degradasi proteasomal dari kompleks reverse transcriptase virus.

Itu juga dapat memblokir

translokasi nuklir dari pra-integrasi virus kompleks. SAMHD1 (domain SAM dan domain HD 1)

adalah host enzim yang menghidrolisis dan menghabiskan deoksinukleosida intraseluler trifosfat

dan dengan demikian mencegah sintesis DNA virus secara terbalik transkripsi. Strain virus HIV-

2 menghasilkan protein yang disebut Vpx yang memusuhi aktivitas menipisnya SAMHD1.

Banyak tanggapan kekebalan bawaan lainnya terhadap HIV telah dijelaskan. Ini termasuk

produksi peptida antimikroba (defensin) dan aktivasi sel NK, DC (khususnya DC plasmacytoid

yang memproduksi IFN tipe I), dan komplemen sistem.

Respon Imun Adaptif terhadap HIV

Respon imun humoral dan seluler spesifik HIV berkembang setelah infeksi tetapi umumnya

memberikan perlindungan terbatas. Awal tanggapan kekebalan terhadap infeksi HIV, pada

kenyataannya, mirip dengan menanggapi virus lain dan berfungsi untuk membersihkan sebagian

besar virus terdapat dalam darah dan sel T yang bersirkulasi. Meskipun demikian, itu benar jelas

bahwa tanggapan kekebalan ini gagal memberantas HIV, dan infeksi akhirnya menguasai

sebagian besar sistem kekebalan tubuh individu yang tidak diobati. Meskipun efektivitas

antivirusnya buruk respon imun, penting untuk mengkarakterisasi mereka untuk tiga

alasan. Pertama, respon imun dapat merugikan inang, misalnya, dengan merangsang penyerapan

virus opsonized ke dalam sel yang tidak terinfeksi oleh endositosis yang dimediasi reseptor Fc.

Kedua, antibodi terhadap HIV adalah penanda diagnostik infeksi HIV itu banyak digunakan

untuk tujuan skrining. Ketiga, desain dari vaksin yang efektif untuk imunisasi terhadap HIV

membutuhkan pengetahuan tentang jenis respon imun yang paling mungkin menjadi protektif

(korelasi imunologi perlindungan). Respon imun adaptif awal terhadap infeksi HIV adalah

ditandai dengan perluasan sel CD8 + T khusus untuk HIV peptida. Sebanyak 10% atau lebih sel
T CD8+ yang bersirkulasi mungkin menjadi spesifik untuk gag HIV dan protein virus lainnya

selama akut infeksi. CTL ini mengendalikan infeksi pada fase awal (lihat Gambar.

21.8) tetapi akhirnya terbukti tidak efektif karena munculnya virus melarikan diri mutan (varian

dengan antigen bermutasi). sel T CD4+ juga menanggapi virus, dan sel T CD4+ ini dapat

berkontribusi terhadap pengendalian virus dengan berbagai cara. Respons sel T CD4+ yang

efektif diperlukan sebagai sumber bantuan untuk pembuatan memori CD8+ T tetapi sel T CD4+

juga terbukti membunuh orang yang terinfeksi HIVsel. Pentingnya tanggapan CTL dalam

pengendalian HIV adalah digarisbawahi oleh evolusi virus di bawah tekanan kekebalan,

menghasilkan isolat virus yang telah kehilangan epitop CTL aslinya. Evolusi virus juga

mengakibatkan hilangnya epitop dikenali oleh sel T CD4+, menunjukkan bahwa CD8+ dan

CD4+ sel berkontribusi terhadap pertahanan inang terhadap virus. Tanggapan antibodi terhadap

berbagai antigen HIV dapat dideteksi dalam waktu 6 sampai 9 minggu setelah infeksi. HIV yang

paling imunogenik molekul yang menimbulkan respon antibodi tampaknya menjadi amplop

glikoprotein, dan titer tinggi anti-gp120 dan anti-gp41 antibodi terdapat pada sebagian besar

orang yang terinfeksi HIV. Lainnya antibodi anti-HIV yang sering ditemukan dalam serum

pasien termasuk antibodi terhadap p24, reverse transcriptase, dan produk gag dan pol

(lihat Gambar 20.8). Efek antibodi ini pada perjalanan klinis infeksi HIV tidak pasti. Antibodi

awal umumnya tidak menetralkan dan dengan demikian merupakan penghambat infektivitas

virus yang buruk atau efek sitopatik. Antibodi penetral terhadap gp120 berkembang 2

sampai 3 bulan setelah infeksi primer, tetapi bahkan antibodi ini tidak dapat mengatasi virus

yang paling cepat berubah epitop imunodominan dari glikoprotein amplopnya. Pengurutan gen

rantai berat dan ringan antibodi dari gp-140– sel B spesifik pada subyek yang telah terinfeksi

HIV-1 untuk a beberapa tahun telah mengungkapkan adanya penetralan secara luas antibodi.

Menariknya, untuk alasan yang tidak diketahui, hanya kira-kira 10% hingga 15% dari individu
yang terinfeksi kronis berkembang secara luas antibodi penawar. Antibodi ini berikatan dengan

situs pada virus protein yang tidak mampu dimutasi oleh virus, seperti CD4 situs pengikatan

gp140. Oleh karena itu, mereka efektif dalam membersihkan virus. Ciri yang mencolok dari

semua antibodi ini adalah bahwa mereka memilikinya telah dipilih setelah hipermutasi somatik

yang luas, menyiratkan respons antibodi yang bergantung pada sel T helper. Implikasinya adalah

bahwa repertoar sel B spesifik HIV yang naif terutama terdiri dari sel B yang reseptor antigennya

berikatan lemah dengan sel tertentu epitop antigenik, seperti situs pengikatan CD4 gp140.

Banyak putaran hipermutasi dan seleksi somatik yang mungkin terjadi pada a infeksi lama

akhirnya dapat menghasilkan populasi sel B yang mengikat dengan afinitas tinggi ke aslinya

yang dikenali dengan lemah epitop. Salah satu tujuan vaksinasi adalah untuk menghasilkan

antibodi penetralisir afinitas tinggi seperti itu secara luas, tetapi mendorong tingkat tinggi

hipermutasi somatik yang diperlukan untuk mencapai hal ini telah terbukti a tantangan, dan ini

belum dicapai dengan konsistensi apapun.

Mekanisme Penghindaran Kekebalan Tubuh oleh HIV

HIV adalah prototipe patogen infeksius yang menghindari inang pertahanan dengan

menghancurkan sistem kekebalan tubuh. Kami memiliki sebelumnya dianggap beberapa

mekanisme dimana virus ini menghindari inang faktor restriksi dan imunitas bawaan. Selain itu,

beberapa fitur HIV dapat membantu virus untuk menghindari kekebalan adaptif. HIV memiliki

tingkat mutasi yang sangat tinggi karena rawan kesalahan membalikkan transkripsi, dan dengan

cara ini dapat menghindari deteksi oleh antibodi atau sel T yang dihasilkan sebagai respons

terhadap protein virus. A wilayah molekul gp120, yang disebut loop V3, adalah salah satu yang

paling banyak bagian virus yang bervariasi secara antigenik; itu berbeda bahkan pada HIV

isolat diambil dari individu yang sama pada waktu yang berbeda. Banyak epitop virus yang

berpotensi menjadi target untuk antibodi penawar luas juga dilindungi oleh N-linked yang besar
gula yang membentuk apa yang dikenal sebagai perisai HIV-glikan. Sel yang terinfeksi HIV

dapat menghindari CTL melalui penurunan regulasi ekspresi molekul MHC kelas I. Protein HIV

Nef menghambat ekspresi molekul MHC kelas I, terutama dengan mempromosikan internalisasi

molekul-molekul ini. Mekanisme penghambatan lainnya kekebalan yang diperantarai sel telah

dibuktikan dalam beberapa kasus. Sebagai disebutkan sebelumnya, ini termasuk penghambatan

preferensial Th sitokin, aktivasi sel T regulator, dan penekanan fungsi sel dendritik. Mekanisme

tindakan ini dari virus dan signifikansi patogeniknya tidak ditetapkan.

Pengendali Elit dan Jangka Panjang. Nonprogressor: Kemungkinan Peran untuk Tuan

Rumah Gen

Meskipun sebagian besar individu yang terinfeksi HIV akhirnya berkembang AIDS, sekitar 1%

orang yang terinfeksi tidak mengembangkan penyakit klinis. Individu tersebut memiliki CD4+

dan CD8+ yang tinggi Jumlah sel T, tidak memerlukan terapi, dan mungkin terus-menerus

viremia tetapi tidak ada penyakit selama setidaknya 10 sampai 15 tahun. Atas dasar tingkat

viremia, kelompok ini dapat dibagi menjadi dua himpunan bagian: nonprogressor jangka panjang

memiliki viremia terdeteksi sekitar 5.000 salinan RNA HIV-1 per mililiter darah, dan jauh lebih

kecil subkelompok pengontrol elit mempertahankan viral load sekitar 50 salinan atau kurang dari

RNA HIV-1 per mililiter darah. Ada minat yang cukup besar dalam memahami dasar genetik

HIV kontrol dengan memeriksa kohort individu ini secara rinci. Sejauh ini, sebuah peran yang

kuat untuk lokus MHC dalam melindungi individu dan mencegah perkembangan telah

disarankan oleh asosiasi genetik studi. Lokus kelas I HLA spesifik telah dikaitkan dengan

ketiadaan perkembangan penyakit. Beberapa pengontrol elit menghasilkan CD8+ T yang kuat

respons sel terhadap peptida yang sangat terkonservasi dalam virus sehingga virus tidak dapat

bermutasi tanpa kehilangan infektivitasnya. Kami memiliki sebelumnya menyebutkan

pentingnya pewarisan CCR5 penghapusan 32-bp homozigot dalam perlindungan dari infeksi,
dan lainnya faktor genetik yang berkontribusi terhadap resistensi kemungkinan besar terungkap

dalam tahun-tahun mendatang.

Pengobatan dan Pencegahan AIDS dan

Pengembangan Vaksin