INFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV)

PATOGENESIS

Pemahaman tentang siklus hidup HIV (Gambar 143-1) diperlukan karena strategi yang
digunakan saat ini untuk pengobatan titik sasaran HIV dalam siklus ini. Setelah HIV memasuki tubuh
manusia, glikoprotein luar (gp160) di permukaannya, yang terdiri dari dua subunit (gp120 dan
gp41), memiliki afinitas untuk reseptor CD4, protein yang ada di permukaan limfosit T-helper,
monosit, makrofag, sel dendritik, dan mikroglia otak. Subunit gp120 bertanggung jawab atas
pengikatan CD4. Setelah pengikatan awal terjadi, hubungan intim HIV dengan sel ditingkatkan
dengan pengikatan lebih lanjut ke koreptor kemokin. Dua reseptor kemokin utama yang digunakan
oleh HIV adalah reseptor kemokin (motif C-C) 5 (CCR5) dan kemokin (motif C-X-C) 4 (CXCR4). Isolat
HIV mungkin berisi campuran virus yang menargetkan salah satu koreseptor ini atau yang lain, dan
beberapa galur virus mungkin bersifat tropik ganda (yaitu, dapat menggunakan kedua koreptor).
Jenis HIV yang secara khusus menggunakan virus CCR5, R5, bersifat makrofag-tropis dan biasanya
terlibat dalam kebanyakan kasus HIV yang ditularkan secara seksual. Individu dengan penghapusan
32 pasangan basa yang umum dalam gen CCR5 dilindungi dari perkembangan penyakit HIV, dan
mereka yang homozigot untuk penghapusan 32 pasangan basa memiliki tingkat resistansi terhadap
penularan HIV-1. Strain HIV yang menargetkan CXCR4, yang disebut virus X4, adalah sel-T tropik dan
sering dominan pada tahap penyakit selanjutnya. CD4 dan perlekatan koreseptor HIV ke sel
mendorong fusi membran, yang dimediasi oleh gp41, dan akhirnya internalisasi materi genetik virus
dan enzim yang diperlukan untuk replikasi.
 GAMBAR 143-1 Siklus hidup virus human immunodeficiency dengan target potensial di mana
replikasi dapat terganggu. Kata majemuk yang dicetak miring sedang dalam pengembangan pada
saat penulisan ini.

Setelah internalisasi, cangkang protein virus yang mengelilingi asam nukleat (kapsid) tidak
dilapisi untuk persiapan replikasi. Materi genetik HIV adalah RNA untai tunggal sense-positif; virus
harus mentranskripsikan RNA ini menjadi DNA (transkripsi biasanya terjadi dari DNA ke RNA; HIV
bekerja mundur, maka dinamakan retrovirus). Untuk melakukannya, HIV dilengkapi dengan DNA
polimerase yang bergantung pada enzymeRNA (reverse transcriptase). Transkriptase balik HIV
pertama-tama mensintesis untai komplementer DNA menggunakan RNA virus sebagai cetakan.
Bagian RNA dari hibrid DNA-RNA ini kemudian sebagian dihilangkan oleh ribonuklease H (RNase H),
memungkinkan HIV reverse transcriptase untuk menyelesaikan sintesis molekul DNA beruntai
ganda. Ketepatan reverse transcriptase HIV buruk, dan banyak kesalahan dibuat selama proses
tersebut. Kesalahan dalam produk DNA akhir ini berkontribusi pada mutasi virus yang cepat, yang
memungkinkan virus menghindari respons imun (sehingga mempersulit pengembangan vaksin), dan
mendorong evolusi resistensi obat selama terapi penekan parsial. Setelah transkripsi balik, produk
DNA untai ganda terakhir bermigrasi ke nukleus dan diintegrasikan ke dalam kromosom sel inang
dengan integrase, enzim lain yang unik untuk HIV.
 Integrasi HIV ke dalam kromosom inang sangatlah penting. Terutama, HIV dapat membentuk
infeksi laten yang menetap, terutama pada sel sistem kekebalan yang berumur panjang seperti
limfosit T memori. Virus secara efektif tersembunyi di dalam sel-sel ini, dan karakteristik ini telah
mempersulit upaya penyembuhan infeksi HIV. Itu juga memerlukan terapi ART berkelanjutan karena
virus muncul kembali dari reservoir ini jika terapi dihentikan.

Setelah integrasi, HIV secara istimewa mereplikasi dalam sel yang diaktifkan. Aktivasi oleh
antigen, sitokin, atau faktor lain merangsang sel untuk menghasilkan faktor inti kappa B (NF-κB),
suatu protein pengikat peningkat. NF-κB biasanya mengatur ekspresi gen limfosit-T yang terlibat
dalam pertumbuhan tetapi juga secara tidak sengaja dapat mengaktifkan replikasi HIV. HIV
mengkodekan enam protein pengaturan dan aksesori: Tat, Nef, Rev, Vpu, Vif, dan Vpr, yang
meningkatkan replikasi dan menghambat imunitas bawaan. Misalnya, protein Tat adalah penguat
kuat ekspresi gen HIV; itu mengikat urutan RNA spesifik HIV yang memulai dan menstabilkan
pemanjangan transkripsi. Vif adalah protein virus yang mengikat APOBEC 3G manusia, deaminase
sitidin yang mengganggu kode genetik virus dengan mengubah sitosin RNA virus menjadi urasil,
sehingga memberikan kekebalan seluler bawaan. Vpu menghambat tetherin, protein membran sel
manusia yang mencegah pelepasan partikel virus setelah bertunas dari sel yang terinfeksi. Perakitan
partikel virus baru terjadi secara bertahap dimulai dengan penggabungan protein HIV di bawah
lapisan ganda lipid sel inang. Nukleokapsid kemudian dibentuk dengan RNA untai tunggal virus dan
komponen lain yang dikemas di dalamnya. Setelah dikemas, virion kemudian bertunas melalui
membran plasma, memperoleh karakteristik bilayer lipid inang. Setelah virus bertunas, proses
pematangan dimulai. Di dalam virion, protease, enzim lain yang unik untuk HIV, membelah
polipeptida prekursor besar (gag-pol) menjadi protein fungsional yang diperlukan untuk
menghasilkan virus yang lengkap dan menular. Tanpa enzim ini, virion belum matang dan tidak
dapat menginfeksi sel lain.

Riwayat alami infeksi HIV menunjukkan tiga fase umum: akut, kronis, dan terminal (AIDS).
Putaran awal replikasi HIV selama infeksi akut terjadi sebagian besar di mukosa CD4 +, CCR5 + kolam
sel T di usus, mengakibatkan penipisan sel T CD4 secara masif di jaringan ini. Sel dihancurkan oleh
berbagai mekanisme, termasuk lisis sel dari virion yang baru bertunas, pembunuhan sel yang
diinduksi oleh limfosit T sitotoksik, dan induksi apoptosis. Setelah penghancuran kumpulan sel-T CD4
mukosa, yang berlangsung selama 2 sampai 3 minggu, keadaan aktivasi kekebalan yang meningkat
terjadi selama fase infeksi kronis, yang dapat berlangsung selama beberapa tahun. Keadaan
teraktivasi dicirikan oleh tingginya tingkat penanda aktivasi pada sel T yang bersirkulasi (misalnya,
HLA-DR dan CD38) dan sitokin proinflamasi, dan dapat dihasilkan dari antigen HIV serta translokasi
antigen mikroba dari mukosa usus yang habis sel T . Aktivasi yang meningkat memungkinkan
replikasi HIV lebih lanjut dan pada akhirnya mengarah pada penipisan sel CD4 +, CCR5 + T yang
berkelanjutan. HIV-1 menunjukkan tingkat peralihan yang sangat tinggi selama fase kronis ini,
dengan perkiraan 10 miliar virus baru diproduksi setiap hari. Lebih dari 99% virus ini diproduksi di sel
aktif yang baru terinfeksi. Namun demikian, untuk sebagian besar fase kronis, sistem kekebalan
mampu bekerja cukup baik untuk mencegah IO yang menyebabkan AIDS. Namun, menipisnya sel
CD4 dan aktivasi seluler yang terus menerus pada akhirnya menyebabkan keruntuhan terakhir
sistem kekebalan, atau AIDS. HIV dapat menggunakan koreseptor CXCR4 selama fase terakhir infeksi
ini, dan virus ini menginfeksi sel CD4 yang lebih luas (naif dan memori pusat) untuk mempercepat
perkembangan penyakit. Penghancuran sel CD4 yang tak henti-hentinya inilah yang menyebabkan
sistem kekebalan dan AIDS sangat terganggu.

DIAGNOSA
 Deteksi HIV dan Penanda Pengganti Penyakit

Kemajuan

HIV didiagnosis melalui proses multi-langkah. Adanya infeksi HIV diskrining dengan enzyme-
linked immunosorbent assay (ELISA), yang mendeteksi antibodi terhadap HIV-1. Meskipun ELISA
telah menjadi andalan skrining HIV selama beberapa dekade, teknologi telah berkembang untuk
mendeteksi infeksi lebih dini dalam perjalanan penyakit. Tes ELISA yang lebih lama mendeteksi IgG
(tes generasi kedua), tetapi tes yang lebih modern mendeteksi IgG dan IgM (tes generasi ketiga) dan
selanjutnya mungkin termasuk deteksi antigen p24, penanda awal infeksi (tes generasi keempat).
Kemajuan teknologi ini memungkinkan deteksi dini HIV sebanyak 15 hingga 20 hari dibandingkan
dengan tes generasi kedua yang lebih lama. Tes ELISA umumnya sangat sensitif (lebih dari 99%) dan
sangat spesifik (lebih dari 99%), tetapi hasil positif palsu yang jarang dapat terjadi terutama pada
mereka yang memiliki gangguan autoimun. Hasil negatif palsu juga terjadi dan dapat dikaitkan
dengan "periode jendela" sebelum produksi antibodi atau antigen yang memadai. “Periode jendela”
antara penularan HIV dan deteksi HIV dengan tes generasi keempat dan ketiga adalah kira-kira 2 dan
3 minggu, masing-masing. Tes skrining positif dikonfirmasi dengan enzim immunoassay lain untuk
menentukan apakah antibodi untuk HIV-1 versus HIV-2. (Meskipun HIV-2 jarang terjadi di Amerika
Serikat, langkah ini memastikan diagnosis dan pengobatan yang tepat.) Jika uji lanjutan ini tidak pasti
atau negatif, tes asam nukleat HIV dilakukan untuk diagnosis pasti. RNA HIV adalah indikator infeksi
paling awal, dapat dideteksi ~ 10 hari sejak penularan dan sekitar 1 minggu sebelum tes generasi
keempat. Beberapa kit skrining tempat perawatan tersedia untuk serum, plasma, darah utuh, atau
cairan oral. Meskipun tes cairan oral lebih mudah dilakukan, tes ini tidak sepeka tes darah, yang
dapat menyebabkan negatif palsu pada awal infeksi; ini adalah kerugian khusus dalam pengaturan
tes HIV sebelum memulai atau melanjutkan profilaksis pra-pajanan (PrEP).

Tes HIV dianjurkan bila infeksi HIV dicurigai karena gejala dan / atau perilaku berisiko tinggi.
Selain itu, CDC merekomendasikan skrining HIV rutin setidaknya sekali di semua rangkaian layanan
kesehatan pada semua orang yang berusia 13 hingga 64 tahun, sebuah kebijakan yang disebut tes
“memilih keluar”. Fokus dari rekomendasi ini adalah untuk menyaring orang-orang yang berisiko
tinggi terinfeksi HIV (misalnya, LSL) setidaknya setiap tahun dan untuk menyaring wanita hamil saat
mereka dalam perawatan. Kebijakan tersebut menyatakan bahwa persetujuan untuk perawatan
medis akan menyiratkan persetujuan untuk pengujian HIV; namun, orang tersebut harus diberi tahu
tentang tes tersebut dan dapat memilih untuk tidak mengambilnya. Karena negara bagian mungkin
memiliki undang-undang izin HIV yang berbeda, persyaratan lokal untuk pengujian HIV harus dirujuk.
Alasan untuk strategi menyisih adalah untuk mendiagnosis mereka yang tidak sadar membawa HIV
sehingga dapat memulai ART lebih awal, yang mengarah pada peningkatan prognosis dan penurunan
penularan ke depan.

Setelah didiagnosis, penyakit HIV dipantau terutama oleh dua penanda pengganti, viral load dan
jumlah CD4. Tes viral load mengukur tingkat viremia dengan mengukur jumlah salinan RNA virus
(HIV-RNA) dalam plasma. Metode untuk menentukan HIV-RNA termasuk reaksi berantai polimerase
transkripsi balik (RT-PCR), DNA rantai cabang, amplifikasi yang dimediasi transkripsi, dan uji berbasis
urutan asam nukleat. RT-PCR digunakan lebih luas daripada teknik lainnya.

Terlepas dari metode yang digunakan, viral load dilaporkan sebagai jumlah salinan RNA virus
per mililiter plasma. Setiap pengujian memiliki batas bawah kuantitasi, dan hasil dapat bervariasi
dari satu metode pengujian ke metode lainnya; oleh karena itu, disarankan agar metode pengujian
yang sama digunakan secara konsisten untuk setiap pasien. Penurunan viral load sering dilaporkan
dalam logaritma basis 10. Misalnya, jika pasien pada awalnya muncul dengan viral load 100.000
kopi / mL (105 salinan / mL atau 108 salinan / L) dan kemudian memiliki viral load 10.000 kopi / mL
(104 salinan / mL atau 107) salinan / L), penurunannya adalah 1 log10. Mengingat bahwa HIV-RNA
bervariasi di antara pasien, tanggapan klinis yang terlihat umumnya dipertimbangkan ketika
penurunan viral load lebih dari 0,5 log10. Viral load adalah faktor prognostik utama untuk
perkembangan penyakit, penurunan jumlah CD4, dan kematian. Ini juga merupakan cara utama
untuk menilai efektivitas pengobatan.

Karena HIV menyerang dan menyebabkan kerusakan sel yang membawa reseptor CD4, jumlah
limfosit CD4 (sel T-helper) dalam darah merupakan penanda pengganti yang penting untuk
perkembangan penyakit dan status sistem kekebalan. Jumlah limfosit CD4 orang dewasa normal
berkisar antara 500 sampai 1.600 sel / mm3 (0,5 × 10 9–1,6 × 10 9 / L), atau 40% sampai 70% (0,4
sampai 0,7) dari total limfosit. Jumlah CD4 pada anak tergantung usia, dengan anak yang lebih kecil
memiliki jumlah CD4 yang lebih tinggi (lihat Tabel 143-1). Ciri khas penyakit HIV adalah penipisan sel
CD4 dan perkembangan terkait IO dan keganasan, terutama pada jumlah CD4 yang lebih rendah.

PRESENTASI KLINIS

Gambaran klinis infeksi HIV primer bervariasi, tetapi kebanyakan pasien (50% -90%) memiliki
sindrom retroviral akut atau penyakit mirip mononukleosis, mungkin karena tanggapan kekebalan
tubuh terhadap virus (yaitu, "badai sitokin") (Tabel 143) (Tabel 143) -2). Meskipun banyak dari gejala
ini tidak spesifik, keberadaan meningitis aseptik, ulkus mulut atau kelamin, ruam, dan leukopenia
harus meningkatkan kecurigaan infeksi HIV akut dalam pengaturan potensi pajanan. Gejala sering
berlangsung 2 minggu, dan rawat inap mungkin diperlukan untuk sebagian kecil pasien. Infeksi
primer dikaitkan dengan viral load yang tinggi (lebih dari 106 kopi / mL [109 / L]) dan penurunan
tajam dalam sel CD4. Setelah beberapa minggu, tanggapan kekebalan meningkat, jumlah viral load
HIV dalam plasma turun secara substansial, sel CD4 pulih sedikit, dan gejala sembuh secara
bertahap. Namun, seperti dijelaskan di atas, periode laten klinis ini tidak laten secara virologi karena
replikasi HIV terus menerus. (~ 10 miliar virus per hari) dan kerusakan sistem kekebalan sedang
berlangsung. Penurunan yang stabil dalam sel CD4 (kira-kira 50 sel / μL [0,05 × 109 / L] per tahun)
adalah aspek yang paling terukur dari kerusakan sistem kekebalan ini selama fase tanpa gejala.
Sebaliknya, viral load plasma akan tampak stabil pada tingkat atau "titik setel" tertentu. Titik setel
berkorelasi kuat dengan penurunan sel CD4 dan waktu untuk AIDS dan morbiditas. Misalnya,
sebelum ART, Multicenter AIDS Cohort Study mengukur viral load pada 1.604 laki-laki HIV-positif dan
mengikuti mereka selama 11 tahun. Penurunan jumlah CD4 kira-kira dua kali lebih cepat pada
mereka dengan viral load HIV di atas 30.000 (30 × 109 / L) dibandingkan dengan orang dengan viral
load HIV kurang dari atau sama dengan 500. / L) dan angka kematian (dalam 6 tahun) masing-masing
adalah 69,5% versus 0,9%. Jadi, titik set virus yang lebih tinggi dikaitkan dengan perkembangan
penyakit yang lebih cepat dan prognosis yang lebih buruk. Tidak semua orang yang terinfeksi HIV
berkembang menjadi AIDS — yang disebut "nonprogressor jangka panjang" ini mungkin terinfeksi
virus yang rusak (misalnya, HIV yang kekurangan Nef) atau mungkin memiliki kemampuan intrinsik
untuk melawan infeksi (misalnya, mutasi CCR5) .

Tanda dan gejala

Paling umum: demam, sakit kepala, sakit tenggorokan, kelelahan, gangguan GI (diare, mual,
muntah), penurunan berat badan, mialgia, morbiliformis atau mukosa ruam biasanya melibatkan
batang tubuh, lumphadenophaty, keringat malam

Yang lebih jarang: meningitis aseptik, tukak mulut, leukopenia

 Lainnya
Viral load tinggi (dapat melebihi 1.000.000 eksemplar / ml atau 10 (/ L
penurunan terus-menerus pada limfosit CD4

Kebanyakan anak yang lahir dengan HIV tidak menunjukkan gejala. Pada pemeriksaan fisik, anak
sering datang dengan tanda nonspesifik, seperti limfadenopati, hepatomegali, splenomegali, gagal
tumbuh, penurunan berat badan atau berat lahir rendah yang tidak dapat dijelaskan (pada bayi yang
terpajan sebelum lahir), dan demam yang tidak diketahui penyebabnya. Temuan laboratorium
meliputi anemia, hipergammaglobulinemia (terutama IgA dan IgM), fungsi sel mononuklear yang
berubah, dan rasio subset sel T yang berubah. Sebagai catatan, kisaran normal jumlah CD4 pada
anak kecil jauh berbeda dari kisaran normal pada orang dewasa (Tabel 143-1). Anak-anak memiliki
kerentanan dan / atau keterpaparan yang berbeda terhadap IO dibandingkan dengan orang dewasa.
Infeksi bakteri, termasuk Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp., Dan Mycobacterium
tuberculosis, mungkin lebih umum pada anak-anak dengan AIDS dibandingkan pada orang dewasa
dengan penyakit tersebut. Sarkoma Kaposi jarang terjadi pada anak-anak. Anak-anak dengan infeksi
HIV dapat mengembangkan pneumonitis interstisial limfositik tanpa bukti P. jirovecii atau patogen
lain pada biopsi paru. Beberapa anak (~ 25%) akan berkembang menjadi AIDS dengan cepat dalam
tahun pertama kehidupan. Gejala IO serius seperti pneumonia P. jirovecii, ensefalopati, gagal
tumbuh, dan penurunan sel CD4 secara drastis sering terjadi pada bayi ini. Penatalaksanaan umum
pada anak yang terinfeksi HIV melibatkan prinsip yang serupa dengan yang digunakan untuk orang
dewasa: ART, pengobatan dan profilaksis IO, dan perawatan suportif.

PENGOBATAN

Hasil yang Diinginkan

Tujuan utama ART adalah untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas, meningkatkan kualitas
hidup, memulihkan dan mempertahankan fungsi kekebalan, dan mencegah penularan lebih lanjut.
Cara yang paling penting dan efektif untuk mencapai tujuan ini adalah penekanan replikasi HIV
secara maksimal dan tahan lama, yang ditafsirkan sebagai HIV-RNA plasma kurang dari batas bawah
penghitungan (yaitu, tidak terdeteksi; biasanya kurang dari 20 atau 50 eksemplar / mL [20 x 10 3
atau 50 × 10 3 / L]). Pengurangan HIV-RNA yang begitu besar dikaitkan dengan penurunan penularan
dan tanggapan jangka panjang terhadap terapi (yaitu, daya tahan), serta peningkatan limfosit CD4
yang berkorelasi erat dengan penurunan risiko pengembangan IO. Sementara HIV-RNA yang tidak
terdeteksi hampir selalu sesuai dengan peningkatan limfosit CD4, beberapa pasien merespons
secara virologi atau imunologis tanpa yang lain.

Pendekatan Umum untuk Pengobatan

Kombinasi terkini dari tiga agen antiretroviral aktif dari dua kelas farmakologis secara kuat
menghambat replikasi HIV ke tingkat plasma yang tidak terdeteksi, mencegah dan membalikkan
defisiensi kekebalan, dan secara substansial menurunkan morbiditas dan mortalitas — yang
merupakan era ART modern. Prinsip yang menjadi pedoman untuk penggunaan klinis dari agen
antiretroviral masih relevan sampai saat ini:

1. Replikasi HIV yang sedang berlangsung menyebabkan kerusakan sistem kekebalan dan
berkembang menjadi AIDS. Infeksi HIV selalu berbahaya, dan kelangsungan hidup jangka panjang
yang bebas dari disfungsi kekebalan yang signifikan secara klinis tidak biasa.
2. Tingkat HIV-RNA plasma menunjukkan besarnya replikasi HIV dan tingkat kerusakan sel CD4 yang
terkait, sedangkan jumlah CD4 menunjukkan tingkat kerusakan kekebalan akibat HIV yang sudah
diderita.

3. Penggunaan kombinasi ART yang ampuh untuk menekan replikasi HIV hingga di bawah tingkat
deteksi tes HIV-RNA plasma yang sensitif membatasi potensi pemilihan varian HIV yang resistan
terhadap antiretroviral, faktor utama yang membatasi kemampuan obat antiretroviral untuk
menghambat replikasi virus dan menunda perkembangan penyakit. Oleh karena itu, penekanan
replikasi HIV yang dapat dicapai secara maksimal harus menjadi tujuan terapi.

4. Cara yang paling efektif untuk mencapai penekanan yang tahan lama terhadap replikasi HIV
adalah memulai kombinasi obat anti-HIV yang efektif secara bersamaan yang belum pernah
diobati dengan pasien sebelumnya dan yang tidak resisten silang dengan obat antiretroviral yang
pernah diobati dengan pasien. sebelumnya.

5. Setiap obat antiretroviral yang digunakan dalam rejimen terapi kombinasi harus selalu digunakan
sesuai dengan jadwal dan dosis yang optimal.

6. Obat antiretroviral efektif yang tersedia terbatas dalam jumlah dan mekanisme kerja, dan
resistansi silang antara obat tertentu telah didokumentasikan. Oleh karena itu, setiap perubahan
ART meningkatkan kendala terapeutik di masa depan.

7. Wanita harus menerima ART optimal tanpa memandang status kehamilan.

8. Prinsip ART yang sama berlaku untuk anak-anak yang terinfeksi HIV dan orang dewasa, meskipun
pengobatan anak-anak yang terinfeksi HIV melibatkan pertimbangan farmakologis, virologi, dan
imunologis yang unik.

9. Orang dengan infeksi HIV primer akut harus diobati dengan kombinasi ART untuk menekan
replikasi virus ke tingkat di bawah batas deteksi tes HIV-RNA plasma yang sensitif.

Proses Perawatan Pasien untuk Human Immunodeficiency Virus (HIV)

Mengumpulkan
• Karakteristik pasien (misalnya, usia, jenis kelamin, ras, etnis, metode kontrasepsi, atau niat
hamil)
• Riwayat kesehatan pasien (misalnya, HBV, HCV, IMS, penyakit kronis / akut lainnya)
• Riwayat HIV / AIDS sebelumnya (cara penularan, tanggal diagnosis, nadir CD4
+ Jumlah sel T, riwayat IO sebelumnya, riwayat resistensi antiretroviral)
• Riwayat sosial (misalnya, penggunaan narkoba, riwayat seksual, perilaku berisiko tinggi)
• Obat resep dan non resep saat ini termasuk produk herbal, suplemen makanan, dan rejimen
antiretroviral sebelumnya
• Data tujuan
• Skrining HIV dan tes konfirmasi
• Jumlah sel HIV-RNA dan CD4 +
• Tes resistansi antiretroviral awal
• Pengujian HLA B5701
• Hitung darah lengkap, panel metabolik dasar, panel fungsi hati, skrining infeksi menular
seksual

Menilai
• Memahami keadaan penyakit dan tujuan pengobatan
• Akses ke ART (yaitu, asuransi dan pembayaran bersama)
 • Kesediaan untuk memulai dan mematuhi ART
• Potensi interaksi obat-obat
• Setiap kontraindikasi atau masalah terkait dengan rejimen ART yang direkomendasikan
(misalnya, penyakit ginjal kronis, resistensi ART, genotipe HLA B5701, riwayat penyakit
kardiovaskular, hiperlipidemia, penyakit kejiwaan yang tidak terkontrol, kehamilan atau
keinginan untuk hamil, riwayat patah tulang multipel
atau osteoporosis parah)
• Perlunya profilaksis OI (yaitu, jumlah CD4 +)

Rencana*
• Rejimen ART termasuk agen khusus, dosis, frekuensi, administrasi (misalnya, kebutuhan
makanan), interaksi obat-obat (lihat Tabel 143-3 dan 143-4)
• Parameter pemantauan termasuk kemanjuran (misalnya, HIV-RNA, jumlah CD4 +) dan
keamanan (misalnya, efek samping, SCr, LFT, CBC)
• Tindak lanjut setiap 3 bulan sampai HIV-RNA tidak terdeteksi
• Pendidikan pasien (misalnya, tujuan pengobatan, pentingnya kepatuhan, risiko penularan,
informasi khusus obat; lihat Tabel 143-4)
• Rujukan ke penyedia lain bila sesuai (misalnya, kesehatan perilaku, pekerjaan sosial)
Terapkan *
• Berikan pendidikan pasien tentang semua elemen rencana perawatan
• Tekankan perlunya kepatuhan pada rejimen ART dan sediakan sumber daya yang dapat
digunakan untuk memaksimalkan kepatuhan
• Jadwalkan tindak lanjut untuk penilaian kemanjuran, keamanan, dan kepatuhan ART

Tindak lanjut: Pantau dan Evaluasi

• Kemanjuran terapeutik (yaitu, penurunan HIV-RNA) dan keamanan
• Pemulihan fungsi kekebalan (yaitu, meningkatkan jumlah CD4 +)
• Adanya efek samping (misalnya gangguan GI, sakit kepala, mual)
• Fungsi ginjal dan hati
• Akses pasien dan kepatuhan terhadap ART

Sejauh mana prinsip-prinsip ini akan terus bertahan dalam ujian waktu tidak diketahui;
informasi baru tentang patogenesis dan pengobatan HIV terus bertambah. Hingga Agustus 2018, 32
senyawa antiretroviral telah disetujui oleh FDA; dua (amprenavir dan zalcitabine) telah dikeluarkan
dari pasaran. Tabel 143-3 menyajikan keadaan seni untuk pengobatan orang yang terinfeksi HIV
mulai Agustus 2018. Pengobatan dianjurkan untuk semua orang yang terinfeksi HIV terlepas dari
jumlah limfosit CD4, selama pasien siap untuk mengikuti terapi. Indikasi mendesak untuk terapi
termasuk kehamilan, riwayat penyakit terdefinisi AIDS, jumlah CD4 di bawah 200 (0,2 x 109 / L),
nefropati terkait HIV, koinfeksi virus HIV / hepatitis C, dan / atau virus HIV / hepatitis B koinfeksi.

Waktu optimal untuk memulai terapi pada infeksi HIV kronis telah menjadi bahan perdebatan
selama beberapa dekade. Argumen utama untuk menunda terapi adalah perhatian terhadap
toksisitas obat kumulatif dan kegelisahan terhadap resistensi obat dan hilangnya pilihan terapeutik.
Kekhawatiran ini beralasan ketika obat yang lebih tua seperti lopinavir / ritonavir, d4T, AZT,
indinavir, dan efavirenz menjadi terapi utama. Saat ini, ketersediaan obat baru dengan mekanisme
kerja yang berbeda (misalnya, InSTI), profil efek samping yang meningkat secara signifikan, dan
kenyamanan rejimen tablet tunggal membantu mengurangi masalah ini.
 Masalah tambahan, sampai saat ini, adalah kurangnya bukti berkualitas tinggi tentang manfaat
klinis untuk memulai terapi pada jumlah CD4 yang lebih tinggi dibandingkan dengan jumlah CD4
yang lebih rendah (misalnya, 500 sel / μL [0,5 × 109)

/ L] vs 350 sel / μL [0,35 × 10 9 / L]). Masalah ini telah diatasi pada tahun 2015 dengan hasil dari
dua uji coba terkontrol secara acak yang besar. Uji coba START mengacak 4.685 pasien dengan
jumlah CD4 di atas 500 sel / μL (0,5 × 109 / L) untuk ART langsung atau menunda ART sampai jumlah
CD4 mencapai 350 sel / μL (0,35 × 109 / L). ART segera mengakibatkan lebih sedikit kejadian AIDS
serius (HR 0,28, 95% CI 0,15-0,50) dan kejadian non-AIDS (HR 0,61, 0,38-0,97) dibandingkan dengan
penundaan ART. Studi TEMPRANO dilakukan di Pantai Gading dimana koinfeksi HIV dan tuberkulosis
(TB) mewabah. Uji coba ini mengacak 2.056 pasien dengan kurang dari atau sama dengan 800 sel
CD4 / μL (0,8 × 109 / L) untuk langsung ART, ART langsung dengan profilaksis isoniazidTB, ART
tertunda (berdasarkan pedoman WHO), atau ART tertunda dengan profilaksis TB isoniazid. . Sekali
lagi, ART langsung menghasilkan lebih sedikit kematian atau penyakit terkait HIV yang parah
dibandingkan dengan ART yang ditunda (HR di antara pasien dengan CD4 awal lebih besar atau sama
dengan 500 sel / μL [0,5 × 109 / L], 0,56; 95% CI , 0,33–0,94). Selain penelitian penting ini, ART segera
dan viral load yang ditekan selanjutnya diketahui secara substansial mencegah penularan HIV yang
sedang berlangsung dibandingkan dengan ART yang tertunda. Secara keseluruhan, penelitian ini
memberikan bukti berkualitas tinggi bahwa HIV yang tidak diobati berbahaya bahkan pada jumlah
CD4 yang tinggi dan ART langsung memberi manfaat pada tingkat individu dan populasi
dibandingkan dengan ART yang tertunda. Pembuat kebijakan utama, termasuk WHO dan
Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan (DHHS) AS, sekarang merekomendasikan ART
segera terlepas dari jumlah CD4. Sumber informasi yang sangat baik tentang pedoman pengobatan
yang diperbarui adalah www.AIDSinfo.NIH.gov. Profesional perawatan kesehatan yang terlibat
dalam perawatan orang yang terinfeksi HIV didesak untuk berkonsultasi dengan literatur terbaru
tentang prinsip dan strategi terapi ART.

Inhibitor reverse transcriptase terdiri dari dua kelas: yang merupakan turunan kimia dari
nukleosida dan nukleosida berbasis purin dan pirimidin (nucleoside / nucleotide reverse
transcriptase inhibitors [NRTIs]) dan yang bukan (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors
[NNRTIs]). NRTI termasuk analog timidin stavudine (d4T) dan AZT (AZT atau ZDV), analog
deoxycytidine emtricitabine (FTC) dan lamivudine (3TC); analog deoxyguanosine abacavir sulfate
(ABC); dan analog deoksiadenosin dimana didanosin (ddI) adalah turunan inosin dan tenofovir
adalah analog nukleotida deoksiadenosin-monofosfat (nukleotida adalah nukleosida dengan satu
atau lebih fosfat). Perhatikan bahwa singkatan obat disediakan di sini dan di bawah untuk referensi,
tetapi penggunaannya tidak disarankan karena dapat menyebabkan kesalahan resep atau
administrasi.

Tenofovir tersedia dalam dua formulasi pro-obat, tenofovir disoproxil fumarate (TDF) dan
tenofovir alafenamide (TAF). Tenofovir disoproxil fumarate adalah obat pro ester yang melepaskan
tenofovir saat penyerapan dan metabolisme pertama kali lewat, menghasilkan konsentrasi tenofovir
sistemik yang relatif tinggi, yang memberikan risiko tubulopati proksimal dan demineralisasi tulang
(biasanya ringan dan reversibel). Tenofovir alafenamide mengandung konfigurasi pro-obat yang
berbeda sehingga lebih banyak pro-obat yang utuh mencapai sirkulasi sistemik dan menembus sel
limfoid. Begitu berada di dalam sel limfoid, tenofovir dilepaskan melalui metabolisme oleh cathepsin
A atau di sel hati melalui karboksilesterase 1. Strategi ini menghasilkan konsentrasi intraseluler yang
lebih tinggi, tetapi sistemik lebih rendah.
 konsentrasi tenofovir dan lebih sedikit perubahan penanda tubulopati proksimal dan
demineralisasi tulang.

Sebagai suatu kelas, NRTI membutuhkan fosforilasi dalam sel ke bagian 5′-trifosfat untuk
menjadi aktif secara farmakologis. Fosforilasi intraseluler terjadi oleh kinase sitoplasma atau
mitokondria dan fosfotransferase (bukan kinase virus). Bagian 5'-trifosfat bekerja dalam dua cara: (1)
ia bersaing dengan deoksiribonukleotida endogen untuk situs katalitik reverse transcriptase, dan (2)
ia mengakhiri perpanjangan DNA secara prematur, jika diambil dan digabungkan oleh transkriptase
terbalik, karena ia tidak memiliki 3′-hidroksil yang diperlukan untuk menghubungkan gula-fosfat.
NRTI aktif melawan HIV-1 dan HIV-2. Emtricitabine, lamivudine, dan tenofovir juga aktif melawan
virus hepatitis B, dan kombinasi agen ini harus digunakan jika memungkinkan pada pasien koinfeksi
HIV-hepatitis B.

Meskipun NRTI trifosfat (atau difosfat untuk tenofovir) spesifik untuk reverse transcriptase HIV,
efek sampingnya mungkin sebagian disebabkan oleh penghambatan DNA mitokondria atau sintesis
RNA. Sebagian besar masalah inilah yang membedakan obat generasi pertama (ddI, d4T, dan AZT)
dari obat yang paling sering digunakan saat ini (tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide,
emtricitabine, lamivudine, abacavir). Toksisitas mitokondria termasuk neuropati perifer, pankreatitis,
lipoatrofi (kehilangan lemak subkutan), miopati, anemia, dan jarang terjadi laktikasidosis yang
mengancam jiwa dengan perlemakan hati. Agen yang lebih baru menunjukkan potensi yang lebih
kecil untuk menyebabkan toksisitas ini, tetapi mereka masih memiliki profil efek samping sendiri
untuk dipertimbangkan (lihat Tabel 143-4).

Sebagian besar NRTI baru dieliminasi oleh ginjal, dan penyesuaian dosis diperlukan untuk
insufisiensi ginjal; abacavir, bagaimanapun, dimetabolisme di hati dan tidak boleh digunakan pada
kerusakan hati lanjut. Resistensi telah dilaporkan untuk semua NRTI, termasuk resistansi silang
dalam kelas ketika mutasi ganda dan / atau spesifik dalam genom virus bertambah.

NNRTI adalah kelompok agen yang heterogen secara kimiawi yang mengikat secara
nonkompetitif untuk membalikkan transkriptase yang berdekatan dengan situs katalitik, memaksa
perubahan konformasi ke enzim. Tidak seperti NRTI, NNRTI tidak memerlukan aktivasi intraseluler,
tidak bersaing dengan deoksiribonukleotida endogen, dan tidak memiliki aktivitas antivirus intrinsik
untuk melawan HIV-2. NNRTI yang tersedia termasuk delavirdine (DLV), doravirine (DOR), efavirenz
(EFV), etravirine (ETR), nevirapine (NVP), dan rilpivirine (RPV). Sebagai suatu kelas, NNRTI umumnya
dikaitkan dengan ruam dan tes fungsi hati yang meningkat, termasuk kasus langka yang mengancam
jiwa, terutama untuk nevirapine. Penggunaan NNRTI generasi pertama (delavirdine, nevirapine,
efavirenz) menurun terutama karena kemanjuran (delavirdine) atau tolerabilitas dan / atau masalah
keamanan (nevirapine, efavirenz). Namun, beberapa pasien tetap menggunakan terapi berbasis
efavirenz dan masih digunakan di wilayah tertentu di dunia. NNRTI cenderung memiliki waktu paruh
plasma yang lama (kecuali delavirdine) dan sebagian besar dibersihkan oleh hati dan / atau
metabolisme yang dimediasi oleh usus melalui sistem enzim sitokrom P450 (CYP). Perhatian harus
digunakan untuk mereka dengan insufisiensi hati lanjut (nevirapine tidak boleh digunakan pada
insufisiensi hati sedang atau lanjut). NNRTI dapat menjadi pelaku interaksi obat-obat, paling sering
dikaitkan dengan induksi metabolisme CYP. Satu pengecualian untuk ini adalah doravirine, yang
tidak menyebabkan metabolisme CYP. NNRTI yang lebih tua adalah unik, di mana satu mutasi
diperlukan untuk memberikan resistansi silang tingkat tinggi untuk kelas tersebut (tidak termasuk
etravirine dan doravirine), yang telah disebut sebagai penghalang genetik rendah terhadap
resistansi.
 PI HIV termasuk atazanavir (ATV), darunavir (DRV), fosamprenavir (FPV), indinavir (IDV),
lopinavir (LPV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), dan tipranavir (TPV). PI HIV secara
kompetitif menghambat pembelahan poliprotein gag-pol, yang merupakan langkah penting dalam
proses pematangan virus, sehingga menghasilkan virion yang belum matang dan tidak menular. HIV
PI memiliki aktivitas melawan HIV-1 dan HIV-2 (terutama darunavir, lopinavir, dan saquinavir). PI HIV
umumnya dikaitkan dengan gangguan GI dan perubahan metabolisme, seperti peningkatan lipid,
ketidakpekaan insulin, dan perubahan distribusi lemak tubuh. Beberapa dari masalah ini dapat
ditelusuri ke masalah formulasi karena kelarutan air yang terbatas, membutuhkan eksipien tingkat
tinggi dan beban pil yang besar. PI HIV generasi pertama (misalnya, indinavir, nelfinavir, saquinavir,
lopinavir) menunjukkan kelarutan yang buruk yang menyebabkan penyerapan yang tidak menentu
(nelfinavir, saquinavir), kristalisasi obat dalam urin (indinavir), gangguan pencernaan (nelfinavir,
lopinavir), dan hiperlipidemia ( lopinavir). Umumnya, PI HIV yang lebih baru, darunavir dan
atazanavir, memperbaiki (tetapi tidak menghilangkan) masalah ini. PI HIV dibersihkan dengan
metabolisme yang dimediasi oleh hati dan usus (terutama CYP3A), dan penyesuaian dosis mungkin
diperlukan pada insufisiensi hati (tipranavir / ritonavir tidak boleh digunakan pada insufisiensi hati
sedang hingga berat). PI HIV hampir selalu digunakan dengan ritonavir atau cobicistat dosis rendah,
yaitu penghambat CYP3A, untuk meningkatkan konsentrasi plasma PI HIV yang diinginkan. Interaksi
obat yang dimediasi CYP3A dengan obat bersamaan merupakan pertimbangan penting untuk PI.
Resistensi terhadap PI HIV umumnya memerlukan peningkatan mutasi ganda, yang disebut
penghalang genetik tinggi terhadap resistansi. Mutasi ganda dapat menyebabkan resistensi silang.

Ada tiga penghambat masuk. Enfuvirtide (T20) adalah satu-satunya penghambat fusi yang
tersedia saat ini. Enfuvirtide adalah peptida 36-asam amino sintetis yang mengikat gp41, yang
menghambat fusi envelope HIV-1 dengan sel target, tetapi tidak memiliki aktivitas melawan HIV-2.
Karena sifat peptida enfuvirtide, pengiriman oral tidak mungkin, dan injeksi subkutan adalah rute
pemberian yang disukai. Reaksi di tempat suntikan (nyeri, eritema, nodul) adalah efek samping yang
paling umum, mendekati kejadian 100%. Enfuvirtide dibersihkan melalui katabolisme protein dan
daur ulang asam amino. Maraviroc adalah antagonis CCR5 dengan aktivitas melawan HIV-1 dan HIV-
2. Tidak seperti antiretroviral lain yang tersedia yang berinteraksi dengan target virus, antagonis
CCR5 memblokir reseptor manusia. Konsekuensi jangka panjang dari pemblokiran CCR5 tidak
diketahui, tetapi mungkin termasuk peningkatan kerentanan terhadap penyakit oleh flavivirus
(misalnya, virus West Nile dan virus tickborne encephalitis). Salah satu keuntungan menargetkan
reseptor manusia adalah bahwa resistansi terhadap antagonis CCR5 mungkin lebih sulit untuk
dikembangkan. Karena antagonis CCR5 hanya efektif melawan virus R5 dan bukan virus X4, uji
tropisme virus harus dilakukan sebelum menggunakan antagonis CCR5. Maraviroc adalah substrat
CYP3A dan P-glikoprotein dan oleh karena itu rentan terhadap interaksi obat-obat dan hati-hati
harus digunakan pada mereka yang mengalami insufisiensi hati lanjut. Maraviroc telah dikaitkan
dengan ruam dan hepatotoksisitas. Mutasi resistansi telah diidentifikasi untuk enfuvirtide, yang
memiliki penghalang genetik rendah terhadap resistansi, tetapi uji resistensi maraviroc belum
dikembangkan selain uji tropisme R5 versus X4. Inhibitor entri yang paling baru disetujui adalah
ibalizumab-uiyk. Ini adalah antibodi monoklonal manusiawi rekombinan dengan aktivitas melawan
HIV-1 yang mengikat domain 2 dari reseptor CD4 pada sel inang. Pengikatan ibalizumab-uiyk ke
reseptor CD4 tidak mempengaruhi kemampuannya untuk mengikat gp120 pada partikel virus.
Namun, hal itu mengganggu langkah pasca perlekatan yang diperlukan untuk masuknya partikel
virus HIV-1 ke dalam sel inang. Ibalizumab-uiyk diberikan melalui infus dan diindikasikan untuk orang
dewasa yang berpengalaman dengan pengobatan dengan infeksi HIV-1 yang resistan terhadap
beberapa obat yang gagal dengan rejimen antiretroviral mereka saat ini. Ini memiliki aktivitas
melawan virus R5-tropic, X4-tropic, dan dual-tropic. Efek samping paling umum yang terkait dengan
ibalizumab-uiyk terlihat dalam uji klinis adalah diare, pusing, mual, dan ruam. Kerentanan yang
menurun terhadap ibalizumab-uiyk telah terlihat pada beberapa subjek, tetapi signifikansi klinisnya
belum diketahui. Tidak ada bukti resistansi silang antara ibalizumab-uiyk dan kelas antiretroviral
lainnya.

Di antara kelas obat antiretroviral yang lebih baru adalah InSTI termasuk, bictegravir (BIC),
dolutegravir (DTG), elvitegravir (EVG), dan raltegravir (RAL). InSTI berikatan dengan integrase HIV
ketika berada dalam kompleks spesifik dengan DNA virus dan menghambat transfer untai yang
memasukkan DNA proviral ke dalam DNA kromosom. InSTI aktif melawan HIV-1 dan HIV-2.
Bictegravir, dolutegravir, dan raltegravir terutama glukuronidasi oleh UGT1A1 dan tidak rentan
terhadap interaksi utama obat yang dimediasi oleh CYP, meskipun jenis interaksi lain penting (Tabel
143-3). Secara khusus, kation polivalen yang mengandung antasida mengikat InSTI yang
menyebabkan berkurangnya ketersediaan hayati, sehingga dosis harus dipisahkan untuk sementara
waktu atau antasida dengan mekanisme kerja yang berbeda harus dipertimbangkan. Elvitegravir
dimetabolisme secara ekstensif oleh CYP3A dan dikoformulasi dengan cobicistat, penghambat CYP3A
yang manjur, untuk mengoptimalkan pajanan obat dan memungkinkan pemberian dosis sekali
sehari. InSTI relatif dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang meliputi ruam, mual,
dan sakit kepala. InSTI harus digunakan dengan hati-hati pada insufisiensi hati lanjut. Beberapa
mutasi telah diidentifikasi memberikan resistansi terhadap InSTI, termasuk resistansi silang saat
mutasi bertambah. Bictegravir dan dolutegravir tampaknya memiliki penghalang genetik yang lebih
tinggi terhadap resistansi dibandingkan dengan elvitegravir dan raltegravir.

Agen antivirus baru dalam kelas yang tercantum di atas dan agen baru dalam kelas obat baru
yang mengeksploitasi langkah lain dalam siklus hidup HIV (lihat Gambar 143-1) sedang dalam
pengembangan, dengan fokus pada aktivitas jangka panjang (misalnya, suspensi nano yang dapat
disuntikkan) dan / atau aktivitas tinggi melawan virus yang resistan terhadap obat. Secara khusus,
nanosuspensi cabotegravir (sebuah InSTI) dan / atau rilpivirine (sebuah NNRTI) saat ini sedang dalam
uji klinis fase 3 sebagai suntikan intermiten (setiap 4-8 minggu) untuk pengobatan dan profilaksis.
Penghambat kapsid adalah pendekatan pengobatan antiretroviral baru lainnya yang saat ini sedang
dikembangkan. Kapsid HIV adalah cangkang protein yang mengandung RNA virus dan protein.
Setelah virus masuk ke dalam sel inang, kapsid mengalami proses pembongkaran (uncoating) agar
transkripsi balik terjadi. Kemudian dalam siklus replikasi, kapsid kemudian harus berkumpul menjadi
struktur akhirnya. Penghambat kapsid sangat kuat dan berpotensi mengganggu beberapa langkah
berbeda dalam siklus replikasi HIV. Anti-herpes dan anti-hepatitis B antivirus asiklovir, foscarnet,
entecavir, dan adefovir menunjukkan aktivitas anti-HIV yang sederhana dan tidak menekan. Namun,
hal ini tidak menjadi perhatian dalam pengaturan ART penekan.

Interaksi obat

Penggunaan obat antiretroviral diperumit oleh interaksi obat-obat yang signifikan secara klinis
yang dapat terjadi dengan banyak agen ini. Beberapa interaksi bermanfaat dan digunakan dengan
sengaja (misalnya ritonavir dan cobicistat sebagai peningkat farmakokinetik); yang lain mungkin
berbahaya, menyebabkan peningkatan yang berbahaya (misalnya, toksik) atau konsentrasi obat yang
tidak memadai (tidak menekan). Dokter yang terlibat dalam farmakoterapi HIV harus memahami
dasar mekanisme interaksi ini dan mempertahankan pengetahuan terkini tentang interaksi obat
untuk alasan ini.

Banyak interaksi obat terkait antiretroviral yang bermakna secara klinis melibatkan
ketersediaan hayati terkait CYP3A, metabolisme lintasan pertama, dan pembersihan. PI HIV (kecuali
nelfinavir), NNRTI delavirdine, etravirine, dan rilpivirine, antagonis CCR5 maraviroc, dan InSTI
elvitegravir dimetabolisme secara ekstensif oleh CYP3A. Secara umum, efavirenz, etravirine, dan
nevirapine adalah penyebab CYP3A, sedangkan delavirdine dan PI menghambat CYP3A. Ritonavir
adalah penghambat metabolisme yang dimediasi oleh CYP3A dan berbasis mekanisme yang ampuh
dan sekarang digunakan secara eksklusif pada dosis yang lebih rendah sebagai peningkat
farmakokinetik dari PI HIV lain. Serupa dengan itu, cobicistat, yang merupakan analog ritonavir tanpa
aktivitas antiretroviral, juga merupakan penghambat aktivitas CYP3A berbasis mekanisme yang
ampuh dan digunakan dengan cara yang serupa. Darunavir, lopinavir, saquinavir, dan tipranavir
harus dipakai dengan ritonavir atau cobicistat untuk mencapai konsentrasi plasma yang optimal.
Atazanavir, fosamprenavir, dan indinavir juga terutama digunakan dengan ritonavir atau cobicistat
untuk alasan yang sama. Nelfinavir tidak dikuatkan secara efektif oleh ritonavir, karena metabolisme
yang dimediasi oleh CYP2C19. Banyak obat penyerta yang potensial di pasaran juga dimetabolisme
oleh CYP3A dan oleh karena itu rentan terhadap interaksi obat yang relevan secara klinis dengan PI
HIV, NNRTI, dan cobicistat. Agen dengan indeks terapeutik sempit dan / atau yang menunjukkan
perubahan besar dalam farmakokinetik dengan penghambatan CYP3A paling penting dalam hal ini.
Contohnya termasuk, namun tidak terbatas pada, simvastatin, lovastatin, kortikosteroid (termasuk
inhalasi dan intranasal), turunan ergot, beberapa antiaritmia, beberapa obat disfungsi ereksi,
beberapa antikoagulan, dan beberapa agen anti-kanker.

Potensi interaksi obat dari agen antimikobakteri, khususnya rifamycins, sangat relevan,
mengingat potensi tinggi untuk infeksi tersebut pada pasien yang terinfeksi HIV. Rifampisin,
penginduksi kuat metabolisme CYP3A dan enzim konjugasi, dikontraindikasikan dengan penggunaan
sebagian besar PI HIV, etravirine, rilpivirine, dan maraviroc karena konsentrasi antiretroviral
berkurang secara substansial bahkan dengan peningkatan ritonavir. Dosis raltegravir atau
dolutegravir harus digandakan dengan adanya rifampisin; efavirenz adalah agen alternatif.
Peningkatan ritonavir umumnya memungkinkan penggunaan bersama PI HIV dengan rifabutin.
Dalam kasus seperti itu, dosis rifabutin akan membutuhkan penyesuaian, mengingat
pembersihannya yang dimediasi CYP3A. Produk herbal St. John’s wort (Hypericum perforatum)
adalah penginduksi kuat metabolisme dan dikontraindikasikan dengan PI, NNRTI, dan maraviroc.
Harus ditekankan bahwa farmakologi interaksi CYP3A mungkin dipersulit oleh induksi /
penghambatan simultan dari transporter-mediasi obat (misalnya, P-glikoprotein) bioavailabilitas
atau klirens dan / atau fase I lainnya (misalnya, CYP 2B6 untuk RTV) atau fase II enzim.

Beberapa obat antiretroviral memerlukan lingkungan asam untuk penyerapan optimal yang
mengarah ke interaksi dengan antasida, terutama penghambat pompa proton (misalnya, atazanavir,
rilpivirine). Di sisi lain, beberapa agen antiretroviral mengkelat kation polivalen dalam antasida,
mengurangi penyerapan setelah pemberian dosis bersamaan (misalnya, InSTI); dosis dapat
dipisahkan sementara untuk kasus ini. Mekanisme potensial lain untuk interaksi obat termasuk
penghambatan sekresi tubulus ginjal (misalnya, tenofovir dan inhibitor OAT), dan fosforilasi
antagonis untuk NRTI dari nukleobase yang sama (misalnya, lamivudine dan emtricitabine). Daftar
interaksi obat dan mekanisme interaksi obat tidak lengkap. Dokter yang mengobati HIV harus tetap
mengikuti data interaksi obat antiretroviral. Situs web yang mengkatalogkan dan secara teratur
memperbarui informasi interaksi obat HIV (http://www.hiv-druginteractions.org/), dan pedoman
DHHS untuk penggunaan antiretroviral menyediakan, dan secara teratur memperbarui, ringkasan
yang sangat baik dari interaksi obat yang diketahui secara klinis relevan.

Hal Penting dalam Evolusi Terapi Antiretroviral ART telah mengalami perubahan besar selama
beberapa dekade terakhir. Mengilustrasikan perubahan ini penting untuk pemahaman menyeluruh
tentang strategi pengobatan saat ini. Penanda pertama dalam evolusi ini adalah ketersediaan AZT,
agen antiretroviral pertama, yang memberikan manfaat kelangsungan hidup pada orang dengan
AIDS, bila diberikan sebagai monoterapi. Kombinasi dua NRTI kemudian ditemukan lebih unggul
daripada monoterapi AZT dalam parameter imunologi dan virologi, serta manfaat kelangsungan
hidup. Kemudian, terapi tiga kali lipat (dua NRTI dengan PI HIV atau NNRTI) dikaitkan dengan
penurunan kejadian IO dan peningkatan kelangsungan hidup, membentuk paradigma ART saat ini.
Terapi tiga obat telah berkembang untuk memasukkan golongan obat baru, koformulasi, dan agen
yang dapat ditoleransi dengan lebih baik. Hal ini pada gilirannya mengarah pada peningkatan
kenyamanan, tolerabilitas, keamanan, dan kemanjuran virologi.

Secara keseluruhan, penanda ini menetapkan bahwa HIV tidak boleh diobati dengan NRTI
tunggal atau ganda. Rekomendasi untuk pengobatan awal infeksi HIV menganjurkan minimal tiga
agen antiretroviral aktif: tenofovir (sebagai tenofovir disoproxil fumarate atau tenofovir
alafenamide) ditambah emtricitabine dengan InSTI (bictegravir, dolutegravir, atau raltegravir).
Abacavir / lamivudine plus dolutegravir adalah pilihan lini pertama lainnya (abacavir hanya dapat
digunakan pada pasien dengan HLA-B5701 negatif). Berbagai rejimen alternatif juga aman dan
efektif, tetapi memiliki satu atau dua kelemahan dibandingkan dengan rejimen pilihan seperti
tanggapan virologi yang lebih lemah dengan viral load yang tinggi, tolerabilitas yang lebih rendah,
atau risiko toksisitas jangka panjang yang lebih besar (misalnya, kehilangan lemak subkutan).
Rejimen antiretroviral pilihan tercantum di Tabel 143-3. Rejimen ART lini pertama yang
direkomendasikan terus berkembang (seperti dijelaskan di atas) dan kontroversi klinis muncul saat
data dan pengalaman klinis bertambah dan strategi baru dipertimbangkan.

Ketaatan

Definisi kepatuhan yang paling sederhana adalah tindak lanjut pasien dalam minum obat sesuai
petunjuk. Seperti pada terapi kronis lainnya, variabel kepatuhan terhadap ART adalah umum, dan
secara signifikan memengaruhi tanggapan virologi. Faktor-faktor yang terkait dengan kepatuhan
yang buruk termasuk penyakit kejiwaan utama, penyalahgunaan zat aktif, keadaan sosial yang tidak
stabil, efek samping, dan kepatuhan yang buruk terhadap kunjungan ke klinik. Sebagian besar, tetapi
tidak semua, rejimen ART modern terdiri dari koformulasi dan obat waktu paruh yang panjang
memungkinkan untuk dosis sekali sehari (kadang-kadang tanpa pembatasan makanan), yang
memfasilitasi peningkatan kepatuhan dibandingkan dengan unit dosis ganda, beberapa dosis per
hari, dan pembatasan makanan dengan dosis. Tingkat kepatuhan rata-rata berkisar dari 60% hingga
80% untuk rejimen berbasis HIV PI dan NNRTI, termasuk 30% peserta yang melewatkan dosis kurang
dari 7 hari berturut-turut. Kemungkinan virus yang terus-menerus atau terobosan beberapa kali lipat
lebih tinggi pada pasien dengan kepatuhan di bawah 60% hingga 80%, dan risiko meningkat dengan
dosis "liburan" yang lebih lama. Sebagai dokter, sangat penting untuk membangun hubungan
kepercayaan dengan pasien dan untuk mengkomunikasikan kepada pasien pentingnya minum obat
yang tepat. Pendidikan harus ditujukan untuk memahami proses penyakit, pemantauan, tujuan
terapi, dan konsekuensi dari kepatuhan yang buruk. "Kesiapan" seseorang untuk minum obat harus
ditetapkan dengan jelas sebelum pengobatan dimulai. Bantuan dari pengasuh, teman, dan / atau
anggota keluarga harus dimanfaatkan oleh pasien karena dukungan sosial dan psikologis adalah
salah satu faktor terpenting yang mempengaruhi kepatuhan dalam populasi pasien ini.

Kemanjuran

Berdasarkan data uji klinis, sekitar 90% pasien akan mencapai viral load tidak terdeteksi dengan
rejimen ART modern. Kombinasi NRTI yang lebih disukai, tenofovir (sebagai tenofovir disoproxil
fumarate atau tenofovir alafenamide) plus emtricitabine, telah menunjukkan keunggulan virologi
dan keamanan / tolerabilitas dibandingkan dengan AZT / lamivudine dan abacavir / lamivudine (bila
dikombinasikan dengan atazanavir / ritonavir atau efavirenz). Kelemahan utamanya adalah risiko
tubulopati ginjal untuk tenofovir disoproxil fumarate, terutama pada orang dengan disfungsi ginjal
yang sudah ada sebelumnya. Ketika dikombinasikan dengan dolutegravir, abacavir-lamivudine
menunjukkan tingkat kemanjuran yang lebih tinggi terlepas dari viral load awal dibandingkan dengan
efavirenz-tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine. Temuan ini terutama karena lebih sedikit
penghentian yang timbul dari efek samping untuk rejimen abacavir-lamivudine-dolutegravir
(sebagian besar di kelompok lain dikaitkan dengan efavirenz). Tenofovir alafenamide dibandingkan
dengan tenofovir disoproxil fumarate keduanya diberikan dengan emtricitabine-elvitegravir-
cobicistat. Kemanjuran serupa diamati tetapi perubahan dalam pembersihan kreatinin dan
demineralisasi tulang lebih menguntungkan untuk tenofovir alafenamide dibandingkan dengan
tenofovir disoproxil fumarate. Bersama-sama, penelitian ini menetapkan rekomendasi untuk
tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine, tenofovir alafenamide-emtricitabine, atau abacavir-
lamivudine sebagai terapi NRTI awal. Seperti disebutkan di atas, jika abacavir akan digunakan dalam
rejimen apa pun, tes keberadaan human leukocyte antigen (HLA) -B * 5701 harus dilakukan karena
keberadaannya sangat berkorelasi dengan perkembangan hipersensitivitas abacavir. Jika tes ini
positif, alergi abacavir harus ditambahkan ke rekam medis pasien dan abacavir tidak boleh
digunakan pada pasien, karena reaksi hipersensitivitas dapat mengancam nyawa.

Agen aktif ketiga dari rejimen ART juga telah berkembang berdasarkan uji coba yang besar,
acak, dan terkontrol. Efavirenz mempertahankan sejarah panjang sebagai agen aktif ketiga yang
direkomendasikan sampai baru-baru ini, ketika uji coba komparatif menunjukkan tolerabilitas yang
lebih buruk dan lebih banyak penghentian terapi untuk efavirenz dibandingkan dengan InSTI.
Gangguan SSP seperti mengantuk, mimpi yang jelas, dan gejala depresi adalah masalah yang
mengganggu bagi efavirenz. Demikian pula, atazanavir-ritonavir adalah agen aktif ketiga yang
direkomendasikan sampai menunjukkan tingkat penghentian pengobatan yang lebih tinggi
dibandingkan dengan raltegravir dan darunavir-ritonavir. Atazanavir menghambat enzim konjugasi
bilirubin mengakibatkan hiperbilirubinemia asimtomatik, tetapi pada mereka yang mengidap
penyakit Gilbert, hiperbilirubinemia dapat lebih jelas menyebabkan penghentian obat. Baru-baru ini,
peningkatan tolerabilitas dan peningkatan potensi InSTI telah dibuktikan dibandingkan dengan PI,
termasuk darunavir. Bersama-sama, penelitian ini mendukung rekomendasi untuk InSTI sebagai
agen aktif ketiga untuk rejimen ART awal pilihan. Banyak obat tersedia untuk dimasukkan dalam
rejimen alternatif, termasuk efavirenz, darunavir-ritonavir, dan atazanavir-ritonavir, antara lain.
Pasien dengan viral load HIV tidak terdeteksi yang memakai rejimen obat yang kadaluwarsa mungkin
menjadi kandidat untuk disederhanakan menjadi salah satu rejimen pilihan atau rejimen alternatif
yang lebih diinginkan berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya dan variabel lain. Terapi ART
ganda dapat dipertimbangkan dalam situasi di mana penggunaan tenofovir disoproxil fumarate,
tenofovir alafenamide, dan abacavir bukanlah pilihan yang optimal. Rejimen ART ganda termasuk
obat yang lebih manjur (dolutegravir plus lamivudine dan darunavir / ritonavir plus lamivudine atau
raltegravir) memiliki bukti yang mendukung penggunaannya pada pasien yang bukan kandidat ideal
untuk rejimen ART yang direkomendasikan. Dokter didorong untuk berkonsultasi dengan rejimen
pilihan dan alternatif terbaru yang direkomendasikan, karena mereka terus diperbarui dengan studi
baru dan data tindak lanjut jangka panjang bertambah.

Perlawanan

Kegagalan rejimen dapat dikaitkan dengan resistansi antiretroviral, dan pengujian resistansi
semacam itu adalah alat klinis yang berguna. Dua jenis uji ketahanan yang tersedia adalah fenotipe
dan genotipe. Tes fenotipe menentukan konsentrasi agen antiretroviral yang diperlukan untuk
menghambat replikasi isolat virus pasien sebesar 50% (konsentrasi penghambatan 50% [IC50])
dalam uji virus in vitro rekombinan. Hasil biasanya dinyatakan sebagai perubahan lipat dalam
kerentanan (IC50) dibandingkan dengan virus strain laboratorium tipe liar. Umumnya, perubahan
lipat pada IC50 meningkat karena HIV mengakumulasi mutasi tambahan yang memberikan resistansi
terhadap obat tertentu. Namun, mutasi tunggal dapat memberikan perubahan IC50 yang sangat
tinggi untuk beberapa obat (misalnya, lamivudine, emtricitabine, efavirenz, nevirapine),
menjadikannya tidak efektif setelah mutasi tunggal. Meskipun peningkatan kecil hingga sedang
dalam perubahan lipatan menunjukkan penurunan kerentanan terhadap agen antiretroviral
tersebut, resistansi mungkin tidak mutlak, dan kerentanan parsial mungkin tetap ada. Secara teoritis,
konsentrasi obat dapat ditingkatkan untuk mengatasi penurunan kerentanan. Kekuatan pengujian
fenotipik adalah memberikan informasi resistensi untuk pola mutasi yang kompleks, tetapi juga
terkait dengan biaya yang lebih tinggi, jumlah penyedia komersial yang terbatas, dan waktu
penyelesaian yang lebih lambat untuk hasil. Genotipe menilai mutasi genetik dan perubahan kodon
terkait dalam gp41, reverse transcriptase, integrase, atau protease pada virus pasien dan
membandingkannya dengan urutan tipe liar. Mutasi tertentu diketahui menimbulkan resistansi
terhadap obat tertentu. Daftar mutasi resistansi obat yang diperbarui dapat ditemukan di
http://www.iasusa.org/resistance_mutations. Mutasi dicantumkan oleh asam amino tipe liar diikuti
dengan posisinya dalam protein atau enzim dan diakhiri dengan mutasi yang ditemukan pada virus
pasien. Misalnya, mutasi umum yang disebabkan oleh lamivudine dan emtricitabine adalah mutasi
M184V: substitusi valin (V) untuk metionin (M) pada posisi 184 transkriptase terbalik. Mutasi dapat
memberikan berbagai tingkat resistensi obat antiretroviral dan dalam beberapa kasus, algoritme
pembobotan telah dikembangkan untuk memprediksi dampak relatif kombinasi mutasi pada
aktivitas antiretroviral. Algoritma juga telah dikembangkan untuk memprediksi fenotipe dari uji
genotipe (yaitu, fenotipe virtual). Namun, tidak semua mutasi hanya merugikan — misalnya,
sementara M184V memberikan resistensi yang signifikan terhadap lamivudine dan emtricitabine,
mutasi juga dikaitkan dengan virus yang kurang fit. Interpretasi tes ketahanan genotipe itu rumit;
oleh karena itu, pembaca didorong untuk mendapatkan nasihat ahli dan membaca pedoman terbaru
tentang tes resistansi HIV.

Perawatan Populasi Khusus

Kehamilan

Beberapa pertimbangan relevan dengan pengobatan ibu hamil, termasuk kesehatan ibu,
pencegahan penularan HIV ke janin, potensi teratogenisitas, dan masalah dosis obat berdasarkan
perubahan farmakokinetik selama kehamilan. Rekomendasi pengobatan harus dikonsultasikan untuk
menangani persyaratan khusus untuk wanita hamil yang terinfeksi HIV dan pencegahan penularan
vertikal. Umumnya, wanita hamil harus diperlakukan seperti wanita tidak hamil, dengan tujuan
menekan HIV-RNA secara maksimal. Sebelum ART modern, efavirenz dihindari pada wanita yang
berencana untuk hamil atau yang tidak menggunakan kontrasepsi efektif karena dikaitkan dengan
cacat tabung saraf di beberapa, tetapi tidak semua penelitian.

Baru-baru ini, penggunaan dolutegravir pada saat konsepsi dikaitkan dengan cacat tabung saraf
pada bayi. Cacat tabung saraf terjadi dalam 4 minggu pertama sejak pembuahan, atau 6 minggu dari
periode menstruasi terakhir. Sampai lebih banyak diketahui, dolutegravir harus dihindari jika
memungkinkan pada wanita yang berencana untuk hamil atau tidak menggunakan kontrasepsi yang
efektif. Pada wanita yang setidaknya 8 minggu dari periode terakhir menstruasi, dolutegravir dapat
dimulai atau dilanjutkan.

Zidovudine direkomendasikan intrapartum tergantung pada viral load ibu (lebih dari 1.000
kopi / mL [1 × 106 / L] atau tidak diketahui), berdasarkan penelitian awal yang menunjukkan
keefektifan profilaksis yang jelas serta pengetahuan yang luas tentang profil efek samping. Bayi yang
lahir dari ibu yang terinfeksi HIV juga harus menerima profilaksis AZT (± beberapa dosis nevirapine)
selama 4 sampai 6 minggu setelah lahir. Tingkat penularan HIV ke bayi mereka telah berkurang
menjadi kurang dari 0,5% untuk perempuan yang diobati dengan ART dan ketika profilaksis AZT
digunakan. Menyusui tidak dianjurkan di Amerika Serikat, tetapi di rangkaian terbatas sumber daya
di mana kekurangan air bersih membuat menyusui menjadi pilihan yang lebih disukai, bayi
menerima nevirapine sekali sehari selama 6 minggu untuk profilaksis.

Kemoprofilaksis

Selain kemoprofilaksis janin dan bayi, perlindungan petugas layanan kesehatan dari pajanan
yang tidak disengaja terhadap HIV dan perlindungan dalam kasus pemerkosaan atau episode
penggunaan narkoba pasca-bedah dan pasca-injeksi berisiko tinggi merupakan perhatian penting. Itu

CDC telah mengeluarkan pedoman yang mengatur antiretroviral postexposure profilaxis (PEP)
untuk pekerjaan dan pajanan HIV risiko tinggi lainnya yang harus dikonsultasikan untuk pembaruan
seiring dengan berkembangnya pengetahuan di bidang ini. Prinsip pedoman adalah menilai risiko
pajanan dan mengobati sesegera mungkin setelah pajanan berisiko tinggi untuk mencegah infeksi
HIV. Menilai risiko pajanan membutuhkan pengetahuan tentang status infeksi HIV dari individu
sumber, yang mungkin sulit untuk dipastikan. Status HIV dari sumber harus ditentukan secepat
mungkin dengan tes HIV cepat, jika memungkinkan. Namun, penyedia mungkin harus mengandalkan
kecurigaan yang wajar jika hal ini tidak memungkinkan, jadi keahlian penyedia sangat penting. PEP
tidak boleh ditunda sambil menunggu status HIV dari sumbernya, jika ada kecurigaan yang masuk
akal. PEP harus dianggap sebagai situasi medis yang mendesak. Pedoman merekomendasikan
rejimen ART konvensional (misalnya tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine-raltegravir), dimulai
sesegera mungkin, idealnya dalam 1 sampai 2 jam setelah pajanan. Penelitian pada hewan
menunjukkan efektivitas PEP berkurang ketika dimulai 72 jam atau lebih setelah paparan. Durasi
pengobatan yang optimal tidak diketahui, tetapi paling sedikit 4 minggu terapi dianjurkan. Konsultasi
ahli diperlukan ketika pajanan terhadap virus yang resistan terhadap obat dicurigai atau
dikonfirmasi, tetapi ini tidak boleh menunda inisiasi awal PEP.

Profilaksis pra-pajanan (PrEP) melibatkan tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine setiap

hari pada orang HIV-negatif yang berisiko tinggi tertular HIV untuk mencegah infeksi jika pajanan HIV
terjadi. PrPP efektif pada LSL, pasangan sero sumbang, dan pria dan wanita heteroseksual yang
berisiko, termasuk mereka yang menyuntikkan narkoba. Pertimbangan utama untuk PrEP adalah
untuk menilai risiko HIV untuk individu (yaitu, risiko harus ditingkatkan) dan untuk
mendokumentasikan tes HIV negatif sebelum memulai PrPP, termasuk gejala negatif dari infeksi HIV
akut. Laporan resistensi obat dari kegagalan PrEP sebagian besar di antara orang yang memulai PrPP
selama infeksi HIV akut, dalam periode jendela sebelum tes HIV cepat dapat mendeteksi infeksi. Tes
HIV harus diulang setidaknya setiap 3 bulan dan fungsi ginjal harus dinilai setiap 6 bulan saat
menggunakan PrEP. Promosi kepatuhan sangat penting untuk efektivitas PrPP. Pedoman PrPP yang
paling mutakhir harus dirujuk, karena strategi PrPP baru saat ini sedang dalam evaluasi termasuk
takaran dengan tenofovir alafenamide-emtricitabine.

EVALUASI HASIL TERAPEUTIK

Dua tes laboratorium digunakan untuk mengevaluasi tanggapan terhadap ART: HIV-RNA plasma
dan jumlah CD4. Tes ini harus dilakukan pada awal, bersama dengan riwayat medis dan fisik,
urinalisis, hematologi, kimia, serologi untuk koinfeksi, dan pendidikan pasien tentang infeksi HIV. Tes
resistansi HIV direkomendasikan saat memulai perawatan. Setelah terapi dimulai, pasien umumnya
dipantau dengan interval 3 bulan sampai viral load HIV mencapai tingkat tidak terdeteksi. Penilaian
pada 2 sampai 8 minggu diperlukan untuk mendokumentasikan respon awal. Pemantauan dapat
ditingkatkan menjadi setiap 6 bulan pada pasien yang distabilkan.

Dua indikasi utama untuk perubahan terapi adalah toksisitas yang signifikan dan kegagalan
pengobatan. Jika satu agen bertanggung jawab atas efek samping yang tidak dapat ditoleransi, agen
tersebut sering kali dapat diganti sendiri-sendiri dari rejimen. Misalnya, pasien yang mengalami
gangguan SSP yang tidak dapat ditoleransi selama memulai efavirenz dapat beralih ke PI atau InSTI
yang dikuatkan tanpa mengubah tulang punggung NRTI ganda. Mempertahankan penekanan virologi
merupakan tujuan penting untuk mengganti terapi karena efek samping. Perhatian harus dilakukan
jika obat dalam rejimen memiliki toksisitas yang tumpang tindih, yang membuat pergantian agen
tunggal menjadi masalah. Toksisitas yang serius dan mengancam jiwa memerlukan penghentian
seluruh rejimen sebelum memutuskan terapi selanjutnya.

Sebagai pedoman umum, ketidakmampuan untuk mencapai dan mempertahankan kurang dari
200 eksemplar / mL (200 × 103 / L) HIV-RNA menunjukkan kegagalan pengobatan dan harus segera
dipertimbangkan untuk mengganti terapi. Ini termasuk ketidakmampuan untuk mencapai kurang
dari 200 salinan / mL (200 × 10 3 / L) pada 24 minggu mulai terapi (pengujian berulang disarankan
untuk mengonfirmasi), atau, setelah penekanan HIV-RNA, deteksi berulang lebih dari 200 salinan /
mL (200 × 10 3 / L) HIV-RNA.

Kegagalan Terapi

Ukuran paling penting dari kegagalan terapi adalah penekanan replikasi virus yang suboptimal.
Banyak alasan yang mungkin mendasari penekanan replikasi virus yang kurang optimal seperti faktor
penyakit sebelum ART (misalnya, viral load tinggi atau resistansi obat yang sudah ada sebelumnya),
ketidakpatuhan terhadap pengobatan, pengembangan resistansi obat baru, intoleransi terhadap
satu atau lebih obat, efek samping obat– interaksi obat atau obat-makanan, atau variabilitas
farmakokinetik-farmakodinamik. Dalam kasus penekanan replikasi virus yang kurang optimal,
penyebab potensial ini harus diselidiki dan ditangani, jika memungkinkan. Sebagai aturan umum,
resistansi obat berkembang untuk rejimen yang tidak secara maksimal menekan replikasi HIV. Tes
resistansi obat dianjurkan saat pasien menjalani rejimen yang gagal atau dalam 4 minggu setelah
menghentikan rejimen selama jumlah HIV-RNA lebih dari 500 eksemplar / mL (500 × 103 / L), yang
merupakan ambang batas untuk sebagian besar uji resistansi (~ 500–1.000 eksemplar / mL [~ 500 ×
10 3–1.0 × 10 6 / L]). Virus dapat kembali ke tipe liar jika lebih dari 4 sampai 6 minggu telah berlalu
antara penghentian rejimen dan tes resistansi. Kebanyakan dokter menggunakan uji genotipe karena
lebih murah dan hasil biasanya tersedia lebih cepat dibandingkan dengan uji fenotipe. Hasil
perlawanan biasanya membutuhkan interpretasi ahli.

Mengobati pasien dengan HIV yang resistan terhadap obat menggunakan pendekatan
pengobatan umum yang sama yang dijelaskan untuk terapi awal di atas. Pasien harus diobati dengan
setidaknya dua (lebih disukai tiga) obat antiretroviral yang sepenuhnya aktif dari kelas mekanistik
yang berbeda berdasarkan riwayat pengobatan dan tes resistansi. Tujuan terapi adalah untuk
menekan viral load HIV ke tingkat yang tidak terdeteksi. Dalam kasus ketika HIV-RNA yang tidak
terdeteksi tidak dapat dicapai, pemeliharaan rejimen lebih disukai daripada penghentian obat untuk
mencegah penurunan imunologis dan klinis yang cepat.

Beberapa obat antiretroviral cocok untuk HIV yang resistan terhadap obat. Obat dalam kelas
yang lebih baru (yaitu, InSTIs, entry inhibitor) juga aktif melawan virus yang resistan terhadap NRTI,
NNRTI, dan PI pada pasien yang sangat berpengalaman dengan pengobatan dalam uji coba
terkontrol.
 Sebelum ketersediaan obat baru dan golongan obat, strategi lain dipelajari untuk membantu
mengelola kegagalan terapeutik termasuk penghentian obat, penghentian pengobatan terstruktur
atau strategis, dan terapi intermiten terstruktur. Premis keseluruhan dari strategi ini serupa:
hentikan semua antiretroviral untuk menghindarkan pasien dari toksisitas obat dan membiarkan
virus kembali ke tipe liar. Memulai kembali terapi dimaksudkan untuk membangun kembali kendali
replikasi virus, karena virus tipe liar diharapkan mendominasi, meskipun diketahui bahwa virus yang
resisten diarsipkan dalam sel yang berumur panjang, sehingga penekanan virus hanya berlangsung
sebentar. Sebuah uji klinis penting menunjukkan bahwa pasien yang diacak untuk terapi episodik
(hemat obat) yang dipandu oleh CD4 mengalami peningkatan risiko penyakit oportunistik atau
kematian yang signifikan dari penyebab apa pun, termasuk penyebab non-AIDS. Penelitian ini dan
penelitian lain telah menetapkan bahwa replikasi virus memang benar

merusak sistem kekebalan dan organ akhir serta pendekatan hemat obat

tidak dianjurkan.

PENELITIAN PENYEMBUHAN HIV

Pada tahun 2007, “pasien Berlin,” seorang pasien HIV + dengan leukemia myeloid akut onset
baru, menjalani transplantasi sumsum tulang alogenik dengan sel induk CCR5delta32 homozigot.
Setelah menjalani perjalanan klinis yang rumit, termasuk penyakit cangkok versus pejamu dan
transplantasi kedua, ia ditemukan bebas dari infeksi HIV, karena tidak ada virus yang dapat dideteksi
dalam sampel mana pun yang diuji. Ini dianggap sebagai penyembuhan yang mensterilkan dan
kasusnya memberi harapan bagi para peneliti dan pasien untuk menyembuhkan infeksi HIV. Namun,
mereplikasi pengobatan pasien Berlin dan kursus klinis tidak praktis. Mengembangkan
penyembuhan akan sangat menantang karena HIV mengintegrasikan genomnya ke dalam sel inang,
menciptakan reservoir laten. Jadi, para peneliti mulai berfokus pada menciptakan “penyembuhan
fungsional,” di mana pengobatan baru memungkinkan pasien untuk menghentikan ART tanpa
pengembangan penyakit. Uji klinis yang sedang berlangsung sedang mengevaluasi pendekatan
semacam itu.

KOMPLIKASI INFEKSI HIV DAN AIDS

Di era sebelum ART, fokus terapeutik utama adalah pencegahan dan pengobatan IO yang terkait
dengan replikasi HIV yang tidak terkontrol dan penurunan yang stabil dalam sel CD4. HIV yang tidak
terkontrol adalah penyakit berbahaya; orang sering datang dengan IO, akibat dari sistem kekebalan
yang lemah daripada HIV itu sendiri. Sebagian besar IO disebabkan oleh organisme yang umum di
lingkungan dan sering kali mewakili pengaktifan kembali infeksi tersembunyi dan diam yang umum
di populasi. Kemungkinan mengembangkan IO spesifik terkait erat dengan ambang batas jumlah CD4
(Gambar 143-2). Ambang batas CD4 ini berfungsi sebagai dasar untuk memulai kemoprevensi OI
primer.

Di era ART, prinsip utama dalam pengelolaan IO adalah mengobati infeksi HIV untuk
memungkinkan pemulihan dan pemeliharaan sel CD4 di atas tingkat perlindungan. Prinsip penting
tambahan terkait pengelolaan OI adalah sebagai berikut:

1. Mencegah pajanan terhadap patogen oportunistik

2. Vaksinasi untuk mencegah penyakit episode pertama (lihat pedoman khusus HIV)
 3. Gunakan kemoprofilaksis primer pada ambang CD4 tertentu untuk mencegah penyakit
episode pertama

4. Obati OI5 yang muncul. Gunakan kemoprofilaksis sekunder untuk mencegah kekambuhan
penyakit

6. Hentikan profilaksis dengan pemulihan kekebalan terkait ART yang berkelanjutan

Beberapa pertimbangan diperlukan untuk pasien yang datang dengan IO dan secara bersamaan
didiagnosis dengan HIV dan oleh karena itu memerlukan pengobatan OI dan ART. Mulai ART segera
diindikasikan untuk IO yang merespons pemulihan CD4, seperti cryptosporidiosis,
leukoencephalopathy multifokal progresif (virus JC), dan sarkoma Kaposi ringan hingga sedang (virus
HHV8). Memulai ART secara cepat (dalam beberapa hari hingga minggu) juga diindikasikan dalam
pengaturan IO lain seperti tuberkulosis, Mycobacterium avium complex (MAC), dan PCP, tetapi
beberapa masalah potensial perlu dipertimbangkan. Pertama, interaksi obat-obat dan kompleksitas
dari penggunaan rejimen ART dan IO secara bersamaan dapat menakutkan. Peninjauan yang cermat
terhadap interaksi potensial dan dukungan kepatuhan harus disediakan. Kedua, dokter harus
menyadari potensi toksisitas obat yang tumpang tindih (misalnya, ruam) yang menimbulkan masalah
saat mencoba menghentikan obat yang dianggap sebagai penyebabnya. Ketiga, sindrom pemulihan
kekebalan (IRIS) telah dikaitkan dengan mulai ART dengan adanya IO yang mendasari. IRIS umumnya
ditandai dengan demam dan memburuknya manifestasi IO dalam beberapa minggu pertama hingga
bulan setelah mulai ART meskipun ada bukti kemanjuran pengobatan. Faktor risiko IRIS adalah
jumlah CD4 yang rendah (misalnya, kurang dari 50 sel / μL [0,050 × 109 / L]) dan beban antigenik
yang tinggi. Pemulihan kekebalan onset cepat terkait ART melawan infeksi IO yang membara, dan
menghasilkan kaskade sitokin proinflamasi, dianggap sebagai mekanisme IRIS. Reaksi IRIS yang
paling serius melibatkan IO neurologis seperti meningitis kriptokokus, di mana IRIS dapat
menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Untuk meningitis kriptokokus, mungkin lebih
bijaksana untuk menunda ART sampai selesainya fase induksi atau induksi / konsolidasi terapi
antijamur (hingga 10 minggu). Umumnya, pengobatan IRIS bersifat suportif dan mungkin termasuk
kortikosteroid dan / atau NSAID, tergantung pada OI. Konsultasi ahli harus digunakan dalam
pengelolaan mulai ART pada pasien dengan infeksi HIV lanjut dan IO, dan pedoman paling mutakhir
harus dikonsultasikan.

Epidemiologi IO tertentu dapat bergantung pada wilayah geografis. Misalnya, TB adalah

endemik di benua Afrika dan dianggap sebagai IO utama di wilayah itu, tetapi kejadian TB relatif
tidak umum di Amerika Serikat. IO utama di Amerika Serikat termasuk PCP, toksoplasmosis, MAC,
retinitis sitomegalovirus, dan meningitis kriptokokus. Semua kejadian telah menurun secara
substansial dengan munculnya ART. Pneumocystis jirovecii Pneumonia

Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PCP) telah dan terus menjadi IO yang paling umum
mengancam jiwa pada pasien dengan AIDS. P. jirovecii sebelumnya bernama P. carinii; Perubahan
nama dilakukan untuk membedakan organisme yang menginfeksi manusia (P. jirovecii) dengan
strain yang menginfeksi hewan pengerat (P. carinii). Namun demikian, akronim PCP masih digunakan
sampai sekarang. Pada awal epidemi AIDS, 80% pasien pernah mengalami PCP selama hidup mereka.
Meskipun kejadian PCP telah menurun secara nyata sejak munculnya ART dan profilaksis yang efektif
untuk PCP, hal itu masih terjadi pada orang yang tidak menyadari infeksi HIV-nya, dan PCP terobosan
dapat terjadi pada mereka dengan variabel kepatuhan terhadap ART dan / atau profilaksis.

P. jirovecii merupakan salah satu jamur yang memiliki sifat protozoa juga. Paparan P. jirovecii
tersebar luas; dua pertiga populasi telah mengembangkan antibodi serum pada usia 2 sampai 4
tahun. Organisme tersebut tampaknya hidup tanpa konsekuensi pada manusia kecuali jika inang
menjadi terganggu secara imunologis. Penyakit yang terkait dengan imunosupresi mungkin terjadi
baik dari akuisisi baru maupun reaktivasi. Sembilan puluh persen kasus PCP pada pasien AIDS terjadi
pada mereka dengan jumlah CD4 kurang dari 200 (0,2 × 109 / L). Faktor risiko lain termasuk
sariawan, pneumonia bakteri berulang, penurunan berat badan yang tidak disengaja, dan HIV-RNA
plasma tinggi. Episode PCP yang lalu meningkatkan risiko untuk episode yang akan datang, yang
memberikan dasar untuk kemoprofilaksis sekunder, seperti yang dijelaskan di bawah ini.

Presentasi PCP pada AIDS sering kali berbahaya. Gejala khasnya termasuk demam dan dispnea.
Tanda klinisnya adalah takipnea dengan atau tanpa ruam atau ronki dan batuk nonproduktif atau
batuk produktif ringan yang terjadi selama beberapa minggu, meskipun gejala yang lebih fulminan
dapat terjadi. Radiografi dada mungkin menunjukkan infiltrat interstitial dan bilateral yang
kemerahan atau halus tetapi kadang-kadang normal. Gas darah arteri mungkin menunjukkan
hipoksia minimal (PaO2 80 sampai 95 mm Hg [10,6-12,6 kPa]) tetapi pada penyakit yang lebih lanjut
mungkin tampak abnormal. Diagnosis PCP biasanya dibuat dengan mengidentifikasi organisme
dalam sputum yang diinduksi atau dalam spesimen yang diperoleh dari lavage bronchoalveolar.
Lebih jarang, biopsi paru transbronkial atau terbuka digunakan untuk menemukan lokasi organisme.
Pewarnaan yang digunakan untuk identifikasi organisme mempengaruhi sensitivitas dan spesifisitas
sampel pernapasan. Banyak laboratorium lebih menyukai pewarnaan imunofluoresen langsung
menggunakan antibodi monoklonal. PCR adalah metode diagnostik alternatif yang sangat sensitif
dan spesifik untuk mendeteksi Pneumocystis. Sayangnya, PCR tidak membedakan apakah
keberadaan organisme tersebut karena kolonisasi atau penyakit. 1,3β-D-glukan adalah komponen
dinding sel Pneumocystis yang meningkat pada pasien dengan PCP. Tes untuk 1,3β-D-glukan
memiliki sensitivitas tinggi untuk penderita PCP dan oleh karena itu dapat digunakan untuk
menyingkirkan PCP, tetapi tidak spesifik karena peningkatan juga dapat disebabkan oleh berbagai
penyebab, termasuk infeksi jamur lainnya.

PCP yang tidak diobati memiliki angka kematian hampir 100%. Beberapa pengobatan potensial
tersedia untuk PCP, tetapi pengobatan pilihan adalah trimetoprim-sulfametoksazol (juga disebut
kotrimoksazol), yang dikaitkan dengan tingkat respons 60% hingga 100%. Pentamidin parenteral
sama efektifnya tetapi secara signifikan lebih beracun. Trimethoprim-sulfamethoxazole juga
merupakan rejimen pilihan untuk profilaksis primer dan sekunder PCP pada pasien dengan dan
tanpa HIV.

Ketika digunakan untuk pengobatan PCP, dosis trimetoprim-sulfametoksazol adalah 15 sampai

20 mg / kg / hari (berdasarkan komponen trimetoprim) sebagai tiga sampai empat dosis terbagi.
Durasi pengobatan biasanya 21 hari tetapi juga harus didasarkan pada respons klinis. Trimetoprim-
sulfametoksazol biasanya dimulai dengan rute IV, meskipun terapi oral mungkin cukup pada pasien
rawat jalan yang sakit ringan dan dapat diandalkan atau untuk menyelesaikan terapi setelah respons
dicapai dengan pemberian IV. Pasien dengan PCP sedang hingga berat (misalnya, PaO2 lebih dari 70
mm Hg [9,3 kPa]) harus diobati dengan kortikosteroid sesegera mungkin setelah memulai terapi PCP
dan tentunya dalam waktu 72 jam, untuk menumpulkan kerusakan yang terlihat setelahnya.
memulai terapi PCP. Rejimen alternatif termasuk pentamidin untuk penyakit sedang hingga berat
dan dapson dengan trimetoprim, primakuin dengan klindamisin, dan atovaquone untuk PCP ringan
hingga sedang. Dianjurkan untuk memulai ART lebih awal (dalam 2 minggu), dengan mengingat
potensi masalah yang dijelaskan sebelumnya.

Reaksi yang merugikan terhadap trimetoprim-sulfametoksazol dan pentamidin sering terjadi,

terjadi pada 20% sampai 85% pasien dalam pengaturan ini. Reaksi merugikan yang lebih umum
terlihat dengan trimetoprim-sulfametoksazol adalah ruam (jarang termasuk sindrom Stevens-
Johnson), demam, leukopenia, peningkatan kadar transaminase serum, dan trombositopenia.
Kejadian reaksi merugikan ini lebih tinggi pada orang yang terinfeksi HIV dibandingkan pada mereka
yang tidak terinfeksi HIV. Ruam ringan harus diawasi dengan ketat untuk perkembangan reaksi yang
lebih parah tetapi bukan merupakan kontraindikasi mutlak untuk melanjutkan terapi. Ini menyoroti
perlunya pertimbangan yang matang tentang komponen ART karena toksisitas yang tumpang tindih
dengan beberapa antiretroviral seperti NNRTI, yang juga terkait dengan ruam dan hipersensitivitas,
termasuk kasus yang mengancam jiwa. Forpentamidine, efek samping diucapkan dan termasuk
hipotensi, takikardia, mual, muntah, hipoglikemia berat atau hiperglikemia, pankreatitis, diabetes
mellitus ireversibel, peningkatan kadar transaminase serum, nefrotoksisitas, leukopenia, dan aritmia
jantung. Beberapa dari reaksi ini tampaknya terkait dengan kecepatan infus (misalnya, hipotensi dan
takikardia) dan dapat diminimalkan dengan memasukkan pentamidine selama 1 jam atau lebih.
Modifikasi dosis atau pemantauan farmakokinetik dapat mengurangi toksisitas pentamidin dan
trimetoprim-sulfametoksazol. Pengurangan dosis pentamidin dari 4 menjadi 3 mg / kg / hari
tampaknya berhasil meminimalkan kenaikan lebih lanjut dalam kadar kreatinin serum. Seperti
disebutkan sebelumnya, penambahan awal terapi kortikosteroid tambahan ke rejimen anti-PCP
menurunkan risiko gagal napas dan meningkatkan kelangsungan hidup. Efek samping yang terkait
dengan penggunaan kortikosteroid untuk skenario ini minimal, terutama peningkatan insiden lesi
herpes, meskipun ada beberapa kekhawatiran tentang potensi reaktivasi tuberkulosis atau
sitomegalovirus dan / atau efek jangka panjang pada tulang.

Pencegahan PCP jelas merupakan strategi pengobatan yang lebih disukai. Profilaksis primer
direkomendasikan untuk setiap orang yang terinfeksi HIV yang memiliki jumlah limfosit CD4 kurang
dari 200 (0,2 × 109 / L) (atau persentase CD4 dari total limfosit kurang dari 14% [0,14]) atau riwayat
orofaringeal. kandidiasis. Profilaksis PCP sekunder direkomendasikan untuk semua orang yang
terinfeksi HIV yang pernah mengalami episode PCP sebelumnya.

Trimethoprim-sulfamethoxazole adalah agen yang paling efektif dan paling murah dan
merupakan terapi pilihan untuk profilaksis primer dan sekunder PCP pada orang dewasa dan remaja.
Ini juga memberikan perlindungan silang terhadap toksoplasmosis dan banyak infeksi bakteri. Dosis
yang dianjurkan pada orang dewasa dan remaja adalah satu tablet kekuatan ganda setiap hari,
meskipun rejimen lain, seperti satu tablet kekuatan ganda tiga kali seminggu atau satu tablet
kekuatan tunggal setiap hari dan peningkatan dosis bertahap menggunakan trimetoprim cair-
sulfametoksazol, telah digunakan dalam pengobatan. mencoba untuk mengurangi kejadian reaksi
yang merugikan dan meningkatkan kepatuhan. Rejimen profilaksis alternatif tersedia jika
trimetoprim-sulfametoksazol tidak dapat ditoleransi.

Di era ART, penurunan besar dalam replikasi HIV dan pemulihan jumlah CD4 ke tingkat yang
jarang dikaitkan dengan pengembangan IO memberikan dasar untuk penghentian profilaksis primer
dan sekunder. Untuk PCP, profilaksis primer harus dihentikan pada pasien yang menerima dan
menanggapi ART yang memiliki jumlah CD4 lebih dari 200 (0,2 × 109 / L) dipertahankan setidaknya
selama 3 bulan, tetapi harus dipulihkan jika jumlah CD4 turun menjadi kurang dari 200 sel / mm3
(0,2 × 10 9 / L). Kriteria yang sama berlaku untuk penghentian dan pemulihan profilaksis sekunder
PCP. Namun, profilaksis sekunder lanjutan harus dipertimbangkan ketika episode PCP asli terjadi
pada jumlah CD4 lebih dari 200.(0,2 × 10 9 / L).

Rekomendasi lengkap tersedia untuk penatalaksanaan PCP dan IO lain dalam konteks infeksi
HIV, termasuk profilaksis, pengobatan, dan penghapusan profilaksis dengan pengendalian infeksi
HIV. Pembaca disarankan agar data terus muncul tentang terapi OI baru, keamanan penghentian
profilaksis primer dan sekunder, serta kriteria kapan harus memulai kembali profilaksis sekunder.
Pedoman terbaru harus selalu dirujuk. Pedoman OI serupa khusus untuk anak-anak telah
dikembangkan dan diperbarui secara berkala.

Komplikasi di Era ART

Seperti halnya pengobatan apa pun, reaksi merugikan terjadi dengan agen antiretroviral yang
dapat berkisar dari intoleransi ringan hingga peristiwa yang mengancam jiwa. Efek samping yang
mewakili setiap agen antiretroviral tercantum di Tabel 143-4. Diskusi komprehensif tentang semua
efek samping selama ART berada di luar cakupan bab ini, tetapi dapat ditemukan di berbagai sumber
lain. Tujuan bagian ini adalah untuk menyoroti masalah medis tertentu yang muncul di era ART
modern karena pasien terinfeksi HIV hidup lebih lama dan terpajan obat antiretroviral selama
bertahun-tahun.

Mengingat efek ART yang memperpanjang hidup, sebanyak setengah dari populasi yang
terinfeksi HIV berusia di atas 50 tahun di negara kaya sumber daya. Seiring dengan usia yang lebih
tua, semakin tinggi tingkat penyakit kronis dan akut yang terkenal seperti osteoporosis dan
osteopenia, insufisiensi ginjal dan hati, sindrom metabolik, penurunan neurokognitif, penyakit
aterosklerotik, kelemahan, dan keganasan non-AIDS. Banyak dari penyakit ini muncul pada tingkat
yang lebih tinggi dari yang diharapkan pada pasien terinfeksi HIV yang lebih tua di era ART.
Penyebab tarif yang lebih tinggi ini adalah fokus studi yang intens. Awalnya, efek samping dari obat
antiretroviral dianggap berkontribusi secara signifikan pada kondisi ini tetapi bukti sekarang
menunjukkan bahwa peradangan yang sedang berlangsung dan virus yang bertahan lama
memainkan peran penting. Oleh karena itu, tema yang muncul di bagian ini adalah bahwa ART
umumnya melindungi dari kejadian non-AIDS dan secara universal direkomendasikan untuk
menangani komplikasi yang muncul ini.

Sepertiga kematian pada orang yang hidup dengan HIV dikaitkan dengan kanker. Sementara
ART kontemporer telah mengurangi kejadian kanker terkait HIV seperti sarkoma Kaposi dan limfoma
non-Hodgkin, penyakit berbahaya lain yang tidak terkait AIDS berdampak pada orang yang terinfeksi
HIV pada tingkat yang meningkat secara signifikan seperti limfoma Hodgkin dan dubur, paru-paru,
kulit, dan hepato. -karsinoma. Sebagian dari risiko ini dapat dikaitkan dengan peningkatan paparan,
atau kerentanan terhadap human papillomavirus (kanker mulut dan dubur), merokok (karsinoma
paru), dan koinfeksi hepatitis B dan / atau C kronis (kanker hati), yang merupakan faktor risiko yang
dapat dimodifikasi. Misalnya, pedoman perawatan primer menganjurkan vaksinasi HPV untuk orang
yang lebih muda terinfeksi HIV, serta meningkatkan skrining untuk kanker dubur pada mereka yang
sudah memiliki kutil kelamin atau dubur. Kekhawatiran telah dikemukakan bahwa obat antiretroviral
dapat berkontribusi langsung pada peningkatan angka kanker ini, karena beberapa agen telah
dikaitkan dengan kanker dalam studi observasi. Namun, ada peningkatan tingkat kanker yang serupa
pada penerima transplantasi organ dengan penekanan imunosupresi yang diinduksi obat,
menunjukkan bahwa kerusakan pada sistem kekebalan dan / atau peradangan yang terkait dengan
infeksi HIV yang mendorong sebagian besar tingkat kanker yang lebih tinggi ini. Meskipun
pendekatan pengobatan keganasan yang tidak terkait AIDS pada pasien terinfeksi HIV serupa dengan
pasien yang tidak terinfeksi HIV, pengobatan diperumit oleh interaksi obat-obat yang mungkin ada
antara antiretroviral dan onkolitik.

Penyakit kardiovaskular juga muncul sebagai perhatian utama bagi pasien yang terinfeksi HIV.
Pasien dengan infeksi HIV menunjukkan risiko penyakit kardiovaskular sekitar 1,5 kali lipat lebih
tinggi dibandingkan dengan orang HIV-negatif yang cocok. Peningkatan risiko ini serupa dengan
faktor risiko lain yang sudah mapan seperti hipertensi dan hiperlipidemia. Peningkatan inflamasi
sistemik dan dampaknya pada struktur dan fungsi endotel serta kaskade pembekuan dianggap
mendasari sebagian besar risiko ini, karena peningkatan IL-6 dan D-dimer yang bersirkulasi
berkorelasi dengan hasil klinis. Statin dianggap bermanfaat pada orang yang hidup dengan HIV dan
dislipidemia, sebagian karena efek antiinflamasinya. Dalam populasi ini, pitavastatin mengurangi
penanda peradangan arteri dan aktivasi sistem kekebalan. Obat antiretroviral dapat berkontribusi
terhadap risiko, mengingat hubungan yang terkenal antara PI, efavirenz, dan NRTI analog timidin dan
dislipidemia (peningkatan trigliserida dan lipoprotein densitas rendah [LDL] dan penurunan
lipoprotein densitas tinggi [HDL]), homeostasis glukosa abnormal (resistensi insulin dan toleransi
glukosa terganggu), kelainan lemak tubuh (lipoatrofi wajah dan ekstremitas dan lipoakumulasi
sentral), dan asidosis laktat dengan hepatosteatosis (semua NRTI). Banyak agen dalam kelas obat ini
kurang terkait dengan komplikasi ini, termasuk atazanavir dan darunavir untuk PI, rilpivirine untuk
NNRTI, dan lamivudine, emtricitabine, tenofovir, dan abacavir untuk NRTI. Hal yang sama juga
berlaku untuk InSTIs danmaraviroc. Penelitian retrospektif menemukan hubungan antara infark
miokard dan penggunaan abacavir dan ddI, tetapi penelitian lain tidak, jadi hubungan ini
kontroversial. Kontroversi ini menyoroti kesulitan dalam menggunakan data observasi dan
retrospektif untuk mengaitkan risiko dengan kondisi medis yang muncul ini. Kelainan metabolik
seperti hiperlipidemia dan hiperglikemia harus ditangani sesuai dengan pedoman nasional untuk
kondisi tersebut dengan peringatan untuk skrining intensif untuk potensi interaksi obat-obat.

Masalah yang relevan untuk orang yang terinfeksi HIV dengan pengalaman ART bertahun-tahun
adalah kelainan lemak tubuh, karena ART yang lebih lama dikaitkan dengan perubahan distribusi
lemak tubuh. Analog timidin, terutama d4T, dikaitkan dengan lipoatrofi lemak subkutan di
ekstremitas dan wajah, dan agen ini serta PI yang lebih tua dikaitkan dengan hipertrofi depot lemak
perut bagian dalam. Secara kolektif, kelainan lemak ini disebut lipodistrofi HIV. Agen baru seperti
abacavir, tenofovir, emtricitabine, darunavir, dan InSTI tampaknya kurang terkait dengan lipodistrofi
dibandingkan dengan agen lama seperti d4T, AZT, dan indinavir. Pada pasien yang masih memakai
rejimen ART yang lebih lama, hal ini memberikan dasar untuk mengalihkan terapi ke rejimen yang
lebih baru, yang dapat menghasilkan sedikit peningkatan lemak subkutan pada mereka yang sudah
memiliki lipoatrofi. Penelitian kecil terkontrol telah menunjukkan peningkatan yang sederhana tetapi
tidak konsisten pada lemak subkutan dengan terapi thiazolidinedione. Penumpukan lemak sentral
sulit diobati. Perubahan gaya hidup, seperti mengurangi asupan kalori dan meningkatkan latihan
aerobik, harus menjadi pendekatan lini pertama. Metformin mengurangi akumulasi lemak sentral,
tetapi massa tubuh tanpa lemak dan lemak subkutan mungkin menunjukkan penurunan yang tidak
diinginkan. Tesamorelin, analog pelepas hormon pertumbuhan disetujui untuk mengurangi
adipositas sentral dengan aman, meskipun kekurangannya adalah lemak viseral kembali dalam
beberapa bulan setelah penghentian. Sayangnya, lipoatrofi dan penumpukan lemak pada akhirnya
dapat mengarah pada strategi bedah rekonstruktif pada kasus yang parah atau refrakter.
Penatalaksanaan terbaik untuk perubahan lemak tubuh adalah pencegahan melalui inisiasi rejimen
pilihan yang cenderung tidak menyebabkan perubahan tersebut (lihat rekomendasi terkini untuk
terapi awal, Tabel 143-3).

Penurunan fungsi organ akhir seperti ginjal, hati, dan otak (kognisi) adalah masalah penting
lainnya untuk pasien lansia yang terinfeksi HIV. Seperti di atas, penurunan ini tampaknya terkait
dengan infeksi HIV itu sendiri, dan beberapa perbaikan dapat dilihat dengan terapi, terutama untuk
fungsi neurokognitif. Namun, obat-obatan tertentu juga dapat memperburuk masalah ini. Efavirenz
NNRTI, misalnya, umumnya dikaitkan dengan gangguan saraf pusat termasuk mengantuk, defisit
perhatian, dan masalah kejiwaan. Efek ini memperburuk kerusakan neurokognitif, meskipun hal ini
kontroversial dan sulit dipisahkan dari efek HIV. Pertahanan terpenting terhadap penurunan
neurokognitif terkait HIV adalah penekanan replikasi virus yang tahan lama.
 HIV juga menyebabkan nefropati (disebut nefropati terkait HIV, atau HIVAN), paling sering
glomerulopati yang dapat menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir jika tidak ada ART. Insiden
kondisi ini telah menurun sekitar 60% di era ART, menunjukkan bahwa ART adalah intervensi
terpenting terhadap HIVAN. Orang Afrika-Amerika lebih mungkin mengalami HIVAN dibandingkan
dengan keturunan Eropa. Beberapa obat antiretroviral berdampak pada kesehatan ginjal dan ini
dapat memperburuk efek HIV. Misalnya, atazanavir dan lopinavir dapat mengkristal dalam urin yang
menyebabkan obstruksi, sedangkan tenofovir dapat melukai tubulus proksimal yang menyebabkan
sindrom Fanconi pada kasus yang jarang terjadi. Obat pro tenofovir alafenamide yang lebih baru
tampaknya lebih kecil kemungkinannya menyebabkan tubulopati proksimal karena konsentrasi
tenofovir dalam darah lebih rendah dibandingkan dengan tenofovir disoproxil. Fungsi ginjal harus
dipantau secara rutin pada semua pasien yang terinfeksi HIV, termasuk pertimbangan untuk
pemantauan yang lebih sering untuk pasien yang menerima obat yang disebutkan di atas.

Pasien terinfeksi HIV mengalami koinfeksi dengan hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV)
secara relatif umum, dan ini dapat mendorong penurunan fungsi hati pada populasi ini. Misalnya,
hingga 30% pasien terinfeksi HIV di Amerika Serikat memiliki HIV-HCV (sekitar 300.000 orang)
termasuk sebanyak 90% pengguna narkoba suntikan dan 90% penderita hemofilia. HIV
memperburuk prognosis HCV dengan mengurangi kemungkinan pembersihan HCV dan
mempercepat pengembangan HCV. Dengan infeksi HCV kronis, pengembangan menjadi fibrosis,
sirosis, dan gagal hati adalah beberapa kali lipat lebih cepat pada pasien HIV HCV dibandingkan
dengan pasien monoinfeksi HCV. ART mengurangi perkembangan menjadi dekompensasi hati dan, di
antara populasi koinfeksi HIV-HCV yang memakai ART, pengembangan lebih cepat pada mereka yang
tidak sepenuhnya menekan replikasi HIV. Untuk alasan ini, ART direkomendasikan untuk pasien
koinfeksi HIV-HCV dan terapi HCV harus ditawarkan sesuai dengan pedoman HCV. Pertimbangan
terpenting untuk pengobatan bersama adalah potensi interaksi obat-obat antara ART dan terapi
HCV. Sekali lagi, informasi terbaru harus dikonsultasikan dalam meninjau interaksi potensial.

Prinsip umum yang sama berlaku untuk pasien koinfeksi HIV-HBV, yang mencakup sekitar 10%
dari populasi yang terinfeksi HIV. Namun, dua pertimbangan unik relevan untuk koinfeksi HIV-HBV.
Pertama, rejimen ART harus mencakup tenofovir plus lamivudine atau emtricitabine, mengingat
aktivitas HBV dari agen ini. Kedua, serangan hati dan dekompensasi telah dilaporkan ketika terapi
berbasis tenofovir dihentikan atau dihentikan. Jika penghentian diperlukan, pemantauan ketat fungsi
hati diindikasikan.

Terlepas dari masalah ini di era ART kontemporer, farmakoterapi infeksi HIV terus meningkat
selama 30 tahun terakhir, sehingga HIV sekarang menjadi kondisi kronis tetapi dapat ditangani.
Apakah pasien pada akhirnya akan meningkatkan tanggapan yang tahan lama terhadap ART
tergantung pada kepatuhan, kenyamanan / tolerabilitas, dan efektivitas farmakologis. Sebagaimana
dibahas di seluruh bab ini, sejumlah besar pertimbangan digunakan untuk memilih ART yang optimal
untuk pasien tertentu. Faktor-faktor ini termasuk: karakteristik penyakit sebelum ART (misalnya, tes
resistansi, viral load, dan jumlah CD4), karakteristik ART (misalnya, koformulasi, kebutuhan
makanan, interaksi obat-obat, dll.), Kondisi komorbid (misalnya, yang sudah ada sebelumnya).
disfungsi ginjal), potensi kehamilan (misalnya, efavirenz dan dolutegravir mungkin dikecualikan), tes
HLA-B5701 dan / atau tropisme (jika abacavir atau maraviroc sedang dipertimbangkan), dan
koinfeksi (misalnya, infeksi TB). Dengan demikian, pengetahuan dokter dan penerapan patofisiologi
HIV dan prinsip farmakologis ART pada akhirnya akan memandu keberhasilan terapi.