Abstrak
Studi Big Data perawatan kesehatan sangat menjanjikan untuk meningkatkan praktik
klinis. Di antara alat analitik, pembelajaran mesin (ML) adalah pendekatan penting yang
telah banyak digunakan oleh banyak industri untuk dukungan keputusan berdasarkan
data. Dalam Big Data, ribuan variabel dan jutaan catatan pasien biasanya ditemukan,
tetapi sebagian besar elemen data tidak dapat digunakan secara langsung untuk
mendukung pengambilan keputusan. Meskipun banyak alat pemilihan fitur dapat
membantu mengidentifikasi data yang relevan, alat ini biasanya tidak cukup untuk
menentukan kelompok data pasien untuk mendukung pembelajaran. Oleh karena itu,
ahli domain dengan pengetahuan keperawatan atau klinik memainkan peran penting
dalam menentukan kriteria nilai atau jenis variabel yang harus dimasukkan dalam kohort
pasien untuk memaksimalkan keberhasilan proyek. Kami mendemonstrasikan proses ini
dengan mengekstraksi kohort pasien (37,
Kata kunci
Big Data, pembelajaran mesin, ekstraksi kohort, perlakuan statin, penelitian translasi
Minat pada analisis Big Data dan kecepatan pertumbuhan data meningkat pesat. Di antara alat Big Data
yang tersedia, teknik pembelajaran mesin (ML) biasanya digunakan untuk mengamati / menangkap pola
dari data secara empiris, yang kemudian dapat digunakan untuk prediksi individual atau jenis dukungan
keputusan berbasis data lainnya. Agar berhasil dengan pekerjaan ini, tantangan awal utamanya adalah
pemilihan kelompok data yang sesuai untuk mendukung ML. Artikel ini menjelaskan fase pertama dari studi
yang lebih besar dan mendemonstrasikan bagaimana kami mengidentifikasi pasien untuk kelompok kami
dari OptumLabs ™ Data Warehouse (OLDW) untuk pekerjaan proyek ML.
Penggunaan SDA adalah pendekatan penelitian kecil namun berkembang dalam keperawatan. Dari tahun 1997
hingga 2003, penelusuran literatur menemukan hanya 82 studi penelitian keperawatan yang menggunakan
pendekatan SDA. Namun, antara 2003 dan 2008, studi SDA dalam keperawatan meningkat sebesar 21% (99
studi), menunjukkan tren penggunaan yang kecil tetapi meningkat (Dunn, Arslanian-Engoren, DeKoekkoek,
Jadack, & Scott,
2015). Tren ini, sebagian, dapat dikaitkan dengan peningkatan akses ke kumpulan data kompleks berskala
besar yang sebelumnya dijelaskan sebagai "Data Besar".
Sejumlah database publik dan pribadi yang besar tersedia untuk para peneliti saat ini. Ini
termasuk database publik seperti file Klaim Penggunaan Umum Medicare (588.415 nyawa
[individu] setiap tahun; Pusat Layanan Medicare & Medicaid, 2015), Pusat Pengendalian
Penyakit Pusat Statistik Kesehatan Nasional (42.000 rumah tangga per tahun; Pusat Kesehatan
Nasional Statistik,
2016), dan Agency for Healthcare Research and Quality Healthcare Cost and Utilization
Project (tujuh juta rumah sakit setiap tahun; Agency for Healthcare Research and Quality,
2016). Basis data ini berisi campuran data klaim asuransi serta data survei dan sensus.
Database pribadi dapat mencakup proyek yang didanai hibah seperti Clinical Translational
Science Institute (62 institusi medis di 32 negara bagian; National Institutes of Health [NIH],
2016a), Patient Centered Outcome Research Institute (47 juta nyawa dengan catatan
kesehatan elektronik [EHRs] dan data hasil yang dilaporkan pasien; Patient Centered
Outcome Research Institute, 2016), dan Healthcare Cost Institute (40 juta nyawa setiap tahun
dari data klaim asuransi; Healthcare Cost Institute, 2016). Akhirnya, dengan bagian Informasi
Kesehatan
44 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
Teknologi untuk Undang-Undang Kesehatan Ekonomi dan Klinik pada tahun 2009, sistem kesehatan
telah menciptakan repositori data skala besar dari data klinis dan administratif dari pelaksanaan EHRs.
Repositori data ini, yang disediakan oleh banyak rumah sakit dalam sistem kesehatan terintegrasi,
dapat berisi data jutaan catatan pasien.
Model penelitian yang muncul adalah pengembangan kemitraan, yang menyediakan data perusahaan
"primer" untuk SDA. Pelopor dalam model baru ini adalah OptumLabs, sebuah perusahaan dari
UnitedHealth Group dan anak perusahaannya Optum (OptumLabs, 2016). OptumLabs adalah kolaborasi
penelitian unik yang awalnya dikembangkan dalam kemitraan dengan Mayo Clinic pada tahun 2013.
Kolaborasi tersebut saat ini memiliki lebih dari 20 mitra mulai dari pusat kesehatan akademik hingga
perusahaan ilmu hayati hingga organisasi profesional, semuanya melakukan SDA menggunakan OLDW,
yang berisi data lebih banyak dari 130 juta nyawa yang tidak teridentifikasi (individu). OptumLabs telah
memperluas OLDW lebih jauh dengan menambahkan EHR yang dinormalisasi dan tidak teridentifikasi.
Kira-kira, 15% dari nyawa pasien terkait dengan klaim asuransi dan EHR memungkinkan studi di seluruh
kontinum kesehatan yang luas.
Kemitraan University of Minnesota dengan OptumLabs bersifat unik karena para penyelidik membeli lisensi
untuk mengakses data di "kotak pasir" aman yang diselenggarakan oleh OptumLabs untuk penelitian yang dapat
bermanfaat bagi pasien dan sistem perawatan kesehatan. Semua analisis data harus diselesaikan dalam kotak
pasir, yang menggunakan perangkat lunak R untuk komputasi statistik dan grafik. Dengan persetujuan sebelumnya,
penyelidik juga dapat membeli perangkat lunak statistik komersial mereka sendiri dan menginstalnya di kotak pasir.
Sebelum membeli lisensi data, penyidik dapat menjelajahi OLDW menggunakan aplikasi perangkat lunak
bernama Natural History of Disease (NHD). NHD memungkinkan penyelidik untuk mengeksplorasi bidang data
OLDW utama, menentukan volume pasien, membuat kelompok kontrol, meninjau rasio peluang, dan menilai
kelayakan melakukan studi SDA. Sebuah komite penelitian, terdiri dari perwakilan dari beberapa mitra OptumLabs,
meninjau semua aplikasi untuk kelayakan dan keselarasan dengan misi OptumLabs. Penyidik yang menggunakan
data dari OLDW untuk penelitian yang didanai biasanya memasukkan data biaya lisensi ke dalam anggaran hibah.
Hak kekayaan intelektual dan komersialisasi penemuan baru diklarifikasi dalam perjanjian Pernyataan Kerja antara
universitas dan OptumLabs sebelum studi. Mitra didorong untuk mempublikasikan hasil studi mereka dan berbagi
hasil pada pertemuan pertukaran ide mitra, yang diadakan setiap bulan. Hak kekayaan intelektual dan
komersialisasi penemuan baru diklarifikasi dalam perjanjian Pernyataan Kerja antara universitas dan OptumLabs
sebelum studi. Mitra didorong untuk mempublikasikan hasil studi mereka dan berbagi hasil pada pertemuan
pertukaran ide mitra, yang diadakan setiap bulan. Hak kekayaan intelektual dan komersialisasi penemuan baru
diklarifikasi dalam perjanjian Pernyataan Kerja antara universitas dan OptumLabs sebelum studi. Mitra didorong
untuk mempublikasikan hasil studi mereka dan berbagi hasil pada pertemuan pertukaran ide mitra, yang diadakan setiap bulan.
Jenis kemitraan ini memberikan manfaat bagi lembaga yang tidak terbiasa melakukan
penelitian dalam kumpulan data kompleks berskala besar. Menurut definisi NIH, Big Data
biomedis mengacu pada kompleksitas, tantangan, dan peluang baru yang disajikan oleh
analisis data gabungan (NIH, 2016b). Riset Big Data menggunakan ilmu tim dan sumber
daya dan
Chi et al. 45
keahlian yang dibutuhkan untuk berhasil menyelesaikan studi semacam itu sangat penting. Kumpulan data
masif saat ini membutuhkan ilmuwan data dengan keahlian dalam analisis data, penggalian data, dan
pemodelan prediktif, serta pakar domain. Keahlian dan sumber daya gabungan dari kemitraan akademik /
perusahaan dapat menyediakan sumber daya ini dan memajukan keinginan institusi untuk melakukan
penelitian Big Data.
Tujuan
Artikel ini membahas contoh lain yang mendemonstrasikan penggunaan dataOptumLabs untuk
meningkatkan pengobatan statin. Statin adalah obat yang sangat efektif untuk menurunkan kolesterol
lipoprotein densitas rendah untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular aterosklerotik —
penyebab utama kematian di seluruh dunia (Mozaffarian et al., 2016; Stone et al., 2014). Uji klinis
dan studi ekstensif mendukung penggunaan kelas obat ini untuk pengobatan, pencegahan primer,
dan pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular aterosklerotik (CVD; Stone et al., 2014). Astudy
dari US Department of Health and Human Services menunjukkan bahwa selama periode waktu
2007-2010, kurang lebih 47% orang Amerika yang berusia lebih dari 65 tahun mengonsumsi statin
atau obat penurun kolesterol lainnya (National Center for Health Statistics, 2014) . Tingkat
penggunaan obat penurun kolesterol telah meningkat kira-kira tujuh kali lipat sejak 1988-1994,
sebagian karena pengenalan dan penerimaan obat statin. Namun, telah dilaporkan bahwa lebih dari
50% pasien menghentikan pengobatan statin dalam waktu 1 tahun setelah memulai pengobatan
(Rublee et al., 2012), menciptakan masalah untuk manajemen klinis yang efektif.
Efek samping (AE) terkait dengan penggunaan statin adalah alasan utama
penghentian pengobatan (Mancini et al., 2011; Maningat, Gordon, & Breslow, 2013).
AE terkait statin yang jarang dialami termasuk miopati, rhabdomyolysis, stroke
hemoragik, dan peningkatan risiko hiperglikemia dan kemungkinan efek kognitif (US
Food and Drug Administration., 2014). Meskipun gejala otot sering dilaporkan pada
pasien yang memakai statin, hubungan langsungnya dengan statin seringkali tidak
jelas (Moriarty et al., 2014; Nissen et al., 2016; Stone et al., 2014). Peningkatan AE
ginjal dan hati telah dilaporkan dalam beberapa studi observasional, tetapi tidak dalam
uji coba statin secara acak (Brooks et al., 2015; Collins & Altman, 2012; Desai, Martin,
& Blumenthal, 2014; Finegold, Manisty, Goldacre, Barron , & Francis, 2014).
46 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
Data
LAMA
Pemrosesan awal
Strategi khas untuk mengelola AE, yang dianggap terkait statin, termasuk mengurangi dosis,
mengganti agen statin, menggunakan statin holiday, atau mencoba terapi penurun kolesterol
alternatif (Brewer, 2003; Fernandez, Spatz, Jablecki, & Phillips, 2011 ). Dalam situasi praktis,
pendekatan tradisional ini diterapkan setelah kejadian AE, menyebabkan banyak orang
menghentikan pengobatan statin. Selain itu, strategi ini juga dapat menimbulkan masalah
terapeutik. Misalnya, beralih ke statin intensitas rendah dapat mengurangi risiko AE, tetapi juga
membatasi penurunan risiko CVD aterosklerotik (Fernandez et al., 2011). Beralih ke terapi
non-statin juga bermasalah, mengingat banyak non-statin memiliki profil AE yang lebih buruk dan
pengurangan risiko yang lebih buruk daripada statin.
Alih-alih mengandalkan strategi reaktif, kami bertujuan untuk menggunakan ML, pemodelan
prediktif, dan pendekatan Big Data untuk mengembangkan strategi proaktif. Alat ini
dimaksudkan untuk mendukung pengambilan keputusan penyedia untuk meresepkan rencana
pengobatan statin yang dipersonalisasi (termasuk agen statin dan dosis) berdasarkan beberapa
karakteristik pasien untuk meminimalkan risiko AE individu. Alasan "personalisasi" dan "proaktif"
sangat mirip dengan proses keputusan hakim di pengadilan, yang biasanya mempertimbangkan
kasus serupa sebelumnya untuk membantu membuat keputusan. Dalam mengembangkan
strategi proaktif, kami berencana untuk menggunakan algoritme ML untuk mengidentifikasi
pasien serupa dan rencana perawatan mereka dalam data, menggeneralisasi rencana
perawatan, dan menggunakannya untuk memprediksi rencana perawatan yang dipersonalisasi
yang meminimalkan risiko AE untuk mendukung keputusan resep.
Dari sudut pandang penelitian translasi, keseluruhan proyek terdiri dari lima komponen
(diringkas dalam Gambar 1), dengan Komponen 1 menjadi fokus artikel ini. Biasanya,
keberhasilan model berdasarkan data sangat dipengaruhi oleh dua faktor penting: (a) data
yang digunakan untuk ML
Chi et al. 47
Komponen 1
Pengobatan
Sasaran klinis
rencana dan Komponen 2
Sumber data kelompok
tingkah laku (mesin
(LAMA)
belajar)
Poten al
Hasil
prediktor
Gambar 2. Peringkasan tugas ekstraksi data (Komponen 1) untuk mendukung ML kami dan aktivitas
penelitian translasi berikutnya (Komponen 2 dan setelahnya).
Catatan. OLDW = Gudang Data OptumLabs; ML = pembelajaran mesin.
dan (b) pilihan metode ML. Kohort asli kami diambil dari database lebih dari 130 juta
pasien yang tidak teridentifikasi, data 20 tahun, dan lebih dari 1.000 variabel. Sebagian
besar elemen data asli tidak dapat digunakan untuk tugas ML. Lebih penting lagi,
mereka dapat menyebabkan kompleksitas pemodelan dan secara negatif
mempengaruhi kemampuan untuk mempelajari pola yang jelas dari data. Oleh karena
itu, penentuan kelompok data yang sesuai sangat penting. Untuk mendukung ML
secara optimal dan aktivitas penelitian translasi terkait, kami mengekstraksi kelompok
data yang sesuai untuk membantu mesin "belajar" dari elemen data tertentu untuk
melakukan tugas tertentu dan menghasilkan strategi proaktif untuk mencegah atau
meminimalkan AE. Secara umum, menentukan kelompok data yang sesuai sangat
penting untuk semua project ML, terutama saat menggunakan data dalam jumlah
besar dalam studi.
metode
Karena kami berencana menggunakan metode ML yang diawasi untuk memprediksi AE dan metode
pengoptimalan untuk memperoleh rencana perawatan yang dipersonalisasi yang meminimalkan risiko AE, tugas
ekstraksi data kami memberikan perhatian khusus untuk memfasilitasi pola "pembelajaran" AE di antara rencana
perawatan individu yang berbeda. Pada artikel ini, kita membahas serangkaian tugas (Gambar 2; Komponen 1
pada Gambar 1) yang digunakan untuk mengekstrak kohort data ini dari OLDW. Rincian spesifik dibahas sebagai
berikut.
48 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
Database yang kami gunakan untuk proyek kami adalah OLDW. Ini adalah gudang data longitudinal
nasional yang terdiri lebih dari 20 tahun klaim administratif dan data EHR yang tidak teridentifikasi.
Ini mewakili populasi besar yang mencakup lebih dari 130 juta penerima manfaat komersial dan
Medicare Advantage, yang terdiri dari sejumlah besar informasi yang mencakup informasi cakupan
asuransi, klaim medis dan farmasi, data lab, kuesioner risiko kesehatan, dan elemen lain yang
memberikan kapasitas substansial untuk melakukan subkelompok yang layak. analisis serta
kemampuan untuk membedakan pola untuk mendukung pengambilan keputusan klinis yang lebih
baik. Studi kami telah disetujui oleh Institutional Review Board (IRB) dari University of Minnesota.
Kriteria inklusi dan eksklusi. Statin adalah obat pilihan bagi pasien CVD untuk mengelola lipid untuk
pencegahan sekunder. Untuk tujuan penelitian kami, kami hanya memasukkan pasien yang memulai statin
setelah CVD awalnya didiagnosis. Penggunaan statin didefinisikan sebagai mengisi resep statin dalam
waktu 90 hari setelah diagnosis CVD (“pengguna statin” pada Gambar 3). Kami juga menggunakan 90 hari
untuk membedakan apakah pasien adalah pengguna yang terus menerus, pengguna yang dihentikan, atau
putus sekolah (detailnya dijelaskan di bagian "Rencana dan Perilaku Perawatan"). Jendela 90 hari adalah
jendela eksposur umum yang sering digunakan oleh para peneliti (Vinogradova, Coupland, Brindle, &
Hippisley-Cox, 2015; Yun et al., 2015).
Untuk mengurangi kerumitan dan kesulitan dalam mempelajari pola dari data, kami memilih
kohort pasien untuk digunakan dalam ML berdasarkan kriteria berikut. Kriteria inklusi pertama
adalah peserta CVD harus berusia 40+ tahun
Chi et al. 49
sabar. Kode International Classification of Diseases-9th Revision (ICD-9) dan Current Prosedural Terminology
(CPT) kode yang digunakan untuk memilih pasien CVD tercantum dalam Bahan Tambahan yang tersedia online.
Prevalensi CVD pada kelompok usia 40 tahun ke atas meningkat secara substansial dengan usia dari 10% menjadi
40% berdasarkan survei nasional dari 2009 hingga 2012 (Mozaffarian et al., 2014). Jadi, kami hanya
mempertimbangkan pasien yang berusia 40 tahun ke atas dan mengalami stroke, serangan jantung, atau
revaskularisasi koroner sejak tahun 2010. Penyakit arteri koroner yang diinduksi radiasi dan CAD terkait
transplantasi jantung dikeluarkan karena mekanisme CAD dan strategi pengobatan berbeda dari CVD biasa.
Kriteria kedua adalah 1 tahun periode bebas obat dan penyakit sebelum tanggal indeks CVD, yang didefinisikan
sebagai tanggal diagnosis CVD pertama mulai dari 2010. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki diagnosis CVD
atau resep statin selama periode tersebut. Studi sebelumnya juga menggunakan periode 1 tahun untuk
memasukkan pasien statin dan CVD baru (Helin-Salmivaara et al., 2010). Kriteria ketiga adalah inisiasi statin dalam
90 hari sejak tanggal indeks CVD. Tanggal indeks statin didefinisikan sebagai tanggal resep statin pertama setelah
tanggal indeks CVD. Kriteria keempat adalah tindak lanjut selama 1 tahun setelah tanggal indeks statin untuk
menentukan pola penggunaan statin: pengguna terus menerus, pengguna yang dihentikan, atau putus sekolah.
Kelima Kriteria ketiga adalah inisiasi statin dalam 90 hari sejak tanggal indeks CVD. Tanggal indeks statin
didefinisikan sebagai tanggal resep statin pertama setelah tanggal indeks CVD. Kriteria keempat adalah tindak
lanjut selama 1 tahun setelah tanggal indeks statin untuk menentukan pola penggunaan statin: pengguna terus
menerus, pengguna yang dihentikan, atau putus sekolah. Kelima Kriteria ketiga adalah inisiasi statin dalam 90 hari
sejak tanggal indeks CVD. Tanggal indeks statin didefinisikan sebagai tanggal resep statin pertama setelah tanggal indeks CVD. Kr
50 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
kriterianya adalah tanggal indeks statin sebelum 1 September 2014. Klaim medis pada OLDW kurang dari
6 bulan masih dalam proses ajudikasi dan belum diselesaikan. Karenanya, kami hanya menggunakan
klaim medis sebelum September 2015 untuk memastikan klaim medis lengkap. Dengan menggunakan
kriteria ini, tanggal indeks statin pasien kohort kami harus antara 1 Januari 2010 dan 31 Agustus 2014.
Kriteria keenam adalah pendaftaran medis dan farmasi terus menerus 1 tahun sebelum tanggal indeks
CVD dan 1 tahun dan 3 bulan setelah tanggal indeks statin . Alasan bahwa kami membutuhkan
pendaftaran berkelanjutan tambahan selama 3 bulan setelah 1 tahun follow up adalah karena kami
menggunakan jendela 90 hari untuk membedakan pasien yang terus menerus dan yang tidak
melanjutkan. Oleh karena itu, kami mungkin memerlukan klaim statin 3 bulan tambahan untuk
mengkategorikan pasien. Kriteria keenam adalah transisi rencana perawatan minimal. Untuk mengurangi
bias dan kompleksitas akibat transisi rencana perawatan, pada langkah berikutnya, kami berencana
mengembangkan model prediksi menggunakan data dari pasien yang mempertahankan rencana
perawatan yang sama (lihat kelompok pasien “tanpa transisi” pada Tabel 2). Dengan kata lain, kelompok
pasien ini hanya memiliki satu rencana pengobatan sebelum statin dihentikan, timbul AE, atau akhir
periode tindak lanjut 1 tahun tercapai. Kriteria terakhir adalah pengecualian peserta yang menggunakan
obat kombinasi. Secara khusus, obat kombinasi termasuk dua atau lebih obat dalam tablet yang sama,
yang salah satunya adalah agen statin. Untuk menjaga agar pasien kohort kami lebih dapat
digeneralisasikan, kami mengeluarkan pasien tersebut dari penelitian kami karena obat kombinasi
mungkin memiliki farmakodinamik dan pola penggunaan yang berbeda untuk pasien yang menerima
terapi. Karena statin sering diberikan pada waktu yang berbeda dari obat lain, seperti saat makan malam
atau sebelum tidur, mengkombinasikannya dengan obat lain secara bersamaan dapat menimbulkan
masalah. Misalnya, jika seorang peserta mengalami efek samping akibat komponen non-statin dari obat
kombinasi, hal itu akan mengubah pengalaman pengobatan mereka dan berpotensi membuat pemodelan
prediktif lebih sulit dan kurang dapat digeneralisasikan untuk obat statin.
Prediktor Potensial
Kami mendefinisikan model kami untuk mendukung keputusan inisiasi resep statin, jadi kami
berencana menggunakan prediktor (variabel) yang hanya dapat diperoleh sebelum resep statin
pertama. Secara spesifik, variabel tersebut meliputi usia, jenis kelamin, ras, indeks massa tubuh
(IMT), status merokok, variabel demografi, jenis dan durasi sejak kejadian CVD, dan variabel lain
yang dapat dikumpulkan dalam kunjungan rutin. Selain itu, variabel komorbiditas klaim
administratif, spesialisasi penyedia, informasi geografis penyedia, dan kuesioner penilaian risiko
kesehatan (seperti nyeri kronis, masalah stres, jam tidur) akan
Chi et al. 51
Intensitas
dimasukkan sebagai prediktor potensial dan digunakan dalam Komponen 2 (Gambar 1) untuk mengembangkan
model prediksi.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa risiko AE dikaitkan dengan agen statin tertentu
(Bellosta, Paoletti, & Corsini, 2004; Cziraky et al., 2006; Fernandez et al., 2011) dan efek dosis
statin (Egan & Colman, 2011) ; Josan & McAlister, 2007; Silva et al., 2007). Jadi, agen statin dan
intensitas dosisnya (rencana pengobatan) adalah dua prediktor penting untuk langkah pemodelan
selanjutnya. Kami juga memisahkan penggunaan statin menjadi tiga kelompok intensitas
(intensitas rendah, sedang, dan tinggi), berdasarkan pedoman 2013 American College of
Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) tentang pengobatan kolesterol darah (Tabel
1; Stone et. al., 2014).
Selain itu, kami mengklasifikasikan perilaku pasien menjadi tiga kelompok — kontinyu, dihentikan,
dan putus sekolah — untuk memfasilitasi pengamatan data yang diekstraksi. Orang yang terus menerus
menggunakan pengobatan statin setidaknya selama 1 tahun tanpa jeda lebih dari 90 hari dikategorikan
ke dalam kelompok berkelanjutan. Jika tidak, pasien dikategorikan sebagai kelompok dihentikan atau
putus sekolah. Kelompok drop-out termasuk pasien yang hanya mendapat satu resep statin selama
masa studi. Gap dihitung sebagai berikut:
Gap hari = tanggal pengisian statin kedua - (tanggal pengisian statin pertama + hari pertama persediaan).
Hasil
Identifikasi AE. AE terkait statin adalah hasil yang menarik dalam model prediksi rencana
pengobatan. AE diidentifikasi selama periode waktu
52 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
Meja 2. Ringkasan Jumlah Rencana Perawatan Statin yang Dimiliki Setiap Pasien Selama Masa Studi.
Perhitungan orang-waktu. Waktu orang untuk risiko AE dihitung sebagai waktu ketika pasien
berisiko AE selama masa penelitian. Kami berhenti menghitung orang-waktu jika pasien
mengalami anAE, berhenti menggunakan statin, atau mencapai akhir waktu observasi
penelitian, mana saja yang terjadi lebih dulu. Tingkat insiden (IR) untuk AE terkait statin
dihitung sebagai jumlah kasus insiden dibagi dengan total orang-waktu dan dilaporkan
sebagai jumlah kasus per 100 orang-tahun.
Hasil
Kami memiliki lebih dari tiga juta pasien CVD di OLDW (Gambar 3). Ada 2.972.256 pasien berusia
40 tahun ke atas. Setelah kami memberlakukan pendaftaran medis dan farmasi terus menerus
selama 1 tahun sebelum dan setelah tanggal indeks CVD, ada 620.728 pasien yang tersisa.
Kemudian, kami mengeluarkan pasien yang memiliki diagnosis CVD atau resep statin dalam periode
1 tahun obat dan bebas penyakit dan memperoleh 66.210 pengguna CVD dan statin baru. Kami
menghapus 13.000 pasien yang tanggal indeks statinnya setelah 31 Agustus,
2014. Setelah memberlakukan pendaftaran berkelanjutan 1 tahun sebelum dan 1 tahun dan
Chi et al. 53
Grup Intensitas
Pasien Umur ( M ±
Statin Jumlah n (%) SD) Laki-laki (%) Rendah, n Moderat, n Tinggi, n
3 bulan setelah tanggal indeks statin, ada 49.420 pasien yang tersisa. Untuk menjaga agar kohort tetap
sederhana dan murni, kami mengeluarkan 1.373 orang yang menggunakan obat kombinasi statin (seperti
ezetimibe / simvastatin, lovastatin / niacin) atau memiliki beberapa resep statin pada hari yang sama. Di
antara 48.047 pasien, 10.541 pasien beralih ke agen statin lain atau memodifikasi dosis statin. Secara
keseluruhan, 37.506 pasien dimasukkan dalam populasi kohort akhir kami yang mengikuti rencana
pengobatan statin yang sama dalam periode waktu yang diamati (Tabel 2).
Tabel 4 merangkum IR dari AE tertentu dengan perlakuan statin yang berbeda. Kami
mengamati setiap AE untuk menunjukkan apakah pasien memiliki berbagai jenis AE selama masa
studi. IR untuk semua jenis AE berkisar dari 7,5 kasus (rosuvastatin) hingga 11,7 kasus
(pravastatin) per 100 orang-tahun. Untuk rhabdomyolysis, IR terendah pada pengguna rosuvastatin
(0,14 kasus per 100 orang-tahun) dan tertinggi pada pravastatin (0,28 kasus per 100 orang-tahun).
Atorvastatin dan simvastatin memiliki IR yang sangat mirip (keduanya 0,27 kasus per 100
orang-tahun) dengan pravastatin. Untuk miopati, kelompok pravastatin memiliki IR terendah (0,15
kasus per 100 orang-tahun), sedangkan pitavastatin memiliki IR tertinggi (1,54 kasus per 100
orang-tahun). Untuk kejadian ginjal, IR berkisar dari 3,06 kasus (rosuvastatin) sampai 7,32 kasus
(pravastatin) per 100 orang tahun. Untuk acara hati, lovastatin memiliki IR terendah dengan 3,55
kasus dan pitavastatin memiliki IR tertinggi dengan 4,69 kasus per 100 orang-tahun. IR kejadian
keracunan berkisar antara 0,05 kasus (simvastatin) dan 1,54 kasus (pitavastatin) per 100
orang-tahun.
54
Tabel 4. IR Tiap AE dalam Perlakuan Statis Berbeda.
Atorvastatin ( n = 14.504) 10,82 (10,18-11,50) 0,27 (0,18-0,40) 0,21 (0,13-0,31) 6,12 (5,64-6,62) 4.62 (4.21-5.06) 0,11 (0,05-0,19)
Simvastatin ( n = 13.749) 10.05 (9.40-10.74) 0,27 (0,18-0,40) 0,26 (0,17-0,39) 5,87 (5,38-6,40) 4,10 (3,70-4,54) 0,05 (0,02-0,13)
Pravastatin ( n = 5.103) 11.68 (10.50-12.95) 0,28 (0,13-0,52) 0,15 (0,05-0,36) 7,32 (6,40-8,33) 4,23 (3,54-5,00) 0,12 (0,03-0,31)
Rosuvastatin ( n = 3.510) 7.47 (6.35-8.73) 0,14 (0,03-0,40) 0,23 (0,07-0,53) 3,06 (2,37-3,90) 0 4,00 (3,20-4,94) 0,09 (0,01-0,33)
Lovastatin ( n = 508) Pitavastatin ( n 7.89 (5.06-11.75) 0 5.19 (2.97-8.44) 3,55 (1,77-6,35) 0
= 117) Fluvastatin ( n = 15) 7.94 (2.58-18.52) 0 1,54 (0,04-8,57) 0 4,69 (0,97-13,70) 1,54 (0,04-8,57)
0 0 0 0 0 0
Kami kemudian membagi seluruh pasien kohort menjadi tiga kelompok — kontinyu, dihentikan, dan putus
sekolah. Di antara populasi kohort, 52% terus-menerus mempertahankan terapi yang sama setidaknya selama
1 tahun, dengan 14,6% dikategorikan ke dalam kelompok putus sekolah, dan sisanya (33,2%) diklasifikasikan
ke dalam kelompok yang tidak dilanjutkan (Tabel 5). Dengan kata lain, ~ 48% pasien berhenti atau putus
dalam 1 tahun setelah memulai pengobatan statin. Kami juga menghitung waktu paparan statin terus menerus
sebagai waktu pasien terus menerus menggunakan statin selama masa tindak lanjut. Rata-rata waktu paparan
statin kontinyu untuk kelompok kontinyu, dihentikan, dan putus sekolah adalah 12 bulan, 4,9 bulan, dan 1,3
bulan, masing-masing.
Kami selanjutnya mengamati perilaku "berkelanjutan," "dihentikan," dan "putus sekolah" di antara
peserta yang mengalami AE. Tabel 6 merangkum observasi dalam hal jumlah pasien AE, total orang-tahun
yang berisiko, dan IR yang ditentukan per 100 orang-tahun. Kami menggunakan kelompok kontinyu
sebagai kelompok referensi untuk mendapatkan rasio tingkat kejadian (IRR) dan membandingkan IR
dengan kelompok yang dihentikan dan putus sekolah untuk setiap AE (Gambar 4).
Untuk AE keseluruhan, orang-tahun yang dikontribusikan setiap pasien pada kelompok yang terus
menerus, tidak dilanjutkan, dan keluar adalah masing-masing 0,95 orang-tahun, 0,39 orang-tahun, dan 0,1
orang-tahun. IR untuk kelompok kontinyu, dihentikan, dan putus sekolah adalah 8,7, 14,3, dan 28,1 kasus
per 100 orang-tahun (Tabel
6). IR dari kelompok yang dihentikan dan putus sekolah secara statistik signifikan dengan tingkat
1,64 kali (95% CI = [1,50, 1,79]) dan 3,23 kali (95% CI = [2,74,
3.80]) lebih besar dari pada kelompok berkelanjutan (Gambar 4).
Untuk rhabdomyolysis, renal, dan hepaticAEs, kelompok kontinyu memiliki IRs terendah (masing-masing
0,18 kasus, 4,82 kasus, dan 3,75 kasus per 100 orang-tahun) dan kelompok putus sekolah memiliki IR
tertinggi (1,74 kasus, 17,11 kasus, dan 10,53 kasus per 100 orang-tahun, masing-masing). Untuk
masing-masing AE ini, IR pada kelompok yang dihentikan dan yang putus sekolah secara signifikan lebih
tinggi daripada pada kelompok yang berkelanjutan.
IR miopati berkisar dari 0,17 kasus pada kelompok putus sekolah hingga
0,37 kasus untuk kelompok yang dihentikan per 100 orang-tahun. IR dari kelompok yang
dihentikan secara signifikan lebih tinggi pada 2,02 kali tingkat kelompok berkelanjutan, dengan
95% CI = [1,16, 3,52]. Namun, IR drop-out
56 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
kelompok tidak berbeda secara statistik jika dibandingkan dengan kelompok kontinyu (IRR = 0,95
dengan 95% CI = [0,13, 6,90]).
Untuk kejadian keracunan, IR berkisar dari 0,06 kasus pada pengguna statin yang dihentikan hingga
0,52 kasus untuk pengguna yang putus sekolah per 100 orang-tahun. Ketika membandingkan IR dengan
kelompok kontinyu, tingkat penghentian adalah 0,67 kali tingkat, tetapi tidak berbeda secara statistik
(95% CI = [0,20, 2,30]). IR dari kelompok drop-out adalah 6,01 kali lebih tinggi dibandingkan pada
kelompok kontinyu (95% CI = [1,76, 20,52]) dan hasilnya signifikan secara statistik.
Diskusi
Artikel ini membahas rencana penelitian translasi yang sedang berlangsung menggunakan ML untuk
menangkap pola dari OLDW dan memprediksi rencana perawatan statin yang dipersonalisasi untuk
meminimalkan AE. Keseluruhan rencana terdiri dari lima komponen (Gambar 1), dan kami melaporkan
pengalaman kami dengan tugas untuk Komponen 1 di artikel ini. Komponen 1 bertujuan untuk mengekstrak
kohort data yang sesuai dan elemen dari OLDW untuk mendukung pola learningAE di antara opsi rencana
perawatan yang berbeda dan melibatkan peserta. Dalam artikel ini, tugas ekstraksi data spesifik
didefinisikan sebagai mengidentifikasi kelompok klinis sasaran, prediktor potensial, rencana pengobatan dan
perilaku, dan hasil klinis.
Dalam penelitian kami, kami mengekstrak kohort dan menyelesaikan tes pendahuluan untuk
memahami karakteristik kohort pasien. Sebanyak 37.506 pasien mempertahankan rencana pengobatan
tetap dan dipilih sebagai kohort terakhir. Di antara pasien tersebut, hampir 39% pasien menggunakan
atorvastatin, diikuti oleh simvastatin, yang merupakan statin kedua yang paling banyak diresepkan yang
mewakili 37% pasien. Kami juga menemukan 52% pasien terus menerus menggunakan statin
setidaknya selama 1 tahun, 48% pasien menghentikan statin atau keluar setelah resep statin pertama
mereka. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya (Rublee et al., 2012; Zhang et al., 2013). Jumlah
rata-rata bulan terapi bagi mereka yang terus menerus mengonsumsi statin dalam kelompok yang terus
menerus, dihentikan, dan putus sekolah adalah, masing-masing, 12 bulan, 4,9 bulan, dan 1,3 bulan.
Kami juga menganalisis AE individu dan kelompok: AE gabungan, rhabdomyolysis, miopati, kejadian
ginjal, kejadian hati, dan kejadian keracunan. Kami menemukan bahwa IR pada kelompok drop-out
umumnya lebih tinggi daripada dua kelompok lainnya dan kelompok berkelanjutan memiliki IR terendah.
Ini mungkin menunjukkan bahwa pasien putus sekolah atau penghentian pengobatan statin mungkin
terkait dengan AE. Sebaliknya, efek samping pada ginjal atau hati dapat mengakibatkan penghentian
terapi statin karena alasan keamanan. Ketika kami melihat AE berdasarkan masing-masing jenis statin,
kami menemukan bahwa kelompok pravastatin memiliki IR tertinggi dari kejadian anyAE,
rhabdomyolysis, dan ginjal; Pengguna pitavastatin memiliki IR tertinggi untuk kejadian miopati, hati, dan
keracunan. Ini mungkin karena
58 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
agen ini umumnya disediakan untuk pasien dengan gejala statin potensi tinggi yang lebih
umum digunakan. Kejadian ginjal dan hati adalah dua AE yang paling umum.
Rhabdomyolysis, miopati, dan kejadian keracunan jarang terjadi.
Ada beberapa batasan dalam proposal ini. Pertama, seluruh proyek penelitian translasi kami
bertujuan untuk mengembangkan jalur pipa (Komponen 1-5 pada Gambar 1) untuk pasien risiko
tinggi dengan CVD. Sebagai proses logis, kami telah mulai mengembangkan jalur pipa ini untuk
populasi statin yang penting ini. Kedua, kami hanya memilih pasien tanpa transisi pengobatan
sebagai kohort pasien yang akan digunakan untuk ML dan kegiatan selanjutnya untuk pekerjaan
pembuktian konsep guna mengurangi kemungkinan bias dalam prediksi AE karena perubahan
dalam rencana pengobatan. Selain itu, AE yang digunakan untuk prediksi adalah yang memiliki
kode ICD-9. AE tidak dapat ditangkap sepenuhnya karena beberapa sangat ringan, seperti nyeri
otot. Dengan kata lain, kami cenderung meremehkan semua kemungkinan AE termasuk
kejadian serius dan kecil ketika pasien menghentikan terapi ketika semua jenis AE terjadi. Ini
adalah batasan data klaim sekunder karena sistem perawatan kesehatan dapat
mendokumentasikan AE yang lebih serius dalam data klaim (misalnya, dicatat dalam kode ICD-9
atau kode prosedur) dan ketika pasien bersedia mencari perawatan. Oleh karena itu, langkah
selanjutnya yang kami rencanakan berfokus pada pencegahan atau meminimalkan AE yang
lebih serius. Akhirnya, kami menggunakan 1 tahun masa tindak lanjut untuk mengkategorikan
pasien. Jika periode lebih pendek, lebih banyak pasien akan diklasifikasikan ke dalam kelompok
berkelanjutan, dan kami akan mengidentifikasi kohort data pasien dengan AE yang lebih sedikit,
dan sebaliknya. Yang penting, kami mengantisipasi kinerja prediksi akan berubah dengan
lamanya periode waktu pengamatan karena pola yang ditangkap mungkin berbeda karena
kohort data yang dipilih. Dari tinjauan pustaka dan pengalaman pakar klinis kami, 1 tahun adalah
waktu yang umum digunakan,
Penggunaan data klaim untuk penggunaan sekunder dalam penelitian keperawatan dapat
menjadi tantangan. Penggunaan utama data yang diberikan dalam pengajuan klaim adalah untuk
mendokumentasikan layanan medis yang disediakan untuk kondisi penyakit tertentu yang ditangani
oleh penyedia medis. Dalam pengaturan perawatan akut, misalnya, aktivitas keperawatan termasuk
dalam biaya kamar dan tidak disebutkan secara terpisah pada klaim asuransi kesehatan. Dengan
demikian, data klaim sangat sulit untuk melacak intervensi dan hasil keperawatan. Proyek statin yang
dijelaskan sebelumnya adalah salah satu ilustrasi dari masalah yang timbul dengan sumber data
klaim untuk penelitian keperawatan. Meskipun kemampuan untuk mengidentifikasi pasien yang
berisiko terkena efek samping statin sangat berharga, elemen data untuk mengukur intervensi
keperawatan tertentu, seperti dampak pendidikan pasien pada identifikasi awal,
Chi et al. 59
Ini bukan untuk mengatakan bahwa mengetahui pasien mana yang berisiko terkena efek samping
terapi statin tidak berharga bagi perawat. Sebaliknya, peringatan yang dihasilkan oleh aplikasi pendukung
keputusan klinis dalam EHR dapat mendorong protokol keperawatan yang mencakup pendidikan pasien,
tindak lanjut panggilan telepon, dan kunjungan klinik yang lebih sering selama masa percobaan statin.
Setiap pasien pada ambang risiko tertentu dapat secara otomatis ditempatkan pada protokol untuk
meningkatkan identifikasi awal masalah untuk kemungkinan intervensi. Indikator pengganti tambahan
atau ukuran hasil untuk tujuan penelitian dapat berupa tanggal pasien beralih ke obat yang berbeda ketika
membandingkan pasien yang ditempatkan pada protokol versus mereka yang tidak.
Meskipun melakukan penelitian keperawatan menggunakan data klaim merupakan tantangan, jika
dikaitkan dengan data EHRs dapat memberikan wawasan yang lebih berharga mengenai dampak intervensi
keperawatan pada hasil. Dengan menghubungkan data EHR (baik rawat inap maupun rawat jalan) dengan
data klaim, seluruh rangkaian perawatan tersedia untuk dianalisis. Menggunakan proyek statin sebagai
ilustrasi, dengan menghubungkan data klaim dengan data EHR, peneliti keperawatan dapat mengekstrak
jenis efek samping yang dialami oleh pasien dan mengidentifikasi metode penyampaian pendidikan pasien
yang menghasilkan hasil terbaik.
Di masa mendatang, kami akan terus mengembangkan jalur penelitian translasi kami menggunakan
kohort pasien CVD yang diekstraksi. Secara bersamaan, kami akan memasukkan penilaian subkelompok
klinis penting, seperti infark miokard, stroke, dan diabetes, dan menerapkan saluran kami untuk
mengidentifikasi rencana perawatan statin yang dipersonalisasi untuk meminimalkan AE untuk
subkelompok pasien tertentu ini.
Catatan Penulis
Jin Wang dan Chih-Lin Chi memiliki kontribusi yang sama pentingnya dalam penulisan.
Pendanaan
Penulis mengungkapkan penerimaan dukungan finansial berikut untuk penelitian, kepenulisan, dan / atau
publikasi artikel ini: Penulis berterima kasih atas dukungan dari AHC Seed Grant melalui University of
Minnesota, NIH-1R01LM011566-01.
60 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
Bahan Pelengkap
Suplemen online tersedia di http://wjn.sagepub.com/supplemental.
Referensi
Badan Penelitian dan Kualitas Kesehatan. (2016). Biaya dan Pemanfaatan Perawatan Kesehatan
Proyek (HCUP). Diambil dari http://www.ahrq.gov/research/data/hcup/index. html
Bellosta, S., Paoletti, R., & Corsini, A. (2004). Keamanan statin: Fokus pada clini-
farmakokinetik kal dan interaksi obat. Sirkulasi, 109 ( 23, Suppl. 1), III50-III57.
Egan, A., & Colman, E. (2011). Menimbang manfaat simvastatin dosis tinggi
terhadap risiko miopati. The New England Journal of Medicine, 365,
285-287.
Fernandez, G., Spatz, ES, Jablecki, C., & Phillips, PS (2011). Miopati statin:
Dilema umum tidak tercermin dalam uji klinis. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 78, 393-403.
Finegold, JA, Manisty, CH, Goldacre, B., Barron, AJ, & Francis, DP (2014).
Berapa proporsi efek samping gejala pada pasien yang memakai statin yang benar-benar disebabkan oleh
obat tersebut? Tinjauan sistematis terkontrol plasebo secara acak
Chi et al. 61
uji coba untuk membantu pilihan pasien individu. Jurnal Kardiologi Pencegahan Eropa,
21, 464-474. doi: 10.1177 / 2047487314525531
Institut Biaya Perawatan Kesehatan. (2016). Tentang Institut Biaya Perawatan Kesehatan. Diterima dari
http://www.healthcostinstitute.org/about
Helin-Salmivaara, A., Lavikainen, PT, Korhonen, MJ, Halava, H., Martikainen, J.
E., Saastamoinen, LK,. . . Huupponen, R. (2010). Pola penggunaan statin di antara 10 kelompok pengguna
baru dari 1995 hingga 2004: Sebuah studi nasional berbasis register.
American Journal of Managed Care, 16, 116-122.
Josan, K., & McAlister, FA (2007). Penurun kolesterol untuk pencegahan sekunder
tion: Dosis statin apa yang harus kita gunakan? Kesehatan Vaskular dan Manajemen Risiko,
3, 615-627.
Mancini, GB, Baker, S., Bergeron, J., Fitchett, D., Frohlich, J., Genest, J.,. . . Paus,
J. (2011). Diagnosis, pencegahan, dan pengelolaan efek samping statin dan intoleransi:
Prosiding Konferensi Konsensus Kelompok Kerja Kanada.
Jurnal Kardiologi Kanada, 27, 635-662.
Maningat, P., Gordon, BR, & Breslow, JL (2013). Bagaimana kita meningkatkan kesabaran
kepatuhan dan kepatuhan terhadap terapi statin jangka panjang? Laporan Aterosklerosis Terkini, 15 ( 1),
Pasal 291.
Moriarty, PM, Jacobson, TA, Bruckert, E., Thompson, PD, Guyton, JR,
Baccara-Dinet, MT, & Gipe, D. (2014). Khasiat dan keamanan alirocumab, antibodi
monoklonal terhadap PCSK9, pada pasien intoleran statin: Desain dan alasan ODYSSEY
ALTERNATIVE, uji coba fase 3 acak. Jurnal Lipidologi Klinis, 8, 554-561. doi: 10.1016 /
j.jacl.2014.09.007
Mozaffarian, D., Benjamin, EJ, Go, AS, Arnett, DK, Blaha, MJ, Cushman,
M.,. . Subkomite Statistik Stroke. (2016). Statistik penyakit jantung dan stroke — Pemutakhiran
2016: Laporan dari American Heart Association. Sirkulasi,
133, e38-e60. doi: 10.1161 / CIR.0000000000000350
Mozaffarian, D., Benjamin, EJ, Go, AS, Arnett, DK, Blaha, MJ, Cushman,
M.,. . . Turner, MB (2014). Statistik penyakit jantung dan stroke — Pembaruan 2015: Laporan dari
American Heart Association. Sirkulasi, 131, e29-e322. doi: 10.1161 / CIR.0000000000000152
Pusat Statistik Kesehatan Nasional. (2014). Health, Amerika Serikat, 2013: With
Fitur khusus pada obat resep. Hyattsville, MD: Penulis. Pusat Statistik Kesehatan Nasional.
(2016). Laporan statistik vital nasional.
Diambil dari http://www.cdc.gov/nchs/products/nvsr.htm National Institutes of Health. (2016a). Penghargaan
Ilmu Klinis dan Translasional
Program. Diambil dari http://www.ncats.nih.gov/ctsa National Institutes of Health. (2016b). NIH Big
Data. Diperoleh dari https: // datasetci-
ence.nih.gov/bd2k/about/what
Nissen, SE, Stroes, E., Dent-Acosta, RE, Rosenson, RS, Lehman, SJ, Sattar,
N.,. . Penyidik GAUSS-3. (2016). Khasiat dan tolerabilitas evolocumab vs ezetimibe pada
pasien dengan intoleransi statin terkait otot: Uji klinis acak GAUSS-3. Jurnal American
Medical Association, 315, 1580-
1590. doi: 10.1001 / jama.2016.3608
62 Jurnal Barat Penelitian Keperawatan 39 (1)
OptumLabs. (2016). Bekerja sama untuk memecahkan tantangan terbesar perawatan kesehatan.
Diambil dari https://www.optum.com/optumlabs.html
Lembaga Penelitian Hasil Berpusat pada Pasien. (2016). Diambil dari http: // www.
pcori.org/
Rublee, DA, Chen, S.-Y., Mardekian, J., Wu, N., Rao, P., & Boulanger, L. (2012).
Evaluasi morbiditas kardiovaskular terkait dengan kepatuhan terhadap terapi atorvastatin. American
Journal of Therapeutics, 19, 24-32.
Silva, M., Matthews, ML, Jarvis, C., Nolan, NM, Belliveau, P., Malloy, M., &
Gandhi, P. (2007). Meta-analisis dari efek samping yang diinduksi obat terkait dengan terapi statin
dosis intensif. Terapi Klinis, 29, 253-260. doi: 10.1016 / j. clinthera.2007.02.008
Batu, NJ, Robinson, JG, Lichtenstein, AH, Bairey Merz, CN, Blum, C.
B., Eckel, RH,. . . Wilson, PWF (2014). Pedoman ACC / AHA 2013 tentang pengobatan kolesterol
darah untuk mengurangi risiko kardiovaskular aterosklerotik pada orang dewasa: Laporan dari
American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Sirkulasi,
129 ( 25, Suppl. 2), S1-S45. doi: 10.1161 / 01.cir.0000437738.63853.7a
Administrasi Makanan dan Obat AS. (2014). FDA memperluas nasihat tentang risiko statin. Diakses
dari http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm Vinogradova, Y.,
Coupland, C., Brindle, P., & Hippisley-Cox, J. (2015). Pasien yang
menghentikan pengobatan statin: Sebuah protokol untuk studi kohort yang menggunakan data perawatan primer. BMJ
Zhang, H., Plutzky, J., Skentzos, S., Morrison, F., Mar, P., Shubina, M., & Turchin,
A. (2013). Penghentian statin dalam pengaturan perawatan rutin: Sebuah studi kohort.
Annals of Internal Medicine, 158, 526-534. doi: 10.7326 / 0003-4819-158-7201304020-00004