Pengenalan sistem kekebalan tubuh Trypanosoma cruzi

Pengenalan kekebalan seluler bawaan dan adaptif sangat penting untuk mengendalikan parasit
protozoa Trypanosoma cruzi. T. cruzi memicu jalur aktivasi bawaan yang bergantung pada
MyD88 dan bergantung pada TRIF dalam makrofag dan sel dendritik. TLR-2 dan TLR-9
masing-masing mengenali jangkar GPI dan DNA parasit; namun yang lain, reseptor dan ligan
yang belum ditentukan, juga tampaknya terlibat dalam pengenalan bawaan. Sel T CD8+
membedakan sel inang yang terinfeksi T. cruzi terutama melalui pengenalan kuat epitop peptida
terkait MHC dari keluarga protein permukaan trans-sialidase yang besar dan sangat beragam.
Sampai saat ini telah ada penyelidikan minimal hubungan antara pengenalan imun bawaan in
vivo dan generasi respon imun seluler adaptif.

Pendahuluan 

Bagaimana sistem kekebalan mengenali dan kemudian secara khusus merespons patogen
parasit pada tingkat sel tidak mudah untuk diuraikan. Organisme ini tidak hanya kompleks
secara genetik dan mampu menghasilkan puluhan ribu protein, mereka juga memiliki tahapan
siklus hidup yang berbeda secara antigen dan dapat menghadirkan profil antigen yang terus
berubah ke sistem kekebalan. Fakta bahwa banyak dari patogen ini menyebabkan infeksi kronis
di mana penyembuhan spontan jarang menunjukkan bahwa mereka juga telah
mengembangkan mekanisme yang kuat untuk menghindari deteksi atau penghancuran
kekebalan. 

Urutan baru-baru ini dari beberapa genom parasit dan kumpulan informasi yang berkembang
pada profil ekspresi untuk gen-gen ini telah menyediakan alat baru untuk mengidentifikasi
dan/atau menyaring antigen yang penting dalam deteksi kekebalan atau penghancuran agen
infeksi yang kompleks secara genetik ini.

Tinjauan ini mencoba untuk meringkas temuan terbaru dengan penekanan pada deteksi T. cruzi
pada tingkat sel – oleh komponen sistem kekebalan bawaan selama invasi atau penyerapan sel
inang, dan setelah parasit ini berada di dalam sel yang terinfeksi, oleh limfosit T CD8+. 

Pengenalan bawaan T. cruzi 

Pemahaman tentang bagaimana sel-sel sistem kekebalan bawaan mendeteksi dan merespons
patogen telah meledak dalam beberapa tahun terakhir dengan penemuan reseptor host yang
dikodekan germline yang mengenali pola patogen (reseptor pengenalan pola; PRR) dan
serumpun mereka pola molekuler terkait patogen (PAMP). Kumpulan PRR yang paling banyak
dipelajari adalah Toll-like receptor (TLR), sekarang berjumlah setidaknya 12. TLR mengaktifkan
jalur yang bergantung pada faktor nuklir kB (NFkB) dan faktor pengatur interferon (IRF) melalui
interaksinya dengan berbagai molekul adaptor (lihat baru-baru ini). ulasan yang sangat baik [1]).
PRR lainnya, termasuk reseptor non-TLR seperti reseptor mannose permukaan sel dan
reseptor sitosol dari nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like (NLR) dan retinoic
acid inducible gene I (RIG-I)-like receptor (RLR) keluarga juga menimbulkan peristiwa aktivasi
ketika terikat ke berbagai PAMP.

Pengenalan bawaan patogen intraseluler seperti T. cruzi, agen protozoa penyakit Chagas
manusia, dapat beroperasi pada setidaknya tiga tingkat dalam pengendalian infeksi: (1) deteksi
dan penghancuran langsung parasit oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan, khususnya
makrofag dan sel dendritik, (2) aktivasi sel dendritik (DC) dan makrofag untuk menjadi penyaji
antigen dan aktivator yang kuat dari respons imun adaptif yang sesuai dan (3) penginderaan
infeksi oleh sel non-hematopoetik yang merupakan target utama dari invasi oleh T. cruzi. Dalam
beberapa tahun terakhir, data baru tentang ketiga jenis interaksi ini telah disajikan. 

Makrofag dan sel dendritik yang tidak diaktifkan oleh rangsangan eksogen adalah sel inang
yang kompeten untuk infeksi dan replikasi T. cruzi. Namun dibandingkan dengan sel tipe liar
(WT), makrofag dan sel dendritik kekurangan dalam gen respon primer diferensiasi myeloid
(MyD88) dan Toll/IL-1R (TIR) yang mengandung protein adaptor yang menginduksi interferon-
beta (TRIF), domain yang mengandung protein adaptor. dua protein adaptor utama yang terlibat
dalam pensinyalan TLR, mendukung tingkat produksi parasit yang meningkat secara dramatis
[2]. Mekanisme spesifik untuk resistensi relatif yang melekat pada makrofag WT dan sel
dendritik terhadap infeksi oleh T. cruzi belum sepenuhnya ditentukan. Namun karya Koga et al.
menunjukkan bahwa resistensi yang bergantung pada MyD88 terkait dengan induksi sitokin
inflamasi seperti IL-12 dan TNF sementara resistensi yang bergantung pada TRIF bergantung
pada produksi IFN-beta dan, selanjutnya, gen yang dapat diinduksi IFN-beta seperti p47
GTPase IRG47 [ 2]. 

Beberapa kelompok telah menyelidiki ligan TLR di T. cruzi yang dikenali oleh makrofag dan DC.
Pada tahun 2001 Gazzinelli dan rekan kerja mempresentasikan contoh pertama pengenalan
TLR dari PAMP dari patogen eukariotik dengan laporan bahwa anggota GPI-berlabuh dari
keluarga musin besar protein permukaan T. cruzi trypomastigote memicu inisiasi interleukin 12
yang bergantung pada TLR2 (IL-12), produksi oksida nitrat (NO) dan tumor necrosis factor
(TNF) oleh makrofag inflamasi [3]. Selanjutnya, Quaissi et al. mendemonstrasikan bahwa
protein T. cruzi Tc52, selain berbagai aktivitasnya yang lain, juga mengaktifkan sel dendritik
melalui TLR2 [4]. 

Kemampuan trypomastigotes utuh (tahap parasit yang mampu menginfeksi sel inang mamalia)
untuk melibatkan TLR2 disarankan oleh bukti aktivasi NFkB dalam sel TLR2/CD14 yang
ditransfusikan Chinese hamster ovary (CHO) yang terpapar parasit 10-ke-1: sel CHO rasio [3].
Namun laporan awal menyarankan tidak ada cacat dalam produksi sitokin pada makrofag TLR2
KO yang terpapar T. cruzi trypomastigotes, terutama dibandingkan dengan makrofag MyD88
KO yang sangat tidak responsif [5,6]. Studi yang lebih baru menunjukkan bahwa makrofag
peritoneum yang terpapar trypomastigote dari tikus TLR2 KO mengalami penurunan 50% dalam
produksi IL-12p40 dan TNF relatif terhadap makrofag dari tikus WT, masih jauh di atas tingkat
respons makrofag yang kekurangan MyD88 [7]. Secara kolektif hasil ini mendukung kesimpulan
bahwa TLR2, tetapi juga TLR lain yang bergantung pada MyD88, terlibat dalam pengenalan
PAMP T. cruzi oleh makrofag. 

TLR lain yang bergantung pada MyD88 (selain TLR2) yang mengenali T. cruzi baru-baru ini
terbukti sebagai TLR9 [7]. DNA kaya CpG dari sejumlah spesies parasit, termasuk T. cruzi
sebelumnya telah ditunjukkan untuk merangsang tidak hanya produksi IL-12, NO dan TNF oleh
makrofag prima interferon (IFN)-gamma, tetapi juga tanggapan pada B non-prima sel dan DC
[8]. TLR9 diketahui diaktifkan oleh DNA mikroba yang kaya CpG termetilasi dan aktivasi
makrofag yang diinduksi DNA T. cruzi terbukti sangat bergantung pada TLR9 [7]. Menariknya,
kombinasi TLR2 dan TLR9 KO tampaknya menjelaskan hampir semua pensinyalan yang
bergantung pada MyD88 dan produksi sitokin pro-inflamasi (misalnya TNF dan IL-12)
berikutnya dalam makrofag yang terpapar tripomastigot hidup in vitro. 

Identitas reseptor yang bergantung pada pensinyalan TRIF yang menginduksi produksi
interferon tipe 1 dalam sel yang terpapar T. cruzi, maupun ligan parasit yang memicu reseptor
ini telah diidentifikasi hingga saat ini. Ligan T. cruzi lainnya untuk berbagai TLR atau reseptor
pengaktif imun lainnya telah diidentifikasi tetapi peran in vivo mereka selama infeksi belum
ditunjukkan. Gycoinositolphospholipid (GIPL) ceramide yang diisolasi dari epimastigot (tahap
serangga) T. cruzi disarankan untuk berinteraksi dengan TLR4, namun demonstrasi bahwa
pada dasarnya semua respons yang bergantung pada MyD88 terhadap T. cruzi dapat
dijelaskan oleh interaksi TLR2 dan TLR9 ( lihat di atas), serta temuan bahwa makrofag dari
tikus yang secara alami rusak dalam pensinyalan TLR4 pada dasarnya memiliki respons normal
terhadap T. cruzi [5] mempertanyakan relevansi GIPL-ceramide sebagai PAMP T. cruzi yang
dikenali oleh mamalia TLR in vivo. Sebuah peran juga telah diusulkan untuk cruzipain melimpah
dari T. cruzi dalam aktivasi sel dendritik – melalui generasi kinin endogen [9]. Meskipun
fenomena ini tampaknya memerlukan dosis infeksi yang relatif tinggi dan adanya inhibitor enzim
pengubah angiotensin pendegradasi kinin, tikus yang kekurangan reseptor bradikinin mungkin
menunjukkan peningkatan sensitivitas terhadap infeksi T. cruzi [9]. 

Tautan bawaan: adaptif dalam kekebalan terhadap T. cruzi

Bukti untuk induksi IL-12 dan interferon tipe I, serta molekul pro-inflamasi dan efektor lainnya
setelah paparan APC profesional terhadap T. cruzi in vitro [6,7] menunjukkan TLR-T itu.
interaksi cruzi bisa menjadi penting dalam menghasilkan dan mengarahkan respons imun
adaptif hilir selama infeksi in vivo. Memang defisit korelatif dalam respon imun adaptif dan
kontrol imun T. cruzi terjadi pada tikus dengan defisiensi TLR tertentu. Tikus MyD88 KO
menunjukkan fenotipe in vivo terkuat di antara tikus dengan jalur PRR yang terganggu,
mengalami penurunan produksi sitokin sistemik (IL-12, TNF-alpha dan IFN-gamma) [6,7] dan
secara nyata menurunkan resistensi terhadap infeksi [2,6 ,7]. KO murine baik dalam TRIF atau
reseptor alfa interferon (IFNAR) saja menunjukkan resistensi yang mendekati normal terhadap
infeksi T. cruzi. Namun ketika dikombinasikan dengan defisiensi MyD88, tidak adanya TRIF
atau IFNAR secara signifikan menurunkan resistensi di bawah MyD88 KO saja [2]. Demikian
juga, KO di TLR individu umumnya memiliki efek sederhana pada resistensi in vivo terhadap
infeksi T. cruzi. Kekurangan TLR2 sebenarnya menghasilkan peningkatan produksi IL-12 dan
IFN-gamma sistemik dan tidak ada efek yang dapat diamati pada resistensi kecuali jika
digabungkan dengan KO dari TLR9 [5,6,7]. Sampai saat ini, dasar imunologi dari peningkatan
kerentanan tikus MyD88 dan/atau TRIF KO terhadap infeksi T. cruzi belum diteliti secara
ekstensif. Bukti terbaik untuk interaksi TLR ini dalam mengarahkan respon imun adaptif spesifik
pada infeksi T. cruzi adalah laporan defisiensi pada tikus MyD88 atau TLR9 KO untuk in vivo
priming sel T CD4+ untuk menghasilkan IFN-gamma, sebuah sitokin yang penting untuk kontrol
infeksi, [7].

Pengenalan bawaan T. cruzi oleh APC nonprofesional 

Sementara DC dan makrofag telah dipelajari secara menyeluruh sebagai efektor dan
penginduksi respon imun spesifik T. cruzi, sel non-hematopoetik, khususnya miosit dan
adiposit, kemungkinan besar menjadi target yang lebih penting. untuk replikasi T. cruzi in vivo,
terutama setelah tahap infeksi awal. Beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel non-
DC/non-makrofag juga mengenali invasi T. cruzi melalui interaksi TLR-PAMP. Sebagai contoh,
paparan kardiosit terhadap trypomastigotes atau supernatan dari kultur trypomastigote
menghasilkan pemicuan NFkB dan produksi IL-1beta yang bergantung pada TLR-2, tetapi
tampaknya tidak pada TLR-4 [10]. Juga, analisis profil ekspresi yang komprehensif dari interaksi
fibroblas kulup manusia dengan T. cruzi trypomastigote mengungkapkan respons sel inang
yang sangat sederhana, setidaknya dibandingkan dengan efek Toxoplasma gondii pada garis
sel yang sama [11]. Induksi sejumlah gen respons interferon adalah respons dominan dalam
sistem ini dan produksi IFN-beta dikonfirmasi pada 18 jam pasca pajanan/infeksi yang sangat
santai. Meskipun peran potensial atau identitas PRR yang memediasi respons terakhir ini tidak
dieksplorasi, waktu aktivasi, yang berkorelasi dengan pelarian parasit dari vakuola fagosit dan
lokalisasi dalam sitoplasma sel inang, tampaknya tidak konsisten dengan interaksi parasit
dengan permukaan sel. atau PRR endosom – peristiwa yang seharusnya terjadi dalam
beberapa jam setelah sel inang bertemu dengan parasit. Baru-baru ini beberapa sensor
sitoplasma baru untuk mikroba intraseluler telah dijelaskan, reseptor seperti NOD (NLR) dan
reseptor mirip RIG (RLR), masing-masing mengenali PAMP bakteri dan virus (lihat ulasan
terbaru [12]. Apakah PRR ini mungkin atau tidak juga berfungsi dalam pengenalan patogen
eukariotik sitoplasma seperti T. cruzi belum diselidiki.Berbagai 

penelitian juga telah membahas peran potensial sel pembunuh alami (NK) dan NKT dalam
mengendalikan infeksi T. cruzi, meskipun reseptor spesifik dan / atau ligan parasit yang terlibat
dalam pengenalan parasit bebas atau sel yang terinfeksi belum sepenuhnya ditangani [13-15] 

Pengenalan sel T dari sel inang yang terinfeksi 

T. cruzi T. cruzi mampu menginfeksi berbagai jenis sel selain mereka yang memiliki asal
hematopoetik dan fungsi penyajian antigen profesional. Memang, persistensi T. cruzi di jaringan
otot jantung, usus, dan rangka melalui invasinya ke sel otot adalah kunci untuk kedua kronisitas
tersebut. f infeksi dan proses penyakit. Dalam 12-18 jam invasi sel T. cruzi lolos dari vakuola
awal masuk sel dan berada di sitoplasma sel inang sebagai bentuk amastigote yang
bereplikasi. Studi sebelumnya menggunakan model antigen ovalbumin [16] telah menunjukkan
bahwa dalam ceruk sitoplasma ini, T. cruzi melepaskan protein yang disajikan dalam
hubungannya dengan permukaan sel inang kelas I MHC untuk dikenali oleh sel T CD8+.
Penelitian ini dan selanjutnya mengidentifikasi protein permukaan berlabuh GPI, dan khususnya
protein trans-sialidase (ts) sebagai target utama sel T CD8+ spesifik T. cruzi (diulas dalam [17]).
Urutan genom T. cruzi baru-baru ini [18] dan analisis proteom dari berbagai tahap siklus hidup
[19] memungkinkan untuk survei ekstensif epitop target CD8+ potensial oleh Martin et al. [20].
Analisis ini mengungkapkan bahwa sebanyak 30% dari seluruh populasi CD8+ pada tikus
dengan infeksi T. cruzi akut adalah spesifik untuk satu peptida ts. Tingkat imunodominan ini luar
biasa mengingat kompleksitas genetik T. cruzi (>12.000 gen) dan ukuran keluarga gen ts
(>1400 gen). Memang infeksi T. cruzi adalah satu-satunya infeksi protozoa di mana sel T
spesifik untuk epitop parasit endogen berada pada frekuensi yang cukup untuk diamati secara
langsung ex vivo menggunakan tetramer MHC [20]. Selain dominasi epitop ts pada tikus
C57Bl/6J yang terinfeksi (H-2b ), peptida yang dikodekan dalam gen ts juga dideteksi oleh sel T
CD8+ pada manusia dari berbagai haplotipe HLA ([20,21] Laucella, manuskrip dalam
persiapan) serta pada tikus BALB/c (H-2d) (Turrentine et al., dalam persiapan). 

Imunodominansi epitop ts pada infeksi T. cruzi kuat, tetapi tidak mutlak. Respon sel T CD8+
pada tikus dan manusia yang terinfeksi T. cruzi terhadap peptida dari cruzipain [20,21] dan ke
KMP-11 [22] dan peptida beta-galactofuranosyl transferase pada tikus yang terinfeksi [20] juga
telah terdeteksi tetapi respons ini lebih tidak konsisten dan frekuensinya jauh lebih rendah
dibandingkan dengan respons sel T spesifik-t. Pemeriksaan >150 peptida yang dipilih
menggunakan metode serupa dengan yang digunakan untuk memprediksi epitop ts, dan
mewakili protein T. cruzi yang membentuk sebagian besar protein permukaan berlabuh GPI
serta target sel T CD8+ prospektif lainnya, gagal mengidentifikasi peptida tambahan dikenali
secara langsung ex vivo oleh sel T CD8+ dari tikus yang terinfeksi T. cruzi [20]. Jadi sementara
pemindaian genom lengkap untuk epitop sel T CD8+ di T. cruzi belum dilakukan, hasil dari layar
yang lebih terbatas ini, ditambah dengan frekuensi yang sangat tinggi dari sel T spesifik-t yang
terdeteksi, membuat kemungkinan bahwa ts-encoded epitop merupakan sebagian besar target
sel T CD8+ pada subjek yang terinfeksi T. cruzi. 

Implikasi imunodominans ts dan prospek untuk vaksinasi 

Respon imun pada infeksi T. cruzi sering ditandai dengan penekanan kuat dan nonspesifik
terhadap antigen parasit [23,24]. Dokumentasi dari respons sel T CD8+ tsspesifik yang kuat
dan sangat terfokus pada tikus dan manusia dengan kuat berpendapat bahwa karakterisasi ini
tidak benar. Respon spesifik ts tidak hanya berfrekuensi tinggi, tetapi juga persisten seperti
yang terlihat dengan deteksinya >20 tahun pascainfeksi pada manusia dan frekuensi tinggi
yang berkelanjutan (2–5% dari populasi sel T CD8+) pada tikus >400 pasca -infeksi [20]. 

Penargetan yang sangat bias dari respons sel T CD8+ terhadap eptiopes yang dikodekan oleh
gen ts di T. cruzi menjadikan epitop ini dan protein induknya serta gen yang mengkodekannya
sebagai kandidat potensial untuk vaksinasi. Memang melengkapi rangkaian panjang penelitian
sebelumnya, pekerjaan tambahan baru-baru ini telah dipresentasikan yang
mendokumentasikan perlindungan kekebalan setelah vaksinasi dengan berbagai gen dan
epitop ts [25,26], serta kemanjuran terapeutik [27] dan kapasitas perlindungan jangka panjang
[28] vaksinasi berbasis ts. Namun, beberapa karakteristik keluarga ts menimbulkan pertanyaan
tentang potensi mereka sebagai vaksin yang efektif di lapangan. Sebanyak 1430 gen ts,
termasuk hampir 700 pseudogen telah dijelaskan dalam genom strain T. cruzi CL Brener [18]
dan dokumentasi ekspresi simultan dari subset gen ini terbukti dalam proteom metasiklik,
trypomastigote dan amastigote [19]. Dan ini mungkin hanya sebagian dari cerita, karena
pemindaian tambahan dari urutan yang dirakit mengungkapkan hampir 2000 urutan homolog ts
tambahan mulai dari ukuran 100 basa hingga> 3000 basa (Weatherly et al., tidak
dipublikasikan). Banyak dari gen ts dan pseudogen ini tampaknya terletak di ujung kromosom,
posisi yang diketahui memfasilitasi rekombinasi pada trypanosomatid terkait [29]. Potensi
variasi substansial dalam gen ts didukung oleh dokumentasi perbedaan strain parasit yang
berbeda dalam komplemen gen ts dan dihipotesiskan bahwa perbedaan ini menjelaskan variasi
dalam pola imunodominan setelah infeksi tikus dengan strain parasit yang berbeda [20] .

Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa respons sel T CD8+ yang menonjol pada infeksi T.
cruzi berfokus pada keluarga gen besar yang mengandung variasi epitop intra dan antar strain
yang ekstensif dan mampu menghasilkan varian baru. Jelas bahwa keluarga gen ts telah
berkembang pesat secara eksklusif di T. cruzi dan bahwa keluarga tersebut tunduk pada
tekanan selektif karena pengenalan kekebalan. Menempatkan gen atau epitop ts tertentu di
bawah tekanan imunologi tambahan, seperti yang akan terjadi pada vaksin, dapat dengan cepat
mendorong variasi lebih lanjut dari gen ts dan modifikasi atau penghapusan gen/epitop yang
ditargetkan oleh vaksinasi.

Akhirnya, satu aspek menarik dari respons sel T CD8+ terhadap epitop ts dari T. cruzi adalah
temuan bahwa, meskipun frekuensi tinggi untuk sel T spesifik epitop yang dihasilkan pada
inang yang terinfeksi, ada penundaan substansial dalam munculnya respons sel T CD8+
setelah infeksi [20,30,31]. Waktu yang tepat dari kemunculan sel T CD8+ spesifik T. cruzi
bervariasi dengan strain, dosis dan rute infeksi tetapi bisa selama 10-12 hari setelah infeksi
(Padilla et al., tidak dipublikasikan). Penundaan ini sangat kontras dengan waktu induksi
respons sel T CD8+ pada infeksi virus, bakteri, dan bahkan protozoa lainnya dan menunjukkan
mekanisme penghindaran imun aktif. 

Kesimpulan 
T. cruzi memiliki beberapa target pengenalan imun seluler bawaan dan adaptif yang
menimbulkan respons kuat. Namun demikian, parasit ini relatif mudah menimbulkan infeksi
pada sebagian besar mamalia dan setelah terbentuk, tampaknya sangat jarang dibersihkan.
Perkembangan yang lambat dari respons sel T CD8+ mungkin sebagian bertanggung jawab
untuk pembentukan infeksi meskipun potensi untuk pengembangan respons yang sangat kuat
terhadap epitop yang sangat imunodominan. Dua penjelasan yang mungkin untuk generasi
yang tertunda dari respon imun protektif adalah (1) kegagalan pengenalan bawaan yang cepat
dari T. cruzi dan (2) 'kebingungan imun' yang dihasilkan oleh penyajian beragam epitop target
potensial untuk sel T CD8+ . PAMP utama yang dijelaskan dalam T. cruzi, jangkar GPI dan
DNA CpGrich, tampaknya sebagian besar tersembunyi dari deteksi inang sampai parasit
dihancurkan atau mungkin sampai pelepasan parasit dan isi sel inang setelah putaran pertama
replikasi intraseluler, sekitar 4-5 hari setelah infeksi awal. Saat ini ada relatif sedikit data yang
menangani pengenalan bawaan in vivo dari T. cruzi dan jika dan ketika pengenalan bawaan ini
berpartisipasi dalam generasi respon sel T CD8+ adaptif. Juga jelas bahwa banyak protein ts
(dan kemungkinan besar T. cruzi lainnya) diekspresikan secara simultan selama dan setelah
invasi sel inang. Persaingan dari susunan peptida yang sangat besar ini dapat mengakibatkan
aktivasi yang tidak efisien dari sel T CD8+ naif, yang mengakibatkan aktivasinya yang tertunda.
Namun begitu sel T ini memperoleh ambang batas keterlibatan reseptor sel T, mereka memiliki
sedikit kesulitan dalam mencapai jumlah yang tinggi dan berpartisipasi dalam pengendalian
infeksi yang sebagian besar efektif. Apakah respons terhadap epitop dominan ini dapat
dieksploitasi sebagai vaksin di lapangan belum ditentukan, tetapi tampaknya agak kebetulan
bergantung pada antigen dengan kemampuan yang terbukti untuk variasi besar sebagai dasar
untuk vaksin. Pekerjaan lebih lanjut pada aktivasi in vivo jalur PRR pada infeksi T. cruzi juga
dapat menjelaskan ligan parasit tambahan untuk reseptor ini yang dapat berfungsi sebagai
bahan pembantu yang efektif untuk vaksin T. cruzi.