TERJEMAHAN HALAMAN 83-109

Rekomendasi

Untuk stimulasi ovarium pada wanita dengan tujuan mencari pemeliharaan kesuburan
untuk alasan medis penggunan protokol antagonis GnRH mungkin direkomendasikan.

Kondisional: +OOO

Justifikasi

Terdapat bukti dengan kualitas moderat perlunya mempertimbangkan protokol analog

GnRH tertentu. Protokol antagonis GnRH lebih disukai karena memperpendek durasi
stimulasi ovarium, menawarkan kemungkinan memicu pematangan oosit akhir dengan
agonis GnRH dalam kasus respons ovarium yang tinggi, dan mengurangi risiko sindrom
hiperstimulasi ovarium. Selain itu, terutama pada pasien kanker yang berisiko lebih
tinggi terkena trombosis karena status onkologisnya, tampaknya penggunaan antagonis
GnRH lebih disukai karena mereka mengaktifkan pemicu agonis GnRH, oleh karena itu
mengurangi risiko sindrom hiperstimulasi ovarium.

RCT yang bertujuan untuk membandingkan agonis GnRH dan protokol antagonis
GnRH untuk pelestarian kesuburan mungkin menjadi menarik. Namun, mengingat studi
semacam itu mungkin sulit karena pemicu agonis GnRH merupakan keuntungan
penting dalam bidang ini.

Data tentang kelahiran hidup sangat kurang, khususnya pada pasien kanker yang
memiliki oosit yang mengalami vitrifikasi.

10.2 Protokol Pengacakan Awal

Bukti

Sebuah tinjauan sistematis dari 8 studi (non-acak) yang 6 studi diantara dilakukan dalam
konteks pemeliharaan kesuburan, menunjukkan pada 251 wanita, bahwa siklus yang
dimulai di luteal sedikit lebih lama (WMD 1.3 hari, 95% CI 0,37-2,1) dan
membutuhkan lebih banyak dosis total gonadotropin eksogen (WMD 683 IU, 95 % CI
369–997) bila dibandingkan dengan stimulasi yang dimulai pada fase folikular (Boots,
et al., 2016). Puncak serum estradiol (WMD 337 pg/mL, 95% CI 849–175) dan jumlah
oosit yang pulih (WMD 0,6 oosit, 95% CI 2,8 hingga 1,6) tidak berbeda pada fase siklus
di mana FSH dimulai. Menariknya, oosit yang diperoleh dalam siklus yang dimulai
pada fase luteal dibuahi lebih efisien (WMD 0,16, 95% CI 0,13 hingga 0,19). Tidak ada
kesimpulan yang dapat ditarik pada tingkat kehamilan dan kelahiran hidup mengenai
jumlah pasien yang sangat kecil dan tingkat pemanfaatan kembali oosit yang diawetkan
dengan kriopreservasi yang sangat rendah embrio pada pasien kanker (Boots, et al.,
2016).

Dua studi kohort retrospektif yang lebih baru, termasuk resp. 127 dan 220 pasien kanker
yang menjalani stimulasi ovarium untuk pelestarian kesuburan, juga membandingkan
stimulasi folikel konvensional dengan stimulasi mulai secara acak (Muteshi, et al.,
2018, Pereira, et al., 2016). Muteshi el al melaporkan tidak perbedaan yang signifikan
dalam jumlah oosit yang diambil (11,9 (95% CI 10,3-13,5) vs 12,9 (95% CI 9,6–16.2)),
total dosis Gonadotropin yang digunakan (rata-rata 2543.4 (2328.3–2758.5) vs. 2811.9
(2090.8–3533.1) IU),durasi total stimulasi (11,5 (11,2-12,0) vs 12,2 (10,7-13,7) hari)
atau estradiol serum puncak (5426.3 (4682.9–6169.7) vs. 4423.1 (2866.9–5979.3)
pmol/L) (Muteshi, et al., 2018). Demikian pula Pereira et al melaporkan tidak ada
perbedaan signifikan dalam jumlah oosit yang diambil (12,1 ± 5,78 vs. (12,6 ± 6,23);
OR 1,05, 95% CI 0,45-2,45), dosis gonadotropin total yang digunakan (3498,3±1563,1
vs 3527.4±1668,9 IU), atau puncak serum estradiol (473,3 (262,4-615,7) vs 443,8
(285,2-603,5) pg/ml). Namun, total durasi stimulasi secara signifikan lebih lama pada
fase luteal dibandingkan dengan fase folikular (11,8 (± 2,41) vs. 10,7 (±2,71) hari)
(Pereira, et al., 2016)

Rekomendasi

Pada siklus pelestarian kesuburan (onkologi) yang penting, stimulasi pengacakan

ovarium merupakan pilihan yang penting

Kondisional: ++OO

Justifikasi

Kualitas bukti masih rendah mengingat sedikitnya penelitian yang tersedia. Namun,
bukti menunjukkan bahwa kompetensi oosit mungkin tidak dipengaruhi oleh asal fase
luteal dibandingkan dengan fase folikular. Tidak adanya efek buruk pada hasil neonatal
dan kesehatan anak jangka panjang perlu dievaluasi pada skala penelitian yang lebih
besar, terutama pada pasien kanker. Persetujuan pemasaran obat untuk penggunaan
gonadotropin pada fase luteal perlu dipertimbangkan.

10.3 Terapi Anti-estrogen

Pelestarian kesuburan pada kanker payudara merupakan masalah yang kompleks karena
penyakit ini dianggap sebagai penyakit yang sensitif terhadap estrogen. Memang,
stimulasi ovarium untuk pembekuan oosit atau embrio terkait dengan kadar estradiol
serum supra-fisiologis yang secara teoritis dapat mengakibatkan proliferasi sel ganas.

Oleh karena itu, protokol stimulasi inovatif telah dikembangkan dalam upaya untuk
mengurangi potensi bahaya berhubungan dengan kadar estradiol yang tinggi. Pemberian
bersama inhibitor aromatase atau selektif modulator reseptor estrogen selama stimulasi
ovarium sering digunakan.

Bukti

Sebuah tinjauan sistematis menganalisis hasil dari 12 kohort prospektif dan retrospektif
penelitian yang telah menggunakan protokol inhibitor aromatase untuk pelestarian
kesuburan (Rodgers, et al., 2017). Puncak konsentrasi estradiol adalah 337-829 pg/mL,
ketika letrozole dimulai pada hari ke 2-3, tetapi masih lebih tinggi dari yang diamati
pada siklus alami IVF. Mengenai hasil oosit, dalam tinjauan sistematis, dua penelitian
gagal melaporkan perbedaan antara protokol stimulasi inhibitor aromatase dan
konvensional (Checa Vizcaino, et al., 2012, Oktay, et al., 2006) sementara 2 peneliti
lain mengamati penurunan kecil tapi signifikan dengan pemberian letrozole (Domingo,
et al., 2012, Revelli, et al., 2013). Namun, dalam penelitian Revelli jumlah pemberian
FSH lebih rendah pada kelompok inhibitor aromatase, yang mungkin telah membiaskan
hasil.

Rodgers et al juga meninjau 4 studi kohort prospektif dan retrospektif yang

menggunakan tamoxifen pemberian selama stimulasi ovarium. Tingkat puncak estradiol
pada wanita yang distimulasi dengan pemberian tamoxifen bersama lebih tinggi
daripada yang diamati pada siklus alami IVF (Oktay, et al., 2003), namun tetap
sebanding pada wanita yang menjalani OS tanpa tamoxifen (Meirow, et al., 2014). Satu
studi di tinjauan sistematis membandingkan OS dengan letrozole dengan OS dengan
tamoxifen (Oktay, et al., 2005). Sejumlah oosit diambil, dan masing-masing oosit
matang yang diperoleh lebih rendah ketika stimulasi dilakukan dengan tamoxifen
dibandingkan dengan letrozole (6,9±1,1 vs 12,3±2,5) dan (5,1±1,1 vs 8,5±2,6). Namun,
penelitian ini menyajikan kurangnya kekuatan yang dramatis (7 wanita dan 9 siklus
pada kelompok Tamoxifen dan 11 wanita dengan 11 siklus pada kelompok letrozole).

Data tentang bertahan hidup bebas kekambuhan dan kematian hanya tersedia dalam 4
studi tinjauan sistematis,mencakup 464 wanita dengan tindak lanjut maksimal 5 tahun.

Sebuah studi kohort retrospektif pada 639 wanita membandingkan OS dengan letrozole
pada kanker payudara pasien dengan OS tanpa letrozole pada wanita yang datang untuk
cryopreservation elektif (Pereira, et al.,2016). Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam durasi stimulasi (10,9±3,46 vs 10,4±3,69 hari), dan jumlah total gonadotropin
yang diberikan (3502.4±1372.1 vs. 3607.8±1848,6 IU). Namun, puncak estradiol serum
secara signifikan lebih rendah pada wanita yang menerima letrozole (464,5 (315,5-
673,8) vs 1696 (1058-2393) pg/ml). Lebih lanjut, secara signifikan lebih banyak oosit
diambil pada wanita yang menerima letrozole (12,3±3,99 vs. 10,9±3,86) (Pereira, et al.,
2016).

Rekomendasi

Dalam stimulasi ovarium untuk pelestarian kesuburan pada penyakit yang sensitif
terhadap estrogen, penggunaan bersamaan terapi anti-estrogen, seperti letrozole atau
tamoxifen, dapat dipertimbangkan. GPP (Good practice point)

Justifikasi

Kualitas bukti masih rendah mengingat jumlah dan kualitas studi yang tersedia.
Literatur yang ada tentang stimulasi ovarium untuk pelestarian kesuburan pada wanita
dengan kanker yang sensitif terhadap terbatas oleh sifat pengamatannya, jumlah pasien
yang sedikit dan durasi tindak lanjut yang relatif singkat. Pernyataan definitif mengenai
keamanan OS pada wanita dengan diagnosis kanker payudara baru-baru ini akan
membutuhkan studi jangka panjang dan skala besar, dan ini belum ada. RCT yang telah
dilakukan terhadap populasi pasien ini merupakan batasan utama. Tidak diketahui
apakah periode transien peningkatan konsentrasi estrogen selama stimulasi ovarium
berbahaya bagi wanita dengan kanker payudara. Penelitian yang bertujuan untuk
membandingkan efek jangka pendek dan jangka panjang dari stimulasi ovarium dengan
atau tanpa pemberian bersama letrozole sedang berlangsung. Namun, kekhawatiran
penggunaan letrozole di luar label untuk OS dan keamanan telah diajukan mengenai
kemungkinan teratogenisitas yang terkait dengan letrozole.

Protokol inhibitor aromatase mengaktifkan pemicu agonis GnRH (Oktay, et al., 2010,
Reddy, et al., 2014).

Referensi

Alvarez RM, Ramanathan P. Fertility preservation in female oncology patients: the

influence of the type of cancer on ovarian stimulation response. Human reproduction
(Oxford, England) 2016.
Ben-Haroush A, Farhi J, Ben-Aharon I, Sapir O, Pinkas H, Fisch B. High yield of
oocytes without an increase in circulating estradiol levels in breast cancer patients
treated with follicle-stimulating hormone and aromatase inhibitor in standard
gonadotropin-releasing hormone analogue protocols. The Israel Medical Association
journal : IMAJ 2011;13: 753-756.
Boots CE, Meister M, Cooper AR, Hardi A, Jungheim ES. Ovarian stimulation in the
luteal phase: systematic review and meta-analysis. Journal of assisted reproduction and
genetics 2016;33: 971-980.
Cardozo ER, Thomson AP, Karmon AE, Dickinson KA, Wright DL, Sabatini ME.
Ovarian stimulation and in-vitro fertilization outcomes of cancer patients undergoing
fertility preservation compared to age matched controls: a 17-year experience. Journal
of assisted reproduction and genetics 2015;32: 587- 596.
Chan JL, Johnson LN, Efymow BL, Sammel MD, Gracia CR. Outcomes of ovarian
stimulation after treatment with chemotherapy. Journal of assisted reproduction and
genetics 2015;32: 1537-1545.
Checa Vizcaino MA, Corchado AR, Cuadri ME, Comadran MG, Brassesco M, Carreras
R. The effects of letrozole on ovarian stimulation for fertility preservation in cancer-
affected women. Reproductive biomedicine online 2012;24: 606-610.
Das M, Shehata F, Moria A, Holzer H, Son WY, Tulandi T. Ovarian reserve, response
to gonadotropins, and oocyte maturity in women with malignancy. Fertility and sterility
2011;96: 122-125.
Devesa M, Martinez F, Coroleu B, Rodriguez I, Gonzalez C, Barri PN. Ovarian
response to controlled ovarian hyperstimulation in women with cancer is as expected
according to an age-specific nomogram. Journal of assisted reproduction and genetics
2014;31: 583-588.
Domingo J, Guillen V, Ayllon Y, Martinez M, Munoz E, Pellicer A, Garcia-Velasco
JA. Ovarian response to controlled ovarian hyperstimulation in cancer patients is
diminished even before oncological treatment. Fertility and sterility 2012;97: 930-934.
Druckenmiller S, Goldman KN, Labella PA, Fino ME, Bazzocchi A, Noyes N.
Successful Oocyte Cryopreservation in Reproductive-Aged Cancer Survivors.
Obstetrics and gynecology 2016;127: 474-480.
Garcia-Velasco JA, Domingo J, Cobo A, Martinez M, Carmona L, Pellicer A. Five
years' experience using oocyte vitrification to preserve fertility for medical and
nonmedical indications. Fertility and sterility 2013;99: 1994-1999.
Johnson LN, Dillon KE, Sammel MD, Efymow BL, Mainigi MA, Dokras A, Gracia
CR. Response to ovarian stimulation in patients facing gonadotoxic therapy.
Reproductive biomedicine online 2013;26: 337-344.
Lawrenz B, Jauckus J, Kupka M, Strowitzki T, von Wolff M. Efficacy and safety of
ovarian stimulation before chemotherapy in 205 cases. Fertility and sterility 2010;94:
2871-2873.
Lee S, Ozkavukcu S, Heytens E, Moy F, Oktay K. Value of early referral to fertility
preservation in young women with breast cancer. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28: 4683-4686.
Meirow D, Raanani H, Maman E, Paluch-Shimon S, Shapira M, Cohen Y, Kuchuk I,
Hourvitz A, Levron J, Mozer-Mendel M et al. Tamoxifen co-administration during
controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization in breast cancer patients
increases the safety of fertility-preservation treatment strategies. Fertility and sterility
2014;102: 488-495.e483.
Muteshi C, Child T, Ohuma E, Fatum M. Ovarian response and follow-up outcomes in
women diagnosed with cancer having fertility preservation: Comparison of random start
and early follicular phase stimulation - cohort study. European journal of obstetrics,
gynecology, and reproductive biology 2018;230: 10-14.
Oktay K, Buyuk E, Davis O, Yermakova I, Veeck L, Rosenwaks Z. Fertility
preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian
stimulation with tamoxifen. Human reproduction (Oxford, England) 2003;18: 90-95.
Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M, Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast
cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with
tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005;23: 4347-4353.
Oktay K, Hourvitz A, Sahin G, Oktem O, Safro B, Cil A, Bang H. Letrozole reduces
estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian
stimulation before chemotherapy. The Journal of clinical endocrinology and
metabolism 2006;91: 3885-3890.
Oktay K, Turkcuoglu I, Rodriguez-Wallberg KA. GnRH agonist trigger for women with
breast cancer undergoing fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation.
Reproductive biomedicine online 2010;20: 783-788.
Pereira N, Hancock K, Cordeiro CN, Lekovich JP, Schattman GL, Rosenwaks Z.
Comparison of ovarian stimulation response in patients with breast cancer undergoing
ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins to patients undergoing ovarian
stimulation with gonadotropins alone for elective cryopreservation of oocytesdagger.
Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of
Gynecological Endocrinology 2016: 1-4.
Reddy J, Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Triggering final oocyte maturation
with gonadotropinreleasing hormone agonist (GnRHa) versus human chorionic
gonadotropin (hCG) in breast cancer patients undergoing fertility preservation: an
extended experience. Journal of assisted reproduction and genetics 2014;31: 927-932.
Revelli A, Porcu E, Levi Setti PE, Delle Piane L, Merlo DF, Anserini P. Is letrozole
needed for controlled ovarian stimulation in patients with estrogen receptor-positive
breast cancer? Gynecological endocrinology : the official journal of the International
Society of Gynecological Endocrinology 2013;29: 993-996.
Rodgers RJ, Reid GD, Koch J, Deans R, Ledger WL, Friedlander M, Gilchrist RB,
Walters KA, Abbott JA. The safety and efficacy of controlled ovarian hyperstimulation
for fertility preservation in women with early breast cancer: a systematic review.
Human reproduction (Oxford, England) 2017;32: 1033-1045.
Shapira M, Raanani H, Feldman B, Srebnik N, Dereck-Haim S, Manela D, Brenghausen
M, Geva-Lerner L, Friedman E, Levi-Lahad E et al. BRCA mutation carriers show
normal ovarian response in in vitro fertilization cycles. Fertility and sterility 2015;104:
1162-1167.

PART C. PENGAMATAN

11. Penilaian hormonal selama stimulasi ovarium

Pertanyaan kunci: APAKAH TAMBAHAN PENILAIAN HORMONAL

(ESTRADIOL/PROGESTERON/LH) UNTUK PEMANTAUAN ULTRASOUND
MENINGKATKAN EFIKASI DAN KEAMANAN?

11.1 Ultrasound dan penilaian estradiol

Bukti

Sebuah meta-analisis Cochrane pada pemantauan stimulasi ovarium di IVF/ICSI dengan

USG saja dibandingkan dengan USG ditambah konsentrasi serum estradiol gabungan 6
RCT termasuk 781 wanita (Kwan, dkk., 2014). Pemantauan fase stimulasi dengan
menggunakan pengukuran estradiol serum dan USG tampaknya tidak mengurangi
kemungkinan OHSS (6 RCT, OR 1,03, 95% CI 0,48-2,20, 781 wanita), atau
meningkatkan kemungkinan kehamilan klinis (4 RCT, OR 1,10, 95% CI 0,79-1,54, 617
wanita), atau jumlah oosit yang diambil (5 RCT, WMD 0,32, 95% CI -0,60 hingga 1,24,
596 wanita) (Kwan, dkk., 2014).

Rekomendasi

Penambahan pengukuran estradiol ke pemantauan ultrasound mungkin tidak dianjurkan.

++OO

Justifikasi

Berdasarkan bukti yang dipublikasikan saat ini, pemantauan fase stimulasi pada serum
pengukuran estradiol dan ultrasonografi tidak lebih unggul daripada pemantauan dengan
ultrasonografi saja dalam hal dari efikasi dan keamanan. Penambahan estradiol dalam
pemantauan tampaknya tidak meningkatkan kemungkinan kehamilan, jumlah oosit yang
diambil, atau untuk mengurangi kemungkinan OHSS. Dari enam studi yang termasuk
dalam meta-analisis, protokol agonis GnRH digunakan secara eksklusif pada empat di
antaranya, sedangkan dua sisanya digunakan agonis dan antagonis GnRH (Kwan, et
al.,2014).

Dengan demikian, tidak diketahui apakah rekomendasi tersebut valid pada pasien yang
diobati secara eksklusif dengan antagonis GnRH.

11.2 ULTRASOUND DAN PROGESTERON ATAU PENGUKURAN USG DAN

LH.

Saat ini tidak ada bukti yang diterbitkan untuk memungkinkan rekomendasi dirumuskan
sebagai jawaban pertanyaan-pertanyaan ini.

11.3 ULTRASOUND DAN KOMBINASI PENGUKURAN HORMONAL

Bukti

Satu RCT (114 wanita) melaporkan tidak ada perbedaan dalam OHSS (5,3% (3/57) vs
7,0% (4/57), tingkat kehamilan (22,2% vs 25%), atau jumlah oosit yang diambil (11,7 ±
8,4 vs 13,4 ± 7,5) saat pemantauan dilakukan dilakukan dengan USG dengan atau tanpa
pengukuran hormonal (Golan, et al., 1994). Demikian pula, RCT yang lebih baru (63
wanita) melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kehamilan klinis (40,0%
(12/30)) vs 57,5% (19/33)) atau jumlah oosit yang diambil (10,0±5,5 vs. 11,7±8,0)
dengan ultrasound dan hormon pemantauan panel dibandingkan dengan USG saja
(Wiser, et al., 2012). Selanjutnya, tidak ada kasus OHSS dilaporkan baik dalam studi
atau kelompok kontrol (Wiser, et al., 2012).

Rekomendasi

Penambahan panel hormonal yang terdiri dari kombinasi pengukuran estradiol,

progesteron dan LH untuk pemantauan USG mungkin tidak dianjurkan.

++OO

Referensi

Golan A, Herman A, Soffer Y, Bukovsky I, Ron-El R. Ultrasonic control without

hormone determination for ovulation induction in in-vitro fertilization/embryo transfer
with gonadotrophin-releasing hormone analogue and human menopausal
gonadotrophin. Human reproduction (Oxford, England) 1994;9: 1631-1633.
Kwan I, Bhattacharya S, Kang A, Woolner A. Monitoring of stimulated cycles in
assisted reproduction (IVF and ICSI). The Cochrane database of systematic reviews
2014: Cd005289.
Wiser A, Gonen O, Ghetler Y, Shavit T, Berkovitz A, Shulman A. Monitoring
stimulated cycles during in vitro fertilization treatment with ultrasound only--
preliminary results. Gynecological endocrinology : the official journal of the
International Society of Gynecological Endocrinology 2012;28: 429-431.

12. Ketebalan Endometrium

Pertanyaan kunci: APAKAH PEMANTAUAN KETEBALAN ENDOMETRIUM

MEMPENGARUHI EFIKASI DAN KEAMANAN?

Endometrium manusia memiliki peran kunci dalam proses implantasi. Perkembangan

endometrium yang memadai diperlukan untuk terjadinya kehamilan. Endometrium tipis
pada USG selama stimulasi ovarium telah dianggap terkait dengan tingkat keberhasilan
yang buruk setelah IVF, bahkan tanpa adanya pembedahan intrauterine sebelumnya atau
infeksi. Saat ini, hasil dari studi yang menyelidiki hubungan antara ketebalan
endometrium dan hasil IVF saling bertentangan (Kasius, et al., 2014). Sebuah meta-
analisis oleh Kasius et al melaporkan endometrium tipis (≤7 mm) pada 2,4% (10,724
wanita) pasien (Kasius, et al.,2014). Sebuah studi retrospektif yang lebih baru
melaporkan 11% (517 wanita) pasien dengan endometrium dalam siklus ICSI (Coelho
Neto, et al., 2015). Namun, dalam sebuah studi retrospektif besar oleh Holden et al
proporsi pasien dengan endometrium tipis <7mm adalah 5,5% (6331 wanita) pada
siklus IVF (Holden, et al., 2017).

Bukti

Tidak ada penelitian yang membandingkan pemantauan ketebalan endometrium

dibandingkan dengan tidak ada pemantauan menjadi studi yang ideal untuk menjawab
pertanyaan ini. Atau, kami melihat studi yang menyelidiki apakah ketebalan
endometrium dapat diprediksi untuk implantasi dan kelahiran hidup.
Sebuah meta-analisis yang menggabungkan 22 studi prospektif dan retrospektif (10,724
pasien dan siklus) dan beberapa penelitian yang lebih baru menemukan EMT memiliki
sedikit atau tidak ada kapasitas diskriminatif untuk kehamilan klinis (Tabel 8)
(Griesinger et al 2018, Kasius et al 2014, Lamanna et al 2008, Rehman et al 2015, Zhao
et al 2014). Selain itu, penelitian oleh Griesinger et al. melaporkan bahwa kontribusi
independen dari EMT (dinilai pada hari transfer embrio) terhadap kemungkinan
kelahiran hidup kecil dan dapat disebabkan oleh faktor pengganggu (belum ditentukan).
Jika EMT memang merupakan faktor independen yang mempengaruhi hasil, temuan ini
menyiratkan bahwa pada tingkat kelahiran hidup awal 20% meningkatkan 2 mm di
EMT harus menghasilkan peningkatan angka kelahiran hidup sebesar ~1,6%
(Griesinger, et al., 2018).

Tabel 8. Akurasi EMT dalam memprediksi hasil kehamilan

Kekuatan prediksi EMT pada hasil kehamilan

Studi Kohort (n) ROC-AUC

Kasius (2014) 10.724 perempuan dan 0.56
siklus
Studi lainnya
Lamanna 2008 685 perempuan <0.70
Zhao 2014 3319 perempuan 0.60
Rehman 2015 282 perempuan 0.88
Griesinger 2018 1483 perempuan 0.53

Meta-analisis dan beberapa studi yang lebih baru juga melaporkan kemungkinan hamil
yang jauh lebih rendah dengan EMT <8 mm dibandingkan dengan EMT >8 mm (Tabel
9) (Aydin et al 2013, Gallos et al 2018, Kasius et al 2014, Rehman et al 2015, Ribeiro et
al 2018, Wu et al 2014, Yuan et al 2016).

Tabel 9. Probabilitas kehamilan dengan endometrium tipis.

Probabilitas kehamilan dengan EMT

Studi Kohort (n) <8 mm >8 mm Tidak ada

kehamilan
Kasius (2014) 10.724 OR 0.42, 95% CI 0.27-0.67
perempuan dan
 siklus
Studi lainnya
Aydin 2013 593 perempuan 7.1% 35.5-43.9%
Wu 2014 2106 perempuan 13.8% 38.2-47.6% <6 mm
Rehman 2015 282 perempuan 5% 57.2%
Yuan 2016 10.787 23% 37.2-53.3% <4 mm
perempuan
Ribeiro 2018 3350 perempuan 21.8% 35.2%
Gallos 2018 45.279 15.6% 33.1%
perempuan

Sebuah studi kohort retrospektif besar (3319 wanita) melaporkan EMT lebih tebal yang
signifikan pada hari hCG di kelompok kehamilan klinis dibandingkan dengan kelompok
tidak hamil (11,0±2,2 vs 10,3±2,2 mm) (Zhao et al 2014). Sebaliknya, penelitian
prospektif besar pada 435 wanita melaporkan tidak ada perbedaan ketebalan antara
pasien hamil dan tidak hamil (11,2 mm (9,8-12,7) vs 11,1 mm (9,5-12,9) (Zhang et al
2016).

Ketebalan endometrium tertipis di mana kehamilan terjadi adalah 3,7 mm, dalam studi
oleh Holden et al dan 5,6 mm dalam penelitian Coelho Neto et al. Kedua kehamilan
menghasilkan kelahiran hidup (Coelho Neto et al 2015, Holden et al 2017).

Rekomendasi

Pemantauan rutin ketebalan endometrium selama stimulasi ovarium mungkin tidak

dianjurkan.

Kondisional ++OO

Kelompok pedoman menyarankan untuk melakukan pengukuran tunggal endometrium

selama penilaian USG pada hari pemicuan atau pengambilan oosit untuk menasihati
pasien tentang kemungkinan peluang kehamilan yang lebih rendah.

Good practice point

Justifikasi

Ada indikasi bahwa endometrium yang tipis terkait dengan kemungkinan kehamilan
yang sedang berlangsung/klinis yang lebih rendah sebagai faktor independen. Kondisi
endometrium tipis ini jarang terjadi (2-5%). Intervensi untuk perbaikan EMT tipis
memiliki sedikit dasar rasional dan harus ditinggalkan sampai bukti yang bertentangan
muncul.

Penilaian ultrasound tunggal diperlukan untuk mengidentifikasi pasien dengan EMT

yang sangat tipis atau sangat tebal, dan pemeriksaan diagnostik yang tepat harus
dilakukan.

Referensi

Aydin T, Kara M, Nurettin T. Relationship between Endometrial Thickness and In Vitro

Fertilization- Intracytoplasmic Sperm Injection Outcome. International journal of
fertility & sterility 2013;7: 29-34.
Coelho Neto MA, Martins WP, Lima ML, Barbosa MA, Nastri CO, Ferriani RA,
Navarro PA. Ovarian response is a better predictor of clinical pregnancy rate following
embryo transfer than is thin endometrium or presence of an endometrioma. Ultrasound
in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of
Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2015;46: 501-505.
Gallos ID, Khairy M, Chu J, Rajkhowa M, Tobias A, Campbell A, Dowell K, Fishel S,
Coomarasamy A. Optimal endometrial thickness to maximize live births and minimize
pregnancy losses: Analysis of 25,767 fresh embryo transfers. Reproductive biomedicine
online 2018.
Griesinger G, Trevisan S, Cometti B. Endometrial thickness on the day of embryo
transfer is a poor predictor of IVF treatment outcome. Human Reproduction Open
2018;2018: hox031-hox031.
Holden EC, Dodge LE, Sneeringer R, Moragianni VA, Penzias AS, Hacker MR.
Thicker endometrial linings are associated with better IVF outcomes: a cohort of 6331
women. Human fertility (Cambridge, England) 2017: 1-6.
Kasius A, Smit JG, Torrance HL, Eijkemans MJ, Mol BW, Opmeer BC, Broekmans FJ.
Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-
analysis. Human reproduction update 2014;20: 530-541.
Lamanna G, Scioscia M, Lorusso F, Serrati G, Selvaggi LE, Depalo R. Parabolic trend
in endometrial thickness at embryo transfer in in vitro fertilization/intracytoplasmic
sperm injection cases with clinical pregnancy evidence. Fertility and sterility 2008;90:
1272-1274.
Rehman R, Fatima SS, Hussain M, Khan R, Khan TA. Effect of endometrial thickness
on pregnancy outcome after intracytoplasmic sperm injection. JPMA The Journal of the
Pakistan Medical Association 2015;65: 448-451.
Ribeiro VC, Santos-Ribeiro S, De Munck N, Drakopoulos P, Polyzos NP, Schutyser V,
Verheyen G, Tournaye H, Blockeel C. Should we continue to measure endometrial
thickness in modern-day medicine? The effect on live birth rates and birth weight.
Reproductive biomedicine online 2018.
Wu Y, Gao X, Lu X, Xi J, Jiang S, Sun Y, Xi X. Endometrial thickness affects the
outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in normal responders after GnRH
antagonist administration. Reproductive biology and endocrinology : RB&E 2014;12:
96.
Yuan X, Saravelos SH, Wang Q, Xu Y, Li TC, Zhou C. Endometrial thickness as a
predictor of pregnancy outcomes in 10787 fresh IVF-ICSI cycles. Reproductive
biomedicine online 2016;33: 197-205.
Zhang T, He Y, Wang Y, Zhu Q, Yang J, Zhao X, Sun Y. The role of three-dimensional
power Doppler ultrasound parameters measured on hCG day in the prediction of
pregnancy during in vitro fertilization treatment. European journal of obstetrics,
gynecology, and reproductive biology 2016;203: 66-71.
Zhao J, Zhang Q, Wang Y, Li Y. Endometrial pattern, thickness and growth in
predicting pregnancy outcome following 3319 IVF cycle. Reproductive biomedicine
online 2014;29: 291-298.

13. Kriteria Pemicu

Pertanyaan kunci: APAKAH HASIL STIMULASI OVARIUM TERGANTUNG

PADA KRITERIA PEMICU?

13.1 Ukuruan Folikel

Bukti
Sebuah meta-analisis termasuk 7 RCT yang menyelidiki efek penundaan pematangan
oosit akhir selama 24-48 jam. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka kelahiran
hidup (3 RCT, RR 1,14, 0,46-2,83, 354 wanita) atau tingkat kehamilan yang sedang
berlangsung per pengambilan oosit (4 RCT, RR 0,97, 95% CI 0,54-1,74, 743 wanita)
antara hCG awal dan kelompok hCG akhir. Namun, secara signifikan lebih banyak oosit
diambil pada kelompok hCG akhir dibandingkan pada kelompok hCG awal (4 RCT,
MD 1,2, 95% CI 1,11-1,30, 743 wanita) (Chen, et al., 2014).

Dalam meta-analisis ada satu studi yang membandingkan pemicuan pada ukuran folikel
yang berbeda, satu-satunya percobaan yang diidentifikasi oleh pencarian literatur yang
menyelidiki pertanyaan penelitian ini. Dalam RCT ini (190 wanita), pemicuan
dilakukan ketika folikel utama mencapai 18 atau 22 mm. Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara tingkat kelahiran hidup ketika pemicu diberikan ketika folikel utama
adalah 22 mm (35% (34/97)) dibandingkan dengan 18 mm (23% (21/93)) (RR 1,6
(0,98-2,47). Namun, lebih banyak wanita yang mencapai kehamilan sedang berlangsung
(38% (37/97)) dibandingkan dengan kelompok 18-mm (24% (22/93)) (RR 1,6, 95% CI:
1,03–2.5) dan secara signifikan lebih banyak oosit diambil (11,7 ± 5,7 vs 9,7 ± 4,1)
(Mochtar, et al., 2011).

Rekomendasi

Asosiasi ukuran folikel sebagai kriteria pemicu dengan hasilnya belum cukup dipelajari.
Dokter mungkin memilih ukuran folikel di mana pematangan oosit akhir terjadi dipicu
berdasarkan kasus per kasus.

Kondisional ++OO

Keputusan tentang waktu pemicuan dalam kaitannya dengan ukuran folikel multi-
faktorial, dengan mempertimbangkan ukuran pertumbuhan kohort folikel, data
hormonal pada hari pemicu yang dikejar, durasi stimulasi, beban pasien, biaya
keuangan, pengalaman siklus sebelumnya dan faktor organisasi pusat. Paling sering,
pematangan oosit akhir dipicu pada ukuran beberapa folikel terkemuka antara 16-22
mm.

(Titik yang baik untuk dipraktekan)

Justifikasi
Studi yang tersedia telah membandingkan, kecuali satu (Mochtar et al., 2011), ukuran
folikel tidak berbeda sebagai kriteria pemicu tetapi menunda pemberian hCG setelah
kriteria folikuler sonografi telah tercapai. Pemberian hCG kemudian dikaitkan dengan
pengambilan lebih banyak oosit. Sebuah efek pada kemanjuran atau keamanan atau
hasil terkait pasien lainnya tidak dipelajari atau tidak ditunjukkan dalam cara yang
konsisten (misalnya homogen) di seluruh studi.

13.2 Level estradiol

Bukti

Tidak ada studi intervensi yang menyelidiki pemicu berdasarkan kadar estradiol.

Rekomendasi

GDG tidak merekomendasikan untuk mendasarkan waktu memicu pematangan oosit

akhir yang pada tingkat estradiol saja.

(Titik yang baik untuk dipraktekan)

Justifikasi

Tidak ada studi intervensi yang dilakukan untuk menilai penggunaan serum estradiol
sebagai kriteria untuk kapan harus memicu pematangan oosit akhir. Kadar estradiol
serum selama stimulasi ovarium bervariasi tergantung pada ukuran kohort folikel yang
tumbuh, distribusi folikel antara berbagai kelas ukuran dalam kelompok yang
berkembang serta situasi endokrin pasien dan lingkungan endokrin dari siklus stimulasi.
Hubungan kadar estradiol serum dengan hasil gejala klinis dan risiko OHSS telah
dipelajari dalam beberapa studi observasional, tetapi manajemen rekomendasi tidak
dapat diturunkan dari data observasional ini.

13.3 Rasio Estradiol/Folikel

Bukti

Tidak ada studi intervensi yang menyelidiki pemicu berdasarkan kadar estradiol.

Rekomendasi
GDG tidak merekomendasikan untuk mendasarkan waktu pematangan oosit akhir pada
rasio estradiol/folikel saja. (Titik yang baik untuk dipraktekan)

Justifikasi

Tidak ada studi intervensi yang dilakukan untuk menilai penggunaan rasio serum
estradiol dengan folikel sebagai kriteria kapan harus memicu pematangan oosit akhir.
Rasio estradiol dengan folikel akan bervariasi tergantung pada ukuran kohort folikel
yang tumbuh, distribusi folikel antara kelas ukuran yang berbeda dalam kelompok yang
berkembang serta situasi endokrin pasien dan lingkungan endokrin dari siklus stimulasi.
Hubungan rasio estradiol dengan folikel dengan hasil klinis telah dipelajari dalam
beberapa studi observasional, tetapi rekomendasi manajemen tidak dapat diturunkan
dari data pengamatan ini.

Referensi

Chen Y, Zhang Y, Hu M, Liu X, Qi H. Timing of human chorionic gonadotropin (hCG)

hormone administration in IVF/ICSI protocols using GnRH agonist or antagonists: a
systematic review and metaanalysis. Gynecological endocrinology : the official journal
of the International Society of Gynecological Endocrinology 2014;30: 431-437.
Mochtar MH, Custers IM, Koks CA, Bernardus RE, Verhoeve HR, Mol BW, van Wely
M, van der Veen F. Timing oocyte collection in GnRH agonists down-regulated IVF
and ICSI cycles: a randomized clinical trial. Human reproduction (Oxford, England)
2011;26: 1091-1096.

14. Kriteria untuk pembatalan siklus

Pertanyaan kunci: APA SAJA KRITERIA YANG BERARTI MENGENAI

PEMBATALAN SIKLUS UNTUK PREDIKSI HASIL OOCYTE BURUK/TINGGI?

Sejak tahun 1983 –ketika istilah “respon yang buruk” pertama kali dideskripsikan
(Garcia, et al.,1983), tidak ada konsensus internasional mengenai definisi respon buruk
yang tersedia dan definisi yang berbeda digunakan. Pada tahun 2011, the European
Society of Human Reproduction and Endocrinology (ESHRE) mendefinisikan respons
yang buruk sebagai: 'pembatalan siklus atau pengambilan kurang dari empat oosit
dengan protokol stimulasi ovarium konvensional' (Ferraretti, et al., 2011).

Demikian pula, tidak ada definisi konsensus internasional untuk respons tinggi, yang
akan membantu mengidentifikasi wanita yang dapat mengembangkan OHSS dan
memungkinkan melakukan intervensi untuk menghindari berkembangnya kondisi
tersebut.

Bukti

Hasil oosit yang buruk

Terjadinya respon yang buruk dilaporkan bervariasi antara 5,6% dan 35,1% atau 9%
hingga 24% tergantung tentang definisi respon buruk (Oudendijk, et al., 2012).
Pengambilan keputusan untuk menghentikan pengobatan, atau untuk mendorong untuk
memulai siklus lain selalu sulit sehubungan dengan rendahnya jumlah oosit dan harus
diambil secara individual. Faktor lain yang mempengaruhi tingkat kehamilan (misalnya
usia pasien) dan beban terapi kehamilan , harus diperhatikan. Data juga menunjukkan
bahwa kehamilan masih bisa terjadi bahkan pada siklus pertama perempuan
didefinisikan sebagai responden yang kurang baik (Baka, et al., 2006).

Sebuah meta-analisis yang menggabungkan studi kohort prospektif dan retrospektif,

perkiraan gabungan dari tingkat kehamilan untuk responden miskin adalah 14,8%,
dibandingkan dengan 34,5% untuk responden normal (6 kohort penelitian, n=14338
wanita/siklus) (Oudendijk, et al., 2012). Peluang kehamilan sehubungan dengan jumlah
oosit bervariasi di seluruh studi. Wanita dengan 1 oosit diambil memiliki 0-7%, 2 oosit
4,3-15,2%, 3 oosit 8,7-15,6%, dan 4 oosit 11,5-18,6% (4 studi kohort, 8744
wanita/siklus) (Oudendijk, dkk., 2012). Akhirnya, dalam satu penelitian di mana 5 oosit
diperoleh, tingkat kehamilan naik menjadi 22% (Oudendijk, et al., 2012, Timeva, et al.,
2006). Sebuah studi retrospektif besar yang lebih baru melaporkan prediksi angka
kelahiran hidup sebesar 2% (n=541 siklus, 95% CI 2-3%) pada wanita >40 tahun
dengan satu oosit diambil (Sunkara, et al., 2011).

Sebuah studi prospektif besar (1012 wanita, protokol agonis GnRH panjang)
melaporkan tidak ada kelahiran hidup pada wanita dengan AFC <4 (0%), tetapi angka
kelahiran hidup 5% dengan AFC 4 (Jayaprakasan, et al., 2012). Kehadiran satu atau dua
folikel pada responden yang buruk masih dapat menyebabkan kehamilan. Sebuah
retrospektif besar studi (800 siklus, agonis GnRH/protokol antagonis GnRH panjang)
pada responden yang buruk dengan 1 atau 2 folikel >12 mm setelah stimulasi ovarium,
dilaporkan tingkat kehamilan klinis resp. 5,4% (12/223) dan 9,2% (53/577) dan tingkat
kehamilan berkelanjutan dari resp. 4,5% (10/223) dan 7,6% (44/577) (Nicopoullos dan
Abdullah, 2011). Sebuah studi retrospektif besar yang lebih baru (256.381 siklus)
melaporkan tingkat kelahiran hidup 17% ketika jumlah oosit yang diambil antara 0-5
(Steward, et al., 2014).

Hasil oosit yang baik

Insiden OHSS parah yang dilaporkan dalam studi klinis bervariasi dari 2%
(Papanikolaou, et al., 2006) hingga hampir 9% (Toftager, et al., 2016). Insiden respons
tinggi bervariasi dari > 14 hingga >16 jumlah oosit yang diambil (Broer, et al., 2013).
Telah ditunjukkan dalam beberapa studi prospektif bahwa jumlah yang tinggi
pertumbuhan folikel merupakan prediktor independen OHSS (Jayaprakasan, et al.,
2012, Papanikolaou, et al., 2006).

Sebuah studi prospektif besar dengan 2362 wanita menyarankan pembatalan siklus
dengan > 30 folikel berukuran 12 mm selama OS dengan protokol agonis GnRH
panjang (Mathur, et al., 2000). Dalam studi kohort prospektif besar dengan 1801 wanita
(2524 siklus), ambang 18 folikel berukuran 11 mm selama OS dengan protokol
antagonis GnRH memprediksi OHSS parah dengan tingkat sensitivitas 83% dengan
spesifisitas setinggi 84% (Papanikolaou, dkk., 2006). Menurut registri SART, analisis
siklus 256,381 mengungkapkan bahwa pengambilan >15 oosit secara signifikan
meningkatkan risiko OHSS dan tidak menyebabkan peningkatan kelahiran hidup tingkat
dalam siklus segar (Steward, et al., 2014). Sebuah analisis retrospektif besar baru-baru
ini dari uji coba the Engage, Ensure and Trust menemukan bahwa ambang 19 folikel 11
mm pada hari hCG memprediksi OHSS sedang hingga berat dengan sensitivitas 62,3%
dan spesifisitas 75,6% (ROC-AUC 0,73), dan diprediksi OHSS parah dengan
sensitivitas 74,3% dan spesifisitas 75,3% (ROC-AUC 0,77) dalam protokol antagonis
GnRH (Griesinger, dkk., 2016).
Ada hubungan yang kuat antara jumlah oosit dan LBR; LBR naik dengan peningkatan
jumlah oosit hingga 15, mendatar antara 15 dan 20 oosit dan terus menurun melebihi 20
oosit. LBR untuk wanita dengan 15 oosit diambil dalam kelompok usia 18-34, 35-37,
38-39 dan 40 tahun dan lebih adalah 40, 36, 27 dan 16% (Sunkara, et al., 2011).

Rekomendasi

Respons yang buruk terhadap stimulasi ovarium saja bukanlah alasan untuk
membatalkan siklus. Kuat +OOO

Dokter harus menasihati individu dengan respon yang buruk mengenai prospek
kehamilan dan memutuskan secara individual apakah akan melanjutkan siklus ini
dan/atau lebih lanjut. (Titis prakter yang baik)

Dalam siklus agonis GnRH dengan respon ovarium 18 folikel, ada peningkatan risiko
OHSS dan pencegahan langkah-langkah direkomendasikan, yang dapat mencakup
siklus pembatalan. Kuat +OOO

Justifikasi

Tingkat kehamilan yang dilaporkan di antara responden yang buruk terhadap stimulasi
ovarium berbeda antara 0 – maks dilaporkan 18%. Perbedaan ini dapat dijelaskan
dengan jumlah pasti oosit yang diambil, juga sebagai usia pasien dan indikasi untuk
pengobatan.

Meskipun tingkat kehamilan mungkin rendah, tetapi tidak mungkin tidak terjadi. Oleh
karena itu, kami merekomendasikan dokter untuk menasihati pasien secara individu
mengenai prospek kehamilan dan keputusan untuk melanjutkan ini atau perawatan lebih
lanjut.

Mengenai respon tinggi juga tidak ada kriteria yang solid untuk membatalkan siklus.
Respon tinggi mengidentifikasi wanita yang paling berisiko untuk OHSS. Oleh karena
itu, tindakan pencegahan direkomendasikan yang dapat mencakup pembatalan siklus.

Referensi
Baka S, Makrakis E, Tzanakaki D, Konidaris S, Hassiakos D, Moustakarias T, Creatsas
G. Poor responders in IVF: cancellation of a first cycle is not predictive of a subsequent
failure. Annals of the New York Academy of Sciences 2006;1092: 418-425.
Broer SL, Dolleman M, van Disseldorp J, Broeze KA, Opmeer BC, Bossuyt PM,
Eijkemans MJ, Mol BW, Broekmans FJ. Prediction of an excessive response in in vitro
fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in
subgroups: an individual patient data meta-analysis. Fertility and sterility 2013;100:
420-429.e427.
Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L. ESHRE
consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro
fertilization: the Bologna criteria. Human reproduction (Oxford, England) 2011;26:
1616-1624.
Garcia JE, Jones GS, Acosta AA, Wright G, Jr. Human menopausal
gonadotropin/human chorionic gonadotropin follicular maturation for oocyte aspiration:
phase II, 1981. Fertility and sterility 1983;39: 174-179.
Griesinger G, Verweij PJ, Gates D, Devroey P, Gordon K, Stegmann BJ, Tarlatzis BC.
Prediction of Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Patients Treated with
Corifollitropin alfa or rFSH in a GnRH Antagonist Protocol. PloS one 2016;11:
e0149615.
Jayaprakasan K, Chan Y, Islam R, Haoula Z, Hopkisson J, Coomarasamy A, Raine-
Fenning N. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count
thresholds in a prospective cohort of 1,012 women. Fertility and sterility 2012;98: 657-
663.
Mathur RS, Akande AV, Keay SD, Hunt LP, Jenkins JM. Distinction between early and
late ovarian hyperstimulation syndrome. Fertility and sterility 2000;73: 901-907.
Nicopoullos JD, Abdalla H. Poor response cycles: when should we cancel? Comparison
of outcome between egg collection, intrauterine insemination conversion, and follow-up
cycles after abandonment. Fertility and sterility 2011;95: 68-71.
Oudendijk JF, Yarde F, Eijkemans MJ, Broekmans FJ, Broer SL. The poor responder in
IVF: is the prognosis always poor?: a systematic review. Human reproduction update
2012;18: 1-11.
Papanikolaou EG, Pozzobon C, Kolibianakis EM, Camus M, Tournaye H, Fatemi HM,
Van Steirteghem A, Devroey P. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation
syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro
fertilization cycles. Fertility and sterility 2006;85:112-120.
Steward RG, Lan L, Shah AA, Yeh JS, Price TM, Goldfarb JM, Muasher SJ. Oocyte
number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis
of 256,381 in vitro fertilization cycles. Fertility and sterility 2014;101: 967-973.
Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy
A. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis
of 400 135 treatment cycles. Human reproduction (Oxford, England) 2011;26: 1768-
1774.
Timeva T, Milachich T, Antonova I, Arabaji T, Shterev A, Omar HA. Correlation
between number of retrieved oocytes and pregnancy rate after in vitro
fertilization/intracytoplasmic sperm infection. TheScientificWorldJournal 2006;6: 686-
690.
Toftager M, Bogstad J, Bryndorf T, Lossl K, Roskaer J, Holland T, Praetorius L,
Zedeler A, Nilas L, Pinborg A. Risk of severe ovarian hyperstimulation syndrome in
GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol: RCT including 1050 first IVF/ICSI
cycles. Human reproduction (Oxford, England) 2016;31: 1253-1264.

15. Memicu pematangan terakhir oosit

Pertanyaan kunci: APA PILIHAN OBAT UNTUK MEMICU PEMATURASIAN

AKHIR OOSIT DALAM EFIKASI DAN KEAMANAN PADA POPULASI IVF/ICSI
KESELURUHAN?

15.1 URINARY (UHCG) VS REKOMBINAN HUMAN CHORIONIC

GONADOTROPHIN (RHCG)

Bukti

Sebuah meta-analisis Cochrane tidak menemukan perbedaan dalam kelahiran

hidup/tingkat kehamilan yang sedang berlangsung (7 RCT, OR 1,15, 95% CI 0.89-1.49,
1136 wanita), OHSS sedang hingga berat (3 RCT, OR 1.76, 95% CI 0.37-8.45, 417
wanita), OHSS sedang (1 RCT, OR 0,78, 95% CI 0,27-2,27, 243 wanita), OHSS ringan
hingga sedang (2 RCT, OR 1.00, 95%CI 0.42-2.38, 320 wanita), OHSS tidak terdefinisi
(3 RCT, OR 1.18, 95%CI 0.50-2.78, 95 wanita) atau jumlah oosit (12 RCT, MD−0,11,
95% CI 0,70 hingga 0,47, 1744 wanita) antara hCG rekombinan dan urin ketika
digunakan untuk memicu pematangan oosit akhir (Youssef, et al., 2016).

Satu RCT termasuk 100 wanita membandingkan 10.000 IU dengan 5000 IU hCG urin
untuk memicu final pematangan oosit dalam protokol agonis GnRH yang panjang
(Shaltout, et al., 2006). Tidak ada yang signifikan perbedaan tingkat kehamilan (tidak
ditentukan) (35,4% vs 33,3%, kejadian OHSS (8,3% (4/48) vs 2% (1/50)) atau jumlah
oosit yang diambil (7,4±3 vs. 7±3,5) antara 10.000 IU dan 5000 IU uhCG untuk
pematangan oosit akhir (Shaltout, et al., 2006).

Satu RCT termasuk 80 pasien PCOS secara acak menerima 10.000 IU, 5000 IU, atau
2500 IU uhCG untuk memicu pematangan oosit akhir dalam protokol antagonis GnRH
segera setelah 3 atau lebih folikel dari 17 mm atau lebih besar hadir di USG
(Kolibianakis, et al., 2007). Tidak ada perbedaan yang signifikan tingkat kehamilan
yang sedang berlangsung ((25,0% (7/28) vs 30,8% (8/26) vs 30,8% (8/26)), OHSS
parah (1/28 vs. 1/26 vs. 0/26) atau jumlah oosit yang diambil (median 14 vs. 11.5 vs. 9)
antara 10.000 IU, 5000 IU dan 2500 IU uhCG (Kolibianakis, et al., 2007).

Satu RCT termasuk 180 wanita membandingkan 500 g dengan 250 g hCG rekombinan
untuk memicu akhir pematangan oosit dalam protokol agonis GnRH yang panjang
(Madani, et al., 2013). Tidak ada yang signifikan perbedaan tingkat kehamilan klinis
(34,5% (19/55) vs 42,2% (19/45)), terjadinya OHSS (10% (6/60) vs. 6,7% (4/60)) atau
jumlah oosit yang diambil (12,25±5,30 vs. 12,40±6.44) antara 500 g dan 250 g rhCG
(Madani, et al., 2013).

Rekomendasi

Penggunaan hCG rekombinan dan hCG urin sama-samadirekomendasikan untuk

memicu pematangan oosit akhir selama protokol stimulasi ovarium. Kuat ++OO
Dosis rendah hCG urin 5.000 IU untuk pematangan akhir oosit mungkin
direkomendasikan lebih dari dosis 10.000 IU dalam protokol agonis GnRH, karena
dapat meningkatkan keamanan. Kondisional +OOO

Justifikasi

Meta-analisis Cochrane menunjukkan efikasi dan keamanan yang sama untuk hCG urin
dan rekombinan. Dari sebagian besar percobaan (17 dari 18) termasuk dalam meta-
analisis oleh Youssef et al. 2016 yang melakukan downregulasi hipofisis menggunakan
protokol agonis GnRH yang panjang, hanya satu percobaan yang dilakukan
menggunakan protokol antagonis GnRH (Youssef, et al., 2016). Bukti mengenai
protokol antagonis tidak meyakinkan sehingga rekomendasi mungkin tidak berlaku
untuk siklus antagonis GnRH, meskipun tidak ada bukti yang menunjukkan perbedaan
dalam keamanan dan kemanjuran.

Dosis uhCG yang berbeda telah dijelaskan dalam literatur mulai dari 2.000 IU hingga
10.000 IU. Menurut 2 RCT, pengurangan dosis hCG urin (5.000 IU) tampaknya tidak
mempengaruhi kemungkinan kehamilan dibandingkan dengan dosis konvensional
(10.000 IU). Demikian pula, data dari 1 RCT menunjukkan bahwa dosis rendah (250μg)
hCG rekombinan tampaknya tidak mempengaruhi kemungkinan kehamilan karena
dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi (500 g). Probabilitas OHSS berkurang
ketika dosis hCG . yang lebih rendah diberikan tetapi ini tidak mencapai signifikansi
statistik di salah satu dari 3 RCT. Dosis yang lebih rendah

hCG dapat dipertimbangkan ketika respons tinggi yang tidak terduga telah terjadi, dan
protokol agonis panjang GnRH dapat diterapkan.

15.2 LH rekombinan (RLH) VS HCG URINARI (UHCG)

Bukti

Percobaan telah memberikan dosis rLH yang berbeda yang bervariasi dari 5000 IU
(Manau, et al., 2002) menjadi 15000 IU dan tambahan 10.000 IU tiga hari setelah
injeksi pertama (2001).
Meta-analisis Cochrane, yang disebutkan sebelumnya, melaporkan tidak ada perbedaan
dalam kelahiran hidup/berkelanjutan tingkat kehamilan (2 RCT, OR 0,95, 95% CI 0,51-
1,78, 289 wanita), OHSS sedang (2 RCT, OR 0,83, 95% CI 0.40-1.70, 289 wanita) atau
jumlah oosit yang diambil (2 RCT, MD−1.33, 95%CI 3.26 hingga 0.60, 103 wanita)
antara rLH dan uHCG ketika digunakan untuk memicu pematangan oosit akhir
(Youssef, et al., 2016).

Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk memberikan LH rekombinan untuk memicu pematangan

akhir oosit. Kuat +OOO

Justifikasi

Bukti yang tersedia saat ini sangat terbatas untuk memungkinkan penarikan kesimpulan
yang solid. Terdapat heterogenitas besar antara tiga percobaan termasuk sehubungan
dengan metode studi. Oleh karena itu, kami tidak dapat merekomendasikan penggunaan
rLH untuk memicu pematangan oosit akhir.

15.3 Pemicu GnRH Agonis vs HCG

Bukti

Sebuah meta-analisis termasuk 3 RCT (275 wanita) melaporkan perbedaan yang

signifikan dalam kehamilan klinis tingkat mendukung hCG (OR 0,21, 95% CI 0,05-
0,84) (Griesinger, et al., 2006). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah oosit
yang diambil dilaporkan (MD -0,94, -0,33 hingga 0,14) (Griesinger, et al., 2006).

Namun, empat RCT yang diterbitkan setelah meta-analisis menunjukkan bahwa tidak
ada perbedaan yang signifikan dalamtingkat kelahiran hidup (24% (36/152) vs 31%
(47/150) dan 23,5% (4/17) vs 22,2% (4/18) resp.) (Humaidan, et al., 2010,
Papanikolaou, et al., 2011), tingkat kehamilan yang sedang berlangsung ((Humaidan, et
al., 2013) atau tingkat kehamilan klinis (53% (8/15) vs 46% (6/13) (Humaidan, et al.,
2006) antara agonis GnRH dan hCG memicu ketika dukungan luteal yang dimodifikasi
dengan aktivitas LH diberikan setelah pemicu agonis GnRH. Sebuah meta-analisis
Cochrane melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat OHSS antara
agonis GnRH dan hCG untuk tingkat OHSS pada wanita dengan risiko OHSS rendah (6
RCT, OR 0,79, 95% CI 0,18-3,47, 777 wanita) (Youssef, dkk., 2014). Karena
keterbatasan teknis dari meta-analisis, hasil kehamilan dari meta-analisis tidak dapat
digunakan.

Rekomendasi

Penggunaan agonis GnRH untuk pematangan akhir oosit dengan dukungan fase luteal
konvensional dan transfer segar tidak direkomendasikan pada populasi IVF/ICSI umum.
Kuat ++OO

Penggunaan agonis GnRH untuk pematangan akhir oosit, dukungan fase luteal dengan
aktivitas LH dan transfer baru mungkin tidak direkomendasikan untuk responden
normal yang diprediksi. Kondisional +OOO

Justifikasi

Bukti saat ini menunjukkan kerugian dalam tingkat kehamilan yang sedang
berlangsung/klinis dengan agonis GnRH dan dukungan luteal konvensional
dibandingkan dengan hCG pada responden normal. Dua dari studi meta-analisis oleh
Griesinger (Humaidan et al., 2005; Kolibianakis et al., 2005) dihentikan sebelum
waktunya karena perbedaan yang signifikan antara kelompok studi dalam tingkat
kehamilan klinis (Griesinger, et al., 2006).

Bukti terbaru menunjukkan bahwa kerugian ini dapat diatasi dengan menambahkan
aktivitas LH ke LPS. Namun, efek ini perlu dipelajari dalam RCT besar. Jadi, dengan
pengetahuan saat ini kita tidak bisa merekomendasikan pemicu agonis GnRH dengan
LPS yang dimodifikasi untuk populasi IVF/ISCI secara keseluruhan.

Pemicu agonis GnRH untuk (diprediksi) responden tinggi dibahas lebih lanjut dalam
pedoman (bab 17).

15.3.1 TRIPTORELIN 0.1 MG VS DOSIS LEBIH TINGGI

Bukti
Satu RCT termasuk 165 donor oosit membandingkan dosis triptorelin yang berbeda (0,2
mg vs 0,3 mg vs 0,4 mg) untuk pematangan akhir oosit dalam protokol antagonis GnRH
dan dilaporkan tidak signifikan perbedaan jumlah oosit yang diambil (18,4±8,8 vs
18,7±8,9 vs 17,8±10,7) atau oosit matang (16,0±8,5 vs 15,9±7,8 vs 14,7±8.4). Satu
kasus OHSS pada kelompok 0,3 mg (Vuong, et al., 2016).

Rekomendasi

Jika pemicu agonis GnRH dengan triptorelin diterapkan, dosis kisaran 0,1-0,4 mg dapat
dipilih. (Titik praktek yang baik)

Justifikasi

Tidak ada penelitian yang menyelidiki perbandingan langsung hCG dengan dosis agonis
GnRH yang berbeda pemicu dengan triptorelin. Bukti saat ini berasal dari RCT pada
donor oosit, namun, kelompok pedoman berpikir bahwa temuan dapat diekstrapolasi ke
populasi IVF umum.

15.3.2 BUSERELIN 0.2 MG VS 0.5-1-2 MG

Bukti

Tidak ada penelitian yang menyelidiki perbandingan langsung hCG dengan dosis
pemicu agonis GnRH yang berbeda dengan buserelin. Tidak ada studi terkontrol atau
RCT yang dapat ditemukan membandingkan perbedaan dosis buserelin untuk
pematangan oosit akhir. Oleh karena itu, tidak ada rekomendasi yang dapat dirumuskan
mengenai dosis optimal.

15.3.3 LEUPROLIDE 0.15 MG VS 0.5-1-2-4 MG

Bukti

Tidak ada penelitian yang menyelidiki perbandingan langsung hCG dengan dosis
pemicu agonis GnRH yang berbeda dengan leuprolide. Tidak ada studi terkontrol atau
RCT yang dapat ditemukan membandingkan perbedaan dosis Leuprolide untuk
pematangan akhir oosit. Oleh karena itu, tidak ada rekomendasi yang dapat dirumuskan
mengenai dosis optimal.

15.4 Pemicu ganda

Bukti

Sebuah meta-analisis termasuk 4 RCT (527 wanita) membandingkan penggunaan hCG

dengan pemberian kombinasi agonis hCG dan GnRH (pemicu ganda) untuk pematangan
oosit akhir (Ding, et al., 2017). Meta-analisis tersebut menemukan tingkat kehamilan
yang lebih tinggi secara signifikan dengan pemicu ganda dibandingkan dengan pemicu
hCG (2 RCT, RR, 1,55; 95% CI, 1,17-2,06, 320 wanita). Tidak ada perbedaan dalam
jumlah oosit yang diambil (4 RCT, WMD 0,47; 95% CI, -0,42 hingga 1,37,527 wanita)
(Ding, et al., 2017).

Satu RCT, tidak termasuk dalam meta-analisis, membandingkan hCG 6500 IU dengan
pemicu ganda (6500 IU hCG+0.2 mg GnRH agonis) pada 192 wanita responden normal
(Eftekhar, et al., 2017). Tidak ada yang signifikan perbedaan tingkat kehamilan yang
sedang berlangsung (22,9% (20/93) vs 24,2% (24/99)) antara hCG dan pemicu ganda.
Namun, secara signifikan lebih banyak oosit dengan pemicu ganda dibandingkan
dengan pemicu hCG (10,85± 4,71 vs 9,35 ±4,35 (Eftekhar, dkk., 2017).

Rekomendasi

Penambahan agonis GnRH ke hCG sebagai pemicu ganda untuk pematangan akhir oosit
mungkin tidak direkomendasikan untuk prediksi responden normal. Kondisional ++OO

Justifikasi

Meta-analisis yang tersedia dinilai berkualitas rendah. Bukti saat ini dalam bentuk RCT
dilakukan pada responden normal menunjukkan tidak ada perbaikan dalam jumlah oosit
yang diambil, dengan peningkatan angka kehamilan, tetapi temuan ini perlu dievaluasi
lebih lanjut dalam RCT yang dirancang dengan baik. Intervensi tambahan belum
terbukti meningkatkan hasil klinis dalam hal hidup kelahiran/kehamilan yang sedang
berlangsung.
Bukti pada responden yang buruk sangat buruk.

Mengenai pasien dengan riwayat tingkat fertilisasi rendah atau jumlah oosit imatur yang
tinggi, literatur yang ada dibatasi oleh sifat observasionalnya. Selain itu, perbedaan
besar diamati dalam definisi tingkat kematangan rendah, tingkat fertilisasi rendah, dosis
hCG yang diberikan dan yang paling penting sebagian besar karena kurangnya tingkat
LBR dan OHSS sebagai hasil. Pemicu ganda dalam subkelompok pasien ini, tidak dapat
direkomendasikan sampai data tentang kemanjuran dan keamanannya dari RCT
tersedia.

Referensi
Human recombinant luteinizing hormone is as effective as, but safer than, urinary
human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in
in vitro fertilization procedures: results of a multicenter double-blind study. The Journal
of clinical endocrinology and metabolism 2001;86: 2607-2618.
Ding N, Liu X, Jian Q, Liang Z, Wang F. Dual trigger of final oocyte maturation with a
combination of GnRH agonist and hCG versus a hCG alone trigger in GnRH antagonist
cycle for in vitro fertilization: A Systematic Review and Meta-analysis. European
journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2017;218: 92-98.
Eftekhar M, Mojtahedi MF, Miraj S, Omid M. Final follicular maturation by
administration of GnRH agonist plus HCG versus HCG in normal responders in ART
cycles: An RCT. International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran)
2017;15: 429-434.
Griesinger G, Diedrich K, Devroey P, Kolibianakis EM. GnRH agonist for triggering
final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a
systematic review and metaanalysis. Human reproduction update 2006;12: 159-168.
Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Yding Andersen C. Rescue of corpus luteum
function with periovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles
in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study. Reproductive
biomedicine online 2006;13: 173-178.
Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, Yding Andersen C. 1,500 IU
human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase
when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a
prospective, randomized, controlled study. Fertility and sterility 2010;93: 847-854.
Humaidan P, Polyzos NP, Alsbjerg B, Erb K, Mikkelsen AL, Elbaek HO, Papanikolaou
EG, Andersen CY. GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support
according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled
multi-centre studies in IVF patients. Human reproduction (Oxford, England) 2013;28:
2511-2521.
Kolibianakis EM, Papanikolaou EG, Tournaye H, Camus M, Van Steirteghem AC,
Devroey P. Triggering final oocyte maturation using different doses of human chorionic
gonadotropin: a randomized pilot study in patients with polycystic ovary syndrome
treated with gonadotropin-releasing hormone antagonists and recombinant follicle-
stimulating hormone. Fertility and sterility 2007;88: 1382-1388.
Madani T, Mohammadi Yeganeh L, Ezabadi Z, Hasani F, Chehrazi M. Comparing the
efficacy of urinary and recombinant hCG on oocyte/follicle ratio to trigger ovulation in
women undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized controlled
trial. Journal of assisted reproduction and genetics 2013;30: 239-245.
Manau D, Fabregues F, Arroyo V, Jimenez W, Vanrell JA, Balasch J. Hemodynamic
changes induced by urinary human chorionic gonadotropin and recombinant luteinizing
hormone used for inducing final follicular maturation and luteinization. Fertility and
sterility 2002;78: 1261-1267.
Papanikolaou EG, Verpoest W, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P, Tournaye H. A novel
method of luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a
gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of human chorionic
gonadotropin for ovulation triggering: a randomized prospective proof of concept study.
Fertility and sterility 2011;95: 1174-1177.
Shaltout A, Eid M, Shohayeb A. Does triggering ovulation by 5000 IU of uhCG affect
ICSI outcome? Middle East Fertility Society Journal. 2006, pp. 99-103.
Vuong TN, Ho MT, Ha TD, Phung HT, Huynh GB, Humaidan P. Gonadotropin-
releasing hormone agonist trigger in oocyte donors co-treated with a gonadotropin-
releasing hormone antagonist: a dose-finding study. Fertility and sterility 2016;105:
356-363.
Youssef MA, Abou-Setta AM, Lam WS. Recombinant versus urinary human chorionic
gonadotrophin for final oocyte maturation triggering in IVF and ICSI cycles. The
Cochrane database of systematic reviews 2016;4: Cd003719.
Youssef MA, Van der Veen F, Al-Inany HG, Mochtar MH, Griesinger G, Nagi
Mohesen M, Aboulfoutouh I, van Wely M. Gonadotropin-releasing hormone agonist
versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology. The
Cochrane database of systematic reviews 2014: Cd008046.

16. Pendukung Fase Luteal/Luteal Phase Support (LPS)

Pertanyaan kunci: APA EFIKASI DAN KEAMANAN PROTOKOL PENDUKUNG
FASE LUTEAL?

16.1 Progesteron

Bukti

Sebuah meta-analisis Cochrane melaporkan tingkat kelahiran hidup/kehamilan

berkelanjutan yang lebih tinggi dengan progesteron dibandingkan dengan plasebo/tanpa
pengobatan untuk dukungan fase luteal (LPS) (5 RCT, OR 1,77, 95% CI 1,09-2, 86.642
wanita) (van der Linden, dkk., 2015).

Dosis

Meta-analisis Cochrane juga menyelidiki dosis progesteron vagina. Lima studi

membandingkan dosis rendah (≤ 100 mg) dengan dosis tinggi (≥ 100 mg) dan
melaporkan tidak ada perbedaan dalam kelahiran hidup /tingkat kehamilan yang sedang
berlangsung (5 RCT, OR 0.97, 95% CI 0.84-1.11, 3720 wanita) (van der Linden, et
al.,2015). Setelah publikasi tinjauan Cochrane, studi percontohan kecil dilakukan
termasuk 146 wanita, menyelidiki efek peningkatan dosis progesteron pada fase mid-
luteal dalam pasien dengan kadar progesteron di bawah 15 ng/ml. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam angka kelahiran hidup dengan peningkatan dosis progesteron
dibandingkan dengan dosis asli (25% (9/36) vs 17,1% (6/35)) (Aslih, et al., 2017). RCT
kecil lainnya termasuk 111 wanita membandingkan 600 mg progesteron vagina (kapsul)
dengan 90 mg progesteron vagina (gel) dan melaporkan tidak ada perbedaan angka
kelahiran hidup (52,8% (28/53) vs. 42,6% (20/47)) (Michnova, dkk., 2017).

Waktu

Enam RCT menyelidiki waktu inisiasi LPS (Baruffi, et al., 2003, Fanchin, et al., 2001,
Gao, et al., 2018, Mochtar, dkk., 2006, Sohn, dkk., 1999, Williams, dkk., 2001). Satu
RCT dibandingkan dengan LPS awal dengan progesteron pada hari pengambilan oosit
dengan hari setelah pengambilan oosit pada 233 wanita dan melaporkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup (46,6% (48/103) vs 45,7%
(43/94)) (Gao, et al., 2018). Tiga RCT membandingkan LPS awal dengan progesteron
pada malam pengambilan oosit dengan dimulai pada malam transfer embrio di masing-
masing 103, 84 dan 255 wanita dan melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam tingkat kehamilan klinis (masing-masing 27,4% vs 28,8%; 42% vs 29%; 28,1%
(36/128) vs. 29,1% (37/127)) (Baruffi, dkk., 2003, Fanchin, dkk., 2001, Mochtar, dkk.,
2006). Hanya satu Studi melaporkan tingkat kelahiran hidup dan tidak menemukan
perbedaan yang signifikan antara kelompok (21,1% (27/128) vs. 20,5% (26/127); RR
0,97, 95% CI 0,60-1,56) (Mochtar, dkk., 2006). Dua RCT (masing-masing 314 siklus
dan 385 wanita) membandingkan mulai LPS dengan progesteron sebelum pengambilan
oosit (masing-masing 12 jam sebelum pengambilan oosit dan pada malam hari pemicu
hCG) dengan memulai LPS setelah pengambilan oosit (Mochtar, dkk. 2006, Sohn, dkk.,
1999). Mochtar dkk. melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelahiran
hidup (20% (26/130) vs. 21,1% (27/128); RR 0,94, 95% CI 0,58-1,52) atau angka
kehamilan klinis (23,1% (30/130) vs. 28,1% (36/128); RR 0,82, 95% CI 0,54-1,24 antar
kelompok (Mochtar, et al., 2006). Namun, Sohn dkk. menemukan tingkat kehamilan
klinis yang jauh lebih rendah ketika LPS dimulai sebelum pengambilan oosit
dibandingkan setelah (12,9% vs 24,6%) (Sohn, et al., 1999). Satu RCT kecil termasuk
126 wanita dibandingkan memulai LPS dengan progesteron pada hari ke 3 atau hari ke
6 setelah pengambilan oosit dan ditemukan penurunan tingkat kehamilan klinis yang
signifikan ketika LPS dimulai pada hari ke 6 dibandingkan dengan hari ke 3 (44,8% vs
61,0%) (Williams, et al, 2001).

Sebuah meta-analisis termasuk 6 RCT membandingkan penghentian LPS progesteron

pada saat tes kehamilan dengan pemberian progesteron dilanjutkan sampai minggu ke
6/7 dan tidak ditemukan perbedaan bermakna pada angka kelahiran hidup (RR 0,95,
95% CI 0,86-1,05, 369 wanita) atau tingkat kehamilan berkelanjutan (RR 0,97, 95% CI
0,90-1,05, 1066 perempuan) (Liu, et al., 2012).

Rute pemberian

Beberapa penelitian membandingkan kemanjuran rute pemberian progesteron yang

berbeda sebagai LPS. Sebuah meta-analisis IPD membandingkan subkutan dengan rute
vagina (2 RCT, 1435 wanita) (Doblinger et al 2016). Tingkat kelahiran hidup adalah
35,3% (252/714) dengan progesteron subkutan vs 37,6% (271/721) dengan progesteron
vagina (perbedaan risiko -0,02, 95% CI -0,07-0,03). Tidak ada perbedaan dalam insiden
OHSS antara kedua kelompok (27/714 vs 26/721; OR 1,04, 95% CI 0,60-1,81)
(Doblinger et al 2016). Sebuah meta-analisis Cochrane menyelidiki vagina / dubur
dibandingkan dengan rute oral dan melaporkan tidak ada perbedaan antara kelompok
untuk kelahiran hidup/tingkat kehamilan berkelanjutan (4 RCT, OR 1,19, 95% CI 0,83-
1,69, 857 wanita) (van der Linden, dkk., 2015). Meta-analisis Cochrane juga
menyelidiki perbandingan vagina/dubur dengan rute intramuskular dan melaporkan
tidak ada perbedaan dalam kelahiran hidup / berkelanjutan tingkat kehamilan (7 RCT,
OR 1,37, 95% CI 0,94 hingga 1,99, 2039 wanita) (van der Linden, et al., 2015). Sebuah
RCT yang lebih baru termasuk 400 wanita juga menyelidiki intramuskular
dibandingkan dengan rute vagina dan melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat
kehamilan klinis (26,5% (53/200) vs 26,5% (53/200)) (Zargar et al 2016). Satu RCT
yang sangat kecil termasuk 40 wanita menyelidiki intramuskular dibandingkan dengan
rute oral dan melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup (OR 0,71,
95% CI 0,14-3,66) (Iwase et al 2008, van der Linden et al 2015).

Rekomendasi

Progesteron direkomendasikan untuk dukungan fase luteal setelah IVF / ICSI. Kuat
+OOO

Salah satu rute administrasi yang disebutkan sebelumnya (non-oral) untuk progesteron
alami sebagai pendukung fase luteal dapat digunakan. (Titik praktek yang baik)

Dosis progesteron alami telah berkembang secara empiris, biasanya dosis yang
digunakan meliputi:
  50 mg sekali sehari untuk progesteron intramuskular
 25 mg sekali sehari untuk progesteron subkutan
 90 mg sekali sehari untuk gel progesteron vagina
 200 mg tiga kali sehari untuk vagina yang dimikronisasi kapsul dalam minyak
progesteron
 100 mg dua atau tiga kali sehari untuk vagina yang dimikronisasi progesteron
dalam supositoria pati
 400 mg dua kali sehari untuk pessarium vagina.

(Titik praktek yang baik)

Memulai progesteron untuk dukungan fase luteal harus di jendela antara malam hari
pengambilan oosit dan hari ke 3 pasca pengambilan oosit. (Titik praktek yang baik)

Progesteron untuk dukungan fase luteal harus diberikan setidaknya sampai hari tes
kehamilan. (Titik praktek yang baik)

Justifikasi

Progesteron direkomendasikan untuk dukungan fase luteal untuk IVF/ICSI.

Awalan dari dukungan luteal belum dipelajari dengan benar. Studi lebih lanjut
diperlukan untuk menyelidiki kebutuhan dukungan luteal dan waktu yang tepat untuk
mendukung kadar progesteron endogen. Sampai beberapa studi yang telah dilakukan,
dukungan fase luteal harus disediakan di jendela antara malam hari hari pengambilan
oosit dan hari ketiga pasca pengambilan oosit.

Dengan bukti saat ini tersedia, tidak ada perbedaan besar dalam kemanjuran yang
ditemukan dalam perbandingan rute pemberian progesteron yang berbeda atau durasi
progesteron LPS.

Studi luaran kesehatan dalam jangka panjang saat ini masih kurang.

16.2 Dydrogesteron

Bukti

Dosis harian 30 mg dydrogesterone paling sering digunakan untuk LPS.

Sebuah meta-analisis baru-baru ini membandingkan penggunaan dydrogesterone oral
dan progesteron vagina untuk LPS melaporkan tidak ada perbedaan dalam kelahiran
hidup/tingkat kehamilan berkelanjutan (8 RCT, RR 1,08, 95% CI 0,92-1,26, 3386
perempuan) (Barbosa, et al 2018). Sebuah RCT, lebih baru dari meta-analisis, termasuk
1034 wanita, membandingkan dydrogesterone dengan gel progesteron vagina dan juga
melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup (34,4%
(170/494) vs 32,5% (159/489)) (Griesinger et al 2018).

Sebuah RCT kecil termasuk 105 wanita membandingkan penggunaan dydrogesterone

oral dengan plasebo untuk LPS dan tidak menemukan perbedaan statistik dalam tingkat
kehamilan klinis (29,6% (16/54) vs 27,4% (14/51)) (Kupferminc et al 1990).

Rekomendasi

Dydrogesterone mungkin direkomendasikan untuk mendukung fase luteal. Kondisional

+++O

Justifikasi

Jika dibandingkan dengan progesteron, dydrogesterone oral memiliki tingkat kehamilan

berkelanjutan yang serupa. Namun, dalam meta-analisis, hasil dari siklus transfer beku
dan segar dikumpulkan. Selain itu, 3 RCT dalam meta-analisis melaporkan
ketidakpuasan pasien, pemberian oral rute lebih disukai daripada rute vagina
progesteron di 2/3 RCT (wanita di RCT ke-3 menunjukkan tidak ada perbedaan
ketidakpuasan) (Barbosa et al 2018). Studi oleh Tournaye et al. dan Griesinger et al
melaporkan keamanan dan tolerabilitas yang sama pada kedua kelompok perlakuan
(Griesinger, et al., 2018, Tournaye et al 2017).

Karena dydrogesterone adalah progestogen oral-aktif yang berbeda dalam struktur dari
progesteron alami, ada beberapa kekhawatiran mengenai keamanan bagi keturunannya.
Bukti dari 2 RCT tidak menunjukkan perbedaan dalam tingkat anomali kongenital
dibandingkan dengan progesteron alami (Griesinger et al 2018, Tournaye, et al., 2017),
bagaimanapun, GDG menganggap data ini tidak cukup untuk membuat pernyataan
tegas dan kurangnya studi luaran kesehatan jangka panjang.

Beberapa ketidaksepakatan dalam kelompok pedoman mengenai kekuatan rekomendasi

tercatat. Salah satu anggota menganggap bahwa ini harus menjadi rekomendasi yang
kuat, berdasarkan persetujuan keamanan oleh standar ICH-GCP dan sejarah penggunaan
dydrogesterone untuk pencegahan keguguran dini.

16.3 Suplementasi etsradiol

Bukti

Meta-analisis Cochrane, yang disebutkan sebelumnya, melaporkan tidak ada perbedaan

dalam tingkat kelahiran hidup/kehamilan yang sedang berlangsung (9 RCT, OR 1,12,
95% CI 0,91-1,38, 1651 wanita) atau OHSS (2 RCT, OR 0,58, 95% CI 0,20-1,68, 461
wanita) antara progesteron dengan suplementasi estradiol dan progesteron saja (van der
Linden et al 2015). Sebuah RCT, lebih baru daripada meta-analisis, termasuk 220
wanita yang membandingkan progesteron dan progesteron dengan estradiol untuk LPS
melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kehamilan (32,7%
(36/110) vs 36,3% (40/110)) (Ismail Madkour, et al 2016).

Sebaliknya, sebuah RCT yang tidak termasuk dalam meta-analisis menyelidiki efek
penambahan estradiol ke progesteron dosis tinggi (200 mg kapsul vagina 3x/hari + 100
mg intramuskular setiap hari) untuk LPS pada 240 wanita dan melaporkan tingkat
kehamilan klinis yang lebih tinggi secara signifikan dengan suplementasi estradiol pada
wanita yang menjalani agonis GnRH panjang dan protokol antagonis GnRH fleksibel
pendek (43,3% vs. 35% dan 60% vs. 36,6% resp.), tetapi tidak dengan protokol agonis
GnRH pendek (43,3% vs. 40%) (Gizzo et al 2014).

Dua RCT membandingkan dosis estradiol yang berbeda selain progesteron untuk LPS
(Kutlusoy et al 2014, Tonguc et al 2011). Tonguc et al membandingkan progesteron
vagina dengan 3 dosis estradiol yang berbeda (2-4-6 mg) pada 285 wanita dan tidak
menemukan perbedaan angka kehamilan klinis antara kelompok (31,6% (30/95) vs 40%
(38/95) vs 32% (31/95) resp.) (Tonguc, et al., 2011). Kutlusoy et al membandingkan
progesteron vagina dengan estradiol 2 mg dan estradiol 6 mg pada 62 wanita dan tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup antara dosis (37%
(10/27) vs 22,9% (8/35)) (Kutlusoy et al 2014).