84:175-82
75. Winston DJ., Hathorn JW., Schuster MG., Schiller GJ., Territo MC. A multicenter, randomized
trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic
patients with cancer. Am J Med. 2000;108:282-9.

35
36