Pengaruh protokol penambahan hormon pertumbuhan

yang berbeda untuk responden ovarium yang buruk pada

hasil klinis dalam siklus stimulasi ovarium terkontrol
Tinjauan sistematis dan meta-analisis

Xue-Li Li, MSa , Li Wang, MD, PhDb , Fang Lv, PhDa , Xia-Man Huang, MSa ,
Li-Ping Wang, MSc , Yu Pan, MDa , Xiao-Mei Zhang, MD, PhDa,∗

Abstrak
Latar Belakang: Hormon pertumbuhan (GH) digunakan sebagai terapi adjuvant
dalam fertilisasi in vitro dan transfer embrio (IVF-ET) untuk penanggap ovarium
yang buruk, tetapi temuan tentang efeknya pada hasil IVF masih bertentangan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan hasil IVF-ET di antara
wanita dengan penanggap ovarium yang buruk, dan menemukan subkelompok
mana yang dapat memperoleh manfaat dari penambahan GH.
Metode: Kami mencari database, menggunakan istilah "hormon pertumbuhan,"
"GH," "IVF," "fertilisasi in vitro." Uji coba terkontrol secara acak (RCT)
dimasukkan jika mereka menilai tingkat kehamilan, tingkat kelahiran hidup, oosit
yang dikumpulkan, tingkat pembuahan, dan tingkat implantasi. Mengekstraksi
data dari artikel terkait, model efek acak Mantel–Haenszel, atau model efek tetap
digunakan. Sebelas studi dimasukkan.
Hasil: Angka kehamilan klinis (RR 1,65, 95% CI 1,23-2,22), angka kelahiran
hidup (RR1,73, 1,25-2,40), jumlah oosit yang dikumpulkan (SMD 1,09, 95% CI
0,54-1,64), jumlah oosit MII (SMD 1,48, 0,84-2,13), dan E2 pada hari human
chorionic gonadotropin (HCG) (SMD 1,03, 0,18-1,89) meningkat secara signifikan
pada kelompok GH. Tingkat pembatalan siklus (RR 0,65, 0,45-0,94) dan dosis
gonadotropin (Gn) (SMD -0,83, -1,47, -0,19) secara signifikan lebih rendah pada
pasien yang menerima GH. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa
penambahan GH dengan Gn secara signifikan meningkatkan tingkat kehamilan
klinis (RR 1,76, 1,25-2,48) dan tingkat kelahiran hidup (RR 1,91, 1,29-2,83).
Kesimpulan: Penambahan GH secara signifikan dapat meningkatkan angka
kehamilan klinis dan angka kelahiran hidup. Selanjutnya, waktu penambahan GH
dan kolokasi obat dapat mempengaruhi hasil kehamilan.
Singkatan: CI = interval kepercayaan, E2 = estradiol, FSH = hormon perangsang
folikel, GH = hormon pertumbuhan, HCG = human chorionic gonadotropin,
IVF-ET = fertilisasi in vitro dan transfer embrio, POR = penanggap ovarium yang
buruk, RR = rasio risiko .
Kata kunci: luaran klinis, hormon pertumbuhan, fertilisasi in vitro, responden
ovarium yang buruk

1. Perkenalan
Banyak penelitian yang berbeda melaporkan bahwa insiden penanggap ovarium
yang buruk (POR) meningkat dan bervariasi dari 9% menjadi 24%. Masalah POR
semakin meningkat seiring dengan meningkatnya usia pernikahan dan
melahirkan anak dalam teknologi reproduksi berbantuan (ART).[1-4] POR telah
dikaitkan dengan beberapa faktor, termasuk usia wanita yang lanjut, indeks
massa tubuh yang tinggi, dan riwayat ovarium. dan operasi panggul.[5] Namun,
definisi POR masih diperdebatkan dan tidak disatukan selama bertahun-tahun.
Menurut Kriteria Bologna[6] pada tahun 2011, POR harus didiagnosis sebagai
hasil dari adanya setidaknya 2 dari 3 fitur: usia 40 tahun atau faktor risiko lain
untuk POR, riwayat POR (3 oosit lebih sedikit dengan ovulasi induksi), dan uji
cadangan ovarium yang rendah. Meskipun keberhasilannya rendah, ada banyak
protokol intervensi yang disarankan untuk meningkatkan hasil IVF pada
responden yang buruk, seperti menambahkan hormon pertumbuhan sebagai
pengobatan adjuvant pada protokol stimulasi.[7] Banyak penelitian menunjukkan
bahwa GH memainkan peran penting dalam sel granulosa, yang dapat
mendorong pembentukan steroid ovarium dan perkembangan folikel.[8,9]
Laporan pertama tentang peran GH dalam POR yang diterbitkan 25 tahun lalu
masih membingungkan.[10] Empat meta-analisis menilai nilai penambahan GH
dalam IVF. Sebuah meta-analisis oleh Kolibianakis et al [11] telah melaporkan
peningkatan angka kehamilan klinis dan angka kelahiran hidup dengan
pemberian GH di POR, namun, jumlah kasus yang dipelajari terlalu kecil. Kyrou
et al [12] menemukan peningkatan kemungkinan kehamilan dengan
penambahan GH pada hari ke 2 dibandingkan hari ke 3 transfer embrio. Sebuah
meta-analisis menunjukkan bahwa suplemen GH meningkatkan kadar estradio
(E2) serum pada hari HCG, jumlah oosit Metafase II (MII), nomor 2PN, dan
memperoleh jumlah embrio, [13] namun tidak ada perbedaan yang signifikan
pada tingkat kehamilan klinis. Sebuah tinjauan Cochrane tahun 2003 berpikir
bahwa peran GH dalam IVF membutuhkan penelitian lebih lanjut. Tujuan dari
meta-analisis ini adalah membandingkan hasil IVF di antara wanita dengan POR
yang menggunakan GH atau tidak, dan menemukan subkelompok mana yang
dapat memperoleh manfaat dari GH.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Meta-analisis ini tidak melibatkan pasien dan, dengan demikian, tidak
memerlukan persetujuan dewan peninjau institusional. Database termasuk
PubMed, Medline, Embase, dan Cochrane Library dicari untuk laporan yang
diterbitkan. Istilah pencariannya adalah "hormon pertumbuhan," "GH," "IVF,"
"fertilisasi in vitro." Kami juga membagi artikel yang disertakan menjadi 2
subkelompok, 1 kelompok adalah penambahan GH dengan Gn, dan kelompok
lainnya adalah penambahan GH pada fase luteal tengah, dan kemudian
membandingkan subkelompok mana yang dapat memperoleh manfaat dari GH.
Selain itu, penelitian yang relevan juga dicari dalam referensi artikel dan ulasan
yang dipilih.
Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: (1) populasi penelitian adalah POR
atau responden sub-optimal yang menjalani IVF atau injeksi sperma
intracytoplasmic (ICSI), dengan protokol stimulasi ovarium; (2) artikel yang dipilih
adalah RCT; dan (3) hasil yang dilaporkan adalah angka kehamilan, angka
kelahiran hidup, siklus dibatalkan, jumlah oosit yang dikumpulkan, jumlah oosit
MII, tingkat implantasi, tingkat pembuahan, E2 pada hari HCG dan dosis
gonadotropin.
 Abstrak dari semua penelitian dengan pencarian kata kunci disaring oleh
2 peneliti (XL dan FL). Abstrak yang memenuhi syarat dievaluasi secara
independen oleh 2 reviewer (XL dan XH). Ketidaksepakatan antara 2 pengulas
diselesaikan melalui diskusi. Jika abstrak penelitian memenuhi syarat, maka 2
peneliti (XL dan LW) membaca dan menilai seluruh artikel dengan cermat.
Data untuk metode (jenis artikel, tujuan intervensi, metode alokasi, kriteria
inklusi), karakteristik peserta (jumlah peserta dan usia), intervensi (dosis GH, dan
protokol stimulasi lainnya), dan hasil (tingkat kehamilan, kelahiran hidup jumlah,
siklus yang dibatalkan, oosit yang dikumpulkan, jumlah oosit MII, tingkat
implantasi, tingkat fertilisasi, E2 pada hari HCG dan dosis gonadotropin)
diekstraksi oleh 2 pengulas (XZ dan KL). Ketidaksepakatan antara 2 pengulas
juga diselesaikan melalui diskusi. Artikel juga dinilai untuk sumber bias potensial,
termasuk solusi pengacakan, penyembunyian alokasi, dan pembutaan.

Kami menggunakan Review Manager 5.2 untuk menganalisis hasil. Data

disajikan sebagai mean±standar deviasi atau angka (%). Hasil dijumlahkan
dengan mengakumulasi rasio risiko (RR) dan interval kepercayaan 95% (CI).
Uji X² dan I² digunakan untuk menilai heterogenitas antar studi.
Jika I² >50% atau P<0,10
menunjukkan heterogenitas yang
signifikan, model efek acak
Mantel-Haenszel digunakan, jika
tidak, model efek tetap digunakan.

3. Hasil
Sebanyak 16 artikel memenuhi
syarat, 2 artikel tidak RCT, 1 artikel
tidak ada hasil yang menarik, dan 2
artikel bukan teks lengkap, jadi 11
(663 pasien) artikel dimasukkan
dalam meta-analisis ini (Gambar 1,
Tabel 1). Penilaian kualitas dari studi
yang disertakan disajikan pada
Gambar. 2.
3.1. Tingkat kehamilan
Semua 11 studi, hanya 10 studi melaporkan kehamilan klinis atau tingkat
kehamilan klinis, dan dimasukkan dalam meta-analisis ini (Gambar. 3A). Enam
[15,16,18,20-22] studi menunjukkan peningkatan tingkat kehamilan di antara
wanita yang menerima GH, sedangkan perbedaannya tidak mencapai
signifikansi statistik. Hasil gabungan menggunakan model efek tetap
menunjukkan bahwa tingkat kehamilan klinis (RR 1,65, 95% CI 1,23-2,22;
p<0,001) meningkat secara signifikan pada kelompok GH. Tidak ada
heterogenitas antar studi
(I²=0).

3.2. Tingkat kelahiran hidup

Sembilan studi melaporkan tingkat kelahiran hidup, dan 9 studi dimasukkan
dalam meta-analisis ini (Gambar. 3B). Meta-analisis menunjukkan bahwa
penambahan GH dapat secara signifikan meningkatkan angka kelahiran hidup
(RR 1,73, 95% CI 1,25-2,40; P<0,001) per siklus transfer. Tidak ada
heterogenitas antar studi (I²=0).
 mereka menunjukkan bahwa tingkat
siklus yang dibatalkan (RR 0,65, 95%
CI 0,45-0,94; P=0,02) secara
signifikan lebih rendah pada pasien
yang menerima GH. Tidak ada
heterogenitas antar studi (I²=0).

3.4. Tingkat implantasi

Tingkat implantasi dilaporkan dalam 5
penelitian, yang termasuk dalam
meta-analisis ini (Gambar. 3D).
Analisis yang dikumpulkan
menunjukkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat
implantasi (RR 1,05, 95% CI
0,56-1,99; P = 0,87). Ada
heterogenitas yang tinggi antara studi
(I² = 73%).

3.5. Tingkat pemupukan

3.3. Tingkat siklus yang dibatalkan
Tujuh dari 11 studi [15,20-24]
melaporkan tingkat siklus yang
dibatalkan dalam meta-analisis
(Gambar. 3C). Mengumpulkan hasil
Sebanyak 7 studi melaporkan tingkat
pembuahan dan dimasukkan dalam
meta-analisis ini (Gambar. 4A). Tidak
terdapat perbedaan bermakna antara
kelompok GH dan kelompok kontrol
pada tingkat pembuahan (RR 0,99,
95% CI 0,85-1,15; P=0,89).
Heterogenitas tinggi ada antara studi
(I² = 73%)

3.6. Jumlah oosit yang terkumpul

Enam studi melaporkan jumlah oosit yang dikumpulkan dan dimasukkan dalam
meta-analisis (Gambar. 4B). Hasil gabungan menunjukkan bahwa penambahan
GH secara signifikan meningkatkan jumlah oosit yang dikumpulkan (SMD 1,09,
95% CI 0,54-1,64; P<0,001). Ada heterogenitas yang tinggi antara studi (I²=
87%).

3.7. nomor oosit MII

Lima penelitian melaporkan jumlah oosit MII dan dimasukkan dalam
meta-analisis (Gambar. 4C). Hasil gabungan menunjukkan bahwa penambahan
GH secara signifikan meningkatkan jumlah oosit MII (SMD 1,48, 95% CI
0,84-2,13; P<0,001). Ada heterogenitas yang tinggi antara studi (I² = 89%).
3.8. E2 pada hari HCG
Tujuh studi melaporkan tingkat E2 pada hari HCG dan dimasukkan dalam
meta-analisis (Gambar. 4D). Mengumpulkan hasil mereka menunjukkan bahwa
E2 pada hari HCG (SMD 1,03, 95% CI 0,18-1,89; P=0,02) secara signifikan lebih
tinggi pada pasien yang menerima GH. Heterogenitas tinggi ada antara studi (I²=
95%).

3.9. Dosis gonadotropin

Delapan studi melaporkan dosis gonadotropin tetapi hanya 4 yang dimasukkan
dalam meta-analisis (Gambar. 4E). Dua penelitian menggunakan ampul sebagai
ukuran, yang berbeda dari penelitian lain.[22,25] Dua penelitian yang
menggunakan median juga dikeluarkan.[18,23] Dosis gonadotropin (SMD -0,83,
95%CI -1,47, -0,19; P = 0,01) secara signifikan lebih rendah di antara pasien
yang menerima GH dibandingkan di antara mereka yang berada di kelompok
kontrol. Ada heterogenitas yang tinggi antara studi (I² = 90%).
3.10. Analisis subgrup
Tujuh artikel [15,16,18,19,20,22,23] dimasukkan dalam penambahan GH dengan
kelompok Gn, angka kehamilan klinis (RR 1,76, 95% CI 1,25-2,48; P=0,001) dan
angka kelahiran hidup ( RR 1,91, 95% CI 1,29-2,83, P=0,001 meningkat secara
signifikan pada kelompok ini (Gambar. 5A). Tidak ada heterogenitas antar studi
(I²=0). Tiga artikel [17,21,24] dimasukkan dalam penambahan GH pada
kelompok fase luteal tengah, tidak ada perbedaan yang signifikan untuk tingkat
kehamilan klinis (RR 1,37, 95% CI 0,76-2,47; P = 0,30) (Gambar. 5B ) dan tingkat
kelahiran hidup (RR 1,37, 95% CI 0,76-2,47; P=0,30) (Gambar. 5B) dalam
penambahan GH pada kelompok fase luteal tengah, tidak ada heterogenitas
antar penelitian (I²=0).

3.11. Kejadian buruk

Hanya 1 penelitian yang melaporkan sedikit edema pada 2 pasien untuk waktu
yang singkat selama pengobatan. Enam penelitian melaporkan tidak ada efek
samping selama proses penelitian, sedangkan 4 penelitian lainnya tidak memiliki
informasi terkait tentang efek penambahan GH.

4. Diskusi
Tinjauan sistematis saat ini dan meta-analisis RCT menunjukkan bahwa
pengobatan bersama dengan GH dalam siklus stimulasi ovarium terkontrol
secara signifikan meningkatkan tingkat kehamilan klinis, tingkat kelahiran hidup,
jumlah oosit yang dikumpulkan, jumlah oosit MII dan E2 pada hari HCG di POR.
Selain itu, tingkat pembatalan siklus dan dosis gonadotropin secara signifikan
lebih rendah pada pasien yang menerima pengobatan GH. Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara GH dan kelompok kontrol pada tingkat implantasi dan
tingkat fertilisasi. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa penambahan GH
dengan kelompok Gn secara signifikan meningkatkan angka kehamilan klinis dan
angka kelahiran hidup, namun, untuk angka kehamilan klinis dan angka kelahiran
hidup pada penambahan GH pada kelompok fase luteal tengah, tidak ada
perbedaan yang signifikan. ditemukan.
GH memainkan peran penting dalam fungsi ovarium, karena dapat
merangsang pertumbuhan dan fungsi sel granulosa dengan meningkatkan
produksi intraovarian insulin-like growth factor-1 (IGF1).[9] Penelitian pada
hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa GH penting untuk
steroidogenesis ovarium dan perkembangan folikel. Pengobatan bersama
dengan GH meningkatkan efek Gn pada sel granulosa. Mengenai penggunaan
GH, sebuah penelitian menunjukkan bahwa pematangan oosit tikus secara
signifikan dipengaruhi oleh pengobatan dengan GH dan IGF-1, masing-masing
atau secara kolektif [26]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini tentang protokol
terapi yang berbeda untuk stimulasi ovarium POR menemukan bahwa
penambahan GH dapat meningkatkan tingkat kehamilan klinis dan tingkat
kelahiran hidup, namun jumlah total dalam meta-analisis kecil (251 pasien) untuk
menarik kesimpulan definitif. 27] Sebuah tinjauan tahun 2009 tentang beberapa
intervensi untuk pasien dengan POR melaporkan bahwa penambahan GH
tampaknya meningkatkan kemungkinan kehamilan. Dalam meta-analisis lain, [11]
yang mencakup 6 RCT memeriksa penambahan GH ke Gn dalam stimulasi
ovarium POR dan menemukan bahwa penambahan GH secara signifikan
meningkatkan angka kehamilan klinis dan angka kelahiran hidup, seperti dalam
penelitian ini (11RCT). Namun, metaanalisis oleh Yu et al melaporkan bahwa
tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan untuk tingkat kehamilan klinis
antara GH dan kelompok kontrol, yang tidak konsisten dengan meta-analisis ini,
penulis berspekulasi bahwa hal itu mungkin terkait dengan kualitas termasuk
artikel (6 RCT dan 5 CCT) atau perbedaan metode analisis.
Sebuah penelitian yang membandingkan 4 protokol stimulasi pada POR
dengan penambahan GH menunjukkan bahwa jumlah oosit yang diambil dan
dibuahi paling tinggi pada protokol long/GH bila dibandingkan dengan protokol
lainnya, sementara mempertimbangkan tingkat kehamilan klinis, ada perbedaan
untuk protokol long/GH tetapi perbedaannya tidak mencapai signifikansi
statistik.[28] Beberapa peneliti telah mengkonfirmasi bahwa suplementasi GH
dosis rendah meningkatkan angka kehamilan klinis pada POR yang menjalani
IVF.[29] Studi lain menunjukkan tingkat kehamilan lebih tinggi pada kelompok GH
dibandingkan pada kelompok kontrol pada pasien dengan kegagalan IVF
berulang. Dalam studi crossover sekuensial, suplementasi GH meningkatkan
tingkat implantasi [31] pada pasien dengan prognosis buruk yang berbeda dari
hasil kami, kami berspekulasi bahwa hal itu mungkin terkait dengan ekspresi
kecepatan yang berbeda. Satu studi menunjukkan penambahan GH meningkat
secara signifikan dalam tingkat pembuahan untuk pasien yang memiliki ICSI
pada pasien defisiensi GH. Terdapat bukti bahwa penambahan GH secara
signifikan menurunkan pembatalan siklus pada POR dengan protokol agonis
hormon pelepas gonadotropin (GnRH) dosis mikro[33] yang konsisten dengan
meta-analisis ini. Namun, studi kasus kontrol retrospektif yang cocok melaporkan
tidak ada perbedaan antara kelompok dalam tingkat kehamilan klinis dan tingkat
pembatalan siklus pada pasien POR, [34] yang berbeda dari analisis kami. Hasil
Gregoraszczuk et al [35] menunjukkan bahwa pengaruh GH eksogen pada
sekresi steroid oleh sel granulosa dan sel teka pulih dari folikel yang berbeda,
penambahan GH merangsang sekresi estradiol dan progesteron dari folikel
praovulasi yang besar. Namun, Tapanainen et al [36] menyarankan bahwa
konsentrasi serum E2 lebih rendah pada kelompok GH daripada kelompok
plasebo hari HCG untuk wanita yang bersepeda secara normal dalam fertilisasi
in vitro, yang bukan merupakan temuan dari meta-analisis ini.
 Keterbatasan potensial dari penelitian ini termasuk dimasukkannya dosis
yang berbeda dari penambahan GH, dan definisi yang berbeda dari POR.
Selanjutnya, 2 artikel berbeda dari artikel lainnya. Satu artikel memiliki 4
kelompok, tetapi hanya kelompok I dan kelompok II yang dimasukkan, karena
kelompok I tentang penggunaan GH dengan protokol standar dan kelompok II
tentang pengobatan standar, Kelompok III dan IV tentang preprocessing GH
dihilangkan. Studi lain termasuk 3 kelompok, plasebo, GH4 IU dan GH 12 IU,
karena hanya 2 kelompok yang dapat dibandingkan untuk perangkat lunak, 2
kelompok GH digabungkan dan dibandingkan dengan kelompok plasebo dalam
metaanalisis ini. 2 studi ini dianalisis secara terpisah dan tidak ada perbedaan
signifikan dalam hasil keseluruhan yang dicatat, jadi diputuskan untuk
menambahkan 2 studi ini dan menganalisis semua 11 studi bersama-sama.
Mengenai heterogenitas studi yang disertakan, ada heterogenitas tinggi
dalam analisis kecuali tingkat kehamilan, tingkat kelahiran hidup, dan tingkat
pembatalan siklus. Sumber heterogenitas antara studi mungkin terkait dengan
waktu dan dosis GH yang berbeda.
Singkatnya, pemberian GH dapat meningkatkan respon ovarium pada
pasien dengan POR.[37] Penambahan GH secara signifikan meningkatkan
angka kehamilan klinis, angka kelahiran hidup, jumlah oosit yang dikumpulkan,
jumlah oosit MII, dan E2 pada hari HCG di POR. Selain itu, tingkat pembatalan
siklus dan dosis Gn secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima
GH. Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara GH dan kelompok
kontrol untuk tingkat implantasi dan tingkat pembuahan. Analisis subkelompok
menunjukkan penambahan GH dengan kelompok Gn secara signifikan
meningkatkan angka kehamilan klinis dan angka kelahiran hidup. Selanjutnya,
untuk penambahan GH pada kelompok fase luteal tengah, tidak ditemukan
perbedaan bermakna untuk angka kehamilan klinis dan angka kelahiran hidup.
Karena jumlah total pasien yang dianalisis dalam penambahan GH dengan
kelompok Gn dan penambahan GH pada kelompok fase luteal tengah kecil dan
RCT lebih besar lebih lanjut dengan ukuran sederhana yang memadai diperlukan
untuk mencapai keputusan yang lebih definitif.