Aktivitas Antidiabetes Ekstrak Daun Pepaya (Carica PepayaL.

) Yang Diisolasi dengan

Metode Maserasi PadaMencit Diabetes Yang Diinduksi Aloksan

ABSTRAK
Pengantar: Diabetes melitus merupakan penyakit gangguan metabolisme yang sering
dijumpai di dunia. Pengobatan dengan bahan alam dapat menjadi alternatif yang efektif dalam
mengobati diabetes melitus. Pepaya (Carica pepaya) memiliki banyak aktivitas farmakologi
yang berpotensi sebagai antidiabetik. Objektif: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
kandungan senyawa dalam ekstrak etanol daun pepaya dan pengaruhnya terhadap ekstrak
etanol daun pepaya (Carica pepayaL.) terhadap kadar gula darah mencit diabetes yang
diinduksi aloksan. Metode: Mencit diadaptasi selama 7 hari dan diinduksi pada hari ke-8
dengan aloksan 180 mg/kg secara intraperitoneal. Ekstrak etanol daun pepaya (Carica
pepayaL.) diberikan selama 14 hari dengan dosis 250, 500, dan 1000 mg/kg BB dan
dibandingkan dengan akuades dan aloksan hanya sebagai kontrol negatif dan glibenklamid
dengan dosis 2 mg/kg BB sebagai positif. kontrol. Pengambilan sampel darah dilakukan pada
hari ke 1, 7, dan 14 untuk mengevaluasi kadar glukosa darah sebelum dan sesudah
perlakuan.Hasil: yang terkandung dalam ekstrak etanol daun pepaya antara lain alkaloid,
flavonoid, triterpenoid, tanin, dan saponin. Pemberian ekstrak etanol daun pepaya dengan 3
dosis dan glibenklamid dengan dosis 2 mg/kg BB dapat menurunkan kadar glukosa darah
mencit Wistar diabetes yang diinduksi aloksan. Pemberian ekstrak etanol daun pepaya dosis
1000 mg/kg BB lebih efektif menurunkan kadar glukosa darah mencit Wistar diabetes
dibandingkan dengan glibenklamid 2 mg/kg BB.
Kesimpulan: dari ekstrak daun pepaya kadar gula darah tetapi tidak dapat secara efektif
meningkatkan berat badan pada tikus diabetes.
Kata kunci: Ekstrak Etanol,Carica pepayaL.,Tikus Wistar, Alloxan

Pendahuluan
Diabetes adalah gangguan metabolisme yang ditemukan pada manusia dan hewan. Jenis
diabetes yang paling sering adalah diabetes tipe 2 (1,2) , sedangkan gangguan ini cenderung
meningkat dari tahun ke tahun. Selain itu, salah satu faktor terpenting dalam pengobatan
diabetes adalah pengendalian kadar glukosa darah dengan memperhatikan nutrisi yang
dikonsumsi, termasuk jenis makanan yang menyebabkan peningkatan gula darah (3,4).
Organisme dengan diabetes mellitus biasanya diobati dengan pengobatan modern, yang terdiri
dari obat hipoglikemik oral, suntikan insulin, dan suntikan antidiabetes lainnya (5).
Glibenklamid merupakan obat golongan sulfonilurea yang sering digunakan untuk pengobatan
diabetes tipe 2 (6,7). Namun, obat ini memiliki beberapa efek samping (8,9). Efek samping
termasuk hipoglikemia, mual, dan reaksi kulit seperti eritema multiforme, eksfoliatif. Kadang-
kadang, mereka dapat menyebabkan kelainan pada tes fungsi hati, yang jarang menyebabkan
penyakit kuning kolestatik, hepatitis dan gagal hati (6,31). Menggunakan glibenklamid sering
dapat menyebabkan hipoglikemia fatal dan kelainan hati. Oleh karena itu pengobatan dengan
pengobatan alternatif menjadi suatu inovasi dalam pengembangan obat antidiabetes tanpa efek
samping.Berdasarkan potensi hasil alam yang melimpah di Indonesia, perlu dilakukan
eksplorasi untuk menemukan obat alternatif sebagai antidiabetik (10,11). Salah satu tanaman
yang dapat dimanfaatkan sebagai obat antidiabetes adalah pepaya (Carica pepaya) dengan
daunnya sebagai agen antidiabetes. Beberapa penelitian sebelumnya melaporkan bahwa daun
papaya berpotensi menjadi obat antidiabetes. Rojop dkk.2014 mengungkapkan pepaya daun
memiliki efek hipoglikemik pada tikus yang diinduksi dengan streptozotocin (STZ) (12). Hasil
Airaodion et al. (2019) ekstrak dariCarica pepayadaun memiliki efek hipoglikemik pada tikus
yang diinduksi dengan aloksan (13). Berdasarkan hasil penelitian sebelumnya, penelitian ini
mencoba melakukan inovasi dengan penggunaan pelarut etanol dan metode maserasi untuk
mendapatkan ekstrak daun pepaya. Selain itu, ekstrak daun pepaya dalam penelitian ini
diekstraksi menggunakan maserasi untuk aplikasi dalam skala besar dan mudah digunakan oleh
masyarakat. Oleh karena itu, penelitian ini menyelidiki ekstrak daun pepaya yang diperoleh
melalui metode maserasi terhadap efek hipoglikemik pada mencit yang diinduksi aloksan.
Bahan dan Metode
Hewan
Hewan coba yang digunakan dalam penelitian ini adalah mencit Wistar dengan berat badan
antara 25-35 g. Mencit diaklimatisasi selama 7 hari. Mereka dimasukkan ke dalam kandang,
diberi air bersih ad libitum dan pakan pelet komersial standar. Kode etik, peraturan
kelembagaan dan nasional tentang hewan hidup dipatuhi dengan ketat. Hewan yang digunakan
dalam penelitian ini mendapat persetujuan etik dari Health Research Ethical Clearance
Commission Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga dengan
nomor390/HRECC.FODM/VIII/2020.
Persiapan untuk Ekstrak Daun Carica papaya
Daun dibilas dengan aquades, kemudian dikeringkan dengan oven pada suhu 60°C dan digiling
menjadi bahan kasar dengan diameter sekitar 1 mm. Ekstraksi dilakukan dengan ekstraksi
dingin menggunakan metode maserasi ke dalam pelarut etanol 96% selama 48 jam
menggunakan metode “intermittent shaker” untuk mendapatkan ekstrak. Ekstrak diuapkan
dengan alat rotary evaporator dengan kecepatan 50 rpm pada suhu 40°C sampai diperoleh
ekstrak pekat. Ekstrak pekat kemudian ditempatkan dalam gelas kimia dan ditutup dengan
aluminium foil dan disimpan dalam lemari es pada suhu 4 ° C untuk menghindari kerusakan.
Pelarut yang digunakan adalah Sodium carboxylmethyl cellulose (CMC Na) dengan
konsentrasi 1% untuk mendapatkan ekstrak daun pepaya dengan beberapa konsentrasi.
Uji Flavonoid : Sampel sebanyak 1 g ditambahkan ke dalam 10 mL air panas, dididihkan
selama 5 menit, dan disaring selagi panas. Kemudian diambil 5 mL dan ditambahkan 0,1 g
serbuk Mg, 1 mL asam klorida pekat dan 2 mL amil alkohol, dikocok dan dibiarkan hingga
terpisah. Warna yang dihasilkan pada lapisan amil alkohol diamati.
Tes Tanin : Sampel sebanyak 5 g dicampur dengan 10 mL akuades, disaring, kemudian
filtratnya diencerkan dengan akuades sampai tidak berwarna. Kemudian 2 mL larutan
ditambahkan ke 1 sampai 2 tetes reagen besi klorida.
Uji Alkaloid : Sampel sebanyak 0,5 g ditambahkan 1 mL asam klorida 2 N dan 9 mL aquades,
dipanaskan di atas penangas air selama 2 menit, kemudian didinginkan dan disaring. Filtrat
digunakan untuk uji alkaloid. Diambil 3 tabung reaksi kemudian filtrat sebanyak 0,5 mL
dimasukkan ke dalam masing-masing tabung reaksi. Pada masing-masing tabung ditambahkan
2 tetes reagen, dan diamati hasilnya.
Tes Steroid / Triterpenoid : Sampel sebanyak 0,5 g dilarutkan dengan etanol ditambah eter
dalam cawan porselen, kemudian diuapkan hingga kering. Kemudian ditambahkan 5 tetes
H²SO⁴ pekat dan 3 tetes asam asetat anhidrat
Uji Saponin : Sampel sebanyak 0,5 g dicampur dengan 10 mL air panas, kemudian
didinginkan dan dikocok kuat-kuat selama 10 detik hingga terbentuk buih. Kemudian
ditambahkan 1 tetes HCl 2 N untuk mengamati ketahanan buih, adanya buih yang mantap
menunjukkan adanya saponin.
Uji Toksisitas Akut : Sampel sebanyak 20 ekor mencit Wistar dibagi secara acak menjadi 4
kelompok perlakuan (AD) yang terdiri dari 5 ekor mencit per kelompok. Mereka diberi ekstrak
etanol daun pepaya (Carica pepayaL.) dengan dosis oral 100, 500, 1000, dan 3000 mg/kg
menggunakan gavage lambung. Mencit diberi pakan dan minuman bersih ad libitum, kemudian
diamati selama 14 hari untuk mengetahui toksisitas dan mortalitas.
Uji Toksisitas Subakut : Sampel sebanyak 20 ekor mencit Wistar dibagi secara acak menjadi
4 kelompok perlakuan (AD) yang terdiri dari 5 ekor mencit per kelompok. Mereka diberi
ekstrak daun pepaya (Carica pepayaL.) dengan dosis 100, 500, 1000, dan 3000 mg/kgBB per
oral setiap hari selama 4 minggu. Mencit diberi pakan dan minum ad libitum, kemudian diamati
setiap hari untuk mengetahui toksisitas dan mortalitas.
Tes antidiabetes : Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan metode yang dijelaskan oleh
Ibeh dan Ezeaja (2011) dengan beberapa modifikasi (14).Mencit wistar diinduksi dengan
injeksi aloksan monohidrat yang dilarutkan dalam larutan buffer saline 0,9% dengan dosis 180
mg/kg BB secara intraperitoneal. Kadar glukosa darah puasa masing-masing mencit diukur
pada hari ke-5 setelah injeksi aloksan menggunakan kit glukosa. Setelah 8 hari, hewan dengan
glukosa darah puasa 250 mg/dL atau lebih dianggap diabetes dan digunakan untuk penelitian.
Hewan coba dibagi menjadi lima kelompok, masing-masing kelompok terdiri dari lima ekor
mencit sebagai berikut: Kelompok kontrol normal hanya diberi aquades, kelompok kontrol
positif diberi glibenklamid dosis 2 mg/kg berat badan, kelompok kontrol model hanya diberi
aloksan 180 mg/kg dosis berat badan,Carica pepaya kelompok perlakuan diberikan ekstrak
daun papaya masing-masing kelompok dosis 250, 500, dan 1000 mg/kg BB. Semua perlakuan
diberikan secara oral dengan gavage lambung. Kadar glukosa darah puasa mencit diukur pada
hari ke 1, 7, dan 14 setelah perlakuan. Sampel darah dikumpulkan dan glukosa darah diukur
dengan kit glukometer instan Accuchek. Instrumen ini memiliki beberapa keunggulan, antara
lain ukuran sampel yang dibutuhkan kecil (0,6 L), mudah digunakan, dan hasilnya cepat, hanya
dalam waktu 4 detik.
Analisis data
Semua data penelitian dianalisis menggunakan software SPPS 22. Uji One-Way ANOVA
digunakan untuk menentukan signifikansinya. Perbedaan antar kelompok diuji menggunakan
uji Tukey. Perbedaan yang signifikan ditemukan pada P<0,05.
Hasil
Uji toksisitas akut : Selama 7 hari pengujian, tidak ada kematian pada tikus setelah pemberian
oral dosis tunggal (100, 500, 1000, 3000 mg/kg berat badan) dari ekstrak daun pepaya, tidak
ada bukti toksisitas atau kematian yang tercatat. Hasil ini menunjukkan bahwa dosis mematikan
50 (LD50) dari ekstrak daun pepaya lebih tinggi dari 3000 mg/kg berat badan.
Uji Toksisitas Subakut : Setelah pemberian rutin harian ekstrak etanol daun Carica pepayaL.
selama 4 minggu, tidak ada bukti toksisitas atau kematian yang tercatat dan tidak ada perubahan
berat badan yang signifikan pada akhir pengobatan dengan ekstrak daun pepaya.
Skrining Fitokimia Ekstrak Daun Pepaya :
Hasil ini menunjukkan bahwa Ekstrak daun pepaya mengandung alkaloid, flavonoid,
triterpenoid, tanin dan Saponin seperti terlihat pada Tabel 1.
Tabel 1.Fitokimia ekstrak daun etanolik Carica pepaya

Catatan: (+) menunjukkan hasil positif dari ekstrak daun pepaya

Efek antidiabetes dari ekstrak daun Carica pepaya pada kadar glukosa darah
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian aloksan meningkatkan kadar glukosa darah
secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol normal.P<0,05). induksi dari ekstrak
daunpepayadan glibenclamide mengurangi kadar glukosa darah secara signifikan
dibandingkan dengan kelompok kontrol model (P <0,05). Selain itu, induksi terus menerus
daun pepaya menurunkan kadar glukosa darah hingga menyerupai nilai kelompok normal,
terutama pada dosis 1000 mg/kg berat badan (Tabel 2).
Tabel 2.Efek dari ekstrak daun pepaya terhadap kadar glukosa darah mencit setelah 14
hari perlakuan.

Data menyatakan mean ± SD (n=5).*P<0,05 dibandingkan antara kelompok kontrol normal

dan kelompok perlakuan.**P<0,01 dibandingkan antara kelompok kontrol normal dan
kelompok perlakuan.#P<0,05 dibandingkan antara model kelompok kontrol dan kelompok
perlakuan.##P<0,01 dibandingkan antara model kelompok kontrol dan kelompok perlakuan.
Efek antidiabetes dari ekstrak daun pepaya pada Berat badan
Pemberian aloksan tidak menurunkan berat badan mencit Secara signifikan (P>0,05).
Sementara itu, induksi ekstrak daun pepaya dan glibenclamide tidak Secara signifikan
meningkatkan berat badan tikus (P>0,05). Induksi Dari ekstrak daun pepaya secara berturut-
turut selama 14 hari tidak mampu meningkatkan berat badan secara efektif di luar kelompok
kontrol model.
Tabel 3.Perubahan rerata bobot badan mencit setelah perlakuan hari ke-14 dengan
ekstrak etanol daun pepaya

Data menyatakan mean ± SD (n=5).*P<0,05 dibandingkan antara kelompok kontrol normal

dan kelompok perlakuan.**P<0,01 dibandingkan antara kelompok kontrol normal dan
kelompok perlakuan.#P<0,05 dibandingkan antara model kelompok kontrol dan kelompok
perlakuan.##P<0,01 dibandingkan antara model kelompok kontrol dan kelompok perlakuan.

Pembahasan
Uji toksisitas dilakukan untuk mengetahui keamanan ekstrak dalam metabolisme tubuh. Ada
dua tes toksisitas seperti akut dan subakut. Uji toksisitas akut penting untuk mengukur
dan mengevaluasi karakteristik toksik suatu zat kimia. Tes ini memberikan informasi tentang
bahaya bagi kesehatan manusia yang berasal dari zat kimia yang terpapar secara oral ke tubuh
dalam jangka pendek. Sementara itu, uji toksisitas subakut dilakukan untuk mengetahui efek
jangka panjang obat tersebut. Parameter yang sering digunakan adalah adanya toksisitas dan
mortalitas pada mencit.
Penelitian ini dilakukan untuk memvalidasi penggunaan secara ilmiah dari ekstrak daun
pepaya dalam pengobatan etno yang digunakan dalam in vivo dan in vitro diabetes mellitus.
Pemberian oral ekstrak daun pepaya ditoleransi dengan baik dalam semua dosis (100 – 3000
mg/kg berat badan) tanpa kematian diamati dalam 4 minggu. Hewan-hewan itu tidak
menunjukkan tanda tanda klinis yang terlihat, seperti mengantuk, depresi, gerakan menurun
dan menggumpal. Tidak ada toksisitas di ekstrak daun pepaya bahkan pada dosis 3000 mg/kg
berat badan. Hal ini diperkuat dengan temuan Fabricant & Farnsworths (2001) yang
menyatakan bahwa tanaman obat telah digambarkan memiliki keunggulan dalam estimasi
toksisitas berdasarkan penggunaan jangka panjangnya oleh manusia dan oleh karena itu
senyawa bioaktif yang berasal dari tanaman tersebut dapat memiliki toksisitas rendah pada
hewan dan manusia (15,16).
Mencit diinduksi dengan aloksan untuk meningkatkan kadar glukosa darahnya. Kadar glukosa
darah mencit diukur pada hari ke 5 setelah injeksi aloksan dengan kit glukosa. Setelah 8 hari,
tikus dengan 250 mg/dL glukosa darah puasa dianggap diabetes dan digunakan untuk
penelitian. Aloksan yang diinduksi ke peritoneum hewan coba dapat menyebabkan kerusakan
selektif pada sel beta pankreas (17). Aloksan adalah agen yang menyebabkan diabetes mellitus
(18). Secara in vitro, aloksan menyebabkan sel beta pankreas mengalami nekrosis dengan
merangsang intraseluler H²O² (19,20). Aloksan menyebabkan hiperglikemia dalam 2-3 hari.
Juga menghambat hemostasis sel, yaitu kematian sel dini akibat terganggunya proses oksidasi
sel. Peningkatan konsentrasi ion kalsium mempercepat kerusakan sel beta
pankreas. Kerusakan ini menyebabkan gangguan pada sekresi insulin, yang menurunkan
jumlah insulin (21). Hal ini menyebabkan ketidakmampuan tubuh untuk menggunakan
glukosa sebagai sumber energi (22). Perlakuan diberikan pada hari ke-8 yaitu sehari
setelah terjadi peningkatan kadar glukosa darah dan diberikan selama 14 hari. Hasil
pemeriksaan kadar glukosa darah menunjukkan bahwa pemberian glibenklamid dan ekstrak
daun pepaya menurunkan kadar glukosa darah secara efektif. Ekstrak etanol dari daun Carica
pepayaL. yang diberikan pada tikus diabetes efektif dalam menurunkan kadar glukosa darah
setelah 14 hari pemberian, dibandingkan dengan kelompok kontrol model. Pada hari ke 7 dan
hari ke 14 setelah perlakuan, kelompok kontrol positif dan kelompok perlakuan menunjukkan
penurunan kadar glukosa darah secara bertahap. Kelompok kontrol normal menunjukkan
glukosa darah normal <126 mg/dL. Hal ini menunjukkan bahwa pankreas masih
berfungsi normal dalam mengatur kadar glukosa darah. Dalam kondisi normal, glukosa dari
makanan diangkut melalui vena porta oleh transporter glukosa di usus. Sedangkan kelompok
kontrol model masih mengalami hiperglikemia. Penurunan kadar glukosa darah paling cepat
terlihat pada kelompok yang diberi ekstrak dengan dosis 1000 mg/kg BB dibandingkan
kelompok lainnya. Efeknya meningkat seiring dengan peningkatan dosis ekstrak daun pepaya.
Analisis data menunjukkan bahwa dosis yang paling efektif untuk Ekstrak daun pepaya untuk
antidiabetik adalah 1000 mg/kg berat badan. Aktivitas antidiabetes ekstrak etanol daun pepaya
terjadi karena zat kimia yang terkandung di dalam daun pepaya bekerja secara sinergis dalam
menurunkan kadar glukosa darah. Mekanisme penurunan glukosa darah tergantung pada
mekanisme masing-masing zat. Selanjutnya zat aktif yang terkandung dalam daun pepaya juga
berperan dalam merangsang pelepasan insulin dari sel beta pankreas dan pelepasan
somatostatin serta menekan sekresi glukagon (23). ekstrak daun pepaya dan glibenklamid
memiliki aktivitas antidiabetes pada mencit yang diinduksi aloksan. Glibenklamid merupakan
obat antidiabetik hipoglikemik oral yang berasal dari sulfonilurea yang secara
aktif menurunkan kadar glukosa darah (24). Glibenklamid bekerja dengan cara merangsang
sekresi insulin dari granula sel beta langerhans pankreas melalui interaksi dengan kanal K
ATP-sensitif pada membran sel beta. Hal ini menyebabkan depolarisasi membran, yang akan
membuka saluran Ca. Pembukaan saluran Ca akan menyebabkan Ca+ +ion ke dalam sel beta,
merangsang butiran diisi dengan insulin, yang menyebabkan sekresi insulin (25).
Studi ini menemukan bahwa Ekstrak etanol daun pepaya juga memiliki beberapa zat kimia,
antara lain saponin, flavonoid, terpenoid, tanin, dan alkaloid, yang menyebabkan hipoglikemia.
Flavonoid, terpenoid, saponin, dan tanin memberikan aktivitas antioksidan yang
dapat menangkap radikal bebas yang dihasilkan oleh reaksi oksidasi aloksan. dan mengurangi
stres oksidatif (26). Alkaloid dan saponin dapat merangsang sekresi insulin dari sel
beta pankreas (27,28). Terpenoid, seperti triterpenoid, dapat meningkatkan penyerapan
glukosa dengan meniru fungsi insulin dan sebagai sensitizer insulin. Alkaloid cenderung
melepaskan insulin dari sel beta pankreas dan dapat melindungi sel beta pankreas
dari kerusakan akibat induksi aloksan pada model hewan. Saponin memiliki aktivitas
antioksidan yang melindungi sel beta dan mengurangi degranulasi insulin.
Saponin memperbaiki gejala klinis diabetes secara signifikan, termasuk kadar glukosa darah
tinggi, dan berperan dalam mekanisme enzim glukosidase inhibitor. Flavonoid dalam proses
regenerasi sel beta pankreas dengan melawan radikal bebas (26), meningkatkan pelepasan
insulin, dan merangsang penyerapan Ca2+ dari jaringan sel yang sangat efektif dalam kondisi
kekurangan insulin. Tanin diketahui dapat menghambat hilangnya transpor glukosa
yang menghasilkan insulin. Hal ini juga diduga menginduksi fosforilasi dari reseptor insulin
dengan membentuk glukosa 4 transporter (GLUT-4). Steroid mengurangi glukosa darah
dengan mempengaruhi kerja insulin pada tingkat seluler, reseptor insulin distal, dan
mengurangi produksi glukosa di hati. Menurut hasil, berat badan pada tikus tidak menurun
secara signifikan setelah induksi diabetes dibandingkan dengan kelompok kontrol
normal. Artinya induksi aloksan tidak dapat berpengaruh langsung terhadap berat badan.
Induksi ekstrak juga tidak meningkatkan berat badan secara signifikan. Kehadiran kondisi ini
disebabkan oleh pengurangan ekstrak.

Kesimpulan
Senyawa yang terkandung dalam ekstrak daun pepaya meliputi alkaloid, flavonoid,
triterpenoid, tanin, dan saponin. Ekstrak tidak memiliki efek toksisitas bahkan dalam dosis
3000 mg/kg berat badan. administrasi dari Carica pepayaekstrak daun dan glibenklamid
menurunkan kadar glukosa darah mencit Wistar diabetes yang diinduksi aloksan tetapi tidak
berpengaruh terhadap bobot badan.

Daftar pustaka
1. Ghasemi A, Khalifi S, Jedi S. Streptozotocinnicotinamide model tikus yang diinduksi
diabetes tipe 2 diabetes tipe 2. Acta Physiologica Hongaria. 2014; 101(4): 408–420.
2. Olokoba AB, Obateru OA, Olokoba LB. Diabetes mellitus tipe 2: Tinjauan tren saat
ini. Jurnal Medis Oman. 2012; 27(4): 269–273.
3. Polonsky KS. 200 tahun terakhir dalam diabetes. Jurnal Kedokteran Inggris Baru.
2012; 367 (14): 1332– 1340.
4. Sami W, Ansari T, Butt NS, Rashid M, Hamid A. Pengaruh diet pada diabetes mellitus
tipe 2: Tinjauan. Jurnal Internasional Ilmu Kesehatan. 2017; 11(2): 65–71.
5. Mane PB, Antre RV, Oswal RJ. Review artikel obat antidiabetes: Sekilas tentang
diabetes. Jurnal Internasional Ilmu Farmasi dan Kimia. 2012; 1(1): 301–306.
6. Sola D, Rossi L, Schianca GPC, Maffioli P, Bigliocca M, Mella R, Corliano F, Fra GP,
Bartoli E, Derosa G. Sulfonylureas dan penggunaannya dalam praktik klinis. Arsip
Ilmu Kedokteran. 2015; 11(4): 840–848.
7. Tirkkonen T, Heikkila P, Huupponen R, Laine K. Potensi obat yang dimediasi
CYP2C9 – interaksi obat pada pasien diabetes mellitus tipe 2 yang dirawat di
rumah sakit yang diobati dengan sulphonylureas glibenclamide, glimepiride atau
glipizide. Jurnal Penyakit Dalam. 2010; 268: 359–366.
8. Onakpa MM, Ajagbonna OP. Potensi antidiabetes dari Cassia occidentalisekstrak daun
pada tikus albino diabetes yang diinduksi aloksan. Jurnal Internasional Penelitian
PharmTech. 2012; 4(4): 1766–1769.
9. Zhao R, He X, Shan Y, Zhu L, Zhou Q. Program intervensi penatalayanan untuk
manajemen pengobatan yang aman dan penggunaan obat antidiabetes.
Intervensi Klinis dalam Penuaan. 2015; 10:1201–1212.
10. Gothai S, Ganesan P, Park S, Fakurazi S, Choi D, Arulselvan P. Senyawa fito-bioaktif
alami untuk pengobatan diabetes tipe 2: Peradangan sebagai target. Nutrisi. 2016; 8(8):
461.
11. Zhang Y, Wu L, Ma Z, Cheng J, Liu J. Aktivitas antihiperlipidemia flavonoid dari
sutra jagung pada tikus diabetes STZ-Induced. Molekul. 2016; 21(1): 7.
12. Juárez-Rojop IE, Tovilla-Zárate CA, Aguilar- Domínguez DE, Roa-de la Fuente LF,
Lobato-García CE, Blé-Castillo JL, Lòpez-Meraz L, Díaz-Zagoya JC, Bermúdez-
Ocaña, DY. Skrining fitokimia dan aktivitas hipoglikemikCarica pepayadaun
pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin. Jurnal Farmakognosi Brasil. 2014;
24(3): 341–347.
13. Airaodion AI, Ogbuagu EO, Ekenjoku JA, Ogbuagu U, Okoroukwu VN. Efek
antidiabetes ekstrak etanolik Carica pepayadaun pada tikus diabetes yang
diinduksi aloksan. American Journal of Biomedical Science and Research. 2019; 5(3):
227–234.
14. Ibeh BO, Ezeaja MI. Studi pendahuluan aktivitas antidiabetes ekstrak daun
metanolKompresus axonopus(P. Beauv) pada tikus diabetes yang diinduksi aloksan.
Jurnal Etnofarmakologi. 2011; 138(3): 713–716.
15. Pabrikan DS, Farnsworth NR. Nilai tumbuhan yang digunakan dalam pengobatan
tradisional untuk penemuan obat. Perspektif Kesehatan Lingkungan. 2001; 109(1): 69–
75.
16. George P. Kekhawatiran tentang keamanan dan toksisitas tanaman obat - Tinjauan.
Jurnal Ilmu Farmasi Terapan. 2011; 01 (06): 40–44.
17. Bhattacharya S, Manna P, Gachhui R, Sil PC. Asam dsakarat-1,4-lakton memperbaiki
diabetes mellitus yang diinduksi aloksan dan stres oksidatif pada tikus
melalui penghambatan sel beta pankreas dari apoptosis melalui jalur yang bergantung
pada mitokondria. Toksikologi dan Farmakologi Terapan. 2011; 257(2): 272–283.
18. Murugi NJ, Piero NM, Mwiti KC, Joseph NNJ, Mwaniki EN, Wilson NM, Gathumbi
D, Karuri GP. Efek hipoglikemik dari Caesalpinia volkensii pada tikus diabetes yang
diinduksi aloksan. Jurnal Penelitian Farmasi dan Klinis Asia. 2012; 5 (2): 69– 74.
19. Ait L, Sellami S, Rais H, Aziz F, Aghraz A, Bekkoche K, Markouk M, Larhsini M.
Potensi antidiabetes dari Caralluma europaeaterhadap aloksan yang diinduksi diabetes
pada tikus. Jurnal Ilmu Biologi Saudi. 2019; 26(6): 1171–1178.
20. Szkudelski T. Mekanisme aksi aloksan dan streptozotocin dalam sel B pankreas tikus.
Fisiol. Res. 2001; 50: 536–546.
21. Dey P, Saha MR, Chowdhuri SR, Sen A, Sarkar MP, Haldar B, Chaudhuri TK.
Penilaian aktivitas antidiabetes dari tanaman etno farmakologis
Nerium oleandermelalui diabetes yang diinduksi aloksan pada tikus. Jurnal
Etnofarmakologi. 2015; 161: 128–137.
22. Rohilla A, Ali S. Alloxan diinduksi diabetes: Mekanisme dan efek. Jurnal
Internasional Penelitian dalam Ilmu Farmasi dan Biomedis. 2012; 3(2): 819–823.
23. Miranda-Osorio PH, Castell-Rodríguez AE, Vargas-Mancilla J, dkk. Tindakan
protektif Carica papaya pada -sel pada tikus diabetes yang diinduksi
streptozotocin.Kesehatan Masyarakat Int J Environ Res. 2016; 13(446): 1-9.
24. Rabbani SI, Devi K, Khanam S. Peran pelindung glibenclamide terhadap kerusakan
nuklir yang diinduksi nikotinamida-streptozotocin pada tikus Wistar diabetes. Jurnal
Farmakologi dan Farmakoterapi. 2010; 1(1): 18–23.
25. Babes A, Fischer MJM, Milos Filipovic, A.Engel M, Maria-LuizaFlonta, W.Reeh P.
Obat anti-diabetes glibenclamide adalah agonis dari saluran ion potensial reseptor
sementara Ankyrin 1 (TRPA1). Eur J Pharmacol. 2013; 704(1-3): 15-22.
26. Ghorbani A. Mekanisme efek antidiabetes dari flavonoid rutin. Jurnal Biomedis &
Farmakoterapi. 2017; 96: 305–312.
27. Lo´pez PMG, de la Mora PG, Wysocka W, Maiztegui B, Alzugaray ME, Del Zotto H,
Borelli MI. Alkaloid quinolizidin yang diisolasi dari spesies Lupinus meningkatkan
sekresi insulin. Jurnal Farmakologi Eropa. 2004; 504: 139-142.
28. Nguyen KH, Ta TN, Minh TH, Nguyen QT, Pham HD, Mishra S, Nyomba BL, Goire
G. Nuciferine merangsang sekresi insulin dari sel beta — Perbandingan in vitro dengan
glibenclamide. Jurnal Etnofarmakologi. 2012; 142: 488–495.
29. Chikhi I, Allali H, Dib MEA, Medjdoub H, Tabti B. Aktivitas antidiabetes ekstrak
daun berair Atriplex halimusL (Chenopodiaceae) di tikus diabetes yang diinduksi
streptozotocin. Jurnal Penyakit Tropis Asia Pasifik. 2014; 4(3): 181–184.
30. Sobia K, Javaid MA, Ahmad MS, Rehmatullah Q, Hina G, Iram B, Pervaiz A, Farhana
A, Nyla J, Gulfraz, M. penilaian fitokimia dan aktivitas hipoglikemik ekstrak
daunCarica pepayapada tikus diabetes. Jurnal Ilmu dan Penelitian Farmasi. 2016;
7(9): 1000–1008.
31. Aquilante CL. Farmakogenomik sulfonilurea pada diabetes tipe 2: Pengaruh
polimorfisme target obat dan risiko diabetes. Ulasan Ahli Terapi Kardiovaskular.
2010; 8(3): 359–372.