mengikuti antagonis GnRH dibandingkan dengan agonis GnRH (12 RCT, OR 1.

02,
95% CI 0.85-1.23, 2303 wanita). Di sisi lain, ada bukti tingkat OHSS yang lebih
rendah pada wanita yang menerima antagonis GnRH dibandingkan dengan mereka
yang diobati dengan agonis GnRH (6% (290/4474) vs 11% (396/3470); 36 RCT, OR
0,61 95% CI 0,51-0,72, 7944 wanita) (Al-Inany, et al., 2016). Sebuah RCT kecil
termasuk 78 wanita, tidak termasuk dalam meta-analisis Cochrane melaporkan tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan klinis (21,6% (8/37) vs 36,0%
(13/36)) antara antagonis GnRH dan protokol agonis GnRH (Friedler , dkk., 2006).
Setelah publikasi meta-analisis, RCT termasuk 1099 wanita dilibatkan, melaporkan
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup (22,2% (117/528)
vs 21,6% (107/495) antara antagonis GnRH dan protokol agonis GnRH ( Toftager, et
al., 2016).Namun, secara signifikan lebih sedikit pasien dalam kelompok antagonis
GnRH memiliki OHSS berat (5,1% (27/528) vs 8,9% (44/495)) atau OHSS sedang
(10,2% (54/528). ) vs 15,6% (77/495)) dibandingkan dengan kelompok agonis GnRH
(Toftager, et al., 2016). Dalam analisis post-hoc percobaan, angka kelahiran hidup
kumulatif dihitung, membenarkan bahwa tidak ada perbedaan antara protokol GnRH
antagonis dan agonis GnRH (34,1% (182/534) vs 31,2% (161/516); OR 1,14, 95% CI
0,88-1,48) (Toftager, et al., 2017). Publikasi RCT lainnya setelah meta-analisis,
termasuk 132 wanita, melaporkan tingkat kehamilan klinis secara signifikan lebih
tinggi dengan protokol agonis GnRH jangka panjang dibandingkan dengan protokol
antagonis GnRH (49,2% vs 26,2%). Satu kasus ringan OHSS dikembangkan di
masing-masing kelompok (Verpoest, et al., 2017).

Dua RCT termasuk masing-masing 160 siklus dan 96 wanita, membandingkan

protokol antagonis GnRH dengan protokol agonis GnRH jangka pendek (Gordts, et al.,
2012, Maldonado, et al., 2013). Gordts dkk, melaporkan tingkat kehamilan yang
sedang berlangsung sebesar 21% dan tingkat kelahiran hidup 19% dalam siklus
antagonis GnRH dibandingkan dengan 20% dan 20% masing-masing pada siklus
agonis GnRH, yang keduanya tidak berbeda secara statistik (Gordts, et al., 2012).
Namun, Maldonado dkk melaporkan tingkat kehamilan klinis yang secara signifikan
lebih rendah (31,0% (13/48) vs. 52,1% (25/48)) pada protokol agonis GnRH jangka
pendek dibandingkan dengan protokol antagonis GnRH (Maldonado, et al., 2013).

Rekomendasi
Protokol GnRH antagonis dianjurkan selama GnRH protokol Kuat ⊕⊕⊕🞅
agonis diberikan khasiat yang sebanding dan keamanan yang
lebih tinggi dalam populasi IVF umum / ICSI.

Justifikasi
Pengenalan antagonis GnRH memungkinkan mengatasi efek yang tidak diinginkan
yang signifikan dari protokol agonis GnRH. Meskipun studi pertama melaporkan
tingkat kehamilan yang sedikit tetapi konsisten lebih rendah, yang menunda penerapan
protokol antagonis GnRH, beberapa meta-analisis besar yang dipublikasikan dalam 5-7
tahun terakhir mendukung tingkat kelahiran hidup yang serupa. Ada jauh lebih sedikit
bukti untuk protokol agonis GnRH jangka pendek (2 RCT), namun, hasilnya
diharapkan sama seperti untuk protokol agonis GnRH jangka panjang.

Mengenai saat pengenalan antagonis GnRH selama stimulasi, tidak ada perbedaan
dalam hal hasil siklus yang ditunjukkan antara protokol tetap (hari ke-6) dibandingkan
dengan protokol fleksibel (folikel utama 14 mm) (Escudero, et al., 2004) .

5.3 PROGESTIN
Penggunaan progestin oral untuk mencegah lonjakan LH adalah protokol baru di mana
analog GnRH tidak digunakan. Pemberian progestin sepanjang seluruh stimulasi
mempertahankan penekanan hipofisis dan telah terbukti mencegah lonjakan LH secara
efektif. Namun demikian, penggunaan protokol ini menyiratkan pembekuan semua
embrio dan transfer dalam siklus persiapan endometrium berikutnya, karena
endometrium tidak akan menerima dalam siklus baru karena efek progestin.

Bukti
Tiga studi kohort prospektif telah dilakukan, membandingkan hasil supresi LH
progestin dengan protokol lain (Chen, et al., 2017, Hamdi, et al., 2018, Kuang, et al.,
2015). Chen dkk. melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup
antara protokol progestin dan siklus alami (8,3% (10/102) vs 3,92% (4/102)) pada 204
wanita (Chen, et al., 2017). Namun, secara signifikan lebih banyak oosit diambil
setelah protokol progestin (1,09 (0,93-1,18) vs 0,76 (0,65-0,86)) (Chen, et al., 2017).
Hamdi dkk, membandingkan protokol progestin dengan protokol antagonis GnRH
pada 99 wanita, dan melaporkan tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat
kehamilan klinis (23% vs. 27%) atau jumlah oosit yang diambil (9,95±0,91 vs.
10,02±0,88) (Hamdi, et al. ., 2018). Kuang dkk. melaporkan tidak ada perbedaan
dalam tingkat kelahiran hidup antara progestin dan protokol agonis GnRH pendek
(42,6% (49/115) vs. 35,5% (50/141)) atau jumlah oosit yang diambil (9,9±6,7 vs.
9,0±6,0) dan tidak ada satu pun dari pasien mengalami OHSS sedang atau berat selama
penelitian (Kuang, et al., 2015).

Satu RCT termasuk 516 wanita membandingkan dydrogesterone dengan MPA untuk
penekanan LH dan melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat
kehamilan klinis (57,6 (125/217) vs 62,3% (132/212); ATAU 0,82, 95% CI 0,56-1,21)
atau jumlah oosit yang diambil (10,8±6,3 vs. 11,1±5,8) (Yu, et al., 2018).

Rekomendasi
Penggunaan progestin untuk supresi puncak LH mungkin Bersyarat
tidak dianjurkan. Jika diterapkan, progestin hanya dapat ⊕⊕⊕⊕
 digunakan dalam kontekssiklus non-transfer.

Justifikasi
Progestin oral efisien dalam hal supresi LH, dengan hasil oosit yang sebanding dan
hasil kehamilan sebagai protokol agonis pendek GnRH. Pendekatan ini mudah, murah
dan ramah pasien.

Namun, bukti yang tersedia terbatas. Selain itu, pendekatan ini hanya layak untuk
siklus OS di mana transfer embrio segar tidak dijadwalkan, seperti pelestarian
kesuburan, donor oosit, atau pembekuan semua siklus.

REFERENCES
Al-inany HG, Youssef MA, Ayeleke RO, Brown J, Lam WS, Broekmans FJ.
Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. The
Cochrane database of systematic reviews 2016;4: Cd001750.
Berker B, Duvan CI, Kaya C, Aytac R, Satiroglu H. Comparison of the ultrashort
gonadotropin-releasing hormone agonist-antagonist protocol with microdose flare -up
protocol in poor responders: a preliminary study. Journal of the Turkish German
Gynecological Association 2010;11: 187-193.
Chen Q, Wang Y, Sun L, Zhang S, Chai W, Hong Q, Long H, Wang L, Lyu Q, Kuang
Y. Controlled ovulation of the dominant follicle using progestin in minimal stimulation
in poor responders. Reproductive biology and endocrinology : RB&E 2017;15: 71.
Escudero E, Bosch E, Crespo J, Simon C, Remohi J, Pellicer A. Comparison of two
different starting multiple dose gonadotropin-releasing hormone antagonist protocols in
a selected group of in vitro fertilization-embryo transfer patients. Fertility and sterility
2004;81: 562-566.
Friedler S, Gilboa S, Schachter M, Raziel A, Strassburger D, Ron El R. Luteal phase
characteristics following GnRH antagonist or agonist treatment - a comparative study.
Reproductive biomedicine online 2006;12: 27-32.
Frydman R, Parneix I, Belaisch-Allart J, Forman R, Hazout A, Fernandez H, Testart J.
LHRH agonists in IVF: different methods of utilization and comparison with previous
ovulation stimulation treatments Human reproduction (Oxford, England) 1988;3: 559-
561.
Gordts S, Van Turnhout C, Campo R, Puttemans P, Valkenburg M, Gordts S. A
prospective randomized study comparing a GnRH-antagonist versus a GnRH-agonist
short protocol for ovarian stimulation in patients referred for IVF. Facts, views &
vision in ObGyn 2012;4: 82-87.
Hamdi K, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Navali N, Atashkhoei S, Pia H, Shahnazi V,
Fattahi A, Bahrami-Asl Z, Sepasi F et al. Comparison of medroxyprogesterone acetate
with cetrotide for prevention of premature luteinizing hormone surges in women
undergoing in vitro fertilization. International journal of women's health and
reproduction sciences 2018;6: 187-191.
Kingsland C, Tan SL, Bickerton N, Mason B, Campbell S. The routine use of
gonadotropin-releasing hormone agonists for all patients undergoing in vitro
fertilization. Is there any medical advantage? A prospective randomized study. Fertility
and sterility 1992;57: 804-809.
Kuang Y, Chen Q, Fu Y, Wang Y, Hong Q, Lyu Q, Ai A, Shoham Z.
Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature
luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation
for in vitro fertilization. Fertility and sterility 2015;104: 62-70.e63.
Maldonado LG, Franco JG, Jr., Setti AS, Iaconelli A, Jr., Borges E, Jr. Cost-
effectiveness comparison between pituitary down-regulation with a gonadotropin-
releasing hormone agonist short regimen on alternate days and an antagonist protocol
for assisted fertilization treatments. Fertility and sterility 2013;99: 1615-1622.
Ravhon A, Lawrie H, Ellenbogen A, Lavery S, Trew G, Winston R. A prospective,
randomized controlled trial comparing the efficacy of recombinant follicle-stimulating
hormone in three different in vitro fertilization protocols. Fertility and sterility
2000;73: 908-912.
Sbracia M, Farina A, Poverini R, Morgia F, Schimberni M, Aragona C. Short versus
long gonadotropinreleasing hormone analogue suppression protocols for
superovulation in patients > or = 40 years old undergoing intracytoplasmic sperm
injection. Fertility and sterility 2005;84: 644-648.
Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Gonadotrophin-
releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction.
The Cochrane database of systematic reviews 2015: Cd006919.
Toftager M, Bogstad J, Bryndorf T, Lossl K, Roskaer J, Holland T, Praetorius L,
Zedeler A, Nilas L, Pinborg A. Risk of severe ovarian hyperstimulation syndrome in
GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol: RCT including 1050 first IVF/ICSI
cycles. Human reproduction (Oxford, England) 2016;31: 1253-1264.
Toftager M, Bogstad J, Lossl K, Praetorius L, Zedeler A, Bryndorf T, Nilas L, Pinborg
A. Cumulative live birth rates after one ART cycle including all subsequent frozen-
thaw cycles in 1050 women: secondary outcome of an RCT comparing GnRH-
antagonist and GnRH agonist protocols. Human reproduction (Oxford, England)
2017;32: 556-567.
Urbancsek J, Witthaus E. Midluteal buserelin is superior to early follicular phase
buserelin in combined gonadotropin-releasing hormone analog and gonadotropin
stimulation in in vitro fertilization. Fertility and sterility 1996;65: 966-971.
Vercellini P, Consonni D, Dridi D, Bracco B, Frattaruolo MP, Somigliana E. Uterine
adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis.
Human reproduction (Oxford, England) 2014;29: 964-977.
Verpoest W, De Vos A, De Rycke M, Parikh S, Staessen C, Tournaye H, De Vos M,
Vloeberghs V, Blockeel C. Gonadotropin Releasing Hormone Agonists or Antagonists
for Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD)? A Prospective Randomised Trial.
Current pharmaceutical biotechnology 2017;18: 622-627.
 Yu S, Long H, Chang HY, Liu Y, Gao H, Zhu J, Quan X, Lyu Q, Kuang Y, Ai A. New
application of dydrogesterone as a part of a progestin-primed ovarian stimulation
protocol for IVF: a randomized controlled trial including 516 first IVF/ICSI cycles.
Human reproduction (Oxford, England) 2018;33: 229-237.
Urbancsek J, Witthaus E. Buserelin midluteal lebih unggul daripada buserelin fase
folikular awal dalam kombinasi analog hormon pelepas gonadotropin dan stimulasi
gonadotropin dalam fertilisasi in vitro. Kesuburan dan kemandulan 1996;65: 966-971.
Vercellini P, Consonni D, Dridi D, Bracco B, Frattaruolo MP, Somigliana E. Uterine
adenomyosis dan hasil fertilisasi in vitro: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Reproduksi manusia (Oxford, Inggris) 2014;29: 964-977.
Verpoest W, De Vos A, De Rycke M, Parikh S, Staessen C, Tournaye H, De Vos M,
Vloeberghs V, Blockeel C. Gonadotropin Melepaskan Hormon Agonis atau Antagonis
untuk Diagnosis Genetik Preimplantasi (PGD)? Percobaan Acak Calon. Bioteknologi
farmasi saat ini 2017;18: 622-627.
Yu S, Long H, Chang HY, Liu Y, Gao H, Zhu J, Quan X, Lyu Q, Kuang Y, Ai A.
Aplikasi baru dydrogesterone sebagai bagian dari protokol stimulasi ovarium berbasis
progestin untuk IVF: acak percobaan terkontrol termasuk 516 siklus IVF/ICSI pertama.
Reproduksi manusia (Oxford, Inggris) 2018;33: 229-237.

6. Jenis-jenis Gonadotropin
PERTANYAAN KUNCI: APAKAH JENIS OBAT PERANGSANG BERHUBUNGAN
DENGAN EFIKASI DAN KEAMANAN?

6.1 RECOMBINANT FSH (RFSH)

6.1.1 RECOMBINANT FSH(RFSH) VS HUMAN MENOPAUSAL

GONADOTROPIN (HMG)

Bukti
Sebuah meta-analisis Cochrane termasuk 3197 wanita, melaporkan secara signifikan
lebih sedikit kelahiran hidup setelah rFSH dibandingkan dengan hMG untuk stimulasi
ovarium ( OS) (11 RCT, OR 0,84, 95% CI 0,72-0,99). Meta-analisis melaporkan tidak
ada perbedaan dalam tingkat OHSS untuk rFSH dibandingkan dengan hMG (11 RCT,
OR 1.00, 95% CI 0.58-1.71) (van Wely, et al., 2011).

Sejak publikasi meta-analisis, beberapa RCT telah diterbitkan. Sebuah RCT termasuk
749 wanita melaporkan bahwa hMG yang sangat murni setidaknya sama efektifnya
dengan rFSH dalam siklus antagonis GnRH dalam hal angka kelahiran hidup kumulatif
(40% vs. 38%). OHSS dialami oleh 3% (10 wanita) pada setiap kelompok perlakuan
(Devroey, et al., 2012). RCT terbaru termasuk 160 wanita dan juga melaporkan tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup (27,5% (11/40) vs 40%
(16/40)) antara hMG dan rFSH untuk OS (Parsanezhad, et al., 2017) .

Sebuah RCT kecil termasuk 80 pasien PCOS melaporkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat kelahiran hidup (23,1% vs 35,7%) atau tingkat OHSS ringan
(0,0% (0/38) vs 11,9% (5/42)) antara hMG dan rFSH untuk OS (Figen Turkcapar, dkk.,
2013).

Sebuah RCT kecil termasuk 127 wanita usia reproduksi lanjut melaporkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup antara kelompok hMG dan
rFSH (44,4% (28/63) vs 29,7% (19/64)) (Ye, et al., 2012) .

Rekomendasi
Penggunaan FSH rekombinan (rFSH) dan menopause kuat ⊕⊕⊕⊕
gonadotropin (hMG) untuk stimulasi ovarium adalah sama
diRekomendasikan.

Justifikasi
Hasil dari meta-analisis menunjukkan kemanjuran yang sedikit lebih tinggi (LBR/PR)
dengan hMG dibandingkan dengan rFSH dalam siklus agonis GnRH. Namun, menurut
meta-analisis Cochrane, perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara klinis, dan
tanpa perbedaan dalam keamanan, GDG menyimpulkan bahwa hMG tidak lebih
unggul dari rFSH.

Untuk siklus antagonis GnRH, buktinya kurang luas, namun Devroey et al.
menunjukkan hMG yang sangat murni setidaknya sama efektifnya dengan rFSH dalam
siklus antagonis (Devroey, et al., 2012).

Studi untuk pertanyaan ini pada PCOS dan wanita usia lanjut terbatas, sehingga
perbedaan potensial antara senyawa dalam subkelompok ini tidak dapat
dikesampingkan berdasarkan bukti saat ini.

6.1.2 Rekombinan FSH(RFSH) VS FSH murni (P-FSH)

Bukti
Dalam meta-analisis Cochrane yang disebutkan sebelumnya, penggunaan rFSH tidak
dikaitkan dengan kemungkinan kelahiran hidup yang lebih tinggi dibandingkan dengan
p-FSH ketika downregulasi dicapai dengan agonis GnRH (5 RCT, OR 1,26, 0,96-1,64,
1430 wanita). Meta-analisis melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
tingkat OHSS antara rFSH dan p-FSH (6 RCT, OR 1,79, 95% CI 0,89 hingga 3,62,
1490 wanita) (van Wely, et al., 2011).

Rekomendasi
Penggunaan FSH rekombinan (rFSH) dan dimurnikan FSH (p- Kuat ⊕⊕⊕⊕
FSH) untuk stimulasi ovarium GnRH protokol agonis sama
diRekomendasikan.

Justifikasi
Pada pasien yang menjalani stimulasi ovarium untuk IVF/ICSI, penggunaan p-FSH
tidak lebih disukai daripada rFSH ketika downregulasi dicapai dengan agonis GnRH,
menurut meta-analisis Cochrane. Studi yang membandingkan penggunaan dua preparat
FSH (p-FSH dan rFSH) dalam siklus antagonis GnRH tidak ada untuk memungkinkan
evaluasi pernyataan ini dalam pengaturan seperti itu.

6.1.3 RECOMBINANT FSH(RFSH)FSH VSHIGHLY PURIFIED (HP-FSH)

Bukti
Dalam meta-analisis Cochrane yang disebutkan sebelumnya, penggunaan rFSH
dibandingkan dengan hp-FSH tidak dikaitkan dengan kemungkinan kelahiran
hidup/kehamilan yang lebih tinggi ( 13 RCT, OR 1,03, 95% CI 0,86-1,22, 2712
wanita) ketika downregulasi dicapai dengan agonis GnRH (van Wely, et al., 2011).
Tingkat OHSS juga tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (16 RCT, OR 1,11,
95% CI 0,70-1,75, 3053 wanita) (van Wely, et al., 2011).

Pengamatan ini telah dikonfirmasi lebih lanjut dalam RCT relevan yang diterbitkan
selanjutnya dalam siklus agonis GnRH (Gholami, et al., 2010, Murber, et al., 2011,
Parsanezhad, et al., 2017, Selman, et al., 2010, Selman, dkk., 2013). Tiga RCT
termasuk masing-masing 70, 127 dan 160 wanita melaporkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup antara rFSH dan hp-FSH (masing-
masing 31,3% vs 31,4%; 16,1%
vs 18,4% dan 40% vs 22,5%) (Murber, dkk., 2011, Parsanezhad, dkk., 2017, Selman,
dkk., 2013). Dua RCT melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kehamilan klinis
antara rFSH dan hp-FSH (masing-masing 39,6% vs 38,7% dan 33,3% (21/65) vs 39%
(23/60)) (Gholami, et al., 2010, Selman, dkk., 2010).

Dua RCT termasuk masing-masing 84 dan 160 wanita menyelidiki perbandingan rFSH
dibandingkan dengan hp-FSH pada pasien PCOS. Tidak ada perbedaan dalam tingkat
kehamilan klinis (50% (21/42) vs 50,2% (22/42) dan 41,2% (33/80) vs 45% (36/80))
atau jumlah oosit yang diambil (13,83 ±7.07 vs. 17.1±8.66 dan 13.03±5.56 vs.
14.17±4.89) antara kedua kelompok (Aboulghar, et al., 2010, Sohrabvand, et al.,
2012). Sohrabvand dkk. juga melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran
hidup (21,3% (17/80) vs 23,8% (19/80)), sedikit OHSS (5% (4/80) vs 6,3% (5/80))
atau sedang sampai OHSS parah (2,5% (2/80) vs 2,5% (2/80)) antar kelompok
(Sohrabvand, et al., 2012).

Rekomendasi
Penggunaan FSH rekombinan (rFSH) dan sangat dimurnikan Kuat ⊕⊕⊕⊕
FSH (hp-FSH) untuk stimulasi ovarium dalam protokol agonis
GnRH adalah sama dianjurkan.

Justifikasi
Pada pasien yang menjalani stimulasi ovarium, penggunaan hp-FSH tidak lebih
disukai daripada rFSH, ketika downregulasi dicapai oleh agonis GnRH menurut meta-
analisis Cochrane dan dikonfirmasi dalam penelitian yang diterbitkan selanjutnya.
Studi yang membandingkan penggunaan dua preparat FSH (hp-FSH dan rFSH) dalam
siklus antagonis GnRH tidak ada untuk memungkinkan evaluasi pernyataan ini dalam
pengaturan seperti itu.

Studi untuk pertanyaan ini pada pasien PCOS terbatas, sehingga perbedaan potensial
antara senyawa dalam subkelompok ini tidak dapat dikesampingkan berdasarkan bukti
saat ini.

6.1.4 RECOMBINANT (RFSH) VS RECOMBINANT FSH + RECOMBINANT

LH(RFSH+RLH)

Bukti
Sebuah meta-analisis Cochrane termasuk 499 wanita menemukan bukti yang tidak
cukup untuk menentukan apakah ada perbedaan tingkat kelahiran hidup pada pasien
yang diobati dengan rFSH+rLH dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan
rFSH saja (4 RCT, OR 1,32, 95% CI 0,85-2,06) (Mochtar, et al., 2017). Dalam analisis
subkelompok pada pasien yang diobati dengan agonis GnRH, meskipun tidak ada
perbedaan yang diamati pada tingkat kelahiran hidup antara kedua kelompok perlakuan
dibandingkan (3 RCT, OR 1,73, 95% CI 0,95-3,16, 259 wanita), kemungkinan
berlanjut yang lebih tinggi kehamilan telah diamati dengan penambahan rLH (12 RCT,
OR 1,27, 95% CI 1,02-1,57, 1980 wanita). Meta-analisis melaporkan tidak ada
perbedaan dalam tingkat OHSS dengan suplementasi rLH ke rFSH dibandingkan
dengan rFSH saja (6 RCT, OR 0,38, 95% CI 0,14-1,01, 2178 wanita). Dalam analisis
subkelompok pada pasien yang diobati dengan agonis GnRH, kemungkinan OHSS
yang lebih rendah telah diamati dengan penambahan rLH (Mochtar, et al., 2017).
Sebuah RCT, lebih baru daripada meta-analisis, termasuk 238 wanita juga melaporkan
tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup dengan suplementasi rLH ke rFSH
(RR 0,78, 95% CI 0,4-1,53) (Lahoud, et al., 2017).

Dalam meta-analisis, RCT kecil pada responden yang buruk menunjukkan efek
menguntungkan dari pra-perawatan rLH terhadap rFSH pada tingkat kelahiran hidup
(OR 9,33, 95% CI 1,03-84,20, 43 wanita) (Ferraretti, et al., 2014, Mochtar, dkk.,
2017). Namun, RCT besar (939 wanita), lebih baru daripada meta-analisis, melaporkan
tidak ada efek penambahan rLH ke rFSH di responden miskin Bologna pada tingkat
kelahiran hidup (10,6% (49/462) vs 11,7% (56/477). )) (Humaidan, dkk., 2017). Dalam
percobaan ini, hanya satu kejadian OHSS awal ringan yang terjadi pada kelompok
rFSH+rLH.

Dalam meta-analisis, satu RCT termasuk wanita usia reproduksi lanjut tidak
menunjukkan efek penambahan LH pada tingkat kelahiran hidup (OR 0,94, 95% CI
0,48-1,85, 240 wanita) (Mochtar, et al., 2017, Vuong, et al., 2015).

Sebuah RCT kecil, lebih baru daripada meta-analisis, termasuk 66 wanita dengan
kegagalan implantasi berulang membandingkan rFSH dengan rFSH+rLH untuk
stimulasi ovarium dan melaporkan kehamilan klinis yang lebih signifikan dengan
suplementasi LH dibandingkan dengan rFSH saja (20/29 vs. 9/ 32). Namun, tidak ada
perbedaan signifikan dalam jumlah oosit yang diambil (7,2±4,8 vs 7,3±5,3) atau oosit
matang (5,8±4,0 vs 5,9±4,3) (Rahman, et al., 2017).

Kesimpulan
Setelah diskusi ekstensif, GDG tidak dapat mencapai konsensus sehubungan dengan
rFSH+rLH, baik sebagai satu senyawa atau sebagai sediaan terpisah dan memutuskan
untuk tidak merumuskan rekomendasi apa pun tentang topik tersebut.

Justifikasi
Menurut bukti terbaik yang tersedia, penambahan rLH ke rFSH atau penggunaan
persiapan kombinasi rLH dan rFSH menghasilkan tingkat kelahiran hidup yang serupa
dibandingkan dengan rFSH saja. Untuk populasi umum, penambahan rLH ke rFSH
mungkin tidak dianjurkan, namun dapat diterapkan pada kelompok pasien tertentu
seperti pasien anovulasi WHO-I. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk
memperkuat kesimpulan ini pada pasien yang diobati dengan antagonis GnRH.

Bukti saat ini dari RCT besar pada responden miskin menunjukkan tidak ada efek
menguntungkan dari kombinasi rLH dan rFSH pada tingkat kelahiran hidup. Bukti dari
RCT kecil pada wanita usia lanjut juga menunjukkan tidak ada efek menguntungkan
dari suplementasi LH pada tingkat kelahiran hidup.

GDG juga ingin menunjukkan bahwa ketika membandingkan berbagai senyawa

stimulasi ovarium, dosis atau perawatan tambahan, manfaat tambahan bagi pasien
harus dibuat jelas dibandingkan dengan opsi yang lebih mendasar atau standar.

6.2 YANG SANGAT MURNIH FSH (HP-FSH) VS MANUSIA MENOPAUSAL

GONADOTROPIN (HMG)

Bukti
Tiga RCT termasuk resp. 20, 80 dan 218 wanita, membandingkan hp-FSH dengan
hMG untuk stimulasi ovarium dalam protokol agonis GnRH panjang dan melaporkan
tingkat kehamilan klinis yang serupa (10% (1/10) vs 10% (1/10); 37,5% (15 /40) vs.
45% (18/40) dan 34% (35/104) vs. 36% (41/114)) dan jumlah oosit yang diambil (8 (4-
11) vs. 13 (4-23) ; 13,4±0,6 vs 13,7±0,7 dan 8,2±4,7 vs 9,5±4,83) antara kedua
kelompok (Duijkers, et al., 1993, Parsanezhad, et al., 2017, Westergaard, et al., 1996).

Rekomendasi
Penggunaan sangat dimurnikan FSH (hp-FSH) dan Bersyarat ⊕⊕ ⊕⊕
manusia menopause gonadotropin (hMG) untuk stimulasi
ovarium GnRH protokol agonis sama-sama
diRekomendasikan.

Justifikasi
Pada pasien yang menjalani OS untuk IVF/ICSI, penggunaan hp-FSH tampaknya tidak
lebih disukai daripada hMG, jika downregulasi dicapai oleh agonis GnRH, menurut
tiga RCT.

6.3 HUMAN MENOPAUSAL GONADOTROPIN (HMG) VS RECOMBINANT FSH

+ RECOMBINANT LH(RFSH+RLH)

Bukti
Dalam RCT kecil termasuk 122 pasien yang menjalani stimulasi ovarium dengan
agonis GnRH, penggunaan rFSH+LH tidak terkait dengan peningkatan angka
kehamilan dibandingkan dengan hMG (28,3% (15/53) vs 29,3 (17/58)). Namun, secara
signifikan lebih banyak siklus dibatalkan untuk mencegah OHSS pada kelompok
rFSH+LH dibandingkan dengan kelompok hMG (11,1% (7/53) vs 1,7% (1/58))
(Pacchiarotti, et al., 2010).

Rekomendasi
 Penggunaan LH rekombinan (RLH) + FSH rekombinan Bersyarat ⊕🞅🞅🞅
(rFSH) untuk stimulasi ovarium mungkin tidak dianjurkan
lebih gonadotropin menopause manusia (hMG) dalam
protokol agonis GnRH berkaitan dengan keselamatan.

Justifikasi
HMG dan rFSH+LH tampaknya menghasilkan probabilitas yang sama untuk
kehamilan dalam protokol agonis GnRH. Namun, risiko OHSS tampaknya lebih tinggi
dengan penggunaan rFSH+rLH. Rekomendasi ini tidak berlaku untuk siklus antagonis
GnRH.

6.3 INHIBITOR ROMATASE

Penggabungan aromatase inhibitor letrozole dengan gonadotropin selama OS telah
disarankan sebagai metode untuk mengurangi total kebutuhan gonadotropin dalam
IVF. Dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan letrozole bersama dengan
gonadotropin telah berkembang, terutama pada wanita yang diperkirakan tidak
merespon OS dengan buruk (Goswami, et al., 2004).

Bukti
Meskipun substitusi FSH pada fase folikular awal dengan letrozole telah diperiksa di
beberapa RCT, hanya sejumlah terbatas yang meneliti substitusi FSH oleh letrozole
untuk OS.

Tiga RCT, termasuk resp. 70, 20 dan 50 wanita, menyelidiki efek substitusi FSH
dengan letrozole untuk OS (Ebrahimi, et al., 2017, Verpoest, et al., 2006, Yasa, et al.,
2013). Ibrahimi dkk. dan Verpoest dkk. melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat
kehamilan klinis dengan substitusi letrozole dibandingkan dengan tanpa letrozole
(resp. 14,3% (5/35) vs 11,3% (4/35) dan 50% (5/10) vs 20% (2/10) ) (Ebrahimi, dkk.,
2017, Verpoest, dkk., 2006). Yasa dkk. melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat
kehamilan yang sedang berlangsung dengan letrozole dibandingkan dengan tanpa
letrozole (20% (5/25) vs 20% (5/25)) (Yasa, et al., 2013).

Rekomendasi
Letrozole mungkin tidak direkomendasikan sebagai Bersyarat ⊕⊕⊕⊕
pengganti gonadotropin pada responden yang buruk.

Justifikasi
Karena jumlah kecil dan ukuran RCT tersedia, tidak ada rekomendasi padat dapat
dibuat. Selain itu, masalah keamanan telah dikemukakan mengenai kemungkinan
teratogenisitas yang terkait dengan letrozole. Penggunaan letrozole di luar label untuk
OS.

6.4 CLOMIPHENE SITRAT

Bukti
Tidak ada penelitian yang menyelidiki manfaat penambahan klomifen sitrat ke
gonadotropin untuk OS. Studi yang dipublikasikan menyelidiki substitusi gonadotropin
oleh klomifen sitrat pada fase folikular awal.

Kesimpulan
Tidak ada bukti yang tersedia untuk merekomendasikan substitusi FSH oleh
Clomiphene Sitrat dalam stimulasi ovarium.

6.5 LONG-ACTING VS HARIAN RFSH

Bukti
Sebuah meta-analisis IPD telah dilakukan menyelidiki kemanjuran rFSH long-acting
dibandingkan dengan suntikan harian pada 3292 wanita (3 RCT) (Griesinger, et al.,
2016). Meta-analisis ini menunjukkan bahwa injeksi tunggal rFSH kerja panjang setara
dengan injeksi rFSH harian untuk tingkat kelahiran hidup dan jumlah oosit yang
diambil, dengan perbedaan resp secara keseluruhan. -2,0% (95% CI -5,0%-1,1%)
untuk angka kelahiran hidup dan 1,0 (95% CI 0,5 hingga 1,5) untuk jumlah oosit. Juga,
kejadian OHSS sedang hingga berat serupa antara kedua kelompok (keseluruhan OR
1,29 (95% CI 0,81-2,05)) (Griesinger, et al., 2016).

Sebuah RCT, tidak termasuk dalam meta-analisis IPD, pada 79 wanita dengan respon
buruk sebelumnya juga melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kemungkinan kelahiran hidup per pasien mencapai pengambilan oosit (7,9% (3/38) vs
2,6% (1/ 38) atau jumlah oosit (2,5 (2-4) vs 2,0 (2-3)) (Kolibianakis, et al., 2015)

Rekomendasi
Penggunaan FSH rekombinan jangka panjang dan harian (rFSH) kuat ⊕⊕⊕⊕
sama-sama diRekomendasikan pada GnRH siklus antagonis
untuknormal.
responden

Justifikasi
ada perbedaan telah diamati dalam tiga RCT besar dan dalam RCT kecil di responden
miskin mengenai kemungkinan kehamilan, atau jumlah COC diambil dan kejadian
OHSS.
Tidak ada studi terkontrol di responden tinggi.

The GnRH protokol antagonis diRekomendasikan untuk penggunaan rFSH long-

acting.

REFERENCES
Aboulghar M, Saber W, Amin Y, Aboulghar M, Mansour R, Serour G. Calon, studi
acak membandingkan hormon perangsang folikel (FSH) urin yang sangat murni dan
FSH rekombinan untuk fertilisasi vitro/injeksi sperma intracytoplasmic pada pasien
dengan sindrom ovarium polikistik. Fertilitas dan kemandulan 2010;94: 2332-2334.
Devroey P, Pellicer A, Nyboe Andersen A, Arce JC. Uji coba buta-penilai acak yang
membandingkan hMG yang sangat murni dan FSH rekombinan dalam siklus
antagonis GnRH dengan transfer blastokista tunggal wajib. Fertilitas dan
kemandulan 2012;97: 561-571.
Duijkers IJ, Vemer HM, Hollanders JM, Willemsen WN, Bastiaans LA, Hamilton CJ,
Thomas CM, Borm GF. Rasio hormon perangsang folikel/hormon luteinisasi yang
berbeda untuk stimulasi ovarium. Reproduksi manusia (Oxford, Inggris) 1993;8:
1387-1391.
Ebrahimi M, Akbari-Asbagh F, Ghalandar-Attar M. Letrozole+ protokol stimulasi
antagonis GnRH pada respondenovarium yang buruk yang menjalani siklus injeksi
sperma intracytoplasmic: Sebuah RCT. Jurnal internasional biomedis reproduksi
(Yazd, Iran) 2017;15: 101-108.
Ferraretti AP, Gianaroli L, Motrenko T, Feliciani E, Tabanelli C, Magli MC.
Pretreatment LH sebagai strategi baru untuk responden yang buruk. Penelitian
BioMed internasional 2014;2014: 926172. Figen Turkcapar A, Seckin B, Onalan G,
Ozdener T, Batioglu S. Gonadotropin Menopausal Manusia versus FSH Rekombinan
pada Pasien Sindrom Ovarium Polikistik yang Menjalani Fertilisasi In Vitro. Jurnal
internasional kesuburan & sterilitas 2013;6: 238-243.
Gholami H, Vicari E, Molis M, La Vignera S, Papaleo E, Cappiello F. Hasil
kehamilan setelah fertilisasi in vitro-transfer embrio (IVF-ET) pada wanita berusia <
37, menjalani induksi ovulasi dengan FSH manusia dibandingkan dengan FSH
rekombinan: sebuah studi terkontrol secara acak. Ulasan Eropa untuk ilmu
kedokteran dan farmakologi 2010;14: 97-102.
Goswami S, Das T, Chattopadhyay R, Sawhney V, Kumar J, Chaudhury K,
Chakravarty B, Kabir S. Uji coba terkontrol buta tunggal acak dari letrozole sebagai
protokol IVF berbiaya rendah pada wanita dengan respons ovarium yang buruk:
laporan awal Reproduksi manusia (Oxford, Inggris). 2004, hal. 2031-2035. Griesinger
G, Boostanfar R, Gordon K, Gates D, McCrary Sisk C, Stegmann BJ. Corifollitropin
alfa versus hormon perangsang folikel rekombinan: meta-analisis data pasien individu.
Biomedis reproduksi online 2016;33: 56-60.
Humaidan P, Chin W, Rogoff D, D'Hooghe T, Longobardi S, Hubbard J, Schertz J.
Khasiat dan keamanan follitropin alfa/lutropin alfa dalam ART: uji coba terkontrol
secara acak pada respondenovarium yang buruk. Reproduksi manusia (Oxford,
Inggris) 2017;32: 544-555.
Kolibianakis EM, Venetis CA, Bosdou JK, Zepiridis L, Chatzimeletiou K, Makedos A,
Masouridou S, Triantafillidis S, Mitsoli A, Tarlatzis BC. Corifollitropin alfa
dibandingkan dengan follitropin beta pada responden miskin yang menjalani ICSI: uji
coba terkontrol secara acak. Reproduksi manusia (Oxford, Inggris) 2015;30: 432-440.
Lahoud R, Ryan J, Illingworth P, Quinn F, Costello M. Suplementasi LH rekombinan
pada pasien dengan penurunan relatif tingkat LH selama siklus IVF/ICSI: uji coba
terkontrol acak prospektif jurnal Eropa obstetri ginekologi dan biologi reproduksi.
2017, hal.300-305. Mochtar MH, Danhof NA, Ayeleke RO, Van der Veen F, van Wely
M. Hormon luteinizing rekombinan (rLH) dan hormon perangsang folikel rekombinan
(rFSH) untuk stimulasi ovarium dalam siklus IVF/ICSI. Basis data ulasan sistematis
Cochrane 2017;5: Cd005070.
Murber A, Fancsovits P, Ledo N, Szakacs M, Rigo J, Urbancsek J. Dampak dari
hormon perangsang folikel yang sangat murni versus rekombinan pada kualitas oosit
dan perkembangan embrio dalam siklus injeksi sperma intracytoplasmic. Acta
biologica Hungarica 2011;62: 255-264. Pacchiarotti A, Sbracia M, Frega A, Selman
H, Rinaldi L, Pacchiarotti A. Urin hMG (Meropur) versus FSH rekombinan ditambah
LH rekombinan (Pergoveris) di IVF: uji coba terkontrol secara acak multisenter,
prospektif. Kesuburan dan kemandulan 2010;94: 2467-2469.
Parsanezhad M, Jahromi B, Rezaee S, Kooshesh L, Alaee S. Pengaruh empat protokol
gonadotropin yang berbeda pada kualitas oosit dan embrio dan hasil kehamilan dalam
siklus IVF/ICSI; sebuah uji coba terkontrol secara acak jurnal ilmu kedokteran Iran.
2017, hlm. 57-65.
Rahman A, Francomano D, Sagnella F, Lisi F, Manna C. Efek pada hasil klinis
penambahan LH rekombinan pada fase akhir stimulasi ovarium pasien dengan
kegagalan implantasi berulang: studi percontohan. Ulasan Eropa untuk ilmu
kedokteran dan farmakologi 2017; 21: 5485-5490. Selman H, Pacchiarotti A, El-
Danasouri I. Protokol stimulasi ovarium berdasarkan pola glikosilasi hormon
perangsang folikel: dampak pada kualitas oosit dan hasil klinis. Fertility and sterility
2010;94: 1782-1786.
Selman H, Pacchiarotti A, Rinaldi L, Crescenzi F, Lanzilotti G, Lofino S, El-
Danasouri I. Simultaneous administration of human acidic and recombinant less acidic
follicle-stimulating hormone for ovarian stimulation improves oocyte and embryo
quality, and clinical outcome in patients with repeated IVF failures. European review
for medical and pharmacological sciences 2013;17: 1814-1819. Sohrabvand F,
Sheikhhassani S, Bagheri M, Haghollahi F, Shabihkhani M, Shariat M, Nasr Esfahani
M. Comparison of highly purified urinary versus recombinant FSH: Effect on ART
outcomes in polycystic ovary syndrome. Iranian journal of reproductive medicine
2012;10: 229-236.
Van Wely M, Kwan I, Burt AL, Thomas J, Vail A, Van der Veen F, Al-Inany HG.
Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted
reproductive technology cycles. The Cochrane database of systematic reviews 2011:
Cd005354.
Verpoest W, Kolibianakis E, Papanikolaou E, Smitz J, Steirteghem A, Devroey P.
Aromatase inhibitors in ovarian stimulatio for IVF/ICSI: A pilot study Reproductive
biomedicine online. 2006, pp. 166-172. Vuong TN, Phung HT, Ho MT. Recombinant
follicle-stimulating hormone and recombinant luteinizing hormone versus
recombinant follicle-stimulating hormone alone during GnRH antagonist ovarian
stimulation in patients aged >/=35 years: a randomized controlled trial. Human
reproduction (Oxford, England) 2015;30: 1188-1195.
Westergaard LG, Erb K, Laursen S, Rasmussen PE, Rex S. The effect of human
menopausal gonadotrophin and highly purified, urine-derived follicle stimulating
hormone on the outcome of in vitro fertilization in down-regulated
normogonadotrophic women. Human reproduction (Oxford, England) 1996;11: 1209-
1213.
Yasa C, Bastu E, Dural O, Celik E, Ergun B. Evaluation of low-dose letrozole addition
to ovulation induction in IVF Clinical and experimental obstetrics & gynecology.
2013, pp. 98-100. Ye H, Huang G, Pei L, Zeng P, Luo X. Outcome of in vitro
fertilization following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in
downregulated women of advanced reproductive age: a prospective, randomized and
controlled trial. Gynecological endocrinology : the official journal of the International
Society of Gynecological Endocrinology 2012;28: 540-544.