Resusitasi cairan terbatas pada dugaan

hipotensi terkait sepsis (REFRESH): uji coba terkontrol acak percontohan

Stephen PJ Macdonald1,2,3*, Gerben Keijzers4,5,6, David McD Taylor7,8, Frances Kinnear9,
Glenn Arendts1, 2,10, Daniel M. Fatovich1,2,3, Rinaldo Bellomo11, David McCutcheon1,2,3,12,
John F. Fraser13, Juan-Carlos Ascencio-Lane14, Sally Burrows2, Edward Litton15, Amanda
Harley4, Matthew Anstey16, Ashes Mukherjee12 dan untuk peneliti percobaan REFRESH

© 2018 Springer-Verlag GmbH Jerman, bagian dari Springer Nature dan ESICM

Abstrak
Tujuan: Untuk menentukan apakah rejimen cairan terbatas dan vasopresor dini dibandingkan
dengan perawatan biasa layak untuk resusitasi awal hipotensi karena dugaan sepsis.
Metode: Sebuah uji klinis prospektif, acak, label terbuka, dari rejimen resusitasi cairan
terbatas dalam 6 jam pertama di antara pasien di unit gawat darurat (ED) dengan dugaan sepsis
dan tekanan darah sistolik di bawah 100 mmHg, setelah minimal 1000 ml cairan IV. Hasil
utama adalah total cairan yang diberikan dalam 6 jam pasca pengacakan.
Hasil: Ada 99 peserta (50 volume terbatas dan 49 perawatan biasa) dalam analisis intention-to-
treat. Volume rata-rata dari presentasi hingga 6 jam pada kelompok volume terbatas adalah 2387
ml [pertama hingga kuartil ketiga (Q1–Q3) 1750–2750 ml]; 30 ml/kg (Q1–Q3 32–39 ml/kg) vs.
3000 ml (Q1–Q3 2250–3900 ml); 43 ml/kg (Q1–Q3 35–50 ml/kg) pada kelompok perawatan
biasa (p<0,001). Durasi rata-rata dukungan vasopresor adalah 21 jam (Q1-Q3 9-42 jam) vs 33
jam (Q1-Q3 15-50 jam), (p= 0,13) dalam volume terbatas dan kelompok perawatan biasa,
masing-masing. Pada 90-hari, 4 dari 48 (8%) pada kelompok volume terbatas dan 3 dari 47 (6%)
pada kelompok perawatan biasa telah meninggal. Penyimpangan protokol terjadi pada 6/50
(12%) pada kelompok terbatas dan 11/49 (22%) pada kelompok perawatan biasa, dan efek
samping serius pada empat kasus (8%) pada setiap kelompok.
Kesimpulan: Regimen cairan terbatas dan vasopresor dini pada pasien UGD dengan dugaan
sepsis dan hipotensi tampaknya layak. Tingkat keparahan penyakit sedang dan tingkat kematian
rendah. Sebuah percobaan masa depan diperlukan dengan perekrutan pasien berisiko tinggi untuk
menentukan efek pada hasil klinis dalam pengaturan ini.
Kata kunci: Terapi cairan, Sepsis, Syok septik, Pengobatan darurat, Perawatan kritis, Resusitasi

*Korespondensi: stephen.macdonald@uwa.edu.au
3
Emergency Department, Royal Perth Hospital, Perth, WA, Australia
Informasi lengkap penulis tersedia di akhir artikel

Publikasi Abstrak: Hasil penelitian ini dipresentasikan pada pertemuan

International Sepsis Forum di Bangkok Thailand pada 1 Oktober
2018. Perawatan Intensif Kedokteran Eksperimental 2018 6 (Suppl 1):21.
Pendahuluan
Sepsis, didefinisikan sebagai disfungsi organ akibat infeksi [1], umumnya dikaitkan dengan
hipotensi karena kombinasi variabel vasodilatasi perifer, depresi miokard dan ekstravasasi cairan
[2].seluler dan metabolisme yang berbahaya
konsekuensiPedoman konsensus ahli internasional dari Surviving Sepsis Campaign (SSC)
merekomendasikan resusitasi dengan setidaknya 30 ml/kg kristaloid isotonik intravena (IV) selama
3 jam pertama pada pasien dengan syok septik [3].
Terlepas dari rekomendasi ini, ada bukti bahaya yang muncul terkait dengan keseimbangan cairan
positif di antara pasien yang sakit kritis4-6][. Sebuah studi eksperimental baru-baru ini diterbitkan
dalam model syok septik ovine menemukan resusitasi cairan IV menyebabkan peningkatan
paradoks kebutuhan vasopresor berikutnya, dan dikaitkan dengan peningkatan biomarker stres
jantung dan pelepasan glikokaliks endotel [7].semi
nal yang dilakukan di Afrika menemukan kematian yang lebih tinggi terkait dengan volume cairan
IV yang lebih besar pada resusitasi syok septik pada orang dewasa dan anak-anak [8, 9].
Menerjemahkan hasil ini ke pengaturan lain adalah
masalah, dan saat ini tidak ada bukti tingkat tinggi untuk memandu resusitasi volume awal pada
sepsis di negara berpenghasilan tinggi dengan ketersediaan perawatan intensif.
Pendekatan alternatif untuk memulihkan tekanan darah yang memadai adalah pengenalan awal
infus vasopresor [10, 11]. Biasanya, vasopresor dimulai setelah antara 2 dan 3 l cairan IV telah
diberikan [12]; namun penggunaan sebelumnya dapat dianggap 'hemat cairan' [13]. Secara historis
persyaratan untuk kateter vena sentral (CVC) menimbulkan penghalang potensial untuk
penggunaan vasopressor, tetapi administrasi perifer, setidaknya pada awalnya, semakin diterima
[14]. Apakah strategi pemberian volume cairan yang lebih kecil dengan pengenalan awal
vasopresor pada orang dewasa dengan dugaan sepsis yang memerlukan resusitasi di negara-negara
berpenghasilan tinggi masih belum pasti [15, 16].
Tujuan utama dari uji coba percontohan ini adalah untuk menyelidiki apakah, di antara pasien
yang dinilai di unit gawat darurat (ED) memiliki sepsis dengan hipotensi, volume cairan IV yang
dibatasi dan
protokol resusitasi vasopresor dini dapat mencapai pengurangan volume cairan yang bermakna
secara klinis dibandingkan dengan pedoman-rekomendasi memperbaiki perawatan biasa [17].
Tujuan sekunder adalah untuk menggunakan temuannya untuk menginformasikan desain uji klinis
acak masa depan dengan kekuatan yang memadai untuk menentukan efek dari pendekatan
resusitasi cairan terbatas pada hasil yang berpusat pada pasien. Ada alasan yang berkembang untuk
percobaan semacam itu [18].
Metode
Percobaan resusitasi cairan terbatas pada sepsis terkait hipotensi (REFRESH) percobaan terdaftar
di Australia dan Selandia Baru Clinical Trials Registry (ACTRN12616000006448, 12 Januari
2016), dan protokol lengkap sebelumnya telah diterbitkan [19].

Desain dan pengaturan

REFRESH adalah percobaan klinis label terbuka prospektif, multisenter, prospektif, dan acak yang
diprakarsai oleh peneliti dengan ajudikasi hasil yang dibutakan. Peserta direkrut di UGD dari
delapan rumah sakit Australia (tujuh mengajar, satu umum perkotaan) antara Oktober 2016 dan
Maret 2018.

Peserta
Peserta adalah pasien dewasa yang datang ke UGD dengan dugaan infeksi yang memerlukan terapi
antibiotik IV yang, sebagai tambahan, memiliki hipotensi-didefinisikan sebagai tekanan darah
sistolik (SBP)<100 mmHg, meskipun pemberian IV
setidaknya 1000 ml cairan kristaloid isotonik selama tidak lebih dari 1 jam. Pemotongan SBP ini
direvisi dari <90 mmHg setelah mendaftarkan enam kasus karena tingkat perekrutan yang lambat.
Kriteria inklusi dan eksklusi penuh dirinci dalam Lampiran Tambahan.

Persetujuan dan persetujuan

Etika Persetujuan Komite Etika Penelitian Manusia diperoleh untuk semua situs, dan persetujuan
diperoleh dari peserta atau kerabat terdekat. Rincian lebih lanjut dari proses persetujuan diuraikan
dalam Lampiran Tambahan.

Pengacakan
Peserta secara acak dalam rasio 1:1 untuk salah satu dari dua kelompok, dikelompokkan
berdasarkan lokasi. Pengacakan dilakukan secara real time menggunakan blok permutasi melalui
layanan berbasis Web khusus.

Intervensi percobaan (Gbr. 1)

Regimen pengobatan perawatan biasa dirancang untuk mencerminkan rekomendasi SSC saat ini
setidaknya 30 ml/kg dalam 3 jam pertama. 1000 ml bolus kristal loid isotonik diberikan (selain
cairan yang diberikan sebelum pengacakan), dengan bolus lebih lanjut 500 ml diberikan setiap jam
seperti yang diperlukan atas kebijaksanaan dokter yang merawat berdasarkan penilaian rutin
parameter perfusi. Infus vasopresor dimulai jika tekanan darah tetap tidak memadai meskipun
beban volume, dititrasi ke target tekanan arteri rata-rata (MAP) 65-70 mmHg. Cairan pemeliharaan
dapat diresepkan sesuai kebutuhan.
Pada kelompok cairan terbatas, infus vasopresor dimulai jika diperlukan untuk mempertahankan
MAP dari

Gambar. 1 Ringkasan intervensi percobaan. MAP rata-rata tekanan darah arteri, OP

keluaran CVP tekanan vena sentral

65-70 mmHg. Bolus cairan IV lebih lanjut 250 ml kristaloid isotonik dapat diberikan setiap jam
jika diperlukan atas kebijaksanaan dokter berdasarkan penilaian rutin parameter perfusi. Hingga
1000 ml bolus cairan tambahan diizinkan pada lengan yang dibatasi sebagai ukuran keamanan
(misalnya, takikardia berat yang dinilai secara klinis, oliguria, peningkatan kebutuhan vasopresor,
dll.). Cairan pemeliharaan tidak lebih dari 2 ml/
kg/jam dapat diresepkan jika diperlukan.
Protokol Te berjalan selama 6 jam pasca pengacakan. Di luar waktu ini, manajemen cairan lebih
lanjut ditentukan oleh tim yang merawat.

Perawatan standar umum untuk kedua lengan

Selain volume cairan, semua manajemen seperti yang direkomendasikan dalam pedoman SSC [3],
termasuk keputusan mengenai prosedur kontrol sumber. Peserta menerima antibiotik spektrum luas
yang diarahkan ke sumber yang dicurigai dalam waktu 1 jam setelah pengacakan. Penggunaan dan
waktu pemantauan invasif, dukungan hemodinamik tambahan (misalnya, vasopresin, dobutamin)
dukungan ventilasi, produk darah dan terapi penggantian ginjal semuanya merupakan
kebijaksanaan tim yang merawat. Rekomendasi dibuat untuk penggunaan larutan kristaloid
seimbang dan penggunaan larutan koloid sintetik tidak disarankan.
Hasil
Kami melaporkan berbagai hasil termasuk kelayakan, proses perawatan, dan tindakan klinis.
Sebuah studi mekanistik tertanam memeriksa efek pada biomarker dari inflamasi, aktivasi endotel
dan degradasi glikokaliks
akan dilaporkan secara terpisah [19].

Kelayakan dan proses perawatan

Hasil kelayakan utama adalah total volume cairan IV kumulatif yang diberikan pada 6 jam pasca
pengacakan. Hasil sekunder adalah total cairan yang diberikan hingga 24 jam, dan tingkat
penggunaan, waktu mulai, durasi
dan dosis, dan rute pemberian obat vasopresor. Kami juga mencatat proporsi peserta yang
memenuhi syarat yang terdaftar, tingkat perekrutan di setiap lokasi, kesalahan pengacakan,
penyimpangan protokol dan efek samping.

Klinis
Hasil klinis adalah persyaratan untuk dukungan organ [ventilasi, vasopresor/inotrop, terapi
penggantian ginjal (RRT)], skor penilaian kegagalan organ berurutan (SOFA), durasi dukungan
vasopresor, dosis puncak vasopresor, skor jaringan cedera ginjal akut (AKIN) , kegagalan organ
hidup 'hari bebas' hingga hari ke-28, unit perawatan intensif (ICU) dan lama rawat inap di rumah
sakit,
'hari bebas' rumah sakit yang hidup hingga hari ke-90, dan kematian karena semua penyebab 90
hari. Sebuah panel peneliti tidak mengetahui alokasi kelompok dan data administrasi cairan
memutuskan hasil klinis. Sebagai uji coba percontohan, REFRESH tidak dirancang untuk memiliki
kekuatan untuk mendeteksi perbedaan dalam hasil klinis. Oleh karena itu, kami hanya melaporkan
statistik deskriptif untuk ini.

Perhitungan ukuran sampel

Kami mengasumsikan volume dalam kelompok perawatan biasa 4200 ± 2650 ml dalam 6 jam
pertama berdasarkan kelompok kontrol dalam percobaan ARISE [20]. Ukuran sampel 100
ditentukan memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi pengurangan bermakna secara klinis dan
dapat dicapai setidaknya 30% pada kelompok cairan terbatas (menjadi 2940 ml) dibandingkan
dengan perawatan biasa, dengan dua sisi .= 0,05
Manajemen data dan analisis statistik
Data dikumpulkan pada formulir laporan kasus kertas oleh perawat penelitian atau peneliti dan
kemudian dimasukkan ke dalam database REDCap yang aman [21], yang diselenggarakan di
University of Western Australia. Data dasar dilaporkan sebagai proporsi untuk variabel kategori,
dan sebagai mean±standar deviasi (SD) untuk terdistribusi normal, atau sebagai median dengan
kuartil (Q1, Q3) untuk variabel kontinu yang tidak terdistribusi normal. Hasil primer dibandingkan
menggunakan uji eksak Chi-square/Fisher, dan dengan uji rank-sum Wilcoxon, jika sesuai. Kami
melakukan analisis sensitivitas post hoc tidak termasuk pasien yang tidak memenuhi kriteria sepsis
(SOFA <2 saat masuk). Semua analisis dilakukan dengan niat untuk mengobati, dan dilakukan
menggunakan Stata V14 (College Station, TX, USA).

Manajemen studi dan pemantauan data

Pusat Penelitian Klinis dalam Pengobatan Darurat di University of Western Australia
mengoordinasikan penelitian dan komite pengarah mengawasi pelaksanaan uji coba sehari-
hari.Keamanan Data
(DSMC) independen meninjau semua efek samping (termasuk semua kematian) dan mengevaluasi
data setelah 50% perekrutan selesai. Tidak ada analisis sementara formal yang dilakukan.

Hasil
Peserta
Kami mengacak 104 pasien yang memenuhi semua kriteria inklusi. Pohon tidak memenuhi syarat
(lihat Lampiran Tambahan), satu salah diacak untuk kedua kalinya, dan satu menarik persetujuan.
Sebanyak 99 peserta (50 volume terbatas, 49 perawatan biasa) dimasukkan dalam analisis primer.
Skor SOFA adalah 2 poin saat masuk dalam 93 kasus; 26 kasus memiliki SBP<90 mmHg dan laktat
2 mmol/L saat masuk, dengan 22 di antaranya membutuhkan vasopresor untuk mempertahankan
target MAP. Para
peserta melalui uji coba ditunjukkan pada Gambar. 2. Karakteristik mereka pada baseline
ditunjukkan pada Tabel1.

Manajemen cairan dan vasopresor Manajemen

cairan dan vasopresor selama periode 24 jam sejak kedatangan di UGD ditunjukkan pada Tabel2.
Volume rata-rata yang diberikan dari kedatangan ED hingga 6 jam pasca dominasi adalah 2387 ml
(30 ml/kg) pada kelompok volume terbatas, dan 3000 ml (43 ml/kg) pada kelompok perawatan
biasa (p<0,001). Pada 24 jam, volume kumulatif rata-rata masing-masing adalah 3543 ml (40
ml/kg) dan 4250 ml (61 ml/kg), p= 0,005. Volume cairan yang diberikan antara 6 dan 24 jam tidak
berbeda secara signifikan antara kelompok. Cairan pemeliharaan diresepkan selama periode
intervensi pada 33/50 pasien pada kelompok volume terbatas dan pada 24/49 pada kelompok
perawatan biasa. Cairan dominan yang digunakan adalah kristaloid isotonik seimbang dan salin
normal. Rincian lebih lanjut dari jenis cairan ditunjukkan pada Tabel S1 di Lampiran Tambahan.
Ada pengurangan yang signifikan dalam waktu rata-rata dari pengacakan untuk dimulainya
vasopresor pada kelompok cairan terbatas (34 menit vs 150 menit (p= 0,001) Proporsi yang lebih
tinggi dari pasien dalam kelompok volume terbatas memiliki vasopresor dimulai di UGD , tetapi
pada 24 jam tidak ada perbedaan yang signifikan dalam proporsi yang menerima dukungan
vasopresor Durasi rata-rata infus vasopresor adalah 21 jam pada kelompok volume terbatas vs 33
jam pada kelompok perawatan biasa (p= 0,13); median puncak vasopresor dosis 0,11 mcg/
kg/menit pada kelompok volume terbatas vs 0,18 mcg/kg/menit pada kelompok perawatan biasa
(p=0,14)
 Hasil kelayakan lainnya
Tingkat perekrutan
Empat dari delapan lokasi dengan staf penelitian khusus di UGD memelihara log skrining selama
jam kerja staf yang terdaftar. Jumlah pasien yang berpotensi memenuhi syarat yang datang di luar
jam tersebut dan di tempat lain tidak diketahui. Ada perbedaan substansial dalam jumlah total yang
direkrut di setiap tempat (Gbr. S1 dan S2 dan Tabel S2 di Lampiran Tambahan).

Kepatuhan protokol
Enam peserta dalam kelompok perawatan biasa tidak menerima volume minimum yang ditentukan
1000 ml dalam periode intervensi 6 jam; satu peserta dalam kelompok volume terbatas menerima
lebih dari 3000 ml selama periode intervensi; lima peserta (tiga perawatan biasa, dua terbatas)
dipindahkan ke ruang operasi
dalam waktu 6 jam yang memerlukan penghentian protokol. Rincian lebih lanjut tentang
penyimpangan protokol disediakan dalam Tabel S3 di Lampiran Tambahan.

Gambar. 2 Consort diagram dari beberapa peserta melalui percobaan

Efek samping
Ada empat efek samping yang tercatat di setiap kelompok (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan).
Te DSMC meninjau semua kematian, dan semuanya ditentukan karena penyakit yang
mendasarinya, dengan partisipasi dalam uji coba bukan merupakan faktor yang berkontribusi.

Hasil
klinis Hasil klinis untuk peserta percobaan ditunjukkan pada Tabel 3. Tarif masuk ICU adalah
33/50 (66%) dan 29/49 (59%); tingkat ventilasi adalah 10/50 (20%) dan 9/49 (18%); tingkat RRT
adalah 4/50 (8%) dan 4/49 (8%) pada kelompok perawatan terbatas dan biasa, masing-masing
. Skor SOFA ditunjukkan pada Gambar. S3 dan S4 dalam Lampiran Tambahan. Pada 90-hari 4/48
(8%) peserta dalam kelompok volume terbatas dan 3/47 (6%) pada kelompok perawatan biasa telah
meninggal. Rincian lebih lanjut tentang mereka yang meninggal disajikan pada Tabel S5 di
Lampiran Tambahan.
Analisis sensitivitas kasus yang memenuhi kriteria sepsis Hasil analisis sensitivitas peserta
dengan sepsis, yaitu, skor SOFA masuk 2 (N= 93) ditunjukkan pada Tabel S6 dan S7 di Lampiran
Tambahan. Temuan ini konsisten dengan analisis primer.

Diskusi
Temuan utama
Kami menunjukkan bahwa pendekatan volume terbatas/vaso pressor awal selama 6 jam pertama
resusitasi pada pasien yang datang ke UGD dengan dugaan sepsis dan hipotensi menghasilkan
pengurangan relatif 30% dalam total cairan yang diberikan hingga 24 jam dan tidak terkait dengan
sinyal bahaya apa pun. Meskipun proporsi yang lebih tinggi dari pasien dalam kelompok volume
terbatas yang menerima vasopressor di awal UGD, ini tidak menghasilkan durasi penggunaan
vasopressor yang lebih lama secara keseluruhan pada kelompok ini.
Tabel 1 Karakteristik dasar peserta penelitian pada pengacakan
Perawatan biasa N=49 Volume terbatas N=50

Usia (tahun) 66 (45, 76) 66 (52, 78) Jenis kelamin laki-laki, n (%) 30 (61) 31 (62) Berat
(kg) 72 (64, 90) 80 (66, 88) Suhu rata-rata (℃) 37,5±1,2 37,3±1,3 Rata-rata detak jantung
(denyut/menit) 96±20 96±21 Rata-rata frekuensi pernapasan (napas/menit) 23 ±6 22±5 SpO2
(%) 96 (95, 98) 96 (94, 98) FiO2 0,21 (0,21, 0,32) 0,21 (0,21, 0,3) GCS 15 (15, 15) 15 (15,
15) Rata-rata SBP (mmHg) 87±9 86±9 Rata-rata MAP (mmHg) 64±8 65±7 Laktat
(mmol/L) 1,8 (1.2, 2.6) 1.7 (1.1, 3.5) Skor Charlson 2 (0, 4) 2 (1, 4) Skor APACHE II 14
(10, 18) 15 (10, 20) Skor SOFA 5 (4, 7) 5 (3, 9) Non-CVS Skor SOFA 3 (2, 4) 3 (1, 6)
Kreatinin (μmol/L) 130 ( 80, 170) 106 (75, 160) Cedera ginjal akut, N (%) 30 (60) 26 (52)
Sumber infeksi, N (%)
Pernafasan 20 (41) 14 (28) Kencing 9 (18) 16 (32 ) Kulit/jaringan lunak 6 (12) 6 (12)
Aliran darah 7 (14) 3 (6) Perut/panggul 2 (5) 5 (10) Lainnya/tidak teridentifikasi 5
(10) 6 (12)
Volume cairan pra pengacakan (ml ) 1250 (1000, 2000) 1450 (1000, 1500) Waktu dari ED
kedatangan (menit) 143 (89, 250) 140 (103, 214)
Data adalah median (Q1, Q3) kecuali dinyatakan lain
SBP sistolik, SpO2darah oksigen perifer, FiO2saturasi konsentrasi oksigen inspirasi fraksional, GCS
Glasgow, APACHE fisiologi akut dan evaluasi kesehatan kronis, SOFA penilaian kegagalan organ
berurutan non-CVS SOFA dikurangi domain kardiovaskular

Hubungan dengan penelitian lain

Ada mengumpulkan bukti kerusakan yang terkait dengan keseimbangan cairan positif pada pasien
ICU dengan sepsis [22– 25]. Sebuah uji klinis percontohan multisenter dari rejimen hemat cairan di
antara pasien ICU dengan syok septik di Scandinavia menemukan tingkat cedera ginjal akut yang
lebih rendah [26]; namun median volume cairan yang diberikan sebelum pengacakan adalah lebih
dari 4 liter. Sepengetahuan kami, kami adalah uji klinis pertama di luar Afrika untuk
membandingkan volume cairan IV yang dibatasi dan rejimen vasopresor awal dengan pendekatan
yang direkomendasikan SSC [3] untuk resusitasi awal orang dewasa yang datang ke UGD dengan
dugaan sepsis dan hipotensi. Sebuah uji klinis fase III menjawab pertanyaan ini baru-baru ini
dimulai di Amerika Serikat [18].

Arti penelitian
Sebuah besar, percobaan acak baru-baru ini menyelidiki peran rejimen hemat cairan perioperatif
untuk pasien yang menjalani operasi perut elektif besar [27]. Bertentangan dengan
harapan berdasarkan penelitian kecil sebelumnya, pendekatan ini dikaitkan dengan insiden cedera
ginjal akut yang lebih tinggi. Meskipun tidak dapat diterjemahkan ke resusitasi sepsis, ini
memperingatkan terhadap adopsi prematur dari strategi manajemen hemat cairan berdasarkan basis
bukti yang terbatas, dan menekankan pentingnya skala besar, uji klinis yang dilakukan secara ketat
untuk menginformasikan praktik. Pengujian pertanyaan volume cairan IV dalam resusitasi sepsis
telah diidentifikasi sebagai prioritas penelitian teratas dalam perawatan kritis [28]. Kami telah
menunjukkan bahwa intervensi percobaan seperti itu layak dilakukan.

Kekuatan dan keterbatasan

Kekuatan uji coba percontohan ini adalah desain multisenter, kriteria pendaftaran pragmatis,
informasi klinis dan protokol yang dapat diterima yang menghasilkan pemisahan yang bermakna,
pengumpulan data keselamatan dan hasil yang berpusat pada pasien, dan tingkat tindak lanjut yang
lengkap.
Tabel 2 Penggunaan cairan dan vasopresor Volume cairan

Perawatan biasa N=49 Volume terbatas N=50 p nilai

T0–T6 (ml) total 1715 (1017, 2500) 968 (625, 1458) <0,001 T0–T6 bolus (ml) 1535 ( 1000, 2200)
550 (0, 1150) <0,001 T0–T6 pemeliharaan (ml) 0 (0, 280) 314 (0, 512) 0,014 T0–T6/kg (ml) 23
(15, 33) 12 (7, 20) <0,001 Total pra-pengacakan-T6 (ml) 3000 (2550, 3900) 2387 (1750, 2750)
<0,001 Total ke T6/kg (ml) 43 (35, 50) 30 (23, 39) <0,001 T6–T24 (ml) 1000 (428, 1743) 1134
(500, 2000) 0,73
Total pra-pengacakan-T24 (ml) 4250 (3450, 5207) 3543 (2443, 4410) 0,005 Total ke T24/kg (ml)
61 (46, 79) 40 (31, 64) 0,005 Penggunaan vasopresor, N (%) 26 (53) 39 (78)
Vasopresor di UGD, N (%) 23 (47) 36 (72) 0,011 Vasopresor pada 24 jam, N 19 (39) 24 (48) 0.35
Waktu untuk memulai vasopresor (menit)
Dari ED kedatangan 250 (168, 483) 223 (127, 316) 0,12 Dari pengacakan 150 (63, 224) 34 (15,
88) 0,001 Jenis vasopresor
Noradrenalin, N (% ) 23 (47) 30 (60) 0,33 Metaraminol saja, N (%) 3 (6) 9 (18)
Akses vena sentral, N (%) 20 (41) 26 (52) 0,42 Volume sebelum vasopresor (ml) 2000 (2000,
2777) 1400 (1000, 1700) <0,001 Durasi vasopresor (h) 33 (15, 50) 21 (9, 42) 0,13 Puncak dosis
vasopresor* 0,18 (0,1, 0,43) 0,11 (0,08, 0,22) 0,14 Rata-rata MAP T0–T6 (mmHg) 72±6 73±6
0,31
Data adalah median (Q1, Q3) kecuali dinyatakan lain. p dihitung menggunakan uji rank-sum
Wilcoxon untuk variabel kontinu dan uji eksak Fisher untuk variabel kategori
*Ekivalen noradrenalin

Ada beberapa keterbatasan. Tingkat kematian secara keseluruhan sebesar 7% lebih rendah dari
yang diharapkan. Ini mungkin terkait dengan kriteria inklusi SBP<100 mmHg. Ini konsisten
dengan ambang tekanan darah dalam skor 'qSOFA' gugus tugas Sepsis 3 [1], namun hanya
sebagian kecil peserta yang memenuhi kriteria untuk syok septik. Penjelasan lebih lanjut mungkin
mengesampingkan pasien yang mungkin memerlukan pembedahan segera, seperti sepsis intra-
abdominal, yang biasanya memiliki angka kematian yang lebih tinggi. Ada lebih banyak
penyimpangan protokol yang berkaitan dengan volume cairan pada kelompok perawatan biasa
dibandingkan pada kelompok cairan terbatas. Ini mungkin mencerminkan bias di antara para klinisi
yang mendukung pembatasan cairan IV dalam percobaan yang tidak tersamarkan ini. Akhirnya, ada
tantangan yang melekat dalam merekrut pasien yang paling sakit dan tidak stabil dalam jendela
waktu yang terbatas di UGD. Sebuah percobaan percontohan baru-baru ini diterbitkan resusitasi
volume cairan terbatas pasien sepsis pediatrik di Inggris juga menemukan tingkat keparahan
penyakit yang lebih rendah dari yang diharapkan [29].
Meskipun mencapai pengurangan relatif 30% dalam volume cairan, perbedaan mutlak antara
kelompok kurang dari 1 liter. Apakah perbedaan ini bermakna secara klinis tidak pasti, meskipun
dalam uji klinis kecil Zambia,
perbedaan dalam volume cairan median pada 24 jam dari 4 l vs 3 l dikaitkan dengan penurunan
yang signifikan dalam kematian pada kelompok volume yang lebih rendah [9]. Volume kumulatif
rata-rata pada 6 jam dalam kelompok perawatan biasa dari percobaan kami adalah 3000 ml, kurang
dari volume lebih dari 4000 ml yang diberikan dalam tiga percobaan terapi terarah tujuan awal
internasional yang dilakukan dalam dekade terakhir [12]. Apakah ini mencerminkan keparahan
penyakit yang lebih rendah, atau perubahan bertahap dalam praktik rutin tidak diketahui.

Pertanyaan tak terjawab dan implikasi untuk percobaan masa depan Sementara percobaan
mencapai tujuan kelayakan, ada implikasi penting untuk merancang uji klinis masa depan dengan
tingkat kejadian hasil yang cukup untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat ini. Tingkat kematian
yang rendah dapat diatasi dengan kriteria inklusi yang lebih ketat untuk pasien yang lebih sakit
(misalnya, syok septik yang telah terjadi). Membutuhkan volume cairan yang lebih besar sebelum
memenuhi syarat akan memilih untuk penyakit yang lebih parah, tetapi dapat mengancam
pemisahan antara kelompok eksperimen. Termasuk pasien dengan sepsis intra-abdominal dan
perkembangannya
Tabel 3 Hasil klinis
Perawatan biasa Volume terbatas
pendekatan seperti itu untuk resusitasi pada hasil yang berpusat pada pasien tampaknya layak.
Modifikasi protokol ini akan diperlukan untuk memaksimalkan makna
Di rumah sakit, N 49 50 masuk ICU, N (%) 29 (59) 33 (66) ICU LOS (h) 40 (23, 69) 45 (24,
76) Ventilasi , N (%) 9 (18) 10 (20) Durasi ventilasi (h) 24 (12, 80) 13 (6, 41) Skor puncak
AKIN hingga hari ke 7, N (%)
0 19 (38) 24 (48 ) 1 14 (28) 10 (20) 2 10 (20) 7 (14) 3 6 (12) 9 (18)
Lebih buruk AKI, N (%) 5 (10) 7 (14) RRT, N (%) 4 (8) 4 (8) Rumah Sakit LOS (hari) 6
(4, 9) 7 (4, 8)
28 hari, N 49 49 Hari bebas vasopresor hidup 27 (25, 28) 26 (25, 27) Ventilator hidup- hari
 bebas 28 (28, 28) 28 (28, 28) Hidup RRT Hari bebas 28 (28, 28) 28 (28, 28) Meninggal, N
(%) 1 (2) 3 (6)
90 hari, N 47 48 Hari bebas rumah sakit yang hidup 82 (76, 85) 83 (78, 86) Meninggal, N
(%) 3 (6) 4 (8)
Data median (Q1, Q3) kecuali dinyatakan lain
ICU unit perawatan intensif AKIN cedera ginjal akut jaringan, AKI cedera ginjal akut RRT
terapi penggantian ginjal LOS lama tinggal

protokol peri-operatif akan meningkatkan kumpulan rekrutmen potensial, dan memungkinkan lebih
tinggi pasien berisiko untuk didaftarkan.
Ada kemungkinan bahwa pemisahan yang lebih besar dalam volume cairan dapat dicapai dengan
mengamanatkan volume 'minimum' yang lebih besar di kelompok kontrol, sambil memastikan
fleksibilitas bagi dokter untuk mengelola pasien sesuai dengan perawatan biasa. Sebaliknya, cairan
pemeliharaan harus dilarang dalam cairan terbatas karena ini menyumbang proporsi substansial
dari total volume cairan IV pada pasien sakit kritis [30]. Setiap percobaan di masa depan dengan
kematian dan titik akhir klinis lainnya akan memerlukan ukuran sampel yang diinformasikan oleh
pemahaman menyeluruh tentang praktik ED kontemporer yang berkaitan dengan volume cairan
dan waktu vasopresor, dan epidemiologi dan tingkat kematian untuk kelompok yang diminati.

Kesimpulan
Untuk pasien yang datang ke UGD dengan dugaan sepsis dan hipotensi, rejimen vasopresor yang
dibatasi cairan dan dini menghasilkan pengurangan total volume cairan yang diberikan dalam 24
jam pertama. Tidak ada peningkatan durasi penggunaan vasopresor secara keseluruhan dan tidak
ada bukti bahaya. Sebuah uji klinis besar untuk menyelidiki efek
pemisahan antara kelompok studi, dan perekrutan pasien berisiko tinggi untuk memberikan
kekuatan statistik yang cukup untuk menentukan efek pada kematian dalam pengaturan ini.
Materi pelengkap elektronik
Versi online artikel ini (https://doi.org/10.1007/s00134-018-5433-0) berisi materi pelengkap, yang
tersedia untuk pengguna yang berwenang.

Rincian penulis
1
Pusat Penelitian Klinis dalam Pengobatan Darurat, Institut Penelitian Medis Harry Perkins, Perth,
Australia. 2 Sekolah Kedokteran, Universitas Australia Barat, Perth, Australia. 3 Departemen
Darurat, Rumah Sakit Royal Perth, Perth, WA, Australia. 4 Departemen Gawat Darurat, Rumah
Sakit Universitas Gold Coast, Gold Coast, Australia. 5 Fakultas Kedokteran, Universitas Bond,
Gold Coast, Australia. 6 Sekolah Ilmu Kedokteran, Grifth University, Gold Coast, Australia. 7
Departemen Darurat, Rumah Sakit Austin, Melbourne, Australia. 8 Departemen Kedokteran,
Universitas Melbourne, Melbourne, Australia. 9 Departemen Gawat Darurat, Rumah Sakit Prince
Charles, Brisbane, Australia. 10 Departemen Gawat Darurat, Rumah Sakit Fiona Stanley, Perth,
Australia. 11 Departemen Perawatan Intensif, Rumah Sakit Austin, Melbourne, Australia. 12
Departemen Darurat, Rumah Sakit Memorial Armadale-Kelmscott, Perth, Australia. 13 Kelompok
Riset Perawatan Kritis, Rumah Sakit Pangeran Charles, Brisbane, Australia. 14 Departemen Darurat,
Rumah Sakit Royal Hobart, Hobart, Australia. 15 Departemen Perawatan Intensif, Rumah Sakit
Fiona Stanley, Perth, Australia. 16 Departemen Perawatan Intensif, Rumah Sakit Sir Charles
Gairdner, Perth, Australia.
Ucapan Terima Kasih
Penyelidik percobaan REFRESH dan situs yang berpartisipasi: Armadale Health Service, WA
(David McCutcheon, Ashes Mukherjee, Anton Leonard, Jonathan Bur- cham); Kesehatan Austin,
VIC (David Taylor, Rinaldo Bellomo); Rumah Sakit Fiona Stanley, WA (Glenn Arendts, Edward
Litton); Rumah Sakit Universitas Gold Coast, QLD (Gerben Keijzers, Amanda Harley, James
Winearls); Rumah Sakit Royal Hobart (Juan Carlos Ascencio-Lane, Simon Brown, David Cooper);
Rumah Sakit Royal Perth/ Pusat Penelitian Klinis dalam Pengobatan Darurat, WA (Stephen
Macdon ald [ketua komite pengarah], Daniel Fatovich, Lisa Smart); Rumah Sakit Sir Charles
Gaird- ner, WA (Ioana Vlad, Bradley Wibrow, Matthew Anstey); Rumah Sakit Pangeran Charles,
QLD (Frances Kinnear, John Fraser). Manajemen dan Koordinasi Percobaan: Ellen Macdonald,
Sophie Damianopoulos. Komite Pemantau Keamanan Data: Anthony Brown, Robert Boots,
Michael Phillips. Percobaan didukung oleh Australasian College for Emergency Medicine Clinical
Trials Group.

Pendanaan
Uji coba REFRESH adalah studi yang diprakarsai oleh peneliti yang didanai sebagian oleh hibah
dari Emergency Medicine Foundation, Queensland, Australia EMSS 229R24-2015, dan didukung
oleh lembaga yang berpartisipasi.

Kepatuhan dengan standar etika

Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.

Diterima: 7 September 2018 Diterima: 24 Oktober 2018

Referensi
1. Penyanyi M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R,
Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM , Marshall JC, Martin GS,
Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC (2016) Definisi konsensus
internasional ketiga untuk sepsis dan syok septik (sepsis-3). JAMA 315:801–810
2. Angus DC, van der Poll T (2013) Sepsis berat dan syok septik. N Engl J Med 369:840–851
3. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE,
Sprung CL, Nunnally ME, Rochwerg B, Rubenfeld GD, Angus DC, Annane D, Beale RJ,
Bellinghan GJ, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith C, De Backer DP, CJ Prancis, Fujishima
S, Gerlach H, Hidalgo JL, Hollenberg SM, Jones AE, Karnad DR, Kleinpell RM, Koh Y, Lisboa
TC, Machado FR, Marini JJ, Marshall JC, Mazuski JE, McIntyre LA, McLean AS, Mehta S,
Moreno RP, Myburgh J, Navalesi P, Nishida O, Osborn TM, Perner A, Plunkett CM, Ranieri M,
Schorr CA, Seckel MA, Seymour CW, Shieh L, Shukri KA, Simpson SQ, Penyanyi M,
Thompson BT, Townsend SR, Van der Poll T, Vincent JL, Wiersinga WJ, Zimmerman JL,
Dellinger RP (2017) Selamat dari kampanye sepsis: pedoman internasional untuk manajemen
sepsis dan syok septik: 2016. Perawatan Intensif Med 43:304–377
4. Silversides JA, Major E, Ferguson AJ, Mann EE, McAuley DF, Marshall JC, Blackwood B,
 Fan E (2017) Manajemen cairan konservatif atau deresus kan kutipan untuk pasien dengan
sepsis atau sindrom gangguan pernapasan akut setelah fase resusitasi penyakit kritis: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Intensive Care Med 43:155–170
5. Perner A, Cecconi M, Cronhjort M, Darmon M, Jakob SM, Pettila V, van der Horst ICC (2018)
Expert statement for the management of hypovolemia in sepsis. Intensive Care Med 44:791–
798
6. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Hayden D,
deBoisblanc B, Connors AF Jr., Hite RD, Harabin AL (2006) Comparison of two fuid-
management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 354:2564–2575
7. Byrne L, Obonyo NG, Diab SD, Dunster KR, Passmore MR, Boon AC, See Hoe L, Pedersen S,
Hashairi Fauzi M, Pretti Pimenta L, Van Haren F, Anstey CM, Cullen L, Tung JP, Shekar K,
Maitland K, Fraser JF (2018) Unintended consequences; fuid resuscitation worsens shock in an
ovine model of endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med. https://doi.org/10.1164/
rccm.201801-0064oc
8. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, Nyeko R, Mtove G,
Reyburn H, Lang T, Brent B, Evans JA, Tibenderana JK, Crawley J, Russell EC, Levin M,
Babiker AG, Gibb DM, on behalf of the FEAST trial group (2011) Mortality after fuid olus in
Africal children with severe infection. N Engl J Med 364:2483–2495
9. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, Mabula C, Bwalya
M, Bernard GR (2017) Efect of an early resuscitation protocol on in-hospital mortality among
adults with sepsis and hypoten- sion. JAMA 318:1233–1240
10. Waechter J, Kumar A, Lapinsky SE, Marshall J, Dodek P, Arabi Y, Parrillo JE, Dellinger RP,
Garland A, Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group
(2014) Interaction between fuids and vasoactive agents on mortality in septic shock: a
multicenter, observa- tional study. Crit Care Med 42:2158–2168
11. Bai X, Yu W, Ji W, Lin Z, Tan S, Duan K, Dong Y, Xu L, Li N (2014) Early versus delayed
administration of norepinephrine in patients with septic shock. Crit Care 18:532
12. Rowan KM, Angus DC, Bailey M, Barnato AE, Bellomo R, Canter RR, Coats TJ, Delaney A,
Gimbel E, Grieve RD, Harrison DA, Higgins AM, Howe B, Huang DT, Kellum JA, Mouncey
PR, Music E, Peake SL, Pike F, Reade MC, Sadique MZ, Singer M, Yealy DM, the PRISM
Investigators (2017) Early, goal-directed therapy for septic shock: a patient-level meta-analysis.
N Engl J Med 376:2223–2234
13. Hamzaoui O, Georger JF, Monnet X, Ksouri H, Maizel J, Richard C, Teboul JL (2010) Early
administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients
with life-threatening hypo- tension. Crit Care 14:R142
14. Hallengren M, Astrand P, Eksborg S, Barle H, Frostell C (2017) Septic shock and the use of
norepinephrine in an intermediate care unit: mortality and adverse events. PLoS One
12:e0183073
15. Byrne L, Van Haren F (2017) Fluid resuscitation in human sepsis: time to rewrite history?
Ann Intensive Care 7:4
16. Finfer S, Myburgh J, Bellomo R (2018) Intravenous fuid therapy in criti- cally ill adults. Nat
Rev Nephrol 14:541–557
17. Macdonald SPJ, Keijzers G, Taylor DM, Kinnear FB, Arendts G, Fatovich DM, Bellomo R,
McCutcheon D, Fraser JF, Burrows S, Ascencio-Lane JC, Litton
E, Harley A, Anstey M, Mukherjee A (2018) Restricted fuid resuscitation in sepsis associated
hypotension (REFRESH): a propsective, multicentre, clinical feasibility trial. Intensive Care
Med Exp 6:21 (Abstract presented at Sepsis 2018, Bangkok Thailand, 1 October 2018)
18. Self WH, Semler MW, Bellomo R, Brown SM, deBoisblanc BP, Exline MC, Ginde AA,
Grissom CK, Janz DR, Jones AE, Liu KD, Macdonald SPJ, Miller CD, Park PK, Reineck LA,
Rice TW, Steingrub JS, Talmor D, Yealy DM, Doug- las IS, Shapiro NI, CLOVERS Protocol
Committee and NHLBI Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury (PETAL) Network
Investigators (2018) Liberal versus restrictive intravenous fuid therapy for early septic shock:
rationale for a randomized trial. Ann Emerg Med 72:457–466
19. Macdonald SPJ, Taylor DM, Keijzers G, Arendts G, Fatovich DM, Kinnear FB, Brown SGA,
Bellomo R, Burrows S, Fraser JF, Litton E, Ascencio-Lane JC, Anstey M, McCutcheon D, Smart
L, Vlad I, Winearls J, Wibrow B (2017) Restricted fuid resuscitation in sepsis-associated
hypotension (REFRESH): study protocol for a pilot randomised controlled trial. Trials 18:399
20. Peake SL, Delaney A, Bailey M, Bellomo R, Cameron PA, Cooper DJ, Higgins AM, Holdgate
A, Howe BD, Webb SA, Williams P, the ARISE Inves- tigators (2014) Goal-directed
resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 371:1496–1506
21. Harris PA, Taylor R, Thielke R, Payne J, Gonzalez N, Conde JG (2009) Research electronic
data capture (REDCap)—A metadata-driven method- ology and workfow process for providing
translational research informat- ics support. J Biomed Inform 42:377–381
22. Kelm DJ, Perrin JT, Cartin-Ceba R, Gajic O, Schenck L, Kennedy CC (2015) Fluid overload
in patients with severe sepsis and septic shock treated with early goal-directed therapy is
associated with increased acute need for fuid-related medical interventions and hospital death.
Shock 43:68–73
23. Acheampong A, Vincent JL (2015) A positive fuid balance is an inde- pendent prognostic
factor in patients with sepsis. Crit Care 19:251 24. Sirvent JM, Ferri C, Baro A, Murcia C,
Lorencio C (2015) Fluid balance in sepsis and septic shock as a determining factor of mortality.
Am J Emerg Med 33:186–189
25. Marik PE, Linde-Zwirble WT, Bittner EA, Sahatjian J, Hansell D (2017) Fluid administration
in severe sepsis and septic shock, patterns and outcomes: an analysis of a large national
database. Intensive Care Med 43:625–632
26. Hjortrup PB, Haase N, Bundgaard H, Thomsen SL, Winding R, Pettila V, Aaen A, Lodahl D,
Berthelsen RE, Christensen H, Madsen MB, Winkel P, Wetterslev J, Perner A, CLASSIC Trial
Group, Scandinavian Critical Care Tri- als Group (2016) Restricting volumes of resuscitation fuid
in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC randomised, parallel group,
multicentre feasibility trial. Intensive Care Med 42:1695–1705
27. Myles PS, Bellomo R, Corcoran T, Forbes A, Peyton P, Story D, Christophi C, Leslie K,
McGuinness S, Parke R, Serpell J, Chan MTV, Painter T, McCluskey S, Minto G, Wallace S,
Australian and New Zealand College of Anaesthe- tists Clinical Trials Network and the Australian
and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group (2018) Restrictive versus liberal
fuid therapy for major abdominal surgery. N Engl J Med 378:2263–2274
28. Perner A, Gordon AC, Angus DC, Lamontagne F, Machado F, Russell JA, Timsit JF, Marshall
 JC, Myburgh J, Shankar-Hari M, Singer M (2017) The intensive care medicine research agenda
on septic shock. Intensive Care Med 43:1294–1305
29. Inwald DP, Canter R, Woolfall K, Mouncey P, Zenasni Z, O'Hara C, Carter A, Jones N, Lyttle
MD, Nadel S, Peters MJ, Harrison DA, Rowan KM, PERUKI (Paediatric Emergency Research
in the UK and Ireland) and PICS SG (Paediatric Intensive Care Society Study Group) (2018)
Restricted fuid bolus volume in early septic shock: results of the fuids in shock pilot trial. Arch
Dis Anak. https://doi.org/10.1136/archdischild-2018-314924 (Epub ahead of print)
30. Van Regenmortel N, Verbrugghe W, Roelant E, Van den Wyngaert T, Jorens PG (2018)
Maintenance fuid therapy and fuid creep impose more signifcant fuid, sodium, and chloride
burdens than resuscitation fuids in critically ill patients: a retrospective study in a tertiary mixed
ICU popula- tion. Intensive Care Med 44:409–417