Tabel 3: Akurasi FSH basal dalam memprediksi respon ovarium

FSH Basal Respon ovarium tinggi Respon ovarium rendah

Penelitian Kohort Kriteria ROC- Kriteria ROC- Komentar
(n) AUC AUC
Broer 2013a/b 4786/5705 >15 oosit 0.64 ≤4 oosit 0.66
Penelitian lain:
Bancsi 2002 120 <4 oosit 0.84
Kwee 2007 110 >20 oosit 0.80 <6 oosit 0.83
Soldevila 2007 327 ≤5 oosit 0.63
Elgindy 2008 33 <4 oosit 0.85
Khairy 2008 148 <4 oosit 0.69
Jaya prakasan 141 <4 oosit 0.69
2009
Penarrubia 98 ≤3 oosit 0.62
2010
Tolikas 2011 90 <4 oosit 0.65
Arce 2013 374 ≥15 oosit 0.71 ≤3 oosit 0.73 stimulasi
hMG
Arce 2013 375 ≥15 oosit 0.73 ≤3 oosit 0.72 stimulasi
rFSH
Multu 2013 192 <4 oosit 0.75
Tsakos 2014 105 ≥12 oosit 0.72 <4 oosit 0.67
Oehninger 686 ≥18 oosit 0.88
2015

Kesimpulan

Prediksi kategori respons ovarium oleh FSH basal saja tidak cukup andal

1.4 INHIBIN B

Bukti

Sejumlah besar penelitian telah menyelidiki peran inhibin B dalam prediksi respon ovarium
terhadap stimulasi ovarium (OS). Pada tahun 2006 tinjauan sistematis dan meta-analisis (9 studi,
788 siklus) telah dilakukan termasuk inhibin B (Broekmans, et al., 2006). Meskipun terdapat variasi
antara penelitian mengenai definisi respons yang rendah, kualitas penelitian dan karakteristik
penelitian, analisis statistik menunjukkan bahwa ini tidak terkait dengan kinerja prediktif inhibin B.
Sensitivitas inhibin B dalam prediksi respons yang rendah berkisar antara 32 hingga 89%,
spesifisitasnya berkisar antara 29-95%. Koefisien korelasi spearman untuk sensitivitas dan
spesifisitas adalah -0,93. Dari regresi logistik, probabilitas sebelum dan sesudah tes dari respon
yang rendah dihitung. Ini menunjukkan bahwa inhibin B memiliki akurasi sederhana dalam prediksi
respon yang rendah (Broekmans, et al., 2006).

Sejak publikasi meta-analisis ini, beberapa penelitian telah diterbitkan untuk menilai akurasi
prediksi inhibin B dalam prediksi respons ovarium (Arce, et al., 2013, Fawzy, et al., 2002,
Hendriks, et al., 2005). , Kwee, dkk., 2007, Penarrubia, dkk., 2010, van Rooij, dkk., 2002).

Tabel 4: Akurasi Inhibin B dalam memprediksi respon ovarium.

Inhibin B Respon ovarium tinggi Respon ovarium rendah

Penelitian Kohort Kriteria ROC- Kriteria ROC- Komentar
(n) AUC AUC
Fawzy 2002 54 <8 MII oosit 0.96
Van Rooij 2002 119 <4 oosit 0.76
Hendriks 2005 63 <4 oosit 0.76
Kwee 2007 110 >20 oosit 0.93 <6 oosit 0.86 untuk
peningkatan
inhibin B
dalam EFORT
Penarrubia 2010 98 ≤3 oosit 0.61
Arce 2013 374 ≥15 oosit 0.60 ≤3 oosit 0.62 Stimulasi hMG
Arce 2013 375 ≥15 oosit 0.53 ≤3 oosit 0.64 Stimulasi rFSH

Kesimpulan

Prediksi kategori respon ovarium oleh inhibin B saja tidak cukup dapat diandalkan.

1.5 ESTRADIOL BASAL

Bukti

Estradiol basal juga telah dipelajari sebagai prediktor respon ovarium terhadap stimulasi ovarium.
Tinjauan sistematis oleh Broekmans et al., disebutkan sebelumnya, juga menyelidiki kinerja
estradiol basal dalam memprediksi respon ovarium (10 penelitian, 3911 wanita) (Broekmans, et al.,
2006). Sensitivitas estradiol basal dalam prediksi respon yang rendah berkisar antara 3 sampai 83%,
spesifisitas berkisar antara 13-98%. Koefisien korelasi spearman untuk sensitivitas dan spesifisitas
adalah -0,50. Dari LR probabilitas pra dan pasca tes dari respons yang rendah dihitung. Hal ini
menunjukkan bahwa estradiol basal memiliki akurasi yang rendah dalam memprediksi respon yang
rendah (Broekmans, et al., 2006).

Sejak publikasi meta-analisis ini, beberapa penelitian telah diterbitkan untuk menilai akurasi
prediksi estradiol basal dalam prediksi respons ovarium (Hendriks, et al., 2005, Khairy, et al., 2008,
Kwee, et al., 2007). , Penarrubia, dkk., 2010, van Rooij, dkk., 2002). Ini telah mengkonfirmasi
akurasi yang rendah dari estradiol basal.

Tabel 5: Akurasi estradiol basal dalam memprediksi respon ovarium

Estradiol basal Respon ovarium tinggi Respon ovarium rendah

Penelitian Kohort Kriteria ROC- Kriteria ROC- Komentar
(n) AUC AUC
Van Rooij 2002 119 <4 oosit 0.52
Hendriks 2005 63 <4 oosit 0.54
Kwee 2007 110 >20 oosit 0.83 <6 oosit 0.75 untuk peningkatan
estradiol basal
dalam EFORT
Khairy 2008 148 <4 oosit 0.51
Penarrubia 2010 98 ≤3 oosit 0.55
Kesimpulan

Estradiol basal sendiri bukan merupakan prediktor respons ovarium.

1.6 USIA

Bukti
Sejumlah besar penelitian telah menyelidiki peran usia dalam prediksi respon ovarium terhadap
stimulasi ovarium. Sebagian besar penelitian ini memiliki jumlah pasien yang terbatas, dan definisi
respons rendah dan tinggi belum seragam. Namun, semua penelitian ini menunjukkan kurva ROC
yang tidak memuaskan untuk usia sebagai prediktor respon ovarium. Beberapa meta-analisis telah
dilakukan pada subjek.

Meta-analisis IPD yang disebutkan sebelumnya juga menilai akurasi usia dan melaporkan akurasi
terbatas usia saja dalam memprediksi respons yang buruk (ROC-AUC 0,60 (95% CI 0,57-0,64))
dan respons yang berlebihan (ROC-AUC). sebesar 0,61 (95% CI 0,58-0,64)) (Broer, et al., 2013,
Broer, et al., 2013).

Beberapa penelitian diidentifikasi menilai akurasi prediksi untuk usia dalam prediksi respon
ovarium yang tidak termasuk dalam meta-analisis IPD atau diterbitkan sesudahnya (Bancsi, et al.,
2002, Jayaprakasan, et al., 2009, Khairy, et al. , 2008, Kwee, dkk., 2007, Mutlu, dkk., 2013,
Oehninger, dkk., 2015, Penarrubia, dkk., 2010).

Tabel 6: Ketepatan usia dalam memprediksi respon ovarium.

Usia Respon ovarium tinggi Respon ovarium rendah

Penelitian Kohort(n) Kriteria ROC-AUC Kriteria ROC-AUC
Broer 2013a/b 4786/5705 >15 oosit 0.61 ≤4 oosit 0.60
Penelitian lain:
Bancsi 2002 120 <4 oosit 0.61
Kwee 2007 110 >20 oosit 0.71 <6 oosit 0.63
Khairy 2008 148 <4 oosit 0.71
Jaya prakasan 141 <4 oosit 0.74
2009
Penarrubia 2010 98 ≤3 oosit 0.75
Multu 2013 192 <4 oosit 0.76
Oehninger 2015 686 ≥18 oosit 0.55 <6 oosit 0.55

Kesimpulan

Prediksi kategori respon ovarium berdasarkan usia saja tidak cukup dapat diandalkan.

1.7 INDEX MASSA TUBUH (IMT)

Bukti
Dengan meningkatnya minat untuk prediksi respon ovarium, peran IMT dalam respon ovarium
telah dipertanyakan. Namun, hanya ada beberapa penelitian yang benar-benar menilai keakuratan
IMT sebagai prediktor respon ovarium. Dalam studi ini, IMT ditemukan memiliki akurasi prediksi
kecil atau tidak sama sekali untuk respon ovarium terhadap stimulasi ovarium.

Meta-analisis IPD yang disebutkan sebelumnya juga menilai keakuratan IMT dan menyimpulkan
bahwa IMT bukanlah prediktor signifikan dari respons ovarium, baik untuk respons rendah maupun
tinggi (Broer, et al., 2013, Broer, et al., 2013) .

Khairi dkk. melaporkan ROC-AUC 0,68 untuk prediksi respon yang buruk dalam kohort 148 pasien
(Khairy, et al., 2008).

Kesimpulan

IMT saja bukan merupakan prediktor respon ovarium.

1.8 REKOMENDASI KESELURUHAN

Bukti

Berdasarkan bukti yang tersedia baik AFC dan AMH menunjukkan akurasi yang tinggi dalam
prediksi respon yang rendah dan tinggi (Tabel 1 dan 2). Akurasi kadar FSH Basal dan Inhibin B
tergolong sedang (Tabel 3 dan 4). Estradiol basal, usia dan IMT bukanlah prediktor yang baik dari
respon ovarium terhadap hiperstimulasi (Tabel 5 dan 6).

Rekomendasi

Untuk memprediksi respons yang tinggi dan rendah terhadap stimulasi ovarium, penggunaan
jumlah folikel antral (AFC) atau hormon anti-Müllerian (AMH) direkomendasikan daripada tes
cadangan ovarium lainnya. (Kuat +OOO)

Implikasi klinis dari tes ini mengenai perubahan manajemen dengan tujuan meningkatkan
efikasi dan keamanan belum dievaluasi oleh GDG.

Justifikasi

AFC dan AMH keduanya memiliki akurasi yang tinggi dalam prediksi kategori respon ovarium
(tinggi atau rendah). Dengan mempertimbangkan tingkat positif dan negatif palsu dari tes, mungkin
direkomendasikan untuk aplikasi klinis. Dokter dapat memutuskan tes mana yang paling tepat
untuk pengaturan klinis mereka.

Dalam pedoman ini, kami tidak membandingkan AMH dan AFC satu sama lain atau mempelajari
efek tambahan dari penggunaan kedua tes untuk prediksi respons ovarium. Namun, meta-analisis
IPD memang menunjukkan bahwa tes ini memang memiliki nilai tambah untuk usia wanita saja.
Selain itu, tidak ada perbedaan dalam kinerja tes ini dan menggabungkannya tidak meningkatkan
prediksi respons ovarium (Broer, et al., 2013, Broer, et al., 2013).

FSH basal dan inhibin B memiliki beberapa nilai prediktif untuk respon ovarium, namun untuk
prediksi yang akurat, tingkat cut-off yang sangat tinggi perlu digunakan. Ini menyiratkan bahwa
hanya sedikit wanita yang memiliki hasil tes FSH atau Inhibin B yang abnormal. Ini menghasilkan
hampir tidak ada nilai klinis, terutama karena ada tes lain yang tersedia dengan akurasi yang lebih
tinggi. Usia juga memiliki beberapa nilai prediksi, namun penilaian kategori respon ovarium
berdasarkan usia saja tidak cukup dapat diandalkan. Estradiol basal dan IMT saja bukan merupakan
prediktor respon ovarium. Oleh karena itu, kami merekomendasikan untuk tidak menggunakan FSH
basal, inhibin B, estradiol basal, usia atau IMT untuk prediksi respons ovarium.

Karena semua studi asli telah dilakukan dengan menggunakan uji atau rentang yang berbeda untuk
AFC dan AMH, tidak mungkin untuk menggabungkan data ini untuk menghitung cut-off untuk
prediksi respons yang rendah atau tinggi. Mengenai penggunaan AMH dan AFC untuk pemilihan
dosis gonadotropin individual, pembaca dirujuk ke ulasan Cochrane oleh Lensen et al. karena ini
tidak diselidiki dalam pedoman ini (Lensen, et al., 2017).

REFERENSI

Andersen A, Witjes H, Gordon K, Mannaerts B. Predictive factors of ovarian response and clinical
outcome after IVF/ICSI following a rFSH/GnRH antagonist protocol with or without oral
contraceptive pre-treatment Human reproduction (Oxford, England). 2011, pp. 3413-3423.

Arce J, Marca A, Mirner KB, Nyboe AA, Fleming R. Antimüllerian hormone in gonadotropin
releasinghormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment
outcome in good-prognosis patients Fertility and sterility. 2013, pp. 1644-1653.
Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, de Jong FH, Habbema JD, te Velde ER. Predictors of
poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of
ovarian reserve. Fertility and sterility 2002;77: 328-336.

Bancsi LF, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER. Impact of repeated antral
follicle counts on the prediction of poor ovarian response in women undergoing in vitro
fertilization. Fertility and sterility 2004;81: 35-41.

Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests
predicting ovarian reserve and IVF outcome. Human reproduction update 2006;12: 685-718.

Broer SL, Dolleman M, van Disseldorp J, Broeze KA, Opmeer BC, Bossuyt PM, Eijkemans MJ,
Mol BW, Broekmans FJ. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient
characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data
meta-analysis. Fertility and sterility 2013;100: 420-429.e427.

Broer SL, van Disseldorp J, Broeze KA, Dolleman M, Opmeer BC, Bossuyt P, Eijkemans MJ, Mol
BW, Broekmans FJ. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the
prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach. Human
reproduction update 2013;19: 26-36.

Elgindy EA, El-Haieg DO, El-Sebaey A. Anti-Mullerian hormone: correlation of early follicular,
ovulatory and midluteal levels with ovarian response and cycle outcome in intracytoplasmic sperm
injection patients. Fertility and sterility 2008;89: 1670-1676.

Fawzy M, Lambert A, Harrison R, Knight P, Groome N, Hennelly B, Robertson W. Day 5 inhibin

B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome Human reproduction (Oxford, England).
2002, pp. 1535-1543.

Heidar Z, Bakhtiyari M, Mirzamoradi M, Zadehmodarres S, Sarfjoo FS, Mansournia MA.

Prediction of different ovarian responses using anti-Mullerian hormone following a long agonist
treatment protocol for IVF. Journal of endocrinological investigation 2015;38: 1007-1015.

Hendriks DJ, Broekmans FJ, Bancsi LF, de Jong FH, Looman CW, Te Velde ER. Repeated
clomiphene citrate challenge testing in the prediction of outcome in IVF: a comparison with basal
markers for ovarian reserve. Human reproduction (Oxford, England) 2005;20: 163-169.
Jayaprakasan K, Al-Hasie H, Jayaprakasan R, Campbell B, Hopkisson J, Johnson I, Raine-Fenning
N. The three-dimensional ultrasonographic ovarian vascularity of women developing poor ovarian
response during assisted reproduction treatment and its predictive value. Fertility and sterility
2009;92: 1862- 1869.

Jayaprakasan K, Campbell B, Hopkisson J, Johnson I, Raine-Fenning N. A prospective,

comparative analysis of anti-Mullerian hormone, inhibin-B, and three-dimensional ultrasound
determinants of ovarian reserve in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation.
Fertility and sterility 2010;93: 855-864.

Khairy M, Clough A, El-Toukhy T, Coomarasamy A, Khalaf Y. Antral follicle count at down-

regulation and prediction of poor ovarian response. Reproductive biomedicine online 2008;17: 508-
514.

Kwee J, Elting ME, Schats R, McDonnell J, Lambalk CB. Ovarian volume and antral follicle count
for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reproductive biology and
endocrinology : RB&E 2007;5: 9.

Lan VT, Linh NK, Tuong HM, Wong PC, Howles CM. Anti-Mullerian hormone versus antral
follicle count for defining the starting dose of FSH. Reproductive biomedicine online 2013;27: 390-
399.

Lensen SF, Wilkinson J, Mol BWJ, La MA, Torrance H, Broekmans FJ. Individualised
gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing IVF/ICSI
Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017. John Wiley & Sons, Ltd.

Li R, Gong F, Zhu Y, Fang W, Yang J, Liu J, Hu L, Yang D, Liang X, Qiao J. Anti-Mullerian

hormone for prediction of ovarian response in Chinese infertile women undergoing IVF/ICSI
cycles: a prospective, multi-centre, observational study Reproductive biomedicine online. 2016, pp.
506-512.

Mutlu MF, Erdem M, Erdem A, Yildiz S, Mutlu I, Arisoy O, Oktem M. Antral follicle count
determines poor ovarian response better than anti-Mullerian hormone but age is the only predictor
for live birth in in vitro fertilization cycles. Journal of assisted reproduction and genetics 2013;30:
657-665.
Oehninger S, Nelson S, Verweij P, Stegmann B. Predictive factors for ovarian response in a
corifollitropin alfa/GnRH antagonist protocol for controlled ovarian stimulation in IVF/ICSI cycles
Reproductive Biology and Endocrinology. 2015.

Penarrubia J, Peralta S, Fabregues F, Carmona F, Casamitjana R, Balasch J. Day-5 inhibin B serum

concentrations and antral follicle count as predictors of ovarian response and live birth in assisted
reproduction cycles stimulated with gonadotropin after pituitary suppression. Fertility and sterility
2010;94: 2590-2595.

Soldevila PN, Carreras O, Tur R, Coroleu B, Barri PN. Sonographic assessment of ovarian reserve.
Its correlation with outcome of in vitro fertilization cycles. Gynecological endocrinology : the
official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology 2007;23: 206-212.

Tolikas A, Tsakos E, Gerou S, Prapas Y, Loufopoulos A. Anti-Mullerian Hormone (AMH) levels in

serum and follicular fluid as predictors of ovarian response in stimulated (IVF and ICSI) cycles.
Human fertility (Cambridge, England) 2011;14: 246-253.

Tsakos E, Tolikas A, Daniilidis A, Asimakopoulos B. Predictive value of anti-mullerian hormone,

folliclestimulating hormone and antral follicle count on the outcome of ovarian stimulation in
women following GnRH-antagonist protocol for IVF/ET. Archives of gynecology and obstetrics
2014;290: 1249- 1253.

van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH, Themmen AP.
Serum antiMullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Human reproduction
(Oxford, England) 2002;17: 3065-3071

2. Penilaian Hormonal Tambahan Pada Garis Dasar

PERTANYAAN KUNCI: BERAPA NILAI PROGNOSTIK PENILAIAN HORMONAL PADA

GARIS DASAR?

2.1 ESTTRADIOL DASAR

Penilaian estradiol pada inisiasi stimulasi sering dilakukan di IVF/ICSI dan tingkat yang meningkat
biasanya menandakan adanya kista folikel sederhana, yang kemudian dikonfirmasi pada USG.
Namun, prediksi hasil stimulasi juga telah dicoba menggunakan tingkat E2 pada inisiasi stimulasi.

Bukti
Satu studi retrospektif pada pasien dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan yang menjalani
stimulasi ovarium dan hubungan seksual menunjukkan kemungkinan kehamilan yang lebih rendah
secara signifikan pada wanita dengan kadar estradiol yang lebih tinggi pada inisiasi stimulasi
(Costello, et al., 2001).

Kesimpulan

Tidak ada rekomendasi yang dapat diberikan mengingat kurangnya bukti tentang peran prognostik
estradiol awal pada wanita yang menjalani stimulasi ovarium untuk IVF/ICSI.

2.2 PROGESTERON

Dalam proporsi siklus, progesteron tetap meningkat saat menstruasi. Peningkatan kadar progesteron
pada tanggal awal yang dimaksudkan untuk stimulasi ovarium dapat dikaitkan dengan penurunan
tingkat kehamilan. Proporsi pasien dengan kadar progesteron >1,6 ng/ml pada siklus hari ke-2
adalah 4,9% (95% CI 3,2-7,4) dalam studi kohort oleh Kolibianakis et al. (2004) dan 6,2% (95% CI
4-9) dalam studi kohort oleh Blockeel et al. (Blockeel, dkk., 2011, Kolibianakis, dkk., 2004).
Sebuah studi yang lebih baru oleh Hamdine et al. melaporkan 13,3% (95% CI 8-20) pasien dengan
kadar progesteron >1,5 ng/ml. Faulisi dkk. melaporkan 0,3% (95% CI 0,01-1,15) pasien dengan
kadar progesteron >1,6 ng/ml pada siklus hari 3 (Faulisi, et al., 2017, Hamdine, et al., 2014).
Karena insiden yang rendah tampaknya tidak perlu untuk mengevaluasi pertanyaan penelitian ini
untuk kadar progesteron >1,6 ng/ml pada hari siklus ke-3.

Bukti

Sebuah meta-analisis baru-baru ini yang menggabungkan tiga studi kohort prospektif (1052 wanita)
melaporkan bahwa peningkatan kadar progesteron (>1,5-1,6 ng/ml) pada siklus hari ke-2 sebelum
inisiasi stimulasi dikaitkan dengan penurunan 15% kemungkinan kehamilan berkelanjutan pada
pasien. diobati dengan gonadotropin dan antagonis GnRH untuk IVF (perbedaan risiko -0,15, 95%
CI -0,23 hingga 0,07) (Hamdine, et al., 2014). Sebuah studi kohort retrospektif yang lebih baru (418
wanita, 461 siklus) juga melaporkan tingkat kelahiran hidup yang lebih rendah masing-masing
18,2% (2/11) dan 16,7% (1/6) dengan progesteron < atau> 1,5 pada hari hCG, pada pasien dengan
peningkatan (>1,5) tingkat pada awal stimulasi ovarium, dibandingkan dengan 33,8% pada kontrol
(progesteron <1,5 baik pada awal OS dan pada hari hCG) (Panaino, et al., 2017).
Fausili dkk. menunjukkan bahwa penilaian progesteron pada hari ke 3 stimulasi tidak akurat dalam
memprediksi kehamilan klinis (ROC-AUC 0,54, 95%CI 0,47-0,61) (Faulisi, et al., 2017).

Rekomendasi

Penilaian kadar progesteron pada hari ke-2 siklus pada awal stimulasi ovarium mungkin tidak
dianjurkan. (Kondisional +OOO)

Justifikasi

Penilaian progesteron sebelum memulai stimulasi pada siklus hari ke-2 pada wanita yang menjalani
stimulasi ovarium dengan antagonis GnRH dan gonadotropin mungkin bermanfaat untuk
mengidentifikasi kasus dengan kemungkinan kehamilan yang lebih rendah dari normal. Bukti yang
tersedia saat ini, bagaimanapun, tidak solid, dan nilai klinis dari tes ini tidak dinilai. Perlunya tes
progesteron meragukan karena insiden hasil tes abnormal yang sangat rendah. Selain itu, sebagai tes
diagnostik, tes ini tidak memiliki hubungan yang bermakna dan berbasis bukti dengan perubahan
strategi pengobatan, untuk membatalkan potensi efek negatif pada prognosis. Juga, pembatalan
siklus atau penundaan inisiasi stimulasi belum terbukti meningkatkan hasil klinis. Namun, karena
tes darah diperlukan pada permulaan stimulasi (siklus hari 2), penilaian progesteron dapat
dimasukkan dalam evaluasi pasien sebelum pemberian FSH. Rekomendasi ini tidak berlaku untuk
pasien berusia >39 tahun.

REFERENSI

Blockeel C, Baumgarten M, De Vos M, Verheyen G, Devroey P. Administration of GnRH

antagonists in case of elevated progesterone at initiation of the cycle: a prospective cohort study.
Current pharmaceutical biotechnology 2011;12: 423-428.

Costello MF, Hughes GJ, Garrett DK, Steigrad SJ, Ekangaki A. Prognostic value of baseline serum
oestradiol in controlled ovarian hyperstimulation of women with unexplained infertility. The
Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology 2001;41: 69-74.

Faulisi S, Reschini M, Borroni R, Paffoni A, Busnelli A, Somigliana E. Clinical Value of Basal

Serum Progesterone Prior to Initiate Ovarian Hyper-Stimulation with GnRH Antagonists: A
Retrospective Cohort Study. Gynecologic and obstetric investigation 2017;82: 175-180.

Hamdine O, Macklon NS, Eijkemans MJ, Laven JS, Cohlen BJ, Verhoeff A, van Dop PA,
Bernardus RE, Lambalk CB, Oosterhuis GJ et al. Elevated early follicular progesterone levels and
in vitro fertilization outcomes: a prospective intervention study and meta-analysis. Fertility and
sterility 2014;102: 448- 454.e441.

Kolibianakis EM, Zikopoulos K, Smitz J, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem AC, Devroey P.
Elevated progesterone at initiation of stimulation is associated with a lower ongoing pregnancy rate
after IVF using GnRH antagonists. Human reproduction (Oxford, England) 2004;19: 1525-1529.

Panaino TR, Silva JB, Lima MA, Lira P, Areas PC, Mancebo AC, Souza MM, Antunes RA, Souza
MD. High Progesterone levels in the beginning of ICSI antagonist cycles and clinical pregnancy:
still a concern? JBRA assisted reproduction 2017;21: 11-14.

3. Terapi pra-perawatan
PERTANYAAN KUNCI: APAKAH PENGOBATAN HORMON MENINGKATKAN EFIKASI
DAN KESELAMATAN STIMULASI OVARIUM?

Terapi pra-perawatan bertujuan untuk menekan atau mengurangi sekresi LH dan/atau FSH sebelum
stimulasi gonadotropin dalam siklus IVF. Mereka digunakan oleh dokter untuk tujuan yang berbeda
seperti sinkronisasi perkembangan folikel, pencegahan terjadinya folikel besar awal atau LH-surge
spontan, pengurangan pembentukan kista. Pra-perawatan juga digunakan untuk menjadwalkan
siklus IVF untuk kepentingan dokter dan orang-orang di laboratorium serta pasien. Hal ini
memungkinkan untuk merencanakan kegiatan IVF dalam beberapa minggu dan bulan dan untuk
menghindari pekerjaan pada akhir pekan dan hari libur. Penggunaan pra-perawatan untuk tujuan
penjadwalan tidak dibahas dalam pedoman ini.

3.1 PERAWATAN ESTROGEN

Bukti

Meta-analisis Cochrane tentang pra-perawatan estrogen untuk protokol stimulasi ovarium untuk
wanita yang menjalani teknik reproduksi berbantuan (ART) menggabungkan empat RCT termasuk
744 wanita. Ketika pra-pengobatan estrogen dibandingkan dengan tanpa pra-pengobatan dalam
protokol antagonis GnRH, tidak ada perbedaan antara kelompok dalam tingkat kelahiran
hidup/tingkat kehamilan berkelanjutan (2 RCT, OR 0,79, 95% CI 0,53-1,17, 502 wanita) , tingkat
kehamilan klinis (4 RCT, OR 0,91, 95% CI 0,66-1,24, 688 wanita) (Farquhar, et al., 2017).

Secara signifikan lebih banyak oosit diambil pada kelompok yang diobati dengan estrogen
dibandingkan tanpa intervensi dalam protokol antagonis GnRH (2 RCT, MD 2.23, 95% CI 0,71
hingga 3,75, 139 wanita) (Farquhar, et al., 2017).

Satu RCT, lebih baru daripada meta-analisis, termasuk 140 wanita membandingkan pra-perawatan
estrogen tanpa pra-perawatan dalam protokol antagonis GnRH dan melaporkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis (42,9% (27/63) vs 34,3% (24/70)) atau jumlah oosit
matang yang diambil (10,71±3,73 vs 10,40±4,38). Tidak ada kasus OHSS yang terjadi (Shahrokh
Tehrani Nejad, et al., 2018).

Rekomendasi

Pra-pengobatan dengan estrogen sebelum stimulasi ovarium menggunakan protokol antagonis

GnRH mungkin tidak direkomendasikan untuk meningkatkan efikasi dan keamanan. (Kondisional
+OOO)

Justifikasi

Tidak ada bukti efek menguntungkan pada tingkat kelahiran hidup/tingkat kehamilan yang sedang
berlangsung menggunakan estrogen sebagai pra-pengobatan dalam protokol antagonis GnRH,
dibandingkan dengan tanpa pra-pengobatan. Bukti mengenai efek pra-perawatan estradiol pada
jumlah oosit yang diambil masih bertentangan.

Rekomendasi ini tidak terbatas pada kelompok wanita tertentu, meskipun wanita dengan
insufisiensi ovarium prematur (POI) dan PCOS dikeluarkan dari meta-analisis oleh Farquhar et al.
(Farquhar, dkk., 2017).

3.2 PRA-PERAWATAN PROGESTOGEN

Bukti

Meta-analisis Cochrane, yang disebutkan sebelumnya, juga menyelidiki efek pra-perawatan

progesteron untuk OS di 4 RCT termasuk 421 wanita. Ketika pra-perawatan progestogen
dibandingkan tanpa intervensi, tidak ada perbedaan antara kelompok dalam tingkat kelahiran
hidup/kehamilan berkelanjutan dalam protokol agonis GnRH (2 RCT, OR 1,35, 95% CI 0,69-2,65,
222 wanita). Tidak ada bukti yang cukup untuk menentukan apakah ada perbedaan tingkat kelahiran
hidup/kehamilan berkelanjutan pada protokol antagonis GnRH (1 RCT, OR 0,67, 95% CI 0,18-
2,54, 47 wanita) (Farquhar, et al., 2017).

Tidak ada bukti yang cukup untuk menentukan apakah pra-perawatan dengan progestogen
menghasilkan perbedaan antara kelompok dalam jumlah rata-rata oosit yang diambil, baik pada
agonis GnRH (2RCT, MD -0,52, 95%CI -2,07 hingga 1,02 dan protokol antagonis GnRH ( 1 RCT,
MD 2,70, 95% CI -0,98 hingga 6,38) (Farquhar, et al., 2017).

Rekomendasi

Pra-pengobatan dengan progesteron sebelum stimulasi ovarium mungkin tidak direkomendasikan

untuk meningkatkan efikasi dan keamanan. (Kondisional ++OO)

GDG mengakui bahwa estrogen atau progesteron banyak digunakan untuk tujuan penjadwalan. Ini
mungkin dapat diterima mengingat data tentang kemanjuran dan keamanan. (GPP)

Justifikasi

Bukti yang tersedia menunjukkan tidak ada efek yang menguntungkan pada kelahiran hidup/tingkat
kehamilan yang sedang berlangsung, menggunakan progestogen sebagai pra-perawatan dalam
protokol GnRH agonis atau antagonis GnRH. Ada bukti kualitas rendah dari peningkatan angka
kehamilan klinis dengan pra-perawatan progestogen dalam protokol agonis GnRH.

Rekomendasi ini tidak terbatas pada kelompok wanita tertentu, meskipun wanita dengan PCOS
dikeluarkan dari meta-analisis oleh Farquhar et al. (Farquhar, dkk., 2017).

3.3 PENGOBATAN PIL KONTRASEPSI ORAL KOMBINASI

Bukti

Pada protokol antagonis GnRH dengan pra-perawatan COCP (Combined Oral Contraceptive Pill)
(12-28 hari), tingkat kelahiran hidup/kehamilan berkelanjutan lebih rendah dibandingkan tanpa pra-
perawatan (6 RCT, OR 0,74, 95% CI 0,58-0,95, 1335 wanita) . Tidak ada bukti perbedaan antara
kelompok dalam tingkat OHSS (2 RCT, OR 0,98, 95% CI 0,28-3,40, 642 wanita) atau jumlah oosit
(6 RCT, MD 0,44, 95% CI -0,11 hingga 0,99) ( Farquhar, dkk., 2017).
Dalam subkelompok responden yang rendah (80 wanita) tidak ada perbedaan untuk kelahiran
hidup/tingkat kehamilan berkelanjutan (1 RCT, OR 1,71, 95% CI 0,61-4.79) atau jumlah oosit (1
RCT, MD 0,70, 95% CI - 0,11 hingga 1,51) (Farquhar, et al., 2017, Kim, et al., 2011).

Satu RCT, lebih baru daripada meta-analisis, termasuk 140 wanita dibandingkan pra-perawatan
COCP (10 hari) tanpa pra-perawatan dalam protokol antagonis GnRH dan melaporkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis (39,6% (21/53) vs 34,3% (24/70)) atau
jumlah oosit matang yang diambil (10,55±3,38 vs 10,40±4,38). Tidak ada kasus OHSS yang terjadi
(Shahrokh Tehrani Nejad, et al., 2018).

Rekomendasi

Pra-perawatan COCP (12-28 hari) tidak direkomendasikan dalam protokol antagonis GnRH karena
mengurangi kemanjuran. (Kuat ++OO)

Justifikasi

Terdapat bukti kualitas sedang dari tingkat kelahiran hidup/kehamilan berkelanjutan yang lebih
rendah menggunakan pra-pengobatan COCP dalam protokol antagonis GnRH dibandingkan dengan
tanpa pra-pengobatan. Ada bukti berkualitas rendah mengenai kejadian OHSS. Namun, RCT kecil
tidak menunjukkan efek pada tingkat kehamilan klinis ketika pra-perawatan COCP singkat (10 hari)
diterapkan (Shahrokh Tehrani Nejad, et al., 2018).

Jenis pra-perawatan COCP yang digunakan dalam penelitian ini heterogen mengenai komponen
estrogen dan progestogen, serta hari-hari awal atau durasi COCP. Durasi bervariasi dari 12 hingga
28 hari, dan 3 siklus berturut-turut dalam satu penelitian. Dalam beberapa penelitian, durasinya
tetap dan variabel pada penelitian lain, tergantung pada tujuan penjadwalan atau tidak (Farquhar, et
al., 2017). Kondisi penting lainnya dengan heterogenitas antar studi adalah periode wash-out antara
penghentian pra-perawatan COCP dan dimulainya stimulasi. Ini mungkin memiliki dampak penting
pada lingkungan hormonal (Cedrin-Durnerin, et al., 2007).

Terakhir, penting untuk dicatat bahwa bukti yang tersedia sebagian besar berasal dari stimulasi
rFSH dalam protokol antagonis GnRH dan penggunaan etinil estradiol yang dikombinasikan
dengan levonorgestrel atau desogestrel sebagai COCP. Apakah efek COCP negatif ada dalam
protokol pengobatan lain atau saat menggunakan COCP lain tidak diketahui.
3.4 PRA-PERAWATAN ANTAGONIS GNRH

Bukti

Satu RCT kecil di 69 wanita normogonadotropic (bukan PCOS, responden tidak miskin)
melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (42% vs 33%,
95% CI -13-3) dan jumlah oosit (12,8±7,8 vs 9,9 ±4.9) membandingkan pra-perawatan folikel dini
dengan antagonis GnRH (protokol mulai tertunda) dibandingkan dengan tanpa pra-perawatan dalam
protokol antagonis tetap (Blockeel, et al., 2011).

Hasil serupa dilaporkan oleh DiLuigi et al. pada 54 pasien dengan penanggap buruk diprediksi,
yang tidak menunjukkan perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup (23,1% (6/26) vs 25% (7/28))
atau jumlah oosit yang diambil (5,2±4,0 vs 5,4±4,7) dengan protokol mulai tertunda (DiLuigi, et al.,
2011).

Di responden miskin Bologna, ada hasil yang bertentangan dari 2 RCT. Satu RCT kecil pada 160
pasien dengan respon buruk Bologna melaporkan tingkat kehamilan klinis yang lebih tinggi secara
signifikan (30% (24/80) vs 10% (8/80)) dan jumlah oosit (4,3±2,5 vs 2,4±2,1) dengan penundaan
memulai protokol dalam protokol antagonis GnRH tetapi setelah persiapan dengan COCP dan
estradiol (Maged, et al., 2015). Namun, RCT kecil yang lebih baru termasuk 60 responden miskin
Bologna tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis (13,3%
(4/30) vs 3,3% (1/30)) atau jumlah oosit yang diambil (3,63±3,02 vs 5,06 ±4.37) membandingkan
mulai tertunda dengan protokol antagonis GnRH mulai konvensional (Aflatoonian, et al., 2017).

Rekomendasi

Antagonis GnRH pra-perawatan sebelum stimulasi ovarium dalam protokol gonadotropin mulai
tertunda mungkin tidak direkomendasikan. (Kondisional +OOO)

Justifikasi

Ada bukti berkualitas sangat rendah bahwa tingkat kehamilan yang sedang berlangsung per transfer
embrio dan jumlah oosit tidak berbeda secara statistik dengan pra-perawatan antagonis GnRH pada
wanita muda normogonadotropic (Blockeel, et al., 2011). Pada pasien dengan responden yang
buruk, bukti tentang efek menguntungkan dari protokol mulai tertunda saling bertentangan
(Aflatoonian, et al., 2017, DiLuigi, et al., 2011, Maged, et al., 2015). Tidak ada penelitian untuk
pasien PCOS.
REFERENSI

Aflatoonian A, Hosseinisadat A, Baradaran R, Farid Mojtahedi M. Pregnancy outcome of "delayed

start" GnRH antagonist protocol versus GnRH antagonist protocol in poor responders: A clinical
trial study. International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran) 2017;15: 231-238.

Blockeel C, Riva A, De Vos M, Haentjens P, Devroey P. Administration of a gonadotropin-

releasing hormone antagonist during the 3 days before the initiation of the in vitro
fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment cycle: impact on ovarian stimulation. A
pilot study. Fertility and sterility 2011;95: 1714-1719.e1711-1712.

Cedrin-Durnerin I, Bstandig B, Parneix I, Bied-Damon V, Avril C, Decanter C, Hugues JN. Effects

of oral contraceptive, synthetic progestogen or natural estrogen pre-treatments on the hormonal
profile and the antral follicle cohort before GnRH antagonist protocol. Human reproduction
(Oxford, England) 2007;22: 109-116.

DiLuigi A, Engmann L, Schmidt D, Benadiva C, Nulsen J. A randomized trial of microdose

leuprolide acetate protocol versus luteal phase ganirelix protocol in predicted poor responders
Fertility and sterility. 2011, pp. 2531-2533.

Farquhar C, Rombauts L, Kremer JA, Lethaby A, Ayeleke RO. Oral contraceptive pill, progestogen
or oestrogen pretreatment for ovarian stimulation protocols for women undergoing assisted
reproductive techniques. The Cochrane database of systematic reviews 2017;5: Cd006109.

Kim CH, You RM, Kang HJ, Ahn JW, Jeon I, Lee JW, Kim SH, Chae HD, Kang BM. GnRH
antagonist multiple dose protocol with oral contraceptive pill pretreatment in poor responders
undergoing IVF/ICSI. Clinical and experimental reproductive medicine 2011;38: 228-233. [41]

Maged A, Nada A, Abohamila F, Hashem A, Mostafa W, Elzayat A. Delayed Start Versus

Conventional GnRH Antagonist Protocol in Poor Responders Pretreated With Estradiol in Luteal
Phase: a Randomized Controlled Trial Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif). 2015, pp.
1627-1631.

Shahrokh Tehrani Nejad E, Bakhtiari Ghaleh F, Eslami B, Haghollahi F, Bagheri M, Masoumi M.

Comparison of pre-treatment with OCPs or estradiol valerate vs. no pre-treatment prior to GnRH
antagonist used for IVF cycles: An RCT. International journal of reproductive biomedicine (Yazd,
Iran) 2018;16: 535-540
BAGIAN B: Penekanan LH dan stimulasi ovarium

4. Protokol stimulasi ovarium

PERTANYAAN KUNCI: MENURUT PREDIKSI RESPON BERBASIS STRATIFIKASI,

PROTOKOL STIMULASI MANA YANG PALING EFISIEN DAN AMAN?

A. RESPONDER TINGGI

4A.1 ANTAGONIS GNRH VS AGONIS GNRH

Bukti

Kami tidak menemukan meta-analisis termasuk RCT atau RCT pada responden tinggi non-PCOS.

Sebuah meta-analisis termasuk wanita PCOS, secara acak menggunakan antagonis GnRH atau
protokol agonis GnRH panjang, menunjukkan tingkat kelahiran hidup yang sebanding (3 RCT, RR
0,90, 95% CI 0,69-1,19, 363 wanita) (Lambalk, et al., 2017). Penggunaan antagonis GnRH secara
signifikan mengurangi risiko OHSS dibandingkan dengan protokol agonis GnRH (9 RCT, RR 0,53,
95% CI 0,30-0,95, 1294 wanita) (Lambalk, et al., 2017).

Satu RCT, tidak termasuk dalam meta-analisis, termasuk 90 pasien PCOS, membandingkan agonis
GnRH panjang dengan protokol antagonis GnRH (Trenkic, et al., 2016). Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat kehamilan klinis (44,4% (20/45 vs 46,7% (21/45) atau tingkat OHSS
(15,6% (7/45) vs 6,7% (3/45))) antara GnRH panjang agonis dan protokol antagonis GnRH
(Trenkic, et al., 2016).

Satu RCT diterbitkan setelah meta-analisis, termasuk 22 pasien PCOS, juga membandingkan
protokol agonis GnRH panjang dengan protokol antagonis GnRH konvensional dan melaporkan
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam OHSS sedang hingga berat (27,3% (3/11) vs 18,2 %
(2/11)), angka kehamilan klinis (22,2% (2/9) vs. 11,1% (1/9)) atau jumlah oosit yang diambil (19
(2–46) vs. 12 (0–47)) (Shin, dkk., 2018).

Rekomendasi

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk wanita PCOS sehubungan dengan peningkatan
keamanan dan kemanjuran yang setara. (Kuat ++OO)

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk penanggap tinggi yang diprediksi berkaitan
dengan peningkatan keamanan dan kemanjuran yang setara. (GPP)

Justifikasi

Bukti menunjukkan bahwa protokol antagonis GnRH sama efektifnya dengan protokol agonis
GnRH, dan secara signifikan mengurangi risiko OHSS pada wanita PCOS.

Meskipun tidak ada bukti spesifik tentang prediksi responden tinggi non-PCOS atau pasien PCOM,
konsensus kelompok pedoman adalah bahwa protokol antagonis GnRH harus direkomendasikan
pada kelompok pasien ini, karena protokol ini memungkinkan pilihan terbaik untuk pencegahan
OHSS di kelompok pasien ini.

4A.2 STIMULASI RINGAN

Stimulasi ovarium ringan untuk IVF didefinisikan sebagai protokol di mana ovarium distimulasi
dengan gonadotropin, dan/atau senyawa farmakologis lainnya, dengan tujuan mengembangkan
beberapa folikel (GLOSSARY). Definisi stimulasi ringan dalam studi dan praktek adalah variabel.
Dosis FSH harian konvensional adalah 150-225 IU, sedangkan stimulasi ringan dicapai dengan
menggunakan dosis FSH yang lebih rendah, atau permulaan yang tertunda.

4A.2.1 CLOMIPHENE CITRATE (CC)

Bukti

Kami tidak mengambil RCT yang membandingkan Sitrat Klomifen / clomiphene citrate (CC) saja
atau sebagai bagian dari protokol OS pada responden tinggi. Namun, ada bukti dari studi kohort
prospektif dengan kelompok kontrol retrospektif (Saleh, et al., 2014) dan studi retrospektif pada
pasien PCOS (Jiang dan Kuang, 2017) dan satu studi kasus-kontrol pada responden sebelumnya
yang berlebihan (Lin et al., 2007) menyelidiki CC sebagai bagian dari protokol OS.

Dalam studi prospektif oleh Saleh et al. (termasuk 128 pasien PCOS) kelompok studi menerima
protokol stimulasi yang terdiri dari CC, dikombinasikan dengan antagonis GnRH dan rFSH,
dibandingkan dengan antagonis GnRH dengan rFSH pada kelompok kontrol (Saleh, et al., 2014).
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis (43,8% vs 45,3%), jumlah
oosit yang diambil (7,7± 1,3 vs 8,1± 1,4) atau jumlah oosit matang (5,7± 1,1 vs 6,1 ±1,3) antara
kelompok belajar dan kelompok kontrol (Saleh, et al., 2014). Dalam studi retrospektif oleh Jiang et
al. (174 pasien PCOS) kelompok studi menerima protokol stimulasi yang terdiri dari CC yang
dikombinasikan dengan medroxyprogesterone acetate (MPA) dan hMG, dibandingkan dengan MPA
dengan hMG pada kelompok kontrol (Jiang dan Kuang, 2017). Ada lebih banyak oosit yang diambil
(13 (0–42) vs. 5 (0–30)) dan oosit matang (11 (0–35) vs. 4 (0–26)) pada kelompok kontrol
dibandingkan dengan penelitian kelompok. Tidak ada kasus OHSS sedang atau berat pada kedua
kelompok (Jiang dan Kuang, 2017).

Dalam studi kasus-kontrol oleh Lin et al., 50 wanita dengan respons berlebihan sebelumnya ketika
distimulasi dengan protokol panjang agonis GnRH, menjalani stimulasi dengan CC yang
dikombinasikan dengan antagonis GnRH dan hMG (Lin, et al., 2007). Ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat kelahiran hidup/tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (0% (0/50) vs.
38% (19/50)) dan OHSS sedang (16% (8/50) vs. 2% (1/50) )). Namun tidak ada perbedaan dalam
OHSS parah (2% (1/50) vs 0% (0/50)) (Lin, et al., 2007).

Rekomendasi
Penambahan Clomiphene Sitrat ke gonadotropin dalam protokol stimulasi mungkin tidak
direkomendasikan untuk responden yang diprediksi tinggi. (Kondisional +OOO)

Kesimpulan

Clomiphene citrate, selain stimulasi gonadotropin pada OS belum terbukti meningkatkan hasil
dalam hal kemanjuran dan keamanan dalam studi kohort. Berdasarkan kurangnya bukti berkualitas
baik, kelompok pedoman tidak merekomendasikan penggunaan CC dalam protokol stimulasi untuk
responden yang diprediksi tinggi.

4A.2.2 INHIBITOR AROMATASE

Bukti

Satu studi retrospektif pada 181 pasien PCOS diambil, menyelidiki efek penambahan letrozole
dalam protokol agonis GnRH panjang dibandingkan dengan tanpa letrozole, melaporkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat OHSS (7,8% (8/103) vs 2,6% (2/78). )), tingkat kehamilan
klinis (47,4% (27/57) vs. 60,5% (23/38), atau jumlah oosit yang diambil (18,9±6,4 vs 19,9±6,2)
(Chen, et al., 2018) .

Rekomendasi

Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan penambahan letrozole ke gonadotropin
dalam protokol stimulasi untuk penanggap tinggi yang diprediksi. (Kondisional +OOO)

Justifikasi

Hanya ada bukti terbatas dari studi non-acak untuk penambahan letrozole ke FSH untuk OS yang
menunjukkan bahwa tidak ada manfaat dalam hal kemanjuran dan keamanan. Berdasarkan
kurangnya bukti berkualitas baik, kelompok pedoman tidak merekomendasikan penggunaan
letrozole dalam protokol stimulasi untuk responden yang diprediksi tinggi. Selain itu, penggunaan
letrozole tidak diberi label untuk stimulasi ovarium dan masalah keamanan telah dikemukakan
mengenai kemungkinan teratogenisitas yang terkait dengan letrozole.

4A.2.3 PROTOKOL PENGURANGAN DOSIS

Bukti
Satu RCT, termasuk 521 penanggap tinggi yang diprediksi, membandingkan stimulasi ringan (100
IU FSH) dengan stimulasi konvensional (150 IU FSH) baik dalam agonis GnRH atau protokol
antagonis GnRH (Oudshoorn, et al., 2017). Tingkat kehamilan berkelanjutan yang sebanding dalam
18 bulan FU yang menghasilkan kelahiran hidup dilaporkan (66,3% vs 69,5%; RR 0,953, 95% CI
0,85-1,07) dan kelahiran hidup siklus pertama (embrio segar dan cryopreserved) (36,0% vs. 39,1%).
Stimulasi ringan menghasilkan tingkat OHSS yang jauh lebih rendah (5,2% vs 11,8%)
dibandingkan dengan stimulasi ovarium konvensional (Oudshoorn, et al., 2017).

Rekomendasi

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk penanggap tinggi yang diprediksi. Namun, jika
protokol agonis GnRH digunakan, dosis gonadotropin yang dikurangi mungkin direkomendasikan
untuk mengurangi risiko OHSS. (Kondisional +OOO)

Justifikasi

Rekomendasi tersebut diekstrapolasi dari analisis kelompok bertingkat dari RCT di mana sebagian
besar pasien diobati dengan protokol agonis GnRH yang panjang. Bukti saat ini menunjukkan
bahwa menurunkan dosis gonadotropin dapat meningkatkan keamanan dalam protokol agonis
GnRH. Namun, campuran protokol GnRH agonis dan antagonis, kelonggaran per protokol
penyesuaian dosis pada siklus ke-2 dan tingkat pembatalan siklus yang sangat tinggi pada
responden tinggi harus dipertimbangkan dengan hati-hati ketika menafsirkan bukti yang tersedia.
Lebih jauh, fakta bahwa kebijakan pembekuan semua tidak diadopsi dalam percobaan, strategi yang
mungkin mencerminkan praktik klinis saat ini, mempertanyakan potensi efek negatif dari stimulasi
dosis konvensional dalam hal angka kehamilan kumulatif dan tingkat OHSS.

4A.3 SIKLUS ALAMI YANG DIMODIFIKASI

Siklus alami yang dimodifikasi (MNC) untuk IVF didefinisikan sebagai prosedur di mana satu atau
lebih oosit dikumpulkan dari ovarium selama siklus menstruasi spontan. Senyawa farmakologis
diberikan dengan tujuan tunggal untuk memblokir lonjakan LH spontan dan/atau menginduksi
pematangan oosit akhir (GLOSSARY).

Tidak ada bukti untuk membenarkan penggunaan NC atau MNC untuk OS pada responden tinggi.
B. RESPONDER NORMAL
4B.1 ANTAGONIS GNRH VS GNRH AGONIST

Bukti

Meta-analisis oleh Lambalk et al., disebutkan sebelumnya, juga membandingkan antagonis GnRH
dengan protokol agonis GnRH pada populasi umum (penanggap seharusnya normal) dan
melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup (10 RCT, RR 0,91, 95% CI 0,79-
1,04, 1590 wanita) (Lambalk, et al., 2017). Namun, risiko OHSS yang secara signifikan lebih
rendah (22 percobaan, RR 0,63, CI 0,50-0,81, 5598 wanita) ditemukan dengan penggunaan
antagonis GnRH dibandingkan dengan protokol agonis GnRH panjang (Lambalk, et al., 2017).

Rekomendasi

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk wanita penanggap normal yang diprediksi
sehubungan dengan peningkatan keamanan. (Kuat ++OO)

Justifikasi

Karena tingkat kelahiran hidup yang sebanding antara protokol antagonis GnRH dan agonis GnRH
dan penurunan yang signifikan dalam risiko OHSS dengan protokol antagonis GnRH pada populasi
IVF umum, protokol antagonis GnRH direkomendasikan pada pasien responden normal.

4B.2 STIMULASI RINGAN

4B.2.1 CLOMIPHENE CITRATE (CC)

Bukti

Sebuah meta-analisis ditemukan, menyelidiki efek CC sebagai bagian dari protokol OS pada wanita
tanpa respon buruk yang diharapkan (Bechtejew, et al., 2017). Namun, kami tidak dapat
memverifikasi apakah populasi penelitian dalam studi individu adalah responden normal atau
tinggi. Oleh karena itu, meta-analisis ini dikeluarkan.

Satu studi kohort diidentifikasi, termasuk 25 'pasien dengan prognosis baik', membandingkan
protokol dengan penambahan klomifen sitrat dengan protokol antagonis GnRH. Secara signifikan
lebih sedikit oosit yang diambil dengan protokol penambahan CC (6,4±0,7 vs 10,7±0,9). Namun,
tidak ada perbedaan angka kehamilan klinis antara penambahan CC dan protokol antagonis GnRH
(27,3% (6/22) vs 49,0% (24/49) (Zander-Fox, et al., 2018).

Kesimpulan

Tidak ada bukti yang mendukung rekomendasi penggunaan Clomiphene Citrate dalam protokol
stimulasi untuk penanggap normal yang diprediksi.

Justifikasi

Buktinya adalah dari penelitian yang dilakukan pada pasien tanpa prediksi respon yang buruk.
Dengan demikian, populasi penelitian yang disertakan dapat mencakup pasien dengan respons
normal dan tinggi. Satu-satunya studi yang diambil adalah studi percontohan non-acak. Oleh karena
itu, kesimpulan dari penelitian ini tidak dapat diekstrapolasi.

4B.2.2 INHIBITOR AROMATASE

Bukti

Sebuah RCT kecil dengan hanya 20 pasien yang diacak, menyelidiki penambahan letrozole ke FSH
dalam protokol antagonis GnRH untuk OS (Verpoest, et al., 2006). Tidak ada perbedaan signifikan
yang dilaporkan pada tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (50% (5/10) vs 20% (2/10)) atau
jumlah oosit yang diambil (13,8±9,2 vs 9,6±7,7) pada kelompok letrozole + FSH dibandingkan
dengan kelompok FSH saja (Verpoest, et al., 2006).

Sebuah RCT kecil termasuk 94 wanita juga menyelidiki penambahan letrozole ke FSH dalam
protokol antagonis GnRH untuk OS (Mukherjee, et al., 2012). Tidak ada perbedaan yang dilaporkan
dalam tingkat kehamilan klinis (36% (15/42) vs 33% (17/52)) atau jumlah oosit matang (4,6±2,5 vs
4,9±2,3). Tidak ada kasus OHSS pada kelompok letrozole dibandingkan dengan 7 kasus pada
kelompok kontrol (Mukherjee, et al., 2012).

Rekomendasi

Penambahan letrozole ke gonadotropin dalam protokol stimulasi mungkin tidak direkomendasikan

untuk responden normal yang diprediksi. (Kondisional +OOO)

Justifikasi
Penambahan letrozole ke FSH dalam protokol antagonis GnRH tidak meningkatkan kemanjuran
OS. Penggunaan letrozole dapat mengurangi risiko OHSS, namun ini hanya ditunjukkan pada satu
RCT kecil. Selain itu, penggunaan letrozole adalah off-label untuk stimulasi ovarium.

4B.2.3 PROTOKOL PENGURANGAN DOSIS

Bukti

Sebuah meta-analisis termasuk 5 RCT (960 wanita) menyelidiki efek 100 dibandingkan dengan 200
IU/hari rFSH untuk OS dan melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat
kehamilan klinis (OR 0,95, 95% CI 0,69-1,30) atau risiko OHSS (ATAU 0,58, 95% CI 0,18-1,90)
(Sterrenburg, et al., 2011). Namun, secara signifikan lebih sedikit oosit yang diambil dengan dosis
yang lebih rendah (MD -3,5, 95% CI -4,86 hingga -2,27) (Sterrenburg, et al., 2011).

Tiga RCT membandingkan FSH awal-akhir (dosis tetap 150 IU mulai hari siklus 5) dengan FSH
awal-konvensional (Baart, et al., 2007, Blockeel, et al., 2011, Hohmann, et al., 2003) . RCT oleh
Baart et al. membandingkan FSH yang mulai terlambat dalam protokol antagonis GnRH dengan
stimulasi FSH konvensional dalam protokol agonis GnRH yang lama pada 111 wanita dan
melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan yang sedang berlangsung
(19% (12/63) vs. 17% (7/41)) . Namun, secara signifikan lebih sedikit oosit yang diambil dengan
protokol FSH yang mulai terlambat (8,3±4,7 vs 12,1±5,7) (Baart, et al., 2007). RCT oleh Hohmann
et al. termasuk 104 responden normal yang diprediksi, dibandingkan dengan FSH mulai lambat
dengan FSH mulai konvensional dalam protokol antagonis GnRH dan melaporkan tidak ada
perbedaan dalam tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (16% (8/49) vs. 17% (8/48) atau
jumlah oosit yang diambil (7 (1-27) vs. 8 (2-31)) (Hohmann, et al., 2003) RCT oleh Blockeel et al.
termasuk 76 responden normal yang diprediksi juga membandingkan mulai lambat dengan FSH
mulai konvensional pada antagonis GnRH protokol dan juga melaporkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (25% 10/40 vs 28% (10/36)
(Blockeel, et al., 2011).

Rekomendasi

Dosis gonadotropin yang dikurangi mungkin tidak direkomendasikan dibandingkan dosis

gonadotropin konvensional untuk penanggap normal yang diprediksi. (Kondisional ++OO)
Justifikasi

Meta-analisis menunjukkan bahwa dosis stimulasi rFSH harian yang optimal adalah 150 IU/hari
pada responden normal yang diprediksi. Meskipun penelitian yang tersedia menunjukkan
kemanjuran yang serupa dalam hal tingkat kehamilan klinis antara stimulasi dosis rendah dan dosis
konvensional, jumlah oosit yang lebih rendah yang diambil berpotensi membahayakan angka
kelahiran hidup kumulatif pada responden normal yang diprediksi. Rekomendasi ini didasarkan
pada studi yang dilakukan pada protokol agonis GnRH, namun, kelompok pedoman berpikir bahwa
rekomendasi tersebut juga dapat diterapkan pada protokol antagonis GnRH karena peningkatan
keamanan dengan opsi pemicu agonis GnRH.

C. RESPONDER YANG BURUK

4C.1 ANTAGONIS GNRH VS GNRH AGONIST

Bukti

Meta-analisis oleh Lambalk et al., disebutkan sebelumnya, juga membandingkan antagonis GnRH
dengan protokol agonis GnRH panjang pada responden yang buruk dan tidak menunjukkan
perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup (3 RCT, RR 0.89, 95% CI 0.56-1.41 , 544 perempuan)
(Lambalk, et al., 2017).

Meta-analisis lain membandingkan antagonis GnRH dengan protokol agonis GnRH pendek pada
responden yang buruk (Xiao, et al., 2013). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
dalam tingkat kehamilan klinis (7 RCT, OR 1,33, 95% CI 0,88-2,01, 735 wanita) antara kelompok
antagonis GnRH dan kelompok protokol agonis GnRH pendek. Namun, secara signifikan lebih
sedikit oosit yang diambil pada kelompok antagonis GnRH (5 RCT, MD -0,54, -0,98 hingga -0,10,
417 wanita) (Xiao, et al., 2013).

Sebuah RCT, lebih baru daripada meta-analisis, termasuk 146 responden yang buruk juga
membandingkan agonis GnRH pendek dengan protokol antagonis GnRH (Schimberni, et al., 2016).
Tingkat kehamilan klinis secara signifikan lebih tinggi dengan protokol agonis GnRH pendek
dibandingkan dengan protokol antagonis GnRH (29,3% (22/75) vs 14,1% (10/71)). Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam jumlah oosit yang diambil antar kelompok (3,8±2,4 vs 3,4±1,9)
(Schimberni, et al., 2016).
Dua RCT, termasuk masing-masing 90 dan 440 responden buruk membandingkan agonis GnRH
flare-up mikro dengan protokol antagonis GnRH (Demirol dan Gurgan, 2009, Merviel, et al., 2015).
Demirol dkk. melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis
(28,6% (12/42) vs 15% (6/40)) Namun, oosit yang kurang matang secara signifikan diperoleh pada
kelompok protokol antagonis GnRH (4.3±2.1 vs. 3.1±1.1) (Demirol dan Gurgan, 2009). Merviel
dkk. melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan yang sedang
berlangsung (14,6% vs 14,2%) atau jumlah oosit yang diambil (6,0±4,1 vs 6,2±4,9) (Merviel, et al.,
2015).

Rekomendasi

Antagonis GnRH dan agonis GnRH sama-sama direkomendasikan untuk prediksi responden yang
buruk. (Kondisional ++OO)

Justifikasi

Pada wanita dengan respon ovarium yang buruk, tidak ada perbedaan dalam hal keamanan dan
kemanjuran antara protokol GnRH agonis dan antagonis GnRH. Protokol antagonis GnRH
dikaitkan dengan lama pengobatan yang lebih pendek dibandingkan dengan protokol agonis GnRH
yang panjang.

4C.2 STIMULASI RINGAN

4C.2.1 CLOMIPHENE CITRATE (CC)

Bukti

Studi yang membandingkan klomifen sitrat (CC) dengan standar perawatan (stimulasi ovarium
FSH) sangat langka. Hanya satu RCT, termasuk 249 wanita penanggap buruk, telah
membandingkan CC dengan protokol FSH agonis GnRH pendek dan menunjukkan tingkat
kelahiran hidup yang serupa (5/145 vs 7/146; RR 0,72, 95% CI 0,23-2,21) (Ragni, et al., 2012).

Meta-analisis oleh Bechtejew et al. disebutkan sebelumnya, juga menyelidiki kombinasi CC dan
gonadotropin dalam protokol antagonis GnRH dan melaporkan bahwa itu tidak lebih unggul dari
gonadotropin dalam protokol agonis GnRH dalam hal tingkat kelahiran hidup (3 RCT, RR 0,88,
95% CI 0,62-1,26, 874 perempuan) (Bechtejew, et al., 2017).
Sebuah RCT tidak termasuk dalam meta-analisis, juga menyelidiki kombinasi CC dan gonadotropin
dalam protokol antagonis pada 250 responden yang buruk. Tingkat kehamilan klinis yang secara
signifikan lebih rendah (5,9% vs. 14,1%) dilaporkan dengan penambahan CC dibandingkan tanpa
CC, yang tidak terkait dengan perbedaan jumlah oosit yang diambil (3,8 ± 2,9 vs. 3,41±1,9)
(Schimberni, dkk., 2016).

Rekomendasi

Clomiphene citrate sendiri atau dalam kombinasi dengan gonadotropin, dan stimulasi gonadotropin
saja sama-sama direkomendasikan untuk prediksi responden yang buruk. (Kuat ++OO)

Justifikasi

Pada wanita dengan respon ovarium yang buruk, tidak ada perbedaan yang dilaporkan dalam hal
keamanan dan kemanjuran antara CC saja, CC dalam kombinasi dengan gonadotropin atau
stimulasi gonadotropin saja.

4C.2.2 INHIBITOR AROMATASE

Bukti

Dalam meta-analisis oleh Bechtejew, disebutkan sebelumnya, letrozole dengan FSH dalam protokol
antagonis GnRH tidak berbeda dari stimulasi ovarium konvensional untuk IVF/ICSI dalam hal
tingkat kehamilan klinis (2 RCT, RR 0,94, 95% CI 0,43-2,03, 155 wanita). Juga, tidak ada
perbedaan signifikan yang diamati dalam jumlah oosit yang diambil (2 RCT, MD, -0,06, 95% CI,
-0,66 hingga 0,54, 155 wanita) (Bechtejew, et al., 2017).

Setelah publikasi meta-analisis, RCT diterbitkan juga menyelidiki penambahan letrozole ke rFSH
dalam protokol antagonis GnRH di 70 responden miskin Bologna (Ebrahimi, et al., 2017). Tidak
ada perbedaan dalam angka kehamilan klinis (14,3% (5/35) vs 11,4% (4/35)) atau jumlah oosit yang
diambil (2,80 ± 1,09 vs 2,60 ± 1,51) dengan atau tanpa penambahan letrozole (Ebrahimi, dkk.,
2017).

Satu RCT ditemukan membandingkan penambahan letrozole dengan penambahan CC ke

gonadotropin dalam protokol antagonis GnRH pada 184 wanita dengan responden yang buruk dan
melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis antara kelompok
(11,3% (9/87) vs 8% ( 7/80)) (Eftekhar, dkk., 2014).

Rekomendasi

Penambahan letrozole ke gonadotropin dalam protokol stimulasi mungkin tidak direkomendasikan

untuk responden yang diprediksi buruk. (Kondisional ++OO)

Justifikasi

Penambahan letrozole ke FSH dalam protokol antagonis GnRH tidak meningkatkan kemanjuran
OS. Tidak ada penelitian yang membandingkan penggunaan letrozole saja dengan stimulasi
gonadotropin saja untuk IVF/ICSI. Selain itu, penggunaan letrozole tidak diberi label untuk
stimulasi ovarium dan masalah keamanan telah dikemukakan mengenai kemungkinan
teratogenisitas yang terkait dengan letrozole.

4C.2.3 PROTOKOL PENGURANGAN DOSIS

Bukti

Tidak ada penelitian yang membandingkan penurunan dosis FSH (<150 IU/hari) dengan stimulasi
FSH konvensional pada responden yang buruk.

4C.3 DOSIS GONADOTROPIN YANG LEBIH TINGGI

Bukti

Sebuah meta-analisis Cochrane termasuk 5 RCT, termasuk wanita responden yang buruk,
menyelidiki perbandingan dosis gonadotropin langsung (Lensen, et al., 2017).

150 IU vs 300/450 IU

Meta-analisis Cochrane melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran
hidup/kehamilan yang sedang berlangsung (2 RCT, OR 0,71, 95% CI 0,32-1,58, 286 wanita) antara
dosis gonadotropin 150 IU dan 300/450 IU dan tidak ada kasus sedang atau OHSS parah diamati
pada kedua kelompok. Namun, sedikit lebih banyak oosit diambil pada kelompok dosis
gonadotropin yang lebih tinggi (2 RCT, MD 0.69, 95% CI 0.5 hingga 0.88, 286 wanita) (Lensen, et
al., 2017).

300 IU vs 400/450 IU

Meta-analisis Cochrane melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan
yang sedang berlangsung (1 RCT, OR 0,77, 95% CI 0,19-3,19, 62 wanita) atau jumlah oosit yang
diambil (2 RCT, MD -0,03, 95% CI -0,30 hingga 0,24 , 110 wanita) antara dosis gonadotropin 300
IU dan 400/450 IU dan tidak ada kasus OHSS sedang atau berat pada kedua kelompok (Lensen, et
al., 2017).

450 IU vs 600 IU

Meta-analisis Cochrane melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran
hidup (1 RCT, OR 1,33, 95% CI 0,71-2,52, 356 wanita) atau jumlah oosit yang diambil (1 RCT,
MD 0,08, 95% CI -0,04 hingga 0,20, 356 wanita) antara dosis gonadotropin 450 IU dan 600 IU dan
satu kasus OHSS sedang pada kelompok dosis 600 IU (Lefebvre, et al., 2015, Lensen, et al., 2017).

Rekomendasi

Tidak jelas apakah dosis gonadotropin yang lebih tinggi direkomendasikan di atas 150 IU untuk
prediksi responden yang buruk. (Kondisional +OOO)

Justifikasi

Ada bukti bahwa dosis gonadotropin yang lebih tinggi dari 150 IU menghasilkan jumlah oosit yang
lebih tinggi pada penanggap yang buruk, dan lebih banyak kemungkinan memiliki embrio untuk
dipindahkan. Namun, tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup/kehamilan yang sedang
berlangsung. Selain itu, ukuran sampel penelitian kecil dan karena itu tidak cukup untuk
memberikan bukti perbandingan dosis untuk hasil kelahiran hidup.

Dosis gonadotropin yang lebih tinggi dari 300 IU tidak direkomendasikan untuk responden yang
diprediksi buruk. (Kuat +OOO)

Justifikasi
Tidak mungkin ada manfaat yang signifikan dengan dosis> 300 IU setiap hari, karena perbandingan
dengan dosis> 300 IU tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam hasil pra-klinis yang
disebutkan di atas.

4C.4 SIKLUS ALAMI YANG DIMODIFIKASI

Bukti

Satu RCT membandingkan siklus alami yang dimodifikasi dengan protokol flare agonis GnRH
mikrodosis pada 125 wanita dengan responden yang buruk (215 siklus) dan melaporkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan (6,1% vs 6,9%) (Morgia, et al., 2004).

Rekomendasi

Penggunaan siklus alami yang dimodifikasi mungkin tidak direkomendasikan daripada stimulasi
konvensional untuk responden yang diprediksi buruk. (Kondisional +OOO)

Justifikasi

Tidak ada studi terkontrol berkualitas baik yang tersedia untuk mendukung penggunaan siklus alami
yang dimodifikasi atau IVF siklus alami pada responden yang buruk.

REFERENSI

Baart EB, Martini E, Eijkemans MJ, Van Opstal D, Beckers NG, Verhoeff A, Macklon NS, Fauser
BC. Milder ovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human
preimplantation embryo: a randomized controlled trial. Human reproduction (Oxford, England)
2007;22: 980-988.

Bechtejew TN, Nadai MN, Nastri CO, Martins WP. Clomiphene citrate and letrozole to reduce
folliclestimulating hormone consumption during ovarian stimulation: systematic review and meta-
analysis. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of
Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2017;50: 315-323.

Blockeel C, Sterrenburg MD, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, Smitz J, Devroey P, Fauser BC.
Follicular phase endocrine characteristics during ovarian stimulation and GnRH antagonist
cotreatment for IVF: RCT comparing recFSH initiated on cycle day 2 or 5. The Journal of clinical
endocrinology and metabolism 2011;96: 1122-1128.

Chen Y, Yang T, Hao C, Zhao J. A Retrospective Study of Letrozole Treatment Prior to Human
Chorionic Gonadotropin in Women with Polycystic Ovary Syndrome Undergoing In Vitro
Fertilization at Risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome. Medical science monitor :
international medical journal of experimental and clinical research 2018;24: 4248-4253.

Demirol A, Gurgan T. Comparison of microdose flare-up and antagonist multiple-dose protocols for
poor-responder patients: a randomized study. Fertility and sterility 2009;92: 481-485.

Ebrahimi M, Akbari-Asbagh F, Ghalandar-Attar M. Letrozole+ GnRH antagonist stimulation

protocol in poor ovarian responders undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles: An RCT.
International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran) 2017;15: 101-108.

Eftekhar M, Mohammadian F, Davar R, Pourmasumi S. Comparison of pregnancy outcome after

letrozole versus clomiphene treatment for mild ovarian stimulation protocol in poor responders.
Iranian journal of reproductive medicine 2014;12: 725-730.

Hohmann F, Macklon N, Fauser B. A randomized comparison of two ovarian stimulation protocols

with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist cotreatment for in vitro fertilization
commencing recombinant follicle-stimulating hormone on cycle day 2 or 5 with the standard long
GnRH agonist protocol The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2003, pp. 166-173.

Jiang S, Kuang Y. Clomiphene citrate is associated with favorable cycle characteristics but
impaired outcomes of obese women with polycystic ovarian syndrome undergoing ovarian
stimulation for in vitro fertilization. Medicine 2017;96: e7540.

Lambalk CB, Banga FR, Huirne JA, Toftager M, Pinborg A, Homburg R, van der Veen F, van
Wely M. GnRH antagonist versus long agonist protocols in IVF: a systematic review and meta-
analysis accounting for patient type. Human reproduction update 2017;23: 560-579.

Lefebvre J, Antaki R, Kadoch IJ, Dean NL, Sylvestre C, Bissonnette F, Benoit J, Menard S,
Lapensee L. 450 IU versus 600 IU gonadotropin for controlled ovarian stimulation in poor
responders: a randomized controlled trial. Fertility and sterility 2015;104: 1419-1425.
Lensen SF, Wilkinson J, Mol BWJ, La MA, Torrance H, Broekmans FJ. Individualised
gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing IVF/ICSI
Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017. John Wiley & Sons, Ltd.

Lin YH, Seow KM, Hsieh BC, Huang LW, Chen HJ, Huang SC, Chen CY, Chen PH, Hwang JL,
Tzeng CR. Application of GnRH antagonist in combination with clomiphene citrate and hMG for
patients with exaggerated ovarian response in previous IVF/ICSI cycles. Journal of assisted
reproduction and genetics 2007;24: 331-336.

Merviel P, Cabry-Goubet R, Lourdel E, Devaux A, Belhadri-Mansouri N, Copin H, Benkhalifa M.

Comparative prospective study of 2 ovarian stimulation protocols in poor responders: effect on
implantation rate and ongoing pregnancy. Reproductive health 2015;12: 52.

Morgia F, Sbracia M, Schimberni M, Giallonardo A, Piscitelli C, Giannini P, Aragona C. A

controlled trial of natural cycle versus microdose gonadotropin-releasing hormone analog flare
cycles in poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertility and sterility 2004;81: 1542-
1547. [53]

Mukherjee S, Sharma S, Chakravarty BN. Letrozole in a low-cost in vitro fertilization protocol in

intracytoplasmic sperm injection cycles for male factor infertility: A randomized controlled trial.
Journal of human reproductive sciences 2012;5: 170-174.

Oudshoorn SC, van Tilborg TC, Eijkemans MJC, Oosterhuis GJE, Friederich J, van Hooff MHA,
van Santbrink EJP, Brinkhuis EA, Smeenk JMJ, Kwee J et al. Individualized versus standard FSH
dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 2: The predicted hyper responder. Human
reproduction (Oxford, England) 2017;32: 2506-2514.

Ragni G, Levi-Setti PE, Fadini R, Brigante C, Scarduelli C, Alagna F, Arfuso V, Mignini-Renzini

M, Candiani M, Paffoni A et al. Clomiphene citrate versus high doses of gonadotropins for in vitro
fertilisation in women with compromised ovarian reserve: a randomised controlled non-inferiority
trial. Reproductive biology and endocrinology : RB&E 2012;10: 114.

Saleh S, Ismail M, Elshmaa N. The efficacy of converting high response - Ovulation induction
cycles to in vitro fertilization in patients with PCOS Middle East Fertility Society Journal. 2014, pp.
51-56.
Schimberni M, Ciardo F, Schimberni M, Giallonardo A, De Pratti V, Sbracia M. Short
gonadotropinreleasing hormone agonist versus flexible antagonist versus clomiphene citrate
regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial.
European review for medical and pharmacological sciences 2016;20: 4354-4361.

Shin JJ, Park KE, Choi YM, Kim HO, Choi DH, Lee WS, Cho JH. Early gonadotropin-releasing
hormone antagonist protocol in women with polycystic ovary syndrome: A preliminary randomized
trial. Clinical and experimental reproductive medicine 2018;45: 135-142.

Sterrenburg MD, Veltman-Verhulst SM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Macklon NS, Broekmans FJ,
Fauser BC. Clinical outcomes in relation to the daily dose of recombinant follicle-stimulating
hormone for ovarian stimulation in in vitro fertilization in presumed normal responders younger
than 39 years: a meta-analysis. Human reproduction update 2011;17: 184-196.

Trenkic M, Popovic J, Kopitovic V, Bjelica A, Zivadinovic R, Pop-Trajkovic S. Flexible GnRH

antagonist protocol vs. long GnRH agonist protocol in patients with polycystic ovary syndrome
treated for IVF: comparison of clinical outcome and embryo quality. Ginekologia polska 2016;87:
265-270.

Verpoest W, Kolibianakis E, Papanikolaou E, Smitz J, Steirteghem A, Devroey P. Aromatase

inhibitors in ovarian stimulatio for IVF/ICSI: A pilot study Reproductive biomedicine online. 2006,
pp. 166-172.

Xiao J, Chang S, Chen S. The effectiveness of gonadotropin-releasing hormone antagonist in poor

ovarian responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertility
and sterility 2013;100: 1594-1601.e1591-1599.

Zander-Fox D, Lane M, Hamilton H, Tremellen K. Sequential clomiphene/corifollitrophin alpha as

a technique for mild controlled ovarian hyperstimulation in IVF: a proof of concept study. Journal
of assisted reproduction and genetics 2018;35: 1047-1052

5. Regimen penekanan LH

PERTANYAAN KUNCI: PROTOKOL SUPPRESI LH MANA YANG LEBIH BAIK?

5.1 PROTOKOL AGONIS GNRH

Bukti

Meta-analisis Cochrane termasuk 37 RCT membandingkan protokol agonis GnRH yang berbeda
(Siristatidis, et al., 2015).

Protokol agonis GnRH panjang vs pendek

Meta-analisis Cochrane tidak menemukan bukti perbedaan dalam kelahiran hidup (4 RCT, OR 1,60,
95% CI 0,85-3,03, 295 wanita) antara protokol agonis GnRH panjang dan pendek (Siristatidis et al.,
2015). Tidak ada data tentang hasil buruk yang dilaporkan.

Dua RCT, tidak termasuk dalam meta-analisis Cochrane, termasuk masing-masing 186 dan 131
wanita juga melaporkan tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat kehamilan klinis antara
protokol GnRHagonis panjang dan pendek (masing-masing 20,2% vs 16,3% dan 19,6% vs 8,3%). )
(Frydman, dkk., 1988, Ravhon, dkk., 2000).

Namun, RCT lain, tidak termasuk dalam meta-analisis Cochrane, termasuk 220 wanita 40 tahun,
melaporkan tingkat kehamilan klinis berkurang secara signifikan dengan protokol agonis GnRH
pendek dibandingkan dengan panjang (10,9% (12/110) vs. 22,7% (25/110)) (Sbracia, et al., 2005).

Sebuah meta-analisis termasuk 2656 wanita menyelidiki efek adenomiosis uterus pada hasil IVF
dalam protokol agonis GnRH panjang dan pendek (Vercellini, et al., 2014). Ketika protokol agonis
GnRH panjang diadopsi, tingkat kehamilan klinis serupa pada wanita dengan dan tanpa
adenomiosis (2 RCT, RR 1,05, 95% CI 0,75-1,48, 550 wanita). Sebaliknya, ketika protokol agonis
GnRH pendek diadopsi, tingkat kehamilan klinis berkurang pada pasien dengan adenomiosis (4
RCT, RR 0,58, 95% CI 0,38-0,88, 2106 wanita) (Vercellini, et al., 2014).

Protokol agonis GnRH panjang vs ultrapendek

Meta-analisis Cochrane tidak menemukan bukti perbedaan angka kelahiran hidup ketika protokol
panjang dibandingkan dengan protokol agonis GnRH ultrashort (1 RCT, OR 1,78, 95% CI 0,72-
4,36, 150 wanita) (Kingsland, et al. , 1992, Siristatidis, dkk., 2015). Tidak ada data tentang hasil
buruk yang dilaporkan.

Protokol agonis GnRH pendek vs ultrapendek

Meta-analisis Cochrane melaporkan tidak ada bukti perbedaan dalam tingkat kehamilan klinis
ketika protokol pendek dibandingkan dengan protokol ultrashort (1 RCT, OR 1,33, 95% CI 0,47-
3,81, 82 wanita) (Berker, et al., 2010, Siristatidis, dkk., 2015). Tidak ada data tentang hasil buruk
yang dilaporkan.

Protokol agonis GnRH panjang: permulaan luteal vs folikel

Meta-analisis Cochrane tidak menemukan bukti perbedaan dalam tingkat kelahiran

hidup/kehamilan yang sedang berlangsung ketika agonis GnRH dimulai pada fase luteal atau
folikular untuk protokol panjang (1 RCT, OR 1,89, 95% CI 0,87-4,10, 223 wanita) (Siristatidis, et
al., 2015, Urbancsek dan Witthaus, 1996). Tidak ada data tentang hasil buruk yang dilaporkan.

RCT oleh Ravhon et al., termasuk 125 wanita, juga melaporkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat kehamilan ketika agonis GnRH dimulai pada hari ke-2 versus hari ke-21
(19,6% vs 18,6%) (Ravhon, et al., 2000).

Protokol agonis GnRH panjang: Pelanjutan vs penghentian agonis GnRH pada awal stimulasi

Meta-analisis Cochrane tidak menemukan bukti perbedaan dalam jumlah kehamilan yang sedang
berlangsung (3 RCT, OR 0,75, 95%CI 0,42-1,33, 290 wanita) atau OHSS (1 RCT, OR 0,47, 95%
CI 0,04-5,35, 96 wanita) saat agonis GnRH dihentikan dibandingkan saat dilanjutkan (Siristatidis, et
al., 2015).

Protokol agonis panjang: kelanjutan dari agonis GnRH dosis sama vs dosis rendah sampai
pemicu

Meta-analisis Cochrane tidak menemukan bukti perbedaan tingkat kehamilan ketika dosis agonis
GnRH dikurangi dibandingkan dengan ketika dosis yang sama dilanjutkan (4 RCT, OR 1,02, 95%
CI 0,68-1,52, 407 wanita) (Siristatidis, dkk., 2015). Tidak ada data tentang hasil buruk yang
dilaporkan.

Rekomendasi

Jika agonis GnRH digunakan, protokol agonis GnRH panjang mungkin direkomendasikan daripada
protokol agonis GnRH pendek atau ultrashort. (Kondisional ++OO)

Pembenaran

Protokol agonis GnRH yang panjang telah terbukti sangat efisien untuk mencegah lonjakan LH.
Sejak diperkenalkan, telah terjadi pengurangan pembatalan siklus, peningkatan jumlah oosit yang
diambil dan tingkat kehamilan yang lebih tinggi. Dibandingkan dengan protokol agonis GnRH
lainnya, protokol panjang memberikan kemanjuran yang lebih baik dan didukung oleh bukti yang
lebih besar.

Protokol agonis GnRH pendek muncul sebagai modifikasi dari protokol panjang klasik dengan
tujuan meningkatkan hasil siklus pada responden yang buruk dan pasien yang lebih tua. Bukti saat
ini yang tersedia menunjukkan bahwa tujuan ini tidak tercapai.

5.2 PROTOKOL ANTAGONIS GNRH

Bukti

Sebuah meta-analisis Cochrane termasuk 73 RCT, membandingkan protokol antagonis GnRH

dengan protokol agonis GnRH yang panjang (Al-Inany, et al., 2016). Tidak ada bukti perbedaan
angka kelahiran hidup setelah pemberian antagonis GnRH dibandingkan dengan agonis GnRH (12
RCT, OR 1,02, 95% CI 0,85-1,23, 2303 wanita).