Estradiol (2-4-6mg) pada 285 wanita dan tidak ditemukan perbedaan pada angka kehamilan klinis

diantara kelompok (31.6% (30/95) vs 40% (38/95) vs 32% (31/95) resp.) (Tonguc, et al., 2011).
Kutlusoy et al. membandingkan progesteron vaginal dengan 2 mg estradiol dan 6 mg estradiol pada
62 wanita dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada angka kelahiran hidup masing-
masing dosis (37% (10/27) vs 22,9% (8/35)). (Kutlusoy et al. 2014)

Rekomendasi

Penambahan estradiol ke progesteron untuk mendukung fase luteal mungkin tidak dianjurkan.

Pembuktian

Data menunjukkan bahwa estradiol tidak direkomendasikan untuk LPS, karena tidak meningkatkan
kemanjuran dalam hal kelahiran hidup/tingkat kehamilan yang sedang berlangsung, atau keamanan
dalam hal OHSS.

16.4 Human Chorionic Gonadotrophin (HCG)

Bukti

Meta-analisis Cochrane, yang disebutkan sebelumnya, menemukan tingkat kelahiran

hidup/kehamilan berkelanjutan yang lebih tinggi dengan hCG untuk LPS dibandingkan dengan
plasebo/tanpa pengobatan (3 RCT, OR 1,76, 95% CI 1,08-2,86, 527 wanita) (van der Linden, dkk.,
2015). Namun, tingkat OHSS meningkat dengan hCG untuk LPS (1 RCT, OR 4,28, 95% CI 1,91-9,60,
387 wanita) (Belaisch-Allart, dkk., 1990, van der Linden, dkk., 2015).

Jika dibandingkan dengan progesteron, hCG untuk LPS atau suplementasi progesteron dengan hCG
tidak memiliki efek yang menguntungkan pada tingkat kelahiran hidup/kehamilan yang sedang
berlangsung (5 RCT, OR 0,95, 95% CI 0,65-1,38, 833 wanita). Selanjutnya, progesteron dikaitkan
dengan tingkat OHSS yang lebih rendah daripada hCG dengan atau tanpa progesteron (5 RCT, OR
0,46, 95% CI 0,30-0,71, 1293 wanita) (van der Linden, et al., 2015).

Satu penelitian kecil yang melibatkan 91 wanita membandingkan hCG dengan progesteron yang
dikombinasikan dengan estradiol untuk LPS dan tidak menemukan perbedaan dalam tingkat
kehamilan klinis (RR 0,99, 95% CI 0,50-1,92) (Smitz, et al., 1988).

Rekomendasi

Pada siklus stimulasi ovarium yang dipicu oleh hCG, hCG sebagai pendukung fase luteal dalam dosis
standar 1500 IU mungkin tidak direkomendasikan.

Pembuktian
hCG sama dengan protokol progesteron mengenai kemanjuran. Namun, hCG meningkatkan risiko
OHSS, khususnya pada responden tinggi dan dengan dosis yang digunakan secara historis (1500 IU).

Studi yang membandingkan hCG dan progesteron untuk dukungan luteal belum dikelompokkan
menurut respons ovarium.

16.5 Agonis GNRH

16.5.1 SUPLEMENTASI BOLUS GNRH AGONIS TUNGGAL

Bukti

Sebagian besar penelitian memberikan bolus tunggal agonis GnRH untuk LPS pada hari ke 6 setelah
pengambilan oosit dengan dosis 0,1 mg untuk triptorelin 1 mg untuk leuprolide.

Meta-analisis Cochrane, yang disebutkan sebelumnya, melaporkan bahwa bolus agonis GnRH yang
ditambahkan ke progesteron untuk LPS secara signifikan meningkatkan tingkat kelahiran
hidup/kehamilan yang sedang berlangsung (5 RCT, OR 0,59, 95% CI 0,39-0,87, 1536 wanita) (van der
Linden , dkk., 2015). Satu RCT dalam meta-analisis melaporkan OHSS dan tidak menunjukkan
perbedaan antara kelompok (OR 1,00, 95% CI 0,33-3,01, 300 wanita) (van der Linden, et al., 2015,
Yildiz, et al., 2014).

Sebuah RCT yang tidak termasuk dalam meta-analisis, termasuk 180 wanita, melaporkan tingkat
kehamilan klinis yang lebih tinggi secara signifikan pada wanita yang menerima bolus agonis GnRH
selain progesteron untuk LPS dibandingkan dengan progesteron saja (25,5% (23/90) vs. 10,0%
(9/90)) (Razieh, dkk., 2009).

Sejak publikasi meta-analisis, RCT lain telah dilakukan, (83 wanita) juga melaporkan efek
menguntungkan dari bolus agonis GnRH selain progesteron untuk LPS dibandingkan dengan
progesteron saja pada tingkat kehamilan klinis (27,9% (12/ 43) vs 10% (4/40); ATAU 3,4, 95% CI 1,01-
11,9) (Zafardoust, et al., 2015).

Rekomendasi

Bolus agonis GnRH, selain progesteron untuk dukungan fase luteal dalam siklus yang dipicu hCG
hanya dapat digunakan dalam konteks uji klinis.

Pembuktian

Penggunaan agonis GnRH untuk LPS membutuhkan evaluasi lebih lanjut dalam RCT yang dirancang
dengan baik, studi yang tersedia dalam meta-analisis telah dinilai berkualitas sangat rendah. Bukti
saat ini menunjukkan tingkat kelahiran/kehamilan hidup yang lebih tinggi dengan bolus agonis GnRH
selain progesteron untuk LPS. Bukti keamanan agonis GnRH untuk LPS sangat terbatas (1 RCT),
namun tampaknya tidak meningkatkan risiko OHSS (Yildiz, et al., 2014). Bukti agonis GnRH untuk LPS
dalam siklus antagonis GnRH juga terbatas.

Efek kesehatan jangka panjang pada bayi baru lahir belum diteliti. Sampai data ini tersedia, GDG
merekomendasikan penggunaan agonis GnRH untuk LPS hanya dalam konteks uji klinis.

16.5.2 AGONIS GnRH BERULANG

Bukti

Sebagian besar penelitian diberikan agonis GnRH untuk LPS pada dosis 0,1 mg untuk triptorelin 1 mg
untuk leuprolide.

Meta-analisis Cochrane melaporkan bahwa beberapa dosis agonis GnRH yang ditambahkan ke
progesteron untuk LPS secara signifikan meningkatkan tingkat kelahiran hidup/kehamilan yang
sedang berlangsung dibandingkan dengan progesteron saja (5 RCT, OR 0,64, 95% CI 0,42-0,98, 1325
wanita) (van der Linden, dkk., 2015). Satu RCT dalam meta-analisis melaporkan OHSS dan tidak
menunjukkan perbedaan antara kelompok (OR 1,00, 95% CI 0,33-3,01, 300 wanita) (van der Linden,
et al., 2015, Yildiz, et al., 2014).

Sejak publikasi meta-analisis, penelitian kohort retrospektif besar, termasuk 2529 wanita
membandingkan agonis GnRH saja untuk LPS dengan progesteron telah dilakukan. Tingkat kelahiran
hidup secara signifikan lebih tinggi dengan agonis GnRH dibandingkan dengan progesteron untuk LPS
(17,6% (254/1436) vs 9,8% (108/1093)) (Bar Hava, et al., 2017).

Rekomendasi

Injeksi GNRH Agonis berulang, tunggal atau sebagai tambahan progesteron untuk dukungan fase
luteal dalam siklus yang dipicu hCG hanya dapat digunakan dalam konteks uji klinis.

Pembuktian

Bukti saat ini menunjukkan tingkat kelahiran hidup/kehamilan yang lebih tinggi dengan agonis GnRH
saja atau sebagai tambahan progesteron untuk LPS. Bukti keamanan agonis GnRH untuk LPS sangat
terbatas (1 RCT), namun tampaknya tidak meningkatkan risiko OHSS (Yildiz, et al., 2014). Bukti agonis
GnRH untuk LPS dalam siklus antagonis GnRH juga terbatas.

Efek kesehatan jangka panjang pada bayi baru lahir belum diteliti. Sampai data ini tersedia, GDG
merekomendasikan penggunaan agonis GnRH untuk LPS hanya dalam konteks uji klinis.
16.6 Suplemen LH

Bukti

Satu RCT kecil termasuk 35 wanita melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup
(22,2% (4/18) vs 23,5% (4/17)) atau jumlah oosit yang diambil (11,7±1,9 vs 13,8±1,8) antara
kelompok suplementasi LH dan kelompok progesteron saja. Tidak ada kasus OHSS yang dilaporkan
pada kedua kelompok (Papanikolaou, et al., 2011).

Rekomendasi

Penambahan LH ke progesteron untuk mendukung fase luteal hanya dapat digunakan dalam konteks
uji klinis.

Pembuktian

Bukti yang tersedia terdiri dari 1 studi percontohan yang sangat kecil, yang telah meneliti efek
penambahan LH ke progesteron untuk LPS. Namun, kelompok studi dan kontrol menerima pemicu
yang berbeda untuk pematangan oosit akhir (rhCG dibandingkan dengan agonis GnRH). Oleh karena
itu, tidak ada kesimpulan yang dapat diambil tentang pengaruh suplementasi LH untuk LPS, dan
intervensi ini tidak dapat direkomendasikan.

Referensi

Aslih N, Ellenbogen A, Shavit T, Michaeli M, Yakobi D, Shalom-Paz E. Can we alter pregnancy

outcome by adjusting progesterone treatment at mid-luteal phase: a randomized controlled trial.
Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological
Endocrinology 2017;33: 602-606.

Bar Hava I, Blueshtein M, Ganer Herman H, Omer Y, Ben David G. Gonadotropin-releasing hormone
analogue as sole luteal support in antagonist-based assisted reproductive technology cycles. Fertility
and sterility 2017;107: 130-135.e131.

Barbosa MWP, Valadares NPB, Barbosa ACP, Amaral AS, Iglesias JR, Nastri CO, Martins WP,
Nakagawa HM. Oral dydrogesterone vs. vaginal progesterone capsules for luteal-phase support in
women undergoing embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. JBRA assisted
reproduction 2018;22: 148-156.

Baruffi R, Mauri AL, Petersen CG, Felipe V, Franco JG, Jr. Effects of vaginal progesterone
administration starting on the day of oocyte retrieval on pregnancy rates. Journal of assisted
reproduction and genetics 2003;20: 517-520.
Belaisch-Allart J, De Mouzon J, Lapousterle C, Mayer M. The effect of HCG supplementation after
combined GnRH agonist/HMG treatment in an IVF programme. Human reproduction (Oxford,
England) 1990;5: 163-166.

Doblinger J, Cometti B, Trevisan S, Griesinger G. Subcutaneous Progesterone Is Effective and Safe for
Luteal Phase Support in IVF: An Individual Patient Data Meta-Analysis of the Phase III Trials. PloS one
2016;11: e0151388.

Fanchin R, Righini C, de Ziegler D, Olivennes F, Ledee N, Frydman R. Effects of vaginal progesterone

administration on uterine contractility at the time of embryo transfer. Fertility and sterility 2001;75:
1136-1140.

Gao J, Gu F, Miao BY, Chen MH, Zhou CQ, Xu YW. Effect of the initiation of progesterone
supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer outcomes: a prospective randomized
controlled trial. Fertility and sterility 2018;109: 97-103.

Gizzo S, Andrisani A, Esposito F, Noventa M, Di Gangi S, Angioni S, Litta P, Gangemi M, Nardelli GB.
Which luteal phase support is better for each IVF stimulation protocol to achieve the highest
pregnancy rate? A superiority randomized clinical trial. Gynecological endocrinology : the official
journal of the International Society of Gynecological Endocrinology 2014;30: 902-908.

Griesinger G, Blockeel C, G TS, Patki A, Dhorepatil B, Yang DZ, Chen ZJ, Kahler E, Pexman-Fieth C,
Tournaye H. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase
support in IVF: a randomized clinical trial. Human reproduction (Oxford, England) 2018;33: 2212-
2221.

Ismail Madkour WA, Noah B, Abdel Hamid AM, Zaheer H, Al-Bahr A, Shaeer M, Moawad A. Luteal
phase support with estradiol and progesterone versus progesterone alone in GnRH antagonist ICSI
cycles: a randomized controlled study. Human fertility (Cambridge, England) 2016;19: 142-149.

Iwase A, Ando H, Toda S, Ishimatsu S, Harata T, Kurotsuchi S, Shimomura Y, Goto M, Kikkawa F. Oral
progestogen versus intramuscular progesterone for luteal support after assisted reproductive
technology treatment: a prospective randomized study. Archives of gynecology and obstetrics
2008;277: 319-324.

Kupferminc MJ, Lessing JB, Amit A, Yovel I, David MP, Peyser MR. A prospective randomized trial of
human chorionic gonadotrophin or dydrogesterone support following in-vitro fertilization and
embryo transfer. Human reproduction (Oxford, England) 1990;5: 271-273.
Kutlusoy F, Guler I, Erdem M, Erdem A, Bozkurt N, Biberoglu EH, Biberoglu KO. Luteal phase support
with estrogen in addition to progesterone increases pregnancy rates in in vitro fertilization cycles
with [114] poor response to gonadotropins. Gynecological endocrinology : the official journal of the
International Society of Gynecological Endocrinology 2014;30: 363-366.

Liu XR, Mu HQ, Shi Q, Xiao XQ, Qi HB. The optimal duration of progesterone supplementation in
pregnant women after IVF/ICSI: a meta-analysis. Reproductive biology and endocrinology : RB&E
2012;10: 107.

Michnova L, Dostal J, Kudela M, Hamal P, Langova K. Vaginal use of micronized progesterone for
luteal support.A randomized study comparing Utrogestan® and Crinone® 8. Biomedical papers of the
medical faculty of the university palacky, olomouc, czechoslovakia 2017;161: 86-91.

Mochtar MH, Van Wely M, Van der Veen F. Timing luteal phase support in GnRH agonist
downregulated IVF/embryo transfer cycles. Human reproduction (Oxford, England) 2006;21: 905-
908.

Papanikolaou EG, Verpoest W, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P, Tournaye H. A novel method of

luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing
hormone agonist is used instead of human chorionic gonadotropin for ovulation triggering: a
randomized prospective proof of concept study. Fertility and sterility 2011;95: 1174-1177.

Razieh DF, Maryam AR, Nasim T. Beneficial effect of luteal-phase gonadotropin-releasing hormone
agonist administration on implantation rate after intracytoplasmic sperm injection. Taiwanese
journal of obstetrics & gynecology 2009;48: 245-248.

Smitz J, Devroey P, Camus M, Deschacht J, Khan I, Staessen C, Van Waesberghe L, Wisanto A, Van
Steirteghem AC. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG
treatment for superovulation in IVF or GIFT. Human reproduction (Oxford, England) 1988;3: 585-590.

Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, Dubey AK, Layman LC, Reindollar RH, DeCherney AH. Administration
of progesterone before oocyte retrieval negatively affects the implantation rate. Fertility and sterility
1999;71: 11-14.

Tonguc E, Var T, Ozyer S, Citil A, Dogan M. Estradiol supplementation during the luteal phase of in
vitro fertilization cycles: a prospective randomised study. European journal of obstetrics, gynecology,
and reproductive biology 2011;154: 172-176.

Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing
the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone
for luteal support in in vitro fertilization. Human reproduction (Oxford, England) 2017;32: 1019-
1027.

Van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for
assisted reproduction cycles. The Cochrane database of systematic reviews 2015: Cd009154.

Williams SC, Oehninger S, Gibbons WE, Van Cleave WC, Muasher SJ. Delaying the initiation of
progesterone supplementation results in decreased pregnancy rates after in vitro fertilization: a
randomized, prospective study. Fertility and sterility 2001;76: 1140-1143.

Yildiz GA, Sukur YE, Ates C, Aytac R. The addition of gonadotrophin releasing hormone agonist to
routine luteal phase support in intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer cycles: a
randomized clinical trial. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology
2014;182: 66-70.

Zafardoust S, Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM, Sadeghi MR, Kamali K, Mokhtar S, Badehnoosh B,

Arjmand-Teymouri F, Fatemi F, Mohammadzadeh A. Effect of Administration of Single Dose GnRH
Agonist in Luteal Phase on Outcome of ICSI-ET Cycles in Women with Previous History of IVF/ICSI
Failure: A Randomized Controlled Trial. Journal of reproduction & infertility 2015;16: 96-101.

Zargar M, Saadati N, Ejtahed M. Comparison the effectiveness of oral dydrogesterone, vaginal

progesterone suppository and progesterone ampule for luteal phase support on pregnancy rate
during ART cycles International Journal of Pharmaceutical Research and Allied Sciences. 2016, pp.
229- 236.
BAGIAN E : PENCEGAHAN OHSS

Pada bagian sebelumnya, rekomendasi dirumuskan mengenai protokol stimulasi ovarium yang lebih
disukai untuk responden tinggi yang diprediksi. Singkatnya, bukti menunjukkan bahwa protokol
antagonis GnRH sama efektifnya dengan protokol agonis GnRH, dan secara signifikan mengurangi
risiko OHSS pada wanita PCOS. Meskipun tidak ada bukti spesifik pada prediksi responden tinggi
non-PCOS atau pasien PCOM, konsensus kelompok pedoman adalah bahwa protokol antagonis
GnRH juga harus direkomendasikan pada kelompok pasien ini (bagian 4A.1, halaman 42).
Selanjutnya, bukti dari satu RCT menunjukkan bahwa dalam kasus protokol agonis GnRH digunakan
pada responden tinggi, dosis gonadotropin yang dikurangi dapat menurunkan risiko OHSS (bagian
4A.2.3, halaman 44).

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk wanita PCOS sehubungan dengan peningkatan
keamanan dan kemanjuran yang setara.

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk responden tinggi yang diprediksi berkaitan
dengan peningkatan keamanan dan kemanjuran yang setara.

Protokol antagonis GnRH direkomendasikan untuk responden tinggi yang diprediksi. Namun, jika
protokol agonis GnRH digunakan, dosis gonadotropin yang dikurangi mungkin direkomendasikan
untuk mengurangi risiko OHSS.

17. PEMICU AGONIS GnRH

PERTANYAAN KUNCI: OBAT GnRH AGONIS MANA SEBAGAI METODE PEMICU AKAN MENAMBAHKAN
PENCEGAHAN OHSS JUGA BERHUBUNGAN DENGAN EFIKASI KESELURUHAN.

17.1 PEMICU AGONIS GnRH VS PEMICU HCG PADA RESPONDER TINGGI (PREDIKSI)

Bukti

Meta-analisis Cochrane yang membandingkan pemicu agonis GnRH dengan pemicu hCG
menemukan bahwa pemicu agonis GnRH berhubungan dengan risiko OHSS sedang/berat yang
secara signifikan lebih rendah bila dibandingkan dengan hCG di antara wanita dengan risiko tinggi
OHSS (3 RCT, OR 0,09, 95%CI 0,02-0,52, 212 wanita) (Youssef, et al., 2014).

Karena keterbatasan teknis dari meta-analisis, semua hasil lainnya dikumpulkan dari studi individu.
Dalam RCT termasuk 28 wanita PCO, membandingkan agonis GnRH dengan hCG untuk pematangan
oosit akhir, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan untuk tingkat kelahiran hidup (1/15 vs
2/13) atau jumlah oosit yang diambil (19,8 ± 2,5 vs 19,5 ± 1.9) (Babayof, dkk., 2006). Demikian pula,
dalam RCT termasuk 66 wanita dengan PCOS atau respons tinggi sebelumnya, tidak ada perbedaan
signifikan yang ditemukan pada tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (53,3% (16/30) vs 48,3%
(14/29)) atau jumlah oosit yang diambil (20,2± 9,9 vs 18,8 ± 10,4) antara agonis GnRH dan hCG untuk
pematangan oosit akhir (Engmann, et al., 2008). Sebuah RCT termasuk 118 wanita berisiko OHSS
membandingkan pemicu agonis GnRH dengan pemicu hCG melaporkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (28,3% (17/60) vs 25,9% (15/58)) antara
pemicu agonis GnRH dan pemicu hCG (Humaidan, dkk., 2013).

Transfer baru vs Freeze-all

Sebuah RCT termasuk 280 wanita yang berisiko OHSS (jumlah folikel 12 mm antara 14 dan 25 pada
hari pemicu) membandingkan pemicu agonis GnRH dengan atau tanpa pembekuan semua
(Aflatoonian, et al., 2018). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup (27,3%
(33/121) vs 26,9% (32/119); OR 1,02, 0,57-1,80) atau OHSS sedang (5,8% (7/121) vs 5,9% (7/119))
antara pemicu agonis GnRH dengan transfer beku-semua atau baru. Tidak ada kasus OHSS parah
yang dilaporkan pada kedua kelompok (Aflatoonian, et al., 2018).

Dalam studi kohort retrospektif yang melibatkan 122 wanita dengan risiko OHSS yang juga
membandingkan agonis GnRH untuk pematangan oosit akhir dan transfer segar dengan freeze-all,
tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada angka kelahiran hidup (40,5% (30/74) vs 41,7%
(20/48), atau OHSS sedang/berat (2,7% (2/74) vs. 0% (0/48)) (Karacan, et al., 2017).

Agonis GnRH vs pemicu hCG non-10.000 IU dan transfer baru

Satu RCT termasuk 118 pasien yang berisiko OHSS (antara 14 dan 25 folikel berdiameter 11 mm pada
hari pemicu) melaporkan tidak ada perbedaan OHSS antara pemicu agonis GnRH (0% (0/60))
dibandingkan dengan dosis hCG yang dikurangi (3,4% ( 2/58)) dalam protokol antagonis GnRH. Tidak
ada OHSS parah yang dilaporkan pada kedua kelompok. Tingkat kehamilan yang sedang berlangsung
serupa untuk pemicu agonis GnRH (28,3% (17/60)) dibandingkan dengan pemicu hCG dosis rendah
(25,9% (15/58)) dan juga jumlah oosit yang serupa diambil pada kedua kelompok (13,7 ± 5,9 vs.
13.5±5.7) (Humaidan, et al., 2013).

Rekomendasi

Pemicu agonis GnRH direkomendasikan untuk pematangan oosit akhir pada wanita yang berisiko
OHSS.
Strategi freeze-all direkomendasikan untuk menghilangkan risiko OHSS onset lambat dan dapat
diterapkan pada protokol agonis GnRH dan antagonis GnRH.

Pembuktian

Memicu pematangan oosit akhir dengan agonis GnRH secara signifikan mengurangi risiko OHSS
awitan dini pada pasien yang berisiko OHSS.

Bukti terbatas menunjukkan bahwa pemicu agonis GnRH dengan transfer segar sama efisien dan
amannya dengan pemicu agonis GnRH dengan pembekuan semua pada pasien yang berisiko OHSS
dengan jumlah folikel 12 mm antara 14 dan 25 pada hari pemicu. Dukungan luteal yang dimodifikasi
dengan aktivitas LH (hCG atau LH) dapat mengatasi penurunan angka kehamilan klinis setelah
pemicu agonis GnRH. Namun, efektivitas pencegahan OHSS berkurang.

Rekomendasi

Jika pemicu agonis GnRH dengan strategi freeze-all tidak digunakan pada pasien dengan risiko OHSS,
tidak jelas apakah penggunaan pemicu hCG 5000 IU atau pemicu agonis GnRH lebih disukai. Pemicu
agonis GnRH harus diikuti dukungan fase luteal dengan aktivitas LH.

Pembuktian

Hanya satu penelitian yang membahas pertanyaan membandingkan pemicu agonis GnRH dengan
pemicu hCG non-10.000 dan transfer segar (Humaidan, et al., 2013) dengan populasi penelitian yang
terdiri dari pasien dengan risiko sedang OHSS (antara 14 dan 25 folikel 11 mm diameter pada hari
pemicu), dan berdasarkan siklus penggantian baru, tidak memperhitungkan opsi pembekuan semua.
Studi ini kurang bertenaga untuk menunjukkan perbedaan tingkat OHSS sedang dan berat.
Perbedaan kecil yang tidak signifikan dalam tingkat OHSS diamati, tanpa efek yang jelas pada tingkat
kehamilan yang sedang berlangsung. Dalam studi tersebut, tidak ada perbandingan dengan freeze-
all, yang masih merupakan pilihan terbaik terkait keamanan.

17.2 PEMICU AGONIS GNRH + FREEZE-ALL VS HCG + FREEZE-ALL

Bukti

Sebuah studi kasus-kontrol, termasuk 248 wanita yang berisiko OHSS, membandingkan pemicu hCG
dan pembekuan semua dengan pemicu agonis GnRH dan pembekuan semua. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat kehamilan kumulatif antara pemicu agonis hCG dan GnRH dengan
freeze-all (53,0% vs 59,5%) (Borges, et al., 2016).
Hasil serupa ditemukan dalam studi kohort retrospektif termasuk 272 wanita yang berisiko OHSS,
juga membandingkan pemicu hCG dan freeze-all dengan pemicu agonis GnRH dan pembekuan
semua. Tidak ada perbedaan angka kelahiran hidup kumulatif antara agonis GnRH dan hCG untuk
pematangan oosit akhir dan pembekuan semua (48,15% vs 48,08%) (Tannus, et al., 2017).

Rekomendasi

Pada pasien yang berisiko OHSS, penggunaan agonis GnRH untuk pematangan oosit akhir mungkin
lebih direkomendasikan daripada hCG dalam kasus di mana tidak ada transfer baru yang dilakukan.

Pembuktian

Bukti yang tersedia berasal dari studi berkualitas rendah pada pasien yang berisiko OHSS. Namun,
bukti dari RCT yang dilakukan pada donor oosit menunjukkan bahwa pemicu agonis GnRH lebih
disukai daripada hCG ketika strategi pembekuan semua diterapkan (Acevedo, et al., 2006, Galindo,
et al., 2009, Melo, et al., 2009 , Sismanoglu, dkk., 2009). Kelompok pedoman berpikir bahwa data
dapat diekstrapolasi ke pemicu agonis GnRH dibandingkan dengan hCG dengan pembekuan semua
di kedua lengan untuk pasien yang berisiko OHSS.

17.3 PEMICU GnRH AGONIS VS COASTING + PEMICU HCG

Bukti

Sebuah studi retrospektif termasuk 94 wanita yang berisiko OHSS melaporkan bahwa 10/33 wanita
dalam kelompok coasting mengalami pembatalan siklus karena risiko pengembangan OHSS vs 0/61
pada kelompok pemicu agonis GnRH. Tidak ada kasus OHSS yang terjadi pada kedua kelompok
perlakuan. Tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (49,2% (30/61) vs 24,2% (8/33)) dan jumlah
oosit yang diambil (26,9±9,5 vs 17,7±9,3) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok pemicu agonis
GnRH dibandingkan dengan kelompok coasting (DiLuigi, dkk., 2010).

Studi retrospektif lain termasuk 248 wanita yang berisiko OHSS melaporkan lebih banyak siklus yang
dibatalkan pada kelompok coasting dibandingkan dengan pemicu agonis GnRH dengan kelompok
freeze-all (19,7% (30/152) vs 8,3% (8/96) karena kualitas embrio yang buruk atau risiko OHSS.
Tingkat kehamilan klinis pada kelompok coasting adalah 29,5% (36/122), yang secara signifikan lebih
rendah daripada pemicu agonis GnRH dengan freeze-all (50% (44/88)) (Herrero et al., 2011).

Rekomendasi
Pemicu agonis GnRH untuk pematangan oosit akhir dengan atau tanpa strategi freeze-all lebih
disukai daripada strategi coasting pada pasien dengan risiko OHSS.

Pembuktian

Dua studi yang paling relevan adalah pada data retrospektif, dengan metodologi yang melekat dan
risiko masalah bias. Oleh karena itu, GDG tidak dapat merekomendasikan peluncuran dan pemicu
hCG di atas pemicu agonis GnRH untuk pematangan oosit akhir pada pasien yang berisiko OHSS.

17.4 PEMICU AGONIS GnRH VS PEMICU HCG+CABERGOLINE/ALBUMIN

Bukti

Mengenai pertanyaan penelitian yang diajukan di atas, tidak ada penelitian yang relevan yang dapat
diidentifikasi. Dengan demikian pertanyaan penelitian tidak dapat dijawab.

Rekomendasi

Cabergoline atau albumin sebagai tindakan pencegahan tambahan untuk OHSS tidak dianjurkan
ketika agonis GnRH digunakan untuk memicu pematangan oosit akhir.

Referensi

Acevedo B, Gomez-Palomares JL, Ricciarelli E, Hernandez ER. Triggering ovulation with

gonadotropinreleasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. Fertility
and sterility 2006;86: 1682-1687.

Aflatoonian A, Mansoori-Torshizi M, Farid Mojtahedi M, Aflatoonian B, Khalili MA, Amir-Arjmand

MH, Soleimani M, Aflatoonian N, Oskouian H, Tabibnejad N et al. Fresh versus frozen embryo
transfer after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in gonadotropin-releasing hormone
antagonist cycles among high responder women: A randomized, multi-center study. International
journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran) 2018;16: 9-18.

Babayof R, Margalioth EJ, Huleihel M, Amash A, Zylber-Haran E, Gal M, Brooks B, Mimoni T,

EldarGeva T. Serum inhibin A, VEGF and TNFalpha levels after triggering oocyte maturation with
GnRH agonist compared with HCG in women with polycystic ovaries undergoing IVF treatment: a
prospective randomized trial. Human reproduction (Oxford, England) 2006;21: 1260-1265.

Borges E, Jr., Braga DP, Setti AS, Vingris LS, Figueira RC, Iaconelli A, Jr. Strategies for the management
of OHSS: Results from freezing-all cycles. JBRA assisted reproduction 2016;20: 8-12.
DiLuigi AJ, Engmann L, Schmidt DW, Maier DB, Nulsen JC, Benadiva CA. Gonadotropin-releasing
hormone agonist to induce final oocyte maturation prevents the development of ovarian
hyperstimulation syndrome in high-risk patients and leads to improved clinical outcomes compared
with coasting. Fertility and sterility 2010;94: 1111-1114.

Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing

hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in
high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation
syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertility and sterility 2008;89: 84-91.

Galindo A, Bodri D, Guillen JJ, Colodron M, Vernaeve V, Coll O. Triggering with HCG or GnRH agonist
in GnRH antagonist treated oocyte donation cycles: a randomised clinical trial. Gynecological
endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology
2009;25: 60-66.

Humaidan P, Polyzos NP, Alsbjerg B, Erb K, Mikkelsen AL, Elbaek HO, Papanikolaou EG, Andersen CY.
GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support according to ovarian response to
stimulation: two prospective randomized controlled multi-centre studies in IVF patients. Human
reproduction (Oxford, England) 2013;28: 2511-2521.

Karacan M, Erdem E, Usta A, Arvas A, Cebi Z, Camlibel T. Gonadotropin-releasing hormone agonist

triggering with concomitant administration of low doses of human chorionic gonadotropin or a
freeze-all strategy in high responders. Saudi Med J 2017;38: 586-591.

Melo M, Busso CE, Bellver J, Alama P, Garrido N, Meseguer M, Pellicer A, Remohi J. GnRH agonist
versus recombinant HCG in an oocyte donation programme: a randomized, prospective, controlled,
assessor-blind study. Reproductive biomedicine online 2009;19: 486-492.

Sismanoglu A, Tekin HI, Erden HF, Ciray NH, Ulug U, Bahceci M. Ovulation triggering with GnRH
agonist vs. hCG in the same egg donor population undergoing donor oocyte cycles with GnRH
antagonist: a prospective randomized cross-over trial. Journal of assisted reproduction and genetics
2009;26: 251-256.

Tannus S, Turki R, Cohen Y, Son WY, Shavit T, Dahan MH. Reproductive outcomes after a single dose
of gonadotropin-releasing hormone agonist compared with human chorionic gonadotropin for the
induction of final oocyte maturation in hyper-responder women aged 35-40 years. Fertility and
sterility 2017;107: 1323-1328.e1322.
Youssef MA, Van der Veen F, Al-Inany HG, Mochtar MH, Griesinger G, Nagi Mohesen M,
Aboulfoutouh I, van Wely M. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte
triggering in antagonist-assisted reproductive technology. The Cochrane database of systematic
reviews 2014: Cd008046.
18. FREEZE-ALL

Pertanyaan Kunci : Apakah Protokol Freeze-All Berarti Dalam Pencegahan OHSS Juga Berhubungan
dengan Efikasi?

Sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS) adalah kondisi yang berpotensi mengancam jiwa. Ini berarti
seringnya rawat inap, dengan perawatan kesehatan biaya tambahan dan beban pasien. Namun, hal
itu mungkin seimbang dengan kemungkinan efek negatif dari kebijakan freeze-all dan penurunan
angka kelahiran hidup, karena menghilangkan transfer baru dari skema pengobatan.

Bukti

Sebuah meta-analisis Cochrane baru-baru ini menggabungkan 4 RCT dengan 1892 wanita
melaporkan Insiden OHSS yang lebih rendah: 1-3% vs 7% (2 RCT, OR 0,24, 95% CI 0,15-0,38, 1633
wanita) dengan strategi freeze-all dibandingkan dengan transfer baru. Selanjutnya, mereka tidak
menemukan perbedaan dalam kumulatif tingkat kelahiran hidup untuk semua tahap embrio saat
transfer (4 RCT, OR 1,09, 95% CI 0,91-1,31, 1892 wanita), dan tidak ada perbedaan dalam kumulatif
tingkat kehamilan berkelanjutan untuk semua tahap embrio saat transfer ( 2 RCT, OR 1,05, 95% CI
0,64-1,73) (Wong, et al., 2017).

Dua RCT diterbitkan setelah meta-analisis. Satu RCT termasuk 2157 wanita mengkonfirmasi bukti
meta-analisis, tanpa perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup (48,7% (525/1077) vs 50,2%
(542/1080); RR 0,97, 95% CI 0,89-1,06) dengan beku versus transfer embrio segar, dan penurunan
yang signifikan dalam OHSS sedang dan berat dengan transfer embrio beku (0,6% (7/1077) vs 2,0%
(22/1080); RR 0,32, 95% CI 0,14-0,74 (Shi, dkk., 2018). RCT lain termasuk 782 wanita juga
melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup dengan transfer embrio beku versus
segar (33,8% (132/391) vs 31,5% (123/391); RR 1,07, 95% CI 0,88-1,31). Namun, tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam OHSS sedang atau berat pada masing-masing kelompok (0,8% (3/391) vs 1,0%
(4/391); RR 0,75, 95% CI 0,17-3,33) (Vuong, et al. 2018) .

Meta-analisis Cochrane sebelumnya membandingkan freeze-all dengan albumin intravena untuk

mencegah OHSS dan melaporkan tidak ada perbedaan signifikan pada OHSS sedang dan/atau berat
(1 RCT, OR 5,33, 95% CI 0,51-56.24, 26 wanita) atau angka kehamilan klinis ( 1 RCT, OR 0,06, 95% CI
0,00-1,17, 26 wanita) antar kelompok (D'Angelo dan Amso, 2007).

Rekomendasi

Strategi freeze-all direkomendasikan untuk menghilangkan sepenuhnya risiko OHSS onset lambat.

Sebelum memulai stimulasi ovarium, penilaian risiko untuk respons tinggi disarankan.
Pembuktian

Bukti saat ini menunjukkan bahwa tidak melakukan transfer embrio baru menurunkan risiko OHSS
untuk wanita yang berisiko OHSS, tanpa sepenuhnya menghilangkan kondisi tersebut. Yang terakhir
mendesak untuk menindaklanjuti status hemo-konsentrasi bahkan dalam kasus-kasus dengan
strategi freeze-all yang diterapkan.

Kondisi dengan risiko tinggi sebelumnya mengembangkan OHSS terdiri dari:

• pasien dengan sindrom PCOS,

• pasien dengan status cadangan ovarium di atas rata-rata

• pasien menunjukkan respons ovarium yang tinggi seperti yang ditunjukkan oleh jumlah folikel pada
USG, kadar estradiol yang tinggi, atau jumlah oosit yang diperoleh tinggi.

Menerapkan strategi freeze-all menyiratkan adanya program kriopreservasi berkualitas tinggi.

Referensi

D'Angelo A, Amso N. Embryo freezing for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. The
Cochrane database of systematic reviews 2007: Cd002806.

Shi Y, Sun Y, Hao C, Zhang H, Wei D, Zhang Y, Zhu Y, Deng X, Qi X, Li H et al. Transfer of Fresh versus
Frozen Embryos in Ovulatory Women. The New England journal of medicine 2018;378: 126-136.
Vuong LN, Dang VQ, Ho TM, Huynh BG, Ha DT, Pham TD, Nguyen LK, Norman RJ, Mol BW. IVF
Transfer of Fresh or Frozen Embryos in Women without Polycystic Ovaries. New England journal of
medicine 2018;378: 137-147.

Wong KM, van Wely M, Mol F, Repping S, Mastenbroek S. Fresh versus frozen embryo transfers in
assisted reproduction. The Cochrane database of systematic reviews 2017;3: Cd011184.
GLOSARIUM

Ovarian hyperstimulation Respon sistemik berlebihan terhadap stimulasi ovarium yang

syndrome (OHSS) ditandai dengan spektrum manifestasi klinis dan laboratorium
yang luas. Ini dapat diklasifikasikan sebagai ringan, sedang atau
berat sesuai dengan tingkat distensi abdomen, pembesaran
ovarium dan komplikasi pernapasan, hemodinamik dan metabolik.

Ovarian stimulation (OS) Pengobatan farmakologis dengan tujuan menginduksi

perkembangan folikel ovarium. Ini dapat digunakan untuk dua
tujuan: 1) untuk hubungan intim atau inseminasi; 2) dalam ART,
untuk mendapatkan oosit multipel pada aspirasi folikel.

Poor ovarian responder Seorang wanita yang diobati dengan stimulasi ovarium untuk ART,
(POR) dalam teknologi di mana setidaknya ada dua dari ciri-ciri berikut: (1) Usia ibu lanjut
reproduksi dengan bantuan (≥40 tahun); (2) Respon ovarium yang buruk sebelumnya (3 oosit
dengan protokol stimulasi konvensional yang ditujukan untuk
mendapatkan lebih dari tiga oosit); dan, (3) Tes cadangan ovarium
abnormal (yaitu jumlah folikel antral 5-7 folikel atau hormon
antiMullerian 0,5-1,1 ng/ml (kriteria Bologna); atau nilai referensi
lain yang diperoleh dari populasi referensi standar.)

Poor ovarian response (POR) Suatu kondisi di mana kurang dari empat folikel dan/atau oosit
untuk stimulasi ovarium berkembang/diperoleh setelah stimulasi ovarium dengan maksud
untuk memperoleh lebih banyak folikel dan oosit.

Stimulasi Ovarium Ringan Sebuah protokol di mana ovarium dipacu dengan gonadotropin,
dan/atau senyawa farmakologis lainnya, dengan tujuan
membatasi jumlah oosit setelah stimulasi IVF.

Siklus Alami yg Dimodifikasi Prosedur di mana satu atau lebih oosit dikumpulkan dari ovarium
selama siklus menstruasi spontan. Senyawa farmakologis
diberikan dengan tujuan untuk memblokir lonjakan LH spontan
dan/atau menginduksi pematangan oosit akhir.

Referensi
Zegers-Hochschild F, Adamson G D, Dyer S, Racowsky C, de Mouzon J, Sokol R, Rienzi L, Sunde A,
Schmidt L, Cooke I D et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Human
Reproduction 2017; 32: 1786-1801.
LAMPIRAN

Lampiran 1 : Kelompok pengembangan pedoman

Lampiran 2 : Ringkasan tabel temuan

Lampiran 3 : Rekomendasi untuk penelitian

Lampiran 4 : Singkatan

Lampiran 5 : Metodologi

Lampiran 6 : Konsultasi pemangku kepentingan

Lampiran 7 : Studi literatur: diagram alur, daftar studi yang dikecualikan

Lampiran 8 : Tabel bukti

Lampiran 1 : Kelompok pengembangan pedoman

Pedoman ini dikembangkan oleh ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Development Group
(GDG). GDG termasuk ginekolog dengan keahlian dalam kedokteran reproduksi dan stimulasi
ovarium. Kami bertujuan untuk pemerataan gender, wilayah dan keahlian.

Ketua GDG

Frank Broekmans Department of Reproductive Medicine and Gynecology, University

Medical Center Utrecht, Utrecht (The Netherlands)

Anggota GDG

Ernesto Bosch IVI-RMS Valencia, Valencia (Spain)

Simone Broer Department of Reproductive Medicine and Gynecology, University
Medical Center Utrecht, Utrecht (The Netherlands)
Georg Griesinger Department of Gynecological Endocrinology and Reproductive
Medicine, University Hospital Schleswig-Holstein, Lübeck (Germany)
Michael Grynberg Department of Reproductive Medicine & Fertility Preservation,
Hopital Antoine Béclère, Clamart (France)
Peter Humaidan The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital Faculty of Health, Aarhus
University, Skive (Denmark)
Estratios Kolibianakis Unit for Human Reproduction, 1st Dept of ObGyn, Medical School,
Aristotle University, Thessaloniki (Greece)
Michał Kunicki INVICTA Fertility and Reproductive Centre, Warsaw Department of
Gynaecological Endocrinology, Medical University of Warsaw
(Poland)
Antonio La Marca Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Modena
Reggio Emilia and Clinica Eugin, Modena (Italy)
George Lainas Eugonia, Athens (Greece)
Nathalie Massin Department of Obstetrics, Gynaecology and Reproduction,
University Paris-Est Créteil, Centre Hospitalier Intercommunal,
Créteil (France)
Sebastian Mastenbroek University Medical Center Amsterdam, Amsterdam (The
Netherlands)
Nicolaos Polyzos Dexeus University Hospital, Barcelona (Spain)
Sesh K. Sunkara Department of Women and Children’s Health, King’s College
London, London (UK)
Tanya Timeva Hospital “Dr. Shterev”, Sofia (Bulgaria)
Mira Töyli Kanta-Häme Central Hospital, Hämeenlinna, Mehiläinen Clinics,
Helsinki (Finland)
 Janos Urbancsek Department of Obstetrics and Gynaecology, Semmelweis University
Faculty of Medicine, Budapest (Hungary)

Pendukung Metode

Nathalie Le Clef European Society of Human Reproduction and Embryology

(Belgium)
Nathalie Vermeulen European Society of Human Reproduction and Embryology
(Belgium)

Pernyataan Minat

Konflik Kepentingan
Frank Broekmans Hibah penelitian dari Merck, biaya Ferring Consulting dari Ferring,
biaya Pembicara Merck dari Merck
Nikolaos Polyzos Hibah penelitian dari Ferring, MSD, Roche dan Besins Biaya
Konsultasi dari MSD, Ferring, Biaya Pembicara IBSA dari Ferring,
MSD, Merck, IBSA, Theramex, Besins Healthcare, Gedeon-Richter,
Roche Diagnostics
Antonio La Marca Hibah penelitian dari Ferring, MSD, IBSA, Merck Serono,
GedeonRichter, Biaya TEVA Consulting dari Roche, Beckman-Coulter
Georg Griesinger Biaya konsultasi dari MSD, Ferring, Merck Serono, IBSA, Theramex,
Finox, TEVA, Gedeon-Richter, Glycotope, Abbott, Vitrolife, Biosilu,
ReprodWissen, Obseva, PregLem Biaya Pembicara dari MSD,
Ferring, Merck Serono, IBSA, Finox, TEVA , Gedeon-Richter,
Glycotope, Abbott, Vitrolife, Biosilu
Ernesto Bosch Hibah penelitian dari Gedeon-Richter
Biaya konsultasi dari MSD, Ferring, Abbot, Gedeon-Richter, Merck,
Roche
Biaya pembicara dari MSD, Ferring, Abbot, Gedeon-Richter, Merck,
Roche
Kepemilikan bunga dari IVI-RMS Valencia
Peter Humaidan Hibah penelitian dari Gedeon-Richter, Merck, IBSA, Ferring
Biaya pembicara dari MSD, IBSA, Merck, Gedeon-Richter
Janos Urbancsek Biaya pembicara dari IBSA, Ferring
Nathalie Massin Hibah penelitian dari MSD, Merck, IBSA
Biaya konsultasi dari MSD, Merck, IBSA, Ferring
Biaya pembicara dari MSD, Merck, IBSA, Gedeon-Richter, Theramex
Töyli Mira Tidak Dinyatakan.
Michael Grynberg Biaya pembicara dari Merck Serono, Ferring, Gedeon Richter, MSD
Sesh Kamal Sunkara Biaya pembicara dari Merck, MSD, Ferring, Pharmasure
Simone Broer Tidak Dinyatakan.
George Lainas Tidak Dinyatakan.
Estratios Kolibianakis Biaya pembicara dari Merck Serono, Angellini Pharma dan MSD
Michal Kunicki Biaya pembicara dari Ferring
Tanya Timeva Biaya pembicara dari Merck, MSD, MLD
Sebastiaan Mastenbroek Tidak Dinyatakan.
Nathalie Vermeulen Tidak Dinyatakan.
Nathalie Le Clef Tidak Dinyatakan.
Lampiran 3 : Rekomendasi Untuk Penelitian di OS untuk IVF/ICSI

Dari literatur dan diskusi tentang bukti yang tersedia, beberapa topik diidentifikasi yang buktinya
tidak konsisten, tidak cukup atau tidak ada. Untuk keuntungan pasangan yang menjalani stimulasi
ovarium untuk IVF/ICSI, GDG merekomendasikan bahwa penelitian di masa depan, jika
memungkinkan dalam RCT yang dirancang dengan baik, harus fokus pada kesenjangan penelitian ini.

Yang dipertimbangkan adalah:

• Pengurangan dosis gonadotropin pada responden tinggi yang diprediksi sebagai alat untuk
normalisasi respons ovarium (agonis atau antagonis GnRH) dibandingkan dengan dosis standar
dengan opsi pemicu agonis GnRH dan/atau strategi freeze-all (dalam protokol antagonis GnRH).

• Pilihan pra-perawatan untuk penjadwalan dalam protokol antagonis GnRH dibandingkan dengan
protokol agonis GnRH

• LPS agonis GnRH dibandingkan dengan LPS progesteron dibandingkan dengan LPS hCG dosis
rendah

• Kemanjuran dan keamanan strategi freeze-all dalam siklus dengan biopsi embrio rutin untuk PGD
dari PGS

• Pemicu agonis GnRH dengan dukungan luteal yang disesuaikan dibandingkan dengan pemicu
10.000 hCG dengan Freezeall pada responden tinggi yang diamati.
Lampiran 4 : Singkatan
Lampiran 5 : Metodologi

Panduan Pengembangan

Pedoman European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) dikembangkan

berdasarkan Manual untuk pengembangan pedoman ESHRE (Vermeulen, et al., 2017), yang dapat
dikonsultasikan di situs web ESHRE (www.eshre.eu/guidelines). Tujuan utama dari manual ini adalah
untuk memberikan saran bertahap tentang pengembangan pedoman ESHRE untuk anggota
kelompok pengembangan pedoman ESHRE. Manual ini menjelaskan prosedur 12 langkah untuk
menulis pedoman manajemen klinis oleh kelompok pengembangan pedoman, yang didukung oleh
ahli metodologi ESHRE:

1. Pemilihan Topik
2. Formasi GDG
3. Pelingkupan
4. Pertanyaan Kunci
5. Pencarian Bukti
6. Sintesis Bukti
7. Rekomendasi
8. Draf untuk Ditinjau
9. Persetujuan exco
10. Publikasi
11. Memperbarui / merevisi

Pedoman saat ini dikembangkan dan didanai oleh ESHRE, yang mencakup biaya yang terkait dengan
pertemuan pedoman (biaya perjalanan, hotel dan katering) yang terkait dengan pencarian literatur
(biaya perpustakaan, biaya yang terkait dengan pengambilan kertas) dan dengan pelaksanaan
pedoman (pencetakan, biaya publikasi). Kecuali untuk penggantian biaya perjalanan mereka,
anggota GDG tidak menerima pembayaran apa pun atas partisipasi mereka dalam proses
pengembangan pedoman.

Lingkup pedoman dan versi pertama dari pertanyaan kunci disusun oleh koordinator dan deputi
Endokrinologi Reproduksi Kelompok Minat Khusus ESHRE. Panggilan diluncurkan untuk para ahli di
bidang yang tertarik untuk bergabung dengan kelompok pengembangan pedoman. Semua aplikasi
ditinjau, dan para ahli dipilih berdasarkan keahlian dan lokasi geografis. Kami berusaha keras menuju
keseimbangan gender dan lokasi di Eropa. Pertemuan kelompok pengembangan pedoman
diselenggarakan untuk membahas pertanyaan-pertanyaan kunci dan mendefinisikannya kembali
melalui proses PICO (pasien – intervensi – perbandingan – hasil). Ini menghasilkan daftar akhir dari
18 pertanyaan kunci. Berdasarkan kata kunci yang telah ditentukan, pencarian literatur dilakukan
oleh ahli metodologi (Dr. N. Le Clef). Kata kunci diurutkan menurut kepentingannya dan digunakan
untuk pencarian di PUBMED/MEDLINE dan perpustakaan Cochrane. Kami mencari database dari
awal hingga 8 November 2018.

Pencarian literatur dilakukan sebagai proses berulang. Pada langkah pertama, tinjauan sistematis
dan metaanalisis dikumpulkan. Jika tidak ada hasil yang ditemukan, pencarian diperluas ke uji coba
terkontrol secara acak, dan selanjutnya ke studi kohort dan laporan kasus, mengikuti hierarki tingkat
bukti. Referensi dipilih atau dikeluarkan oleh ahli metodologi dan ahli anggota GDG berdasarkan
judul dan abstrak serta pengetahuan literatur yang ada. Jika perlu, pencarian tambahan dilakukan
untuk mendapatkan daftar akhir makalah. Untuk pertanyaan intervensi, fokusnya adalah pada studi
terkontrol prospektif (acak). Kualitas makalah yang dipilih dinilai melalui daftar periksa penilaian
kualitas, yang ditentukan dalam manual pedoman ESHRE. Selanjutnya, bukti dikumpulkan dan
dirangkum dalam tabel bukti sesuai format GIN (http://www.g-i-n.net/activities/etwg). Penilaian
kualitas dan tabel bukti dibangun oleh anggota ahli GDG.

Ringkasan tabel temuan (Lampiran 2) disiapkan mengikuti pendekatan GRADE untuk studi intervensi
terkontrol secara acak yang melaporkan tingkat kehamilan dan/atau data keamanan. Jika tersedia,
ringkasan tabel temuan didasarkan pada tinjauan sistematis terkini yang dilaksanakan dengan baik,
jika perlu dilengkapi dengan RCT tambahan baru-baru ini. Ketika tidak ada tinjauan sistematis valid
terbaru yang tersedia, kami secara sistematis mencari studi yang relevan, seperti dijelaskan di atas,
dengan fokus pada studi prospektif (acak). Tingkat kelahiran hidup kumulatif, tingkat kelahiran hidup
dan sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS) dianggap sebagai hasil kritis.

Pertemuan GDG diselenggarakan untuk membahas rancangan rekomendasi dan bukti pendukung
serta untuk mencapai konsensus tentang perumusan akhir rekomendasi. Pada langkah terakhir,
semua bukti dan rekomendasi digabungkan dalam pedoman ESHRE: “Stimulasi ovarium untuk
IVF/ICSI”.

PERUMUSAN REKOMENDASI

Kami memberi label rekomendasi sebagai ''kuat'' atau ''bersyarat'' menurut pendekatan GRADE.
Kami menggunakan kata-kata ''kami merekomendasikan'' untuk rekomendasi yang kuat dan ''kami
mungkin merekomendasikan'' untuk rekomendasi bersyarat. Interpretasi yang disarankan dari
rekomendasi yang kuat dan bersyarat oleh pasien, dokter dan pembuat kebijakan perawatan
kesehatan adalah sebagai berikut:
 Implikasi Untuk Rekomendasi kuat
Pasien Sebagian besar individu dalam
situasi ini menginginkan tindakan
yang direkomendasikan, dan hanya
sebagian kecil yang tidak
menginginkannya
Klinis Kebanyakan individu harus
menerima intervensi.
Kepatuhan terhadap rekomendasi ini
sesuai dengan pedoman dapat
digunakan sebagai kriteria kualitas
atau indikator kinerja.
Alat bantu keputusan formal tidak
mungkin diperlukan untuk
membantu individu membuat
keputusan yang konsisten dengan
nilai dan preferensi mereka.
Pembuat Kebijakan Rekomendasi dapat diadopsi sebagai
kebijakan dalam kebanyakan situasi
Rekomendasi kondisional
Mayoritas individu dalam situasi
ini menginginkan tindakan yang
disarankan, tetapi banyak yang
tidak
Kenali bahwa pilihan yang
berbeda akan sesuai untuk
masing-masing pasien dan
bahwa Anda harus membantu
setiap pasien sampai pada
keputusan manajemen yang
konsisten dengan nilai dan
preferensinya.
Alat bantu keputusan mungkin
berguna dalam membantu
individu untuk membuat
keputusan yang konsisten
dengan nilai dan preferensi
mereka
Pembuatan kebijakan akan
membutuhkan perdebatan
substansial dan keterlibatan
berbagai pemangku kepentingan

Untuk setiap rekomendasi disebutkan apakah itu kuat atau bersyarat dan bagaimana kualitas bukti
pendukungnya. Di bagian pembuktian, lebih banyak data diberikan tentang pertimbangan yang
diperhitungkan saat merumuskan rekomendasi: keseimbangan antara efek yang diinginkan dan tidak
diinginkan, kepastian bukti efek, kepastian bagaimana orang menilai hasil, akseptabilitas, dan
kelayakan intervensi. Dampak pada pemerataan kesehatan dan dampak sumber daya hanya dibahas
jika relevan.
STRATEGI UNTUK REVIEW DRAFT PEDOMAN

Setelah finalisasi draft pedoman, proses review dimulai. Draf pedoman diterbitkan di situs web
ESHRE, disertai dengan formulir komentar pengulas dan penjelasan singkat tentang proses
peninjauan. Pedoman ini terbuka untuk ditinjau antara 14 Januari dan 10 Februari 2019.

Untuk memberi tahu dokter yang tertarik, kami mengirimkan undangan untuk meninjau pedoman
melalui email ke semua anggota ESHRE SIG Endokrinologi Reproduksi.

Peninjau terpilih diundang secara pribadi melalui email. Peninjau ini termasuk:

• Koordinator dan deputi ESHRE SIG Endokrinologi Reproduksi dan Kualitas dan Keamanan ESHRE
SIG dalam ART.

• Kontak person dari organisasi pasien di seluruh Eropa.

• Kontak person masyarakat internasional dan nasional yang berfokus pada IVF/ICSI di seluruh
Eropa.

Semua pengulas tercantum dalam lampiran 6. Laporan pemrosesan komentar peninjau, termasuk
informasi lebih lanjut tentang tinjauan dan daftar semua komentar perpengulas dengan tanggapan
yang dirumuskan oleh GDG akan dipublikasikan di situs web ESHRE.

STRATEGI PELAKSANAAN PEDOMAN

Prosedur penyebaran standar untuk semua pedoman ESHRE terdiri dari penerbitan dan
pengumuman.

Setiap pedoman diterbitkan di Situs Web ESHRE dan di Human Reproduction Open. Prosedur
pengumuman mencakup item berita di “Fokus pada Reproduksi”, sebuah kilasan berita di beranda
situs web ESHRE dan presentasi singkat di pertemuan Tahunan ESHRE. Semua peserta dalam
pertemuan ESHRE tahunan akan diberitahu tentang pengembangan dan rilis pedoman baru; semua
masyarakat nasional terkait dan organisasi pasien diberitahu tentang rilis pedoman. Mereka diminta
untuk mendorong implementasi lokal dengan, misalnya, terjemahan atau versi ringkas, tetapi
mereka juga ditawari tautan situs web ke dokumen asli.

Versi pasien dari pedoman akan dikembangkan oleh subkelompok GDG bersama dengan perwakilan
pasien. Versi pasien adalah terjemahan dari rekomendasi dalam bahasa sehari-hari, dengan
penekanan pada pertanyaan penting bagi pasien. Ini bertujuan untuk membantu pasien memahami
rekomendasi pedoman dan memfasilitasi pengambilan keputusan klinis.
Untuk lebih meningkatkan implementasi pedoman, anggota GDG, sebagai ahli di bidangnya, akan
diminta untuk memilih rekomendasi yang mereka yakini akan sulit untuk diterapkan serta membuat
saran untuk intervensi implementasi yang dibuat khusus (mis. grafik, rekomendasi tambahan,
penambahan materi grafis/visual pada pedoman).

Jadwal Untuk Memperbarui Pedoman

Pedoman saat ini akan dipertimbangkan untuk direvisi pada tahun 2023 (empat tahun setelah
publikasi). Pencarian antara untuk bukti baru akan dilakukan dua tahun setelah publikasi, yang akan
memberi tahu GDG tentang perlunya pembaruan.

Setiap perawatan diambil untuk memastikan bahwa publikasi ini benar dalam setiap detail pada saat
publikasi. Namun, jika terjadi kesalahan atau kelalaian, koreksi akan dipublikasikan dalam versi web
dokumen ini, yang merupakan versi definitif setiap saat. Versi ini dapat ditemukan di
www.eshre.eu/guidelines.

Untuk detail lebih lanjut tentang metodologi pedoman ESHRE, kunjungi www.eshre.eu/guidelines.
Lampiran 6 : Konsultasi Pemangku Kepentingan

Sebagaimana disebutkan dalam metodologi, draf pedoman terbuka untuk ditinjau selama 6 minggu,
antara 12 Februari dan 26 Maret 2019. Semua peninjau, komentar mereka, dan jawaban dari
kelompok pengembangan pedoman dirangkum dalam laporan tinjauan, yang dipublikasikan di Situs
web ESHRE sebagai dokumentasi pendukung pedoman. Daftar perwakilan organisasi profesi, dan
pakar individu yang memberikan komentar terhadap pedoman ini dirangkum di bawah ini.

Perwakilan Organisasi
Raj Mathur Brittish Fertility Society
Ferraretti A.P, ESHRE, authors of “ESHRE definition on POR" (2011).
Richard Anderson, Ketua GDG ESHRE Fertility preservation guideline group

Pengulas Negara
Hans-Peter Steiner Austria
Kris Poppe Belgium
Pratip Chakraborty India
Mariano Mascarenhas UK
Arianna D'Angelo UK
Juan A Garcia-Velasco Spain
Carlos Calhaz-Jorge Portugal
Riikka Leppänen Finland
Ronit Beck Fruchter Israel
Apostolos Tsironis UK
Nick Macklon UK
Klaus Bühler and co-workers Germany
Hakan Yarali Turkey
Li Rong China
Ahmed Samy Saad Egypt
Aboubakr Mohamed Elnashar Egypt
Paolo Emanuele Levi-Setti Italy
Corina Manolea Romania
Julian Jenkins Switzerland
Carlo Alviggi dan asisten Italy dan Negara Lainnya
Thomas D'Hooghe Belgium
Filippo Ubaldi dan asisten Italy
Fei Gong China
Yun Lin China
Jan Olofsson Switzerland
Aidong Gong China
Pablo Diaz-Spindola Mexico
Ahmet Turp Turkey
Tamar Barbakadze Georgia
Sandro C Esteves dan asisten Brazil
Gemma Castillón Cortés Spain
William Ledger Australia
Yuan Li China
Pedro Barri Spain
Fabiola Beligotti Switzerland
Julia Koloda Russia
Ferraretti A.P. Italy
Mochtar M., van Wely M., Netherlands
Braat D., Goddijn M.
Hak Cipta © Masyarakat Eropa untuk Reproduksi dan Embriologi Manusia - Semua hak dilindungi
undang-undang

Isi pedoman ESHRE ini telah diterbitkan untuk penggunaan pribadi dan pendidikan saja. Tidak ada
penggunaan komersial yang diizinkan. Tidak ada bagian dari pedoman ESHRE yang boleh
diterjemahkan atau direproduksi dalam bentuk apa pun tanpa izin tertulis sebelumnya dari manajer
komunikasi ESHRE.

Vermeulen N, Le Clef N, D'Angelo A, Tilleman K, Veleva Z, Nelen WL. Manual untuk pengembangan
pedoman ESHRE. 2017.