Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Seminar

Sirosis hati
Emmanuel A Tsochatzis, Jaime Bosch, Andrew K Burroughs

Sirosis merupakan penyebab peningkatan morbiditas dan mortalitas di negara-negara maju, menjadi penyebab Lanset2014; 383: 1749–61
kematian paling umum ke-14 di seluruh dunia tetapi keempat di Eropa tengah. Semakin banyak, sirosis telah dilihat DiterbitkanOn line

bukan sebagai entitas penyakit tunggal, tetapi salah satu yang dapat disubklasifikasikan ke dalam stadium 28 Januari 2014
http://dx.doi.org/10.1016/
prognostik klinis yang berbeda, dengan mortalitas 1 tahun berkisar antara 1% sampai 57% tergantung pada
S0140-6736(14)60121-5
stadiumnya. Kami meninjau pemahaman sirosis saat ini sebagai proses dinamis dan garis besar pilihan terapi saat ini
MelihatTajuk rencanahalaman 1694
untuk pencegahan dan pengobatan komplikasi sirosis, berdasarkan subklasifikasi dalam tahap klinis. Konsep baru
Royal Free Sheila Sherlock Liver
dalam penatalaksanaan pasien dengan sirosis harus berupa pencegahan dan intervensi dini untuk menstabilkan
Centre, Rumah Sakit Royal Free dan
perkembangan penyakit dan untuk menghindari atau menunda dekompensasi klinis dan kebutuhan transplantasi Institut Kesehatan Hati dan

hati. Pencernaan UCL, London, Inggris

(EA Tsochatzis PhD, Prof AK Burroughs

pengantar indikasi untuk 5500 transplantasi hati setiap tahun di Eropa.9

FMedSci); dan Laboratorium
Hemodinamik Hepatik, Rumah Sakit
Sirosis dihasilkan dari berbagai mekanisme cedera hati yang Penyebab utama di negara-negara yang lebih maju adalah
menyebabkan peradangan nekro dan fibrogenesis; secara infeksi virus hepatitis C, penyalahgunaan alkohol, dan Klinik-IDIBAPS, Universitas
Barcelona, dan Centro de
histologis ditandai dengan regenerasi nodular difus yang penyakit hati non-alkohol yang semakin meningkat; infeksi
Investigación Biomédica en
dikelilingi oleh septa fibrotik padat dengan kepunahan virus hepatitis B adalah penyebab paling umum di Afrika Red de Enfermedades
parenkim berikutnya dan keruntuhan struktur hati, bersama- sub-Sahara dan sebagian besar Asia. Prevalensi sirosis sulit Hepáticas y Digestivas,

sama menyebabkan distorsi arsitektur vaskular hati yang untuk dinilai dan mungkin lebih tinggi dari yang dilaporkan, Barcelona, Spanyol
(Prof J Bosch MD)
nyata.1,2Distorsi ini menghasilkan resistensi yang meningkat karena stadium awal tidak bergejala sehingga kelainan ini
Korespondensi ke:
terhadap aliran darah portal dan karenanya pada hipertensi tidak terdiagnosis. Prevalensi diperkirakan 0,3% dalam
Prof Andrew K Burroughs, Royal
portal dan disfungsi sintetik hepatik. Secara klinis, sirosis program skrining Perancis, dan kejadian tahunan adalah Free Sheila Sherlock Liver Centre,
dianggap sebagai penyakit stadium akhir yang selalu 15,3–132,6 per 100.000 orang dalam studi di Inggris dan Royal Free Hospital dan UCL
menyebabkan kematian, kecuali dilakukan transplantasi hati, Swedia. 9
Institute of Liver and Digestive
Health, London NW3 2QG, UK
dan satu-satunya strategi pencegahan adalah penapisan
Patofisiologi
andrew.burroughs@nhs.net
varises esofagus dan karsinoma hepatoseluler.
Peralihan dari penyakit hati kronis menjadi sirosis
Akhir-akhir ini, persepsi ini ditantang, karena mortalitas 1 melibatkan peradangan, aktivasi sel stellate hati
tahun pada sirosis sangat bervariasi, dari 1% sampai dengan fibrogenesis, angiogenesis, dan paren-
57%, tergantung pada terjadinya lesi kepunahan dekompilasi klinis yang disebabkan oleh peristiwa ensating
vaskular.3Ahli histopatologi telah mengusulkan bahwa istilahhalangan.
histologis11sirosis harus
Proses ini diganti dengan
menyebabkan penyakit
hati yang hati
diucapkan
lanjut, untuk menggarisbawahi proses dinamis dan prognosis variabel dari
perubahan gangguan tersebut.
mikrovaskular, Selain itu,
ditandai 4dengan fibrosis,
remodeling
bahkan dalam rentang sirosis, berkurang dengan terapi spesifik jika tersedia,
sinusoidal (deposisiseperti pengobatan
matriks antivirus
ekstraseluler untuk
dari proliferasi
hepatitis B kronis.5atau C. sel stellate teraktivasi yang mengakibatkan kapilarisasi
sinusoid hepatik), pembentukan shunt intrahepatik
(karena angiogenesis dan hilangnya sel parenkim), dan
6
disfungsi endotel hepatik. Disfungsi 12endotel ditandai
Di sini, kami meninjau pemahaman sirosis saat ini dengan pelepasan vasodilator yang tidak mencukupi,
sebagai proses dinamis dan garis besar pilihan yang terpenting adalah oksida nitrat. Pelepasan nitrit
terapeutik saat ini untuk pencegahan dan oksida dihambat oleh aktivitas rendah sintetase nitrit
pengobatan komplikasi sirosis, berdasarkan oksida endotel (sebagai akibat dari fosforilasi protein-
subklasifikasi dalam tahap prognostik klinis. 3,7Itu kinase-B yang tidak mencukupi, kurangnya kofaktor,
konsep baru dalam pengelolaan pasien dengan sirosis adalah peningkatan pemulungan akibat stres oksidatif, dan
penggunaan terapi non-spesifik untuk pencegahan dan konsentrasi tinggi
intervensi dini untuk menstabilkan perkembangan penyakit dan
untuk menghindari atau menunda dekompensasi dan kebutuhan
transplantasi hati. Strategi pencarian dan kriteria seleksi

Kami mencari di Medline (2000–13) menggunakan istilah pencarian “sirosis

Epidemiologi
Sirosis merupakan penyebab peningkatan morbiditas dan
mortalitas di negara-negara maju. Ini adalah penyebab kematian
paling umum ke-14 pada orang dewasa di seluruh dunia tetapi
yang keempat di Eropa tengah; itu menghasilkan 1·03 juta
kematian per tahun di seluruh dunia,8170.000 per tahun di Eropa,
9dan 33 539 per tahun di AS.10Sirosis adalah yang utama
hati”. Kami sebagian besar memilih publikasi dari 5 tahun terakhir, tetapi
kami tidak mengecualikan publikasi lama yang sangat relevan. Kami memilih
publikasi relevan lebih lanjut dari daftar referensi artikel yang diidentifikasi
oleh strategi pencarian ini. Artikel ulasan dan bab buku dikutip untuk
memberikan lebih banyak detail dan referensi daripada yang dapat dikutip
di sini.

www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014 1749

 Seminar

inhibitor endogen oksida nitrat), bersamaan dengan
peningkatan produksi vasokonstriktor (terutama
stimulasi adrenergik dan tromboksan A2, tetapi juga
aktivasi sistem renin-angiotensin, hormon
antidiuretik, dan endotelin).
13
Peningkatan resistensi hati terhadap aliran darah
portal merupakan faktor utama peningkatan tekanan
portal pada sirosis (gambar 1). Ini hasil dari kombinasi
gangguan struktural yang terkait dengan penyakit hati
lanjut (terhitung sekitar 70% dari total resistensi
pembuluh darah hati) dan kelainan fungsional yang
menyebabkan disfungsi endotel dan peningkatan tonus
pembuluh darah hati; tekanan portal mungkin dapat
diturunkan sebesar 30% jika kelainan fungsional ini
dilawan. Mekanisme molekuler kelainan ini sedang
digambarkan dan mewakili target baru untuk terapi.
Vasodilatasi splanknik dengan peningkatan berikutnya
dalam aliran darah
ke dalam sistem vena porta berkontribusi memperburuk karena perubahan ini mengganggu efektif
peningkatan tekanan portal. Vasodilatasi splanknik perfusi hepatosit, yang merupakan penentu utama
merupakan respons adaptif terhadap perubahan gagal hati.
hemodinamik intrahepatik pada sirosis; mekanismenya
secara langsung berlawanan dengan peningkatan tonus
vaskular hepatik. Karena oposisi ini, upaya untuk
mengoreksi hipertensi portal dengan bertindak pada
resistensi hati atau aliran darah portal idealnya
didasarkan pada strategi yang bertindak selektivitas
mungkin pada sirkulasi intrahepatik atau splanknik. Pada
sirosis lanjut, vasodilatasi splanknik sangat kuat untuk
menentukan sirkulasi splanknik dan sistemik
hiperdinamik, yang bersama dengan hipertensi portal
memiliki peran utama dalam patogenesis asites dan
sindrom hepatorenal. Vasodilatasi sistemik lebih lanjut
menyebabkan ketidakcocokan ventilasi/perfusi paru yang
pada kasus yang parah menyebabkan sindrom
hepatopulmoner dan hipoksemia arteri. Hipertensi
portofolio paru ditandai dengan vasokonstriksi pulmonal,
yang diperkirakan disebabkan oleh disfungsi endotel pada
sirkulasi pulmonal. Pembentukan dan peningkatan ukuran
varises didorong oleh faktor anatomis, peningkatan tekanan
portal dan aliran darah kolateral, dan oleh angiogenesis
yang bergantung pada faktor pertumbuhan endotel
vaskular, yang semuanya berkontribusi terhadap
perdarahan varises. Pelebaran pembuluh mukosa lambung
menyebabkan gastropati hipertensi portal. Selain itu,
shunting dari darah portal ke sirkulasi sistemik melalui
kolateral portosistemik merupakan penentu utama
ensefalopati hepatik, penurunan efek lintas pertama dari
obat yang diberikan secara oral, dan penurunan fungsi
sistem retikuloendotelial. Namun, kapilarisasi sinusoid dan
shunt intrahepatik juga penting
Diagnosa
Sebagian besar penyakit hati kronis terkenal tanpa gejala
sampai sirosis dengan dekompensasi klinis terjadi. Peristiwa
dekompensasi meliputi asites, sepsis, perdarahan varises,
ensefalopati, dan penyakit kuning non-obstruktif. Pencitraan
dengan ultrasonografi, CT, atau MRI dari hati yang tidak
beraturan dan nodular bersamaan dengan gangguan fungsi
sintetik hati cukup untuk diagnosis sirosis. Temuan lain
termasuk hati kecil dan menyusut, splenomegali, dan bukti
kolateral portosistemik. Diagnosis banding meliputi penyakit
hati kongenital

Peningkatan resistensi hati Vasodilatasi splanknik Pembentukan varises dan

agunan portal-sistemik lainnya
Faktor anatomi Kelainan fungsional Respons adaptif
Fibrogenesis Disfungsi endotel ↑NO, ↑CO/endocannabin/glukagon ↓Respon Peningkatan tekanan portal
↓NO, ↑thromboxane A2, ↑norepinephrine/ terhadap vasokonstriktor angiogenesis yang Faktor anatomi lokal VEGF-
Angiogenesis
angiotensin 2/endothelin digerakkan oleh VEGF driven angiogenesis
PEL
↑Respon terhadap vasokonstriktor
Sinusoidal ↑Tonus pembuluh darah hati
kapilarisasi Gagal hati ↑Aliran masuk portal

Peningkatan tekanan portal Pendarahan varises

Gastropati portal-hipertensi

Sirkulasi hiperdinamik

Shunting portal-sistemik

sindrom hepatopulmoner Vasodilatasi perifer

Aktivasi faktor vasoaktif
Ensefalopati portal-sistemik
Disfungsi endotel Retensi natrium
↓Efek lintas pertama
Hipertensi Portopulmoner Asites ↓Fungsi RES
Sindrom hepatorenal
↑Amonia

Gambar 1:Patofisiologi hipertensi portal pada sirosis

PELS = lesi kepunahan parenkim. NO = nitrat oksida. CO=karbon monoksida. VEGF = faktor pertumbuhan endotel vaskular. RES = sistem retikuloendotelial.

1750 www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014

 Seminar

fibrosis (fibrosis tanpa nodul regeneratif), hiperplasia Tentu saja alami

regeneratif nodular (nodul tetapi tanpa fibrosis), dan Sirosis seharusnya tidak lagi dianggap sebagai penyakit
hipertensi portal non-sirosis. Biopsi hati jarang terminal dan konsep proses dinamis semakin diterima.
diperlukan tetapi studi sampel dapat memberikan Subklasifikasi klinis prognostik dengan empat tahap
diagnosis pasti dan mengkonfirmasi etiologi dalam kasus berbeda telah diusulkan dengan kemungkinan kematian
ketidakpastian. Pendekatan transjugular menghasilkan yang berbeda secara substansial: tahap 1 (dikompensasi
sampel dengan kualitas yang sama dengan yang tanpa varises esofagus) memiliki perkiraan kematian 1%
perkutan, aman, dan menambahkan informasi per tahun, dan tahap 2 (dikompensasi dengan varises), 3
prognostik tambahan melalui pengukuran gradien (dikompensasi dengan varises). asites), dan 4
tekanan vena
14
hepatik (HVPG). (dekompensasi dengan perdarahan gastrointestinal)
Namun, pada sirosis dini, pencitraan konvensional dapat menyebabkan memiliki tingkat kematian tahunan masing-masing 3,4%,
diagnosis negatif palsu sehingga strategi lain digunakan 20%, dan 57%.3Infeksi dan gagal ginjal telah terjadi
diperlukan. Penanda fibrosis non-invasif dianggap sebagai stadium 5, dengan 67% mortalitas 1 tahun. 16,17Akut

semakin banyak digunakan; mereka lebih informatif di peristiwa dekompensasi yang menyebabkan kegagalan organ memiliki
kisaran fibrosis hati yang ekstrem—yaitu, sedikit atau tanpa angka kematian 30%;18terutama, mortalitas lebih tinggi pada pasien yang
fibrosis, dan sirosis.15Mereka termasuk penanda serum tidak sebelumnya dikompensasi daripada pasien dengan dekompensasi
langsung (indeks sederhana, banyak tersedia), serum langsung sebelumnya, yang menunjukkan toleransi yang lebih besar dari
penanda yang mengukur biomarker fibrosis, dan yang terakhir melalui efek modalitas pencitraan inflamasi,
seperti elastografi transien tanggapan. 18Peristiwa dekompensasi umumnya dipicu
(meja). Tes ini harus digunakan dan diinterpretasikan hanya oleh faktor pencetus yang meliputi infeksi, trombosis vena
setelah etiologinya diketahui. portal, pembedahan, dan karsinoma hepatoseluler.

Komponen Etiologi penyakit hati Komentar

Modalitas pencitraan

Ultrasonografi Nodularitas hati/tanda hipertensi portal Semua Sensitivitas rendah pada tahap awal sirosis

CT/MRI Nodularitas hati/tanda hipertensi portal Semua Sensitivitas rendah pada tahap awal sirosis

Fibroscan Pengukuran kekakuan hati Semua Pemotongan yang tepat untuk tahap dan penyebab fibrosis

tertentu tidak ditetapkan

Pencitraan impuls kekuatan radiasi Pengukuran kekakuan hati Semua Validasi masih berlangsung
akustik

elastografi MR Pengukuran kekakuan hati Semua Tidak tersedia secara luas; diperlukan validasi lebih lanjut

Tes fibrosis non-invasif serum tidak langsung

APRI AST, trombosit HBV, HCV

FIB4 Usia, ALT, AST, trombosit HBV, HCV, NAFLD

AST/ALT ALT, AST Semua

Indeks forns Usia, γGT, kolesterol, trombosit HBV, HCV

Tes fibrosis non-invasif serum eksklusif

Fibrotest γGT, haptoglobin, bilirubin, HBV, HCV, NAFLD, ALD Bioprediktif, Prancis
apolipoprotein A1, α2-makroglobulin

PERI PIIINP, hialuronat, TIMP-1 HBV, HCV, NAFLD Siemens, Inggris

Hepascore Usia, jenis kelamin, α2-macroglobulin, hyaluronate, NKT, NAFLD Pathwest, Australia
bilirubin, γGT

Fibrospek II Hyaluronate, TIMP-1, α2-macroglobulin NKT Prometheus, AS

Fibrometer Trombosit, waktu protrombin, makroglobulin, HBV, HCV, NAFLD, ALD BioLiveScale, Prancis
AST, hialuronat, usia, urea

Strategi kombinasi
Ultrasonografi dan Fibroscan Seperti di atas Semua Dilakukan secara bersamaan

Fibrotest dan Fibroscan Seperti di atas NKT Dilakukan secara bersamaan; biopsi hati jika
tes sumbang pada klasifikasi fibrosis

Fibrometer dan Fibroscan Seperti di atas NKT Dilakukan secara bersamaan; hasilnya diperkenalkan
dalam algoritma komputer untuk menilai fibrosis parah

APRI dan Fibrotest Seperti di atas NKT Dilakukan secara berurutan; Fibrotest jika nilai
APRI tak tentu

MR = resonansi magnetik. APRI=indeks rasio AST-to-platelet. AST = aspartat aminotransferase. VHB = virus hepatitis B. HCV = virus hepatitis C. FIB4 = indeks fibrosis 4. ALT = alanin aminotransferase.
NAFLD = penyakit hati berlemak non-alkohol. γGT= γglutamyltranspeptidase. ALD = penyakit hati alkoholik. PIIINP=N-terminal peptida dari prokolagen tipe III. TIMP-1=penghambat metalopeptidase
1.

15
Meja:Tes non-invasif yang paling umum digunakan untuk diagnosis sirosis

www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014 1751

 Seminar

Hematoksilin dan eosin Merah picro-sirius Laennec BPA Penyaringan populasi

Pasien 1
Meningkatnya beban penyakit hati dan masalah keterlambatan
presentasi dengan dekompensasi menekankan perlunya skrining
populasi untuk mengidentifikasi pasien dengan penyakit hati
kronis, mirip dengan skrining faktor risiko kardiovaskular. Di AS,
skrining untuk hepatitis C kronis hemat biaya untuk orang yang
4A 9% lahir antara tahun 1945 dan 1965.23Penanda fibrosis non-invasif
dapat menjadi alat skrining dalam perawatan primer, terutama
untuk penyakit hati berlemak non-alkohol dan untuk
penyalahgunaan alkohol. Skor fibrosis NAFLD untuk penyakit hati
berlemak non-alkohol didasarkan pada indeks sederhana (usia,
Pasien 2
jumlah trombosit, albumin serum, aminotransferase, dan
diabetes) dan memiliki nilai prediksi negatif sebesar 96% untuk
fibrosis lanjut.24Demikian pula, tes darah yang lebih kompleks
telah digunakan untuk mengelompokkan pasien dalam
4C 62% komunitas menjadi tiga kelompok prognostik untuk
merasionalisasikan rujukan sekunder.25Elastografi transien,
sekarang dilisensikan di AS, juga telah digunakan untuk
mengklasifikasikan pasien,26meskipun batas uji khusus perlu
27
ditetapkan.

Gambar 2:Metode histologis subklasifikasi sirosis

Sistem Laennec (pewarnaan hematoksilin dan eosin) dan penilaian kuantitatif kolagen hati dengan area proporsional kolagen
Perubahan gaya hidup dan tindakan umum
(CPA, pewarnaan merah picro-sirius, pewarnaan jaringan kolagen merah). Pasien 1 adalah seorang pria berusia 53 tahun dengan Perubahan gaya hidup cenderung diabaikan dalam
hepatitis C kronis; sampel menunjukkan sirosis dini. Dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin, nodul sirosis menjadi besar penatalaksanaan sirosis, karena harapan hidup dinilai
dengan septum internodular tipis; BPA adalah 9%. Pasien 2 adalah pria berusia 53 tahun dengan penyakit hati alkoholik; sampel
pendek dan manfaatnya sulit diukur. Meskipun bukti berasal
menunjukkan sirosis lanjut. Nodul sirosis kecil, septum internodular tebal, dan sejumlah besar jaringan fibrotik dengan CPA 62%
terlihat. CPA = area proporsional kolagen. dari studi kohort atau kasus-kontrol, saran gaya hidup tetap
harus ditawarkan kepada semua pasien, karena mudah
Prognostikasi lebih lanjut penting, terutama untuk pasien diterapkan pada dengan sedikit risiko efek samping atau biaya.
Resistensi insulin, obesitas, dan sindrom metabolik
fase asimtomatik awal. Subklasifikasi histologis kualitatif tradisional
tidak memiliki stadium setelah sirosis sehingga tidak dapat secara patofisiologis terkait dengan penyakit
digunakan untuk menyempurnakan prognosis lebih lanjut. perlemakan hati nonalkohol, tetapi memiliki efek
Subklasifikasi histologis semikuantitatif berdasarkan ukuranmerusak terlepas dari etiologi penyakit hati. Obesitas
nodular dan lebar septum dikaitkan dengan HVPG dan penyakit adalah
luarprediktor independen sirosis hati alkoholik
klinis.19Subklasifikasi berdasarkan penilaian fibrosis kuantitatif 28dan adanya sindrom metabolik

dengan area proporsional kolagen di jaringan hati juga dikaitkan

terkait dengan fibrosis dan sirosis yang lebih parah pada
dengan HVPG dan hasil klinis penyakit hati kronis.29Pada 161 pasien dengan sirosis
kompensasi yang ditindaklanjuti secara prospektif, obesitas
dan merupakan pendekatan yang menjanjikan (gambar 2).20Non-invasif secara independen dikaitkan dengan penanda
defibrosis klinis, seperti Fibroscan, Fibrotest, dan ELF, kompensasi, bersama dengan HVPG dan serum albumin.30
semakin banyak digunakan sebagai penanda prognostik.21,22Itu Selain itu, resistensi insulin dan sindrom metabolik secara
kemampuan prediktif dari metode ini idealnya harus independen terkait dengan kematian terkait hati pada
dibandingkan dengan metode histologis semikuantitatif atau kohort NHANES-III lebih dari 2500 pasien dengan penyakit
kuantitatif untuk mensubklasifikasikan sirosis. hati kronis.31Resistensi insulin memprediksi terjadinya
Untuk pasien dengan penyakit yang lebih lanjut, skor karsinoma hepatoseluler pada sirosis,32dan dalam kohort
prognostik banyak digunakan untuk memprediksi kelangsungan besar, keduanya diabetes33dan sindrom metabolik34
hidup dan kebutuhan transplantasi. Skor MELD didasarkan pada meningkatkan risiko karsinoma hepatoseluler. Oleh karena
konsentrasi kreatinin dan bilirubin dan rasio normalisasi itu, pasien yang kelebihan berat badan dengan sirosis
internasional (INR); itu memprediksi kematian 3 bulan. UKELD kompensasi (tahap klinis I dan II) disarankan untuk
menambahkan konsentrasi natrium serum ke komponen MELD menurunkan berat badan untuk menurunkan risiko
dan memprediksi kematian 1 tahun. Skor Child-Pugh didasarkan komplikasi hati jangka panjang. Pada pasien dengan sirosis
pada konsentrasi bilirubin dan albumin, INR, serta adanya dan dekompensasi, pemeliharaan nutrisi yang adekuat penting
tingkat keparahan asites dan ensefalopati. untuk menghindari hilangnya massa otot. Pasien tersebut
memiliki toleransi yang rendah terhadap puasa jangka
Pencegahan dan pengobatan komplikasi panjang, dengan glukoneogenesis dini dan penipisan otot
Fokus Seminar ini adalah pencegahan dan terapi selanjutnya, yang juga dapat berkontribusi pada
pada tahap awal sirosis, termasuk kejadian perkembangan ensefalopati hepatik. Dalam uji coba
dekompensasi pertama. terkontrol secara acak (RCT),35suplemen gizi yang diberikan

1752 www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014

 Seminar

pada sore hari selama 12 bulan menghasilkan pertambahan protein autoimmunehepatitis, venesectionforhaemochromatosis, dan
tubuh yang setara dengan 2 kg jaringan tanpa lemak; pendekatan ini copper chelators atau zinc untuk penyakit Wilson.
karena itu harus disarankan pada pasien tersebut. Pasien dengan hepatitis virus harus dinilai untuk
Asupan alkohol merusak pada pasien dengan sirosis alkoholik pengobatan antivirus. Semua pasien dengan sirosis yang
tetapi juga pada mereka dengan penyakit hati penyebab lainnya. positif untuk HBsAg harus menerima terapi antiviral oral
Pada sirosis alkoholik, konsumsi alkohol meningkatkan HVPG dengan antiviral kuat (entecavir atau tenofovir) terlepas dari
dan aliran darah portocollateral;36efek ini kemungkinan juga pada viral load.52Terapi antivirus oral mengurangi HVPG53dan
sirosis penyebab lain sehingga meningkatkan risiko perdarahan menunda perkembangan klinis menjadi dekompensasi pada
varises. Hanya pantang alkohol yang meningkatkan responden.54Pengobatan dengan tenofovir selama 5 tahun
kelangsungan hidup pada sirosis alkoholik. pasien dengan 37Di menghasilkan regresi sirosis terkait dengan virus hepatitis B
hepatitis C kronis, asupan alkohol meningkatkan risiko sirosis pada 71 (74%) dari 96 pasien yang diobati.5Pada pasien
dan penyakit hati dekompensasi dua sampai tiga kali, bahkan dengan sirosis terkait hepatitis C tanpa asites, pencapaian
dengan asupan moderat.38Lebih-lebih lagi, tanggapan virologi bertahan
asupan alkohol merupakan faktor risiko independen untuk morbiditas terkait hati yang berkurang secara signifikan dan
kematian. 40
karsinoma seluler pada hepatitis C kronis39dan steatohepatitis nonalkohol. 6Dalam subkelompok
Oleh karena itu, semua pasien, ada juga
pasien dengan sirosis
terlepas dari stadium klinis harus disarankan untuk tidak minumregresi
alkohol sirosis.
dengan konseling 6Strategi ini juga
yang relevan jikaberlaku untuk
sesuai. Tim
perawatan alkohol multidisiplin dapat menurunkan risiko masukpasienrumahdengan hepatitis
sakit akut C terdaftar komplikasi
dan meningkatkan untuk transplantasi
hati karena karsinoma hepatoseluler daripada
dari pintu gerbang hipertensi, karena
pencapaian tanggapan virologi berkelanjutan mengurangi
kualitas perawatan.41Di banyak pusat, pantang terlepas kekambuhan hepatitis C pasca transplantasi, yang sebaliknya
dari etiologi penyakit hati adalah wajib bagi pasien untuk bersifat universal.55Obat antivirus kerja langsung boceprevir dan
dipertimbangkan untuk transplantasi hati. telaprevir yang baru dilisensikan meningkatkan tingkat
Vaksinasi terhadap virus hepatitis A dan B, virus tanggapan virologi bertahan pada pasien dengan genotipe 1.56,57
influenza, dan pneumokokus harus ditawarkan sedini Strategi tambahan yang dapat meningkatkan tingkat respons
mungkin, karena respons antigenik menjadi lebih lemah berkelanjutan pada kelompok pasien yang sulit diobati ini,
seiring perkembangan sirosis. 42 seperti yang ditunjukkan dalam studi kohort, meliputi
Merokok dikaitkan dengan fibrosis berat yang lebih parah pada kehilangan di gendut pasien, 58 vitamin D
suplementasi ketika konsentrasi rendah,
hepatitis C kronis, steatohepatitis non-alkohol, dan sirosis bilier primer 59statin

dan kemungkinan meningkatkan risiko karsinoma hepatoselulerpada padapasien dengan diabetes,60dan minum kopi.61Pasien dengan
hepatitis B kronis.43Penggunaan ganja memperburuk fibrosis pada sirosis yang menanggapi pengobatan antivirus masih
hepatitis C kronis.44Oleh karena itu penghentian merokok harus memerlukan pengawasan rutin untuk karsinoma hepatoseluler,
dianjurkan untuk mencegah perkembangan penyakit hati dan untuk 6,62
karena risikonya, meskipun berkurang, tidak dapat dihilangkan.
memfasilitasi kelayakan untuk transplantasi hati. Merokok juga
meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasca transplantasi. Hipertensi portal, varises, dan perdarahan varises
45
Hipertensi portal, bukan kegagalan hepatosit per se, adalah
Makanan dan minuman kaya antioksidan memiliki peran penyebab yang mendasari sebagian besar komplikasi sirosis
pencegahan potensial pada sirosis. Konsumsi kopi meningkatkan dan kematian selanjutnya. HVPG adalah penanda pengganti
semua penyebab kematian46tetapi juga terkait dengan penurunan hipertensi portal yang baik dan memiliki kekuatan
fibrosis yang signifikan pada penyakit hati dari berbagai penyebab47 prognostik yang kuat.63Hipertensi portal hadir ketika HVPG
dan dengan penurunan risiko karsinoma hepatoseluler seperti yang lebih dari 5 mm Hg. Namun, hipertensi portal yang signifikan
ditunjukkan dalam meta-analisis termasuk 2260 pasien dengan secara klinis dan ambang perkembangan varises esofagus di
karsinoma hepatoseluler.48Untuk sebagian besar manfaat yang atas 10 mm Hg.64Pasien dengan HVPG kurang dari 10 mm Hg
dijelaskan, dibutuhkan setidaknya dua cangkir kopi setiap hari. Dalam memiliki kemungkinan 90% tidak berkembang menjadi
RCT fase 2, konsumsi cokelat hitam menumpulkan peningkatan HVPG dekompensasi selama rata-rata tindak lanjut 4 tahun,65
pasca-prandial pada sirosis dengan meningkatkan vasorelaksasi sedangkan bagi mereka dengan HVPG lebih dari 10 mm Hg
hepatik yang dimediasi aliran dan memperbaiki hipotensi sistemik.49 kejadian karsinoma hepatoseluler adalah enam kali lebih
Efek yang sama pada HVPG dicatat dengan pemberian asam askorbat tinggi dibandingkan pada pasien dengan HVPG lebih rendah.
50 66
jangka pendek.
Dokter harus selalu mengingat interaksi obat dan Pembentukan varises esofagus adalah konsekuensi klinis
kemungkinan perlunya pengurangan dosis saat meresepkan pertama yang relevan dari hipertensi portal dan mewakili
untuk pasien dengan sirosis.
51
tahap klinis 2 dari sirosis. Rekomendasi saat ini adalah
bahwa semua pasien dengan sirosis harus diskrining untuk
Perawatan khusus penyebab varises.67Risiko perkembangan dan pertumbuhan varises
Pasien dengan sirosis harus dirawat bila memungkinkan untuk penyakit hati adalah 7% per tahun,68dan perdarahan varises pertama
yang mendasari untuk menghentikan perkembangan penyakit; adalah 12% per tahun.69Pra-primer, primer, dan
pengobatan tersebut termasuk imunosupresi untuk strategi profilaksis sekunder untuk mencegah varises

www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014 1753

 Seminar
Profilaksis awal varises Tidak ada bukti
untuk β blocker non-selektif Perawatan
Hipertensi portal HVPG > 5 mm Hg
spesifik penyebab
Perubahan gaya hidup/statin/antikoagulasi?
signifikan secara klinis
hipertensi portal
> 10 mmHg
Profilaksis primer perdarahan Ligasi
pita endoskopik: ulangi sesi sampai
varises hilang
Peningkatan risiko dekompensasi/ β blocker non-selektif: bertujuan untuk mengurangi
Varises HVPG ≥20% atau ≤12 mm Hg atau dosis maksimal
karsinoma hepatoseluler
yang dapat ditoleransi (detak jantung >50 bpm dan
tekanan darah sistolik >90 mm Hg)
(jika menggunakan carvedilol 6·25–12·5 mg/hari)
Peningkatan risiko perdarahan varises ≥12 mm Hg
Penatalaksanaan perdarahan akut Transfusi
ke target hemoglobin 70–90 g/L Obat vasoaktif
Pendarahan varises secara intravena dan ligasi pita endoskopi dalam
12 jam
Antibiotik spektrum luas selama 5 hari
Pertimbangkan TIPS darurat jika Child-Pugh C atau B
dengan perdarahan aktif
Profilaksis perdarahan sekunder
Kombinasi ligasi pita endoskopik dan
penghambat β non-selektif
Pertimbangkan TIPS/transplantasi hati jika gagal
Gambar 3:Pencegahan dan pengobatan hipertensi portal dan varises pada berbagai tingkat keparahan HVPG = gradien
tekanan vena hepatik. BPM = denyut per menit. TIPS = pirau portosistemik intrahepatik transjugular.
perdarahan tersedia. Pilihan pengobatan termasuk β blocker
nonselektif untuk varises, terlepas dari ukurannya, atau ligasi pita
endoskopik untuk varises sedang atau besar. RCT timolol yang
dikontrol plasebo untuk pencegahan awal pembentukan varises tidak
menunjukkan manfaat yang signifikan.64Studi ini didukung untuk
mendeteksi penurunan 20% dalam pembentukan varises setelah rata-
rata tindak lanjut selama 4 tahun, sehingga manfaat yang lebih kecil
tidak dapat dikesampingkan, terutama karena pembentukan varises
secara signifikan lebih rendah pada pasien yang mencapai
pengurangan HVPG dibandingkan mereka yang melakukannya.
bukan.
Profilaksis primer perdarahan varises harus ditawarkan kepada
semua pasien dengan varises, terutama yang berukuran besar
atau memiliki tanda merah.67Penyekat β non-selektif dan ligasi
pita endoskopik sama-sama efektif dalam pencegahan
perdarahan dan penurunan angka kematian, seperti yang
ditunjukkan dalam meta-analisis yang hanya mencakup uji coba
berkualitas tinggi.70Hasil dari meta-analisis besar β blocker non-
selektif versus plasebo menunjukkan bahwa jumlah pasien yang
diperlukan untuk mengobati dengan β blocker non-selektif untuk
mencegah satu kematian adalah 16.71β blocker non-selektif
menurunkan curah jantung dan menyebabkan vasokonstriksi
splanchnic sehingga mengurangi aliran portal, serta
menurunkan aliran darah vena azygous dan tekanan varises,
yang lebih jelas daripada penurunan aliran portal.72Mereka juga
dapat mengurangi kepatuhan vaskular efektif total.73Carvedilol
adalah β blocker dengan sifat vasodilatasi yang dihasilkan dari
α1-blockade; itu menurunkan resistensi vaskular intrahepatik,
yang menyebabkan penurunan HVPG yang lebih besar
dibandingkan dengan non-selektif konvensional
1754
β blocker. 74Dalam satu RCT, carvedilol lebih efektif
daripada ligasi band endoskopik untuk profilaksis primer
perdarahan.75Penurunan HVPG minimal 20% atau kurang dari 12
mm Hg dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam
perdarahan ulang varises dibandingkan dengan pasien yang
perubahan ini tidak tercapai, dan mendefinisikan pasien yang
menerima β blocker non-selektif sebagai responden.76
Pengukuran respons hemodinamik akut terhadap propranolol
dapat menjadi pengganti pengukuran HVPG berulang, karena
memprediksi risiko perdarahan pertama,77dengan batas
pengurangan HVPG sebesar 10%77dan 12%78dalam studi
prospektif dan retrospektif, masing-masing. HVPG tidak diukur
secara rutin, sehingga penyekat β non-selektif umumnya dititrasi
ke dosis maksimum yang dapat ditoleransi, dengan sasaran
detak jantung di bawah 60 bpm.69Efek samping kelelahan,
hipotensi, dan sesak napas menghalangi penggunaannya pada
15-20% pasien; namun, klinik yang dipimpin perawat khusus
membantu meminimalkan penarikan dan memungkinkan titrasi
dosis yang berhasil.79Carvedilol dititrasi terhadap tekanan darah
dan detak jantung hingga dosis 25 mg/hari, karena tidak ada
pengurangan HVPG yang lebih besar yang dicapai dengan dosis
74
yang lebih tinggi.
Ligasi pita endoskopi terdiri dari penempatan pita elastis
karet pada varises sedang atau besar; itu diulang sampai lesi
diberantas. Kami menganjurkan penggunaan penyekat β
nonselektif sebagai profilaksis primer, karena murah dan
efektif serta meniadakan kebutuhan akan keahlian yang
diperlukan ligasi pita endoskopik.80Selain itu, penyekat β non-
selektif juga mencegah perdarahan akibat gastropati
hipertensi portal dan memiliki efek menguntungkan lainnya.
Ligasi pita endoskopi memiliki risiko kematian iatrogenik
yang kecil, karena perdarahan dari ulkus pasca-pita. 80
Dalam satu RKT,81simvastatin menurunkan HVPG dan
memperbaiki hemodinamik hati pada pasien dengan
sirosis dan varises, dan efek ini bersifat tambahan
terhadap β blocker nonselektif. Karena statin juga secara
signifikan mengurangi kejadian karsinoma hepatoseluler
di antara pasien diabetes82dan tidak terkait dengan
peningkatan risiko hepatotoksisitas pada sirosis,83obat ini
dapat diberikan kepada pasien dengan sirosis dan
hiperlipidemia. Uji coba pada pasien non-hiperlipidemia
sedang berlangsung.
Pasien dengan perdarahan varises akut memerlukan kombinasi
obat vasoaktif intravena untuk mengurangi tekanan portal
(terlipressin, somatostatin, atau octreotide selama 2-5 hari) dan terapi
endoskopik, lebih disukai ligasi band endoskopik, dalam waktu 12 jam
setelah perdarahan.84Mereka juga harus menerima antibiotik selama 5
hari, karena infeksi secara patofisiologis terkait dengan perdarahan
varises.85dan antibiotik mengurangi perdarahan ulang dini dan
kematian.86Dalam satu RKT,87strategi transfusi yang mengarah pada
konsentrasi hemoglobin 70-90 g/L dikaitkan dengan kelangsungan
hidup yang lebih baik pada sirosis anak kelas A atau B daripada
strategi yang lebih liberal. Shunt portosystemic intrahepatik
transjugular diindikasikan untuk perdarahan refrakter meskipun telah
dilakukan perawatan endoskopik. Namun, satu RCT88menunjukkan
bahwa pada sirosis lanjut dengan perdarahan varises (Child-Pugh C,
www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014
 Seminar

atau pasien B dengan perdarahan aktif pada endoskopi

diagnostik), insersi awal shunt dalam 72 jam pertama Sirosis
menghasilkan risiko perdarahan ulang dan kematian
yang jauh lebih rendah. Jika hasil tersebut dikonfirmasi, Hipertensi portal
akses ke shunting portosistemik intrahepatik
transjugular darurat perlu diatur ulang, karena hanya β blocker non-selektif untuk mencegah

tersedia di pusat-pusat khusus. Vasodilatasi splanknik pembentukan asites oleh ↓HVPG dan
Vasodilatasi perifer splanchnic dan sistematis
Pasien yang telah mengalami perdarahan varises vasodilatasi
memerlukan kombinasi band ligasi endoskopik dan β
blocker nonselektif, karena strategi ini secara signifikan Mengurangi volume darah efektif
Retensi natrium
mengurangi risiko perdarahan ulang, meskipun tidak
Peningkatan curah jantung
mempengaruhi risiko kematian dibandingkan dengan Pembatasan natrium

pengobatan tunggal.89Gambar 3 merangkum informasi ini. Spironolactone dan furosemid

Hentikan penghambat ACE
Hipertensi portofolio dan sindrom hepatopulmoner adalah Asites Hindari NSAID/aminoglikosida
sindrom langka yang secara patogenetik terkait dengan Pertimbangkan kelayakan untuk

adanya hipertensi portal: yang pertama ditandai dengan transplantasi hati

Vasokonstriksi ginjal
vasokonstriksi paru yang abnormal dan remodeling vaskular Penurunan curah jantung
obliteratif dan yang terakhir oleh pelebaran pembuluh darah
paru yang abnormal. 1,2

Asites refrakter Parasentesis volume besar

(sindrom hepatorenal tipe 2) Pertimbangkan TIPS
Asites
Pada sirosis, hipertensi portal dan vasodilatasi splanknikus,
terutama akibat peningkatan produksi oksida nitrat,90adalah Gagal ginjal Hentikan semua diuretik

(sindrom hepatorenal tipe 1) Transplantasi hati

mekanisme patofisiologi utama asites (gambar 4). Volume darah
terlipressin dan albumin
efektif awalnya dipertahankan sebagai akibat dari peningkatan
kompensasi curah jantung. Namun, seiring berkembangnya sirosis,
Gambar 4:Pencegahan dan pengobatan asites pada berbagai tingkat
mekanisme ini tidak cukup dan aktivasi homoeostatik dari faktor
keparahan HVPG = gradien tekanan vena hepatik. ACE = enzim pengubah
vasokonstriktor dan antinatriuretik berkembang, diikuti denganangiotensin. NSAID = obat antiinflamasi nonsteroid. TIPS = shunt portosistemik
intrahepatik transjugular.
retensi air dan garam.91Akhirnya, cairan yang tertahan menumpuk
di rongga peritoneum sebagai terapi. akibat peningkatan tekanan
portal. Perkembangan vasokonstriksi ginjal menyebabkan sindrom 94 Advokat pedoman Eropa saat ini
hepatorenal. pengobatan berurutan untuk presentasi pertama asites
dan terapi kombinasi dari presentasi untuk berulang
Sindrom hepatorenal tipe 1 ditandai dengan asites. 95
fungsi ginjal dan elektrolit serum
penggandaan konsentrasi serum kreatinin dalam konsentrasi harus dipantau selama pengobatan diuretik,
2 minggu, sedangkan tipe 2 memiliki perjalanan yang stabil dan terutama ketika dosis ditingkatkan secara bertahap untuk
kurang progresif. Perkembangan asites dikaitkan dengan angka mencapai penurunan berat badan yang memadai, yang tidak
kematian 1 tahun sebesar 20%.3Gagal ginjal adalah indeks boleh melebihi 1 kg per hari pada pasien dengan edema perifer
penyakit hati stadium akhir dan meningkatkan risiko kematian atau 0,5 kg per hari pada mereka yang tidak. Dosis maksimum
hingga tujuh kali lipat, dengan 50% pasien meninggal dalam spironolakton 400 mg dan furosemid 160 mg disarankan, tetapi
17
sebulan. hanya sedikit pasien yang dapat mentolerir dosis ini tanpa
Pengurangan HVPG harus mencegah pembentukan asites. menyebabkan disfungsi ginjal. Pengukuran acak konsentrasi
Pada 83 pasien dengan varises besar ditindaklanjuti untuk a natrium urin berguna untuk memantau
rata-rata 53 bulan, propranolol mencegah asites jika kepatuhan ke rendah garam diet dan tanggapan ke
menurunkan HVPG sebesar 10% atau lebih.92
diuretik. 91Asites yang tidak berespon maksimal
Pada pasien dengan presentasi asites baru, keran dosis diuretik yang dapat ditoleransi disebut refraktori. 91Midodrin
bersama
diagnostik harus digunakan untuk menyaring infeksi yang dengan perawatan medis standar lebih unggul daripada
mendasarinya.93Bila tidak ada sirosis yang mendasari, perawatan standar saja dalam RCT yang menyelidiki asites
gradien antara serum dan cairan asites dalam konsentrasi berulang atau refraktori; itu juga meningkatkan hemodinamik
albumin 11 g/L atau lebih sangat akurat untuk diagnosis sistemik.96Asites refrakter atau sulit dikendalikan memerlukan
hipertensi portal.91Penatalaksanaan awal terdiri dari edukasi penilaian untuk transplantasi hati. Pasien tersebut harus
pasien tentang pembatasan diet natrium hingga 80-120 ditangani dengan parasentesis volume besar dengan pemberian
mmol setiap hari (4·0–6·9 g/hari) dan pengobatan diuretik albumin intravena (8 g/L) ketika volume yang dikeluarkan
oral. Terapi diuretik harus dimulai dengan dosis pagi melebihi 5 L, untuk mengurangi risiko sindrom sirkulasi
spironolactone 100 mg dengan atau tanpa furosemide 40 pascaparasentesis. 97

mg. RCT menunjukkan bahwa terapi kombinasi dikaitkan Pendekatan alternatif yang secara signifikan meningkatkan
dengan respons yang lebih baik daripada berurutan kelangsungan hidup bebas transplantasi adalah intrahepatik transjugular

www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014 1755

 Seminar

shunt portosystemic untuk pasien dengan asites refraktori dan
mempertahankan fungsi sintetik.98Kombinasi konsentrasi
bilirubin serum di bawah 50 µmol/L dan jumlah trombosit di atas
75×10⁹/L memprediksi kelangsungan hidup pada 105 pasien
dengan asites refraktori yang diobati dengan cara ini. 99
Obat antiinflamasi nonsteroid tidak boleh diberikan pada
pasien dengan asites, karena fungsi ginjalnya sangat bergantung
pada sintesis prostaglandin ginjal dan dapat menyebabkan gagal
ginjal.95Demikian pula, meskipun inhibitor enzim pengubah
angiotensin mengurangi tekanan portal dan dapat
mempotensiasi atau menggantikan β blocker non-selektif pada
pasien dengan varises dan tanpa asites,100mereka harus
dihentikan jika asites berkembang.101Aminoglikosida dikaitkan
dengan tingginya insiden nefrotoksisitas sehingga antibiotik lain
harus digunakan jika memungkinkan.95Sebuah studi retrospektif
tunggal melaporkan penurunan kelangsungan hidup pada
pasien dengan asites refraktori yang menerima propranolol,
dikaitkan dengan disfungsi peredaran darah yang diinduksi
paracentesis.102Namun, dosis yang digunakan besar dan jarang
diberikan dalam praktik klinis rutin, sehingga keputusan harus
dibuat secara individual dengan pemantauan ketat.
103
Infeksi
Infeksi meningkatkan kematian pada sirosis empat kali lipat dan
memiliki prognosis yang buruk, dengan 30% pasien meninggal
dalam waktu satu bulan infeksi dan 30% lainnya dalam setahun.16
Yang paling sering didiagnosis adalah peritonitis bakteri spontan,
infeksi saluran kemih, pneumonia, dan infeksi kulit; insiden
meningkat dengan memburuknya hati
fungsi.93.104Penurunan motilitas usus, konsentrasi bilirubin bakteri lebih dari 68·4 μmol/L atau pertumbuhan berlebih,
dan peningkatan permeabilitas usus semuanya kreatinin lebih dari 88·4 µmol/L.
dekontaminasi dengan norfloksasin oral selama 2 minggu
sebagian membalikkan sirkulasi hiperdinamik sirosis, tanpa
mempengaruhi sirkulasi hati dan ginjal.115Profilaksis primer
peritonitis bakteri spontan dengan norfloksasin
meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan
sirosis lanjut atau gangguan fungsi ginjal dan konsentrasi
protein asites rendah (<15 g/L).116Karena risiko infeksi
dengan bakteri resisten kuinolon tinggi, kami menganjurkan
profilaksis primer hanya pada pasien yang terdaftar untuk
transplantasi hati, karena periode pemberiannya singkat dan
pasien dapat dipertahankan dalam kondisi yang lebih baik.
Sebaliknya, pencegahan sekunder dengan kuinolon oral
harus ditawarkan kepada semua pasien dengan episode
peritonitis bakteri spontan sebelumnya.91Tidak ada strategi
terbaik untuk pencegahan, jika peritonitis bakteri spontan
dengan organisme resisten kuinolon berkembang, telah
ditetapkan; pilihan yang tersedia termasuk tidak ada
profilaksis atau skema bergulir antibiotik.
Peritonitis bakteri spontan didiagnosis jika jumlah neutrofil
asites lebih dari 250 per μL dan dapat asimtomatik.95
Perawatan terdiri dari antibiotik intravena dan albumin
manusia. Pilihan antibiotik dipengaruhi oleh profilaksis
kuinolon sebelumnya, prevalensi strain bakteri lokal, dan
apakah infeksi diperoleh di masyarakat atau di rumah sakit.
Cefotaxime intravena selama 5 hari umumnya cukup untuk
sebagian besar kasus yang didapat dari komunitas.117RCT
menunjukkan bahwa albumin intravena (1·5 g/kg pada hari 1
dan 1·0 g/kg pada hari 3) menurunkan risiko kerusakan
ginjal dan kematian dari 30% menjadi 10%.118Efek ini
mungkin terbatas jika
119Dalam RCT dari

meningkatkan risiko translokasi mikrobiota usus ke kelenjar 110 pasien dengan infeksi yang mengecualikan peritonitis
getah bening mesenterika,105yang mempengaruhi pasien bakteri spontan, albumin juga menunjukkan efek
terhadap infeksi, paling sering peritonitis bakteri spontan, menguntungkan pada fungsi ginjal dan peredaran darah, tetapi
tetapi juga merupakan sumber endotoksin dan produk tidak pada kelangsungan hidup.120Inhibitor pompa proton harus
bakteri lainnya yang mempengaruhi hemodinamik sistemik. digunakan dengan hemat pada sirosis dengan asites, karena
Polimorfisme genetik tertentu 106
juga menjadi predisposisi risiko peritonitis bakteri spontan adalah 4,3 kali lebih tinggi
bakteri spontan daripada tanpa pengobatan tersebut,121dan harus dihindari di
peritonitis dan menunjukkan pasien dengan peningkatan pasien rawat inap (kecuali mereka yang mengalami
karena
perdarahan ulkus peptikum), risiko.107DNA bakteri pada pasien yang risiko infeksi dengan
tidak terinfeksi dengan Clostridium difficile
sirosis dikaitkan dengan
kejengkelan vasodilatasi perifer dan memburuknya disfungsimeningkat.
endotel intrahepatik;
122
108itu juga terkait dengan

prognosis yang buruk.109Cacat pada sel Kupffer dan fungsi neutrofil110dan respon proinflamasi yang berlebihan dari
Ensefalopati
sel mononuklear111biasanya hadir dan predisposisi untuk hasil yang buruk.
Perkembangan ensefalopati merupakan tanda yang tidak
menyenangkan pada sirosis, karena angka kematian 1 tahun
terkait mencapai 64%.123Pasien yang mengembangkan
ensefalopati meskipun fungsi hati diawetkan harus diskrining
Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa β blocker non- untuk adanya shunt portosystemic spontan. Embolisasi pirau
selektif mengurangi kejadian peritonitis bakteri spontan besar aman dan efektif pada pasien tertentu.124Overt
pada pasien dengan asites, mungkin dengan meningkatkan encephalopathy umumnya bersifat sementara dan terkait
motilitas usus dan dengan demikian mengurangi translokasi dengan peristiwa pencetus, seperti penggunaan obat penenang,
bakteri.112Permeabilitas usus juga meningkat dan efek ini konstipasi, dehidrasi, infeksi, atau perdarahan gastrointestinal.
sebagian tidak bergantung pada respon hemodinamik.113 Laktulosa adalah obat pilihan pertama untuk pencegahan
Memang, dalam model sirosis tikus, simpatektomi ensefalopati berulang; dalam RCT, risiko ensefalopati berulang
splanchnic mengurangi translokasi bakteri.114Sebuah RCT adalah 20% dibandingkan dengan 47% pada pasien yang diobati
menunjukkan bahwa usus selektif dengan plasebo.

1756 www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014


pasien. 125
L-ornithine-l-aspartate setara dengan
126Rifaximin, non-
laktulosa sebagai pengobatan lini pertama.
antibiotik yang dapat diserap, efektif bila ditambahkan ke laktulosa
jika ensefalopati berulang; itu mengurangi risiko kekambuhan lebih
lanjut dari 46% menjadi 21%. 127
Ensefalopati subklinis atau ensefalopati hepatik minimal lebih
umum daripada ensefalopati terbuka, dan memengaruhi
keterampilan kognitif atau koordinasi yang kompleks seperti
mengemudi, yang menyebabkan peningkatan risiko kecelakaan.
128Analisis keefektifan biaya menyimpulkan bahwa pasien sirosis
yang mengemudi harus diskrining untuk ensefalopati hepatik
minimal, dan diobati dengan laktulosa jika perlu.129Rifaximin
meningkat secara signifikan
keterampilan simulasi mengemudi dalam RCT dari 42 pasien dengan obat ini dapat memiliki sifat pencegahan pada
gangguan tersebut,128tetapi saat ini tidak hemat biaya.129Ensefalopati hepatik
stadium 1 atau
dengan risiko jatuh.
130
Karsinoma hepatoseluler
Pedoman merekomendasikan skrining ultrasonografi 6
bulanan, karena menghasilkan pengobatan yang lebih
efektif untuk karsinoma hepatoseluler yang lebih kecil,
walaupun pendekatan ini dinilai tidak memadai dengan
penyelidikan RCT. Namun, pengawasan rutin hanya terjadi
pada 12% dari kohort AS dari 13.002 pasien dengan sirosis.131
Karsinoma dapat berkembang pada semua stadium sirosis,
dari semua penyebab. 39
Transplantasi hati
Transplantasi hati merupakan pilihan terapi pada pasien
yang mengalami dekompensasi atau karsinoma
hepatoselular dengan sirosis. Daftar, prioritas, dan
alokasi organ diputuskan berdasarkan skor untuk alasan
kesetaraan, karena kekurangan organ donor. Indikasi
dan kontraindikasi untuk transplantasi diberikan dalam
panel. Skor yang paling umum digunakan adalah MELD
di AS dan UKELD di Inggris.
Terapi masa depan
Obat berlisensi saat ini, seperti penghambat β non-selektif,
statin, antibiotik oral, dan antikoagulan cenderung digunakan
dalam berbagai kombinasi untuk mencegah dan mengobati
komplikasi sirosis dalam waktu dekat.42.132Statin mengurangi
HVPG dan berhubungan dengan penurunan kejadian karsinoma
hepatoseluler. Antikoagulan dulu dianggap sebagai
kontraindikasi pada sirosis; namun, sirosis stabil ditandai dengan
pembentukan trombin normal dan bahkan hiperkoagulabilitas.133
Saat ini, antikoagulan hanya dipertimbangkan pada pasien
dengan trombosis vena portal yang menunggu transplantasi
hati.134Namun, RCT enoxaparin pada 70 pasien dengan sirosis
lanjut menunjukkan bahwa obat tersebut dikaitkan tidak hanya
dengan risiko trombosis vena portal yang lebih rendah, tetapi
juga dengan penundaan dekompensasi dan kelangsungan hidup
yang lebih baik.135Uji konfirmasi diperlukan sebelum temuan ini
dapat diterjemahkan ke dalam praktik klinis. Pompa yang
ditanamkan melalui pembedahan yang mentransfer asites ke
kandung kemih telah diuji
www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014
Seminar
asites refraktori, tetapi bukti RCT dan data keamanan
diperlukan.136Rifaximin adalah alternatif potensial untuk
pencegahan peritonitis bakteri spontan karena tidak ada
resistensi bakteri yang didokumentasikan, dan dalam studi
observasi konsentrasi HVPG dan endotoksin plasma lebih
rendah dengan pengobatan ini;137hemodinamik sistemik dan
fungsi ginjal juga membaik, temuan ini perlu konfirmasi.tetapi 138
Metformin secara independen dikaitkan dengan penurunan
kejadian karsinoma hepatoseluler dalam studi kohort
prospektif pasien dengan sirosis terkait hepatitis-C139dan
dalam studi kasus-kontrol dari 97.430 pasien karsinoma
hepatoseluler,140yang terakhir dengan cara yang tergantung
pada dosis;
minimal secara signifikan terkait
2 sirosis.
Panel:Indikasi dan kontraindikasi untuk
transplantasi hati pada pasien dengan sirosis
Indikasi
Sirosis dengan dekompensasi
Umumnya untuk pasien dengan stadium klinis 3 ke atas—yaitu,
setidaknya dengan asites yang dinilai dengan skor keparahan
penyakit; pruritus keras, kolangitis berulang, dan
sindrom hepatopulmoner adalah pengecualian potensial dari
daftar berdasarkan skor tersebut.
Karsinoma hepatoseluler dengan sirosis latar belakang Sebagian besar pusat
kesehatan menggunakan kriteria Milan untuk mendaftar—satu lesi ≤5 cm
atau tidak lebih dari tiga lesi masing-masing berukuran ≤3 cm tanpa invasi
makrovaskular dan tanpa penyakit ekstrahepatik.
Kontraindikasi
Penyalahgunaan zat terlarang aktif
Pasien dengan substitusi obat seperti metadon umumnya
tidak dikecualikan.
AIDS
Infeksi HIV yang terkontrol saja bukan merupakan kontraindikasi.
Koinfeksi HIV dan virus hepatitis C merupakan kontraindikasi di
beberapa pusat.
keganasan ekstrahepatik
Tumor neuroendokrin dan hemangioendothelioma adalah pengecualian
yang mungkin terjadi pada kasus tertentu.
Sepsis yang tidak terkontrol
Transplantasi dikontraindikasikan sampai infeksi berhasil
diobati.
Kegagalan organ ekstrahepatik (paru-paru, jantung) Ekokardiografi
dan jika diperlukan kateterisasi sangat penting dalam pemeriksaan
transplantasi hati; tekanan paru > 50 mm Hg meskipun pengobatan
medis merupakan kontraindikasi mutlak.
Trombosis splanknikus luas meluas ke vena
mesenterika superior
Kontraindikasi teknis.
Indikasi terbatas pada pasien dengan sirosis yang sudah mapan, oleh karena itu
1
daftar ini tidak boleh dianggap lengkap; lihat juga Schuppan dan rekan (2008) dan
Dooley dan rekan (2011). 2
1757
 Seminar

kontak dengan penyedia layanan kesehatan harus

Identifikasi orang yang berisiko
dimanfaatkan untuk pendidikan kesehatan. Diagnosis
Kegemukan
Penyalahgunaan alkohol sebelum dekompensasi dan penerapan langkah-langkah ini,
Lahir 1945–65 untuk HCV (di AS) serta perawatan khusus bila berlaku, merupakan langkah
penting untuk mengurangi angka kematian penyakit hati
Skrining orang yang berisiko
stadium akhir. Semua pasien dengan dekompensasi harus
Tes fibrosis non-invasif Skrining dipantau dan ditindaklanjuti secara ketat, karena mereka
untuk virus hepatitis
mungkin menjadi kandidat untuk transplantasi hati
tergantung pada perjalanan penyakit hati mereka.
Ukuran gaya hidup (penurunan berat Tantangan di abad ke-21 adalah mencegah kebutuhan
badan, berhenti merokok dan transplantasi hati pada sebanyak mungkin pasien sirosis.
alkohol, antioksidan)
Pengobatan antivirus jika Kontributor
relevan Vaksinasi terhadap virus Semua penulis membuat konsep Seminar, menyusun bagian-bagian makalah, merevisi
hepatitis A dan B makalah untuk konten intelektual yang penting, dan menyetujui penyerahan akhir.

Jika ada sirosis
Skrining varises esofagus
dan lambung
Mulai skrining untuk karsinoma
hepatoseluler
β blocker nonspesifik untuk
hipertensi portal
Statin jika hiperlipidemia
Hindari NSAID, penghambat
pompa proton, aminoglikosida
Asites
Diet rendah garam
Diuretik
Hentikan penghambat ACE
Mulailah berpikir tentang
transplantasi hati
Pencegahan primer dari
peritonitis bakteri spontan
bakteri spontan
peritonitis
Pencegahan sekunder
dengan kuinolon
Pendarahan varises
Ligasi pita endoskopik dan
penghambat β non-selektif
Ensefalopati
Obati faktor pencetus Skrining
untuk MHE jika menggunakan
Lactulose±rifaximin
Konflik kepentingan
Kami menyatakan bahwa kami tidak mempunyai konflik kepentingan.
Terima kasih
Kami berterima kasih kepada Tu Vinh Luong karena telah menyediakan gambar histopatologi.
Referensi
1 Schuppan D, Afdhal NH. Sirosis hati.Lanset2008; 371:
838–51.
2 Dooley J, Lok A, Burroughs AK, Heathcote E, eds. Penyakit hati
dan sistem empedu Sherlock, edisi ke-12. Oxford: Wiley-
Blackwell, 2011.
3 D'Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Sejarah alam dan indikator
prognostik bertahan hidup pada sirosis: tinjauan sistematis terhadap 118
penelitian.J Hepatol2006;44:217–31.
4 Hytiroglou P, Snover DC, Alves V, dkk. Di luar "sirosis":
proposal dari Kelompok Studi Patologi Hati Internasional. Am
J Clinic Pathol2012;137:5–9.
5 Marcellin P, Gane E, Buti M, dkk. Regresi sirosis selama pengobatan
dengan tenofovir disoproxil fumarat untuk hepatitis B kronis: studi
tindak lanjut label terbuka selama 5 tahun.Lanset2013; 381:468–75.
6 Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, dkk, dan Grup Percobaan HALT-C. Hasil
dari penanggap virologi bertahan dengan hepatitis C kronis lanjut
secara histologis.Hepatologi2010;52:833–44.
7 Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M. Sekarang ada
banyak (tahapan) yang sebelumnya ada: mencari klasifikasi
patofisiologi sirosis.Hepatologi2010; 51:1445–49.

Gambar 5:Peta jalan untuk mencegah dan mengobati komplikasi pada sirosis
dini HCV = virus hepatitis C. ACE = enzim pengubah angiotensin. NSAID = obat
antiinflamasi nonsteroid. MHE = ensefalopati hepatik minimal.
Kesimpulan—arah masa depan
Sirosis seharusnya tidak lagi dianggap sebagai satu stadium
penyakit, karena memiliki prognostik klinis yang berbeda
tahapan dengan besar perbedaan di 1 tahun
bertahan hidup. 7 Strategi pencegahan dan terapi adalah
dirangkum dalam gambar 5. Dokter harus mencoba
mendiagnosis penyakit hati lanjut sedini mungkin dan mencegah
perkembangan ke tahap klinis lebih lanjut dan munculnya
komplikasi. Kami sebelumnya telah meninjau potensi perluasan
indikasi obat yang banyak digunakan saat ini untuk mencegah
komplikasi tersebut.42Kombinasi propranolol, simvastatin,
norfloxacin, dan warfarin selama setahun akan menelan biaya
£128 per pasien (US$200).132Strategi untuk skrining populasi perlu
diuji dengan tujuan diagnosis dini fibrosis lanjut atau risiko
perkembangan yang tinggi. Langkah-langkah gaya hidup umum
termasuk alkohol dan penghentian merokok dan penurunan
berat badan harus disarankan, dan setiap
8 Lozano R, Naghavi M, Foreman K, dkk. Kematian global dan regional dari
235 penyebab kematian untuk 20 kelompok umur pada tahun 1990 dan
2010: analisis sistematis untuk Studi Beban Penyakit Global 2010.Lanset
2012;380:2095–128.
9 Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-
Thoraval F. Beban penyakit hati di Eropa: tinjauan data
epidemiologis yang tersedia.J Hepatol2013;58:593–608.
10 Hoyert DL, Xu J. Kematian: data awal tahun 2011. Natl
Vital Stat Rep2012;61:1–52.
11 Wanless IR, Wong F, Blendis LM, Greig P, Heathcote EJ, Levy G.
Trombosis vena hepatik dan portal pada sirosis: kemungkinan
peran dalam pengembangan kepunahan parenkim dan hipertensi
portal. Hepatologi1995;21:1238–47.
12 Fernández M, Semela D, Bruix J, Colle I, Pinzani M, Bosch J.
Angiogenesis pada penyakit hati.J Hepatol2009;50:604–20.
13 García-Pagán JC, Gracia-Sancho J, Bosch J. Aspek fungsional pada
patofisiologi hipertensi portal pada sirosis.J Hepatol 2012;57:
458–61.
14 Cholongitas E, Quaglia A, Samonakis D, dkk. Biopsi hati transjugular:
seberapa baik untuk interpretasi histologis yang akurat?Usus 2006;
55:1789–94.
15 Castera L. Metode non-invasif untuk menilai penyakit hati pada pasien
dengan hepatitis B atau C.Gastroenterologi2012;142: 1293–302, e4.
16 Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, dkk. Infeksi pada pasien dengan sirosis
meningkatkan mortalitas empat kali lipat dan harus digunakan dalam
menentukan prognosis.Gastroenterologi2010;139:1246–56.e5.

1758 www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014


17 Fede G, D'Amico G, Arvaniti V, dkk. Gagal ginjal dan sirosis:
tinjauan sistematis kematian dan prognosis.J Hepatol2012; 56:
810–18.
18 Moreau R, Jalan R, Gines P, dkk, dan Penyelidik Studi CANONIC
dari Konsorsium EASL–CLIF. Gagal hati akut-kronis adalah
sindrom berbeda yang berkembang pada pasien dengan sirosis
dekompensasi akut.Gastroenterologi2013;144:1426–37, e1–9.
19 Kim SU, Oh HJ, Wanless IR, Lee S, Han KH, Park YN. Sistem
stadium Laennec untuk subklasifikasi histologis sirosis
berguna untuk stratifikasi prognosis pada pasien sirosis hati.J
Hepatol2012;57:556–63.
20 Manousou P, Dhillon AP, Isgro G, dkk. Analisis gambar digital dari
kolagen hati memprediksi hasil klinis dari virus hepatitis C berulang
1 tahun setelah transplantasi hati.Transpl. Hati2011; 17:178–88.
21 Parkes J, Roderick P, Harris S, dkk. Tes fibrosis hati yang ditingkatkan dapat
memprediksi hasil klinis pada pasien dengan penyakit hati kronis. Usus2010;
59:1245–51.
22 Vergniol J, Foucher J, Terrebonne E, dkk. Tes noninvasif untuk fibrosis
dan kekakuan hati memprediksi hasil 5 tahun pasien dengan
hepatitis C kronis.Gastroenterologi2011;140:1970–79, e1–3.
23 Rein DB, Smith BD, Wittenborn JS, dkk. Efektivitas biaya skrining
kohort kelahiran untuk antibodi hepatitis C di pengaturan perawatan
primer AS.Ann Intern Med2012;156:263–70.
24 Angulo P, Hui JM, Marchesini G, dkk. Skor fibrosis NAFLD: sistem non-
invasif yang mengidentifikasi fibrosis hati pada pasien dengan
NAFLD.Hepatologi2007;45:846–54.
25 Sheron N, Moore M, Ansett S, Parsons C, Bateman A.
Mengembangkan tes 'lampu lalu lintas' dengan potensi diagnosis
awal rasional fibrosis hati dan sirosis di masyarakat.Br J Gen Prak2012;
62:616–24.
26 Roulot D, Costes JL, Buyck JF, dkk. Elastografi transien sebagai alat
skrining untuk fibrosis hati dan sirosis pada populasi berbasis
komunitas berusia di atas 45 tahun.Usus2011;60:977–84.
27 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E,
Davidson BR, Burroughs AK. Elastografi untuk diagnosis
keparahan fibrosis pada penyakit hati kronis: meta-analisis
akurasi diagnostik.J Hepatol2011;54:650–59.
28 Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Faktor risiko
kelebihan berat badan untuk penyakit hati alkoholik.Hepatologi1997; 25:108–
11.
29 Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK, Kafiri G, Tiniakos
DG, Archimandritis AJ. Sindrom metabolik dikaitkan dengan
fibrosis parah pada hepatitis virus kronis dan steatohepatitis
non-alkohol.Aliment Pharmacol Ther2008; 27:80–89.
30 Berzigotti A, Garcia-Tsao G, Bosch J, dkk, dan Grup Kolaborasi
Hipertensi Portal. Obesitas merupakan faktor risiko independen
untuk dekompensasi klinis pada pasien dengan sirosis. Hepatologi
2011;54:555–61.
31 Stepanova M, Rafiq N, Younossi ZM. Komponen sindrom metabolik
adalah prediktor independen kematian pada pasien dengan penyakit
hati kronis: studi berbasis populasi.Usus2010;59:1410–15.
32 Nkontchou G, Bajingan JP, Ziol M, dkk. Resistensi insulin, serum
leptin, dan tingkat adiponektin dan hasil sirosis hepatitis C
virus.J Hepatol2010;53:827–33.
33 El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes meningkatkan risiko
penyakit hati kronis dan karsinoma hepatoseluler.Gastroenterologi
2004;126:460–68.
34 Welzel TM, Graubard BI, Zeuzem S, El-Serag HB, Davila JA, McGlynn
KA. Sindrom metabolik meningkatkan risiko kanker hati primer di
Amerika Serikat: sebuah studi di database SEER-Medicare.
Hepatologi2011;54:463–71.
35 Papan LD, Gane EJ, Peng S, dkk. Suplementasi nutrisi malam hari
meningkatkan status protein tubuh total pasien dengan sirosis hati:
uji coba 12 bulan secara acak.Hepatologi2008; 48:557–66.
36 Luca A, García-Pagán JC, Bosch J, dkk. Efek konsumsi etanol
pada hemodinamik hati pada pasien dengan sirosis alkoholik.
Gastroenterologi1997;112:1284–89.
37 Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Pedoman praktis klinis EASL:
pengelolaan penyakit hati alkoholik.J Hepatol2012; 57:399–420.
www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014
Seminar
38 Westin J, Tertinggal LM, Spak F, dkk. Asupan alkohol moderat meningkatkan
perkembangan fibrosis pada pasien yang tidak diobati dengan infeksi virus
hepatitis C.J Viral Hepat2002;9:235–41.
39 Forner A, Llovet JM, Bruix J. Karsinoma hepatoseluler.Lanset2012; 379:
1245–55.
40 Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA, Feldstein AF, Zein NN.
Insiden dan faktor risiko karsinoma hepatoseluler pada pasien
dengan steatohepatitis nonalkohol.Hepatologi 2010;51:1972–78.
41 Moriarty K, Cassidy P, Dalton D, dkk. Penyakit terkait alkohol: memenuhi
tantangan peningkatan kualitas perawatan dan penggunaan sumber daya
yang lebih baik. http://www alcohollearningcentre org uk/Topics/ Browse/
AHW/?parent=6057&child=6382 2013 (diakses
1 Mei 2013).
42 Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Paradigma terapi baru untuk
pasien dengan sirosis.Hepatologi2012;56:1983–92.
43 Zein CO. Membersihkan asap pada penyakit hati kronis.Hepatologi
2010;51:1487–90.
44 Hézode C, Roudot-Thoraval F, Nguyen S, dkk. Merokok ganja
setiap hari sebagai faktor risiko perkembangan fibrosis pada
hepatitis C kronisHepatologi2005;42:63–71.
45 Leithead JA, Ferguson JW, Hayes PC. Morbiditas dan mortalitas
terkait merokok setelah transplantasi hati.Transpl. Hati2008; 14:
1159–64.
46 Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R.
Asosiasi minum kopi dengan kematian total dan penyebab
spesifik.N Engl J Med2012;366:1891–904.
47 Torres DM, Harrison SA. Apakah sudah waktunya untuk menulis
resep untuk kopi? Kopi dan penyakit hati.Gastroenterologi2013;
144:670–72.
48 Larsson SC, Wolk A. Konsumsi kopi dan risiko kanker hati:
meta-analisis.Gastroenterologi2007;132:1740–45.
49 De Gottardi A, Berzigotti A, Seijo S, dkk. Efek postprandial dari
cokelat hitam pada hipertensi portal pada pasien dengan
sirosis: hasil uji coba terkontrol acak fase 2, tersamar ganda.
Am J Clin Nutr2012;96:584–90.
50 Hernández-Guerra M, García-Pagán JC, Turnes J, dkk. Asam
askorbat meningkatkan disfungsi endotel intrahepatik pasien
dengan sirosis dan hipertensi portal.Hepatologi2006;43:485–91.
51 Lewis JH, Stine JG. Artikel ulasan: meresepkan obat pada pasien
sirosis—panduan praktis.Aliment Pharmacol Ther 2013;37:
1132–56.
52 Asosiasi Eropa Untuk Studi Hati. Pedoman praktik klinis EASL:
pengelolaan infeksi virus hepatitis B kronis.J Hepatol2012;57:
167–85.
53 Manolakopoulos S, Triantos C, Theodoropoulos J, dkk. Terapi
antivirus mengurangi tekanan portal pada pasien dengan sirosis
karena hepatitis B kronis HBeAg-negatif dan hipertensi portal yang
signifikan.J Hepatol2009;51:468–74.
54 Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, dkk, dan Kelompok Studi Multisenter
Lamivudine Asia Sirosis. Lamivudine untuk pasien dengan hepatitis B
kronis dan penyakit hati lanjut.N Engl J Med2004; 351:1521–31.
55 Everson GT, Terrault NA, Lok AS, dkk, dan Studi Kohort
Transplantasi Hati Donor Hidup Dewasa-ke-Dewasa. Uji coba
terkontrol secara acak dari terapi antivirus pratransplantasi untuk
mencegah kekambuhan hepatitis C setelah transplantasi hati.
Hepatologi 2013;57:1752–62.
56 McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, dkk, dan Tim Studi
PROVE1. Telaprevir dengan peginterferon dan ribavirin untuk
infeksi HCV genotipe 1 kronis.N Engl J Med2009; 360:1827–38.
57 Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, dkk, dan Penyelidik SPRINT-2.
Boceprevir untuk infeksi HCV genotipe 1 kronis yang tidak diobati.
N Engl J Med2011;364:1195–206.
58 Charlton MR, Pockros PJ, Harrison SA. Dampak obesitas pada
pengobatan hepatitis C kronis.Hepatologi2006;43:1177–86.
59 Cholongitas E, Theocharidou E, Goulis J, Tsochatzis E, Akriviadis E,
Burroughs K. Review article: efek ekstra-skeletal vitamin D pada
infeksi hepatitis C kronis.Aliment Pharmacol Ther2012; 35:634–
46.
60 Rao GA, Pandya PK. Terapi statin meningkatkan tanggapan virologi
berkelanjutan di antara pasien diabetes dengan hepatitis C kronis.
Gastroenterologi2011;140:144–52.
1759
 Seminar
61 Freedman ND, Curto TM, Lindsay KL, Wright EC, Sinha R, Everhart JE,
dan HALT-C TRIAL GROUP. Konsumsi kopi dikaitkan dengan respons
terhadap terapi peginterferon dan ribavirin pada pasien dengan
hepatitis C kronis.Gastroenterologi2011; 140:1961–69.
62 Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Touloumi G, dkk, dan HEPNET.
Kelompok Studi Kohort Yunani. Penekanan virologi tidak mencegah
perkembangan karsinoma hepatoseluler pada pasien hepatitis B
kronis HBeAg-negatif dengan sirosis yang menerima antivirus oral
dimulai dengan monoterapi lamivudine: hasil dari HEPNET nasional.
studi kohort Yunani.Usus2011; 60:1109–16.
63 Burroughs AK, Thalheimer U. Gradien tekanan vena hepatik pada 2010:
pengukuran optimal adalah kuncinya.Hepatologi2010;51:1894–96.
64 Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, dkk, dan Grup Kolaborasi
Hipertensi Portal. Beta-blocker untuk mencegah varises
gastroesophageal pada pasien dengan sirosis.N Engl J Med 2005;
353:2254–61.
65 Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, dkk, dan Grup Kolaborasi
Hipertensi Portal. Gradien tekanan vena hepatik memprediksi
dekompensasi klinis pada pasien dengan sirosis kompensasi.
Gastroenterologi2007;133:481–88.
66 Ripoll C, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, dkk, dan Grup Kolaborasi
Hipertensi Portal. Gradien tekanan vena hepatik memprediksi
perkembangan karsinoma hepatoseluler secara independen dari
keparahan sirosis.J Hepatol2009;50:923–28.
67 de Franchis R, dan Fakultas Baveno V. Merevisi konsensus dalam
hipertensi portal: laporan lokakarya konsensus Baveno V tentang
metodologi diagnosis dan terapi pada hipertensi portal.
J Hepatol2010;53:762–68.
68 Merli M, Nicolini G, Angeloni S, dkk. Insiden dan riwayat alami
varises esofagus kecil pada pasien sirosis.J Hepatol2003; 38:266–
72.
69 Garcia-Tsao G, Bosch J. Manajemen varises dan perdarahan
varises pada sirosis.N Engl J Med2010;362:823–32.
70 Gluud LL, Klingenberg S, Nikolova D, Gluud C. Banding ligasi versus
beta-blocker sebagai profilaksis utama pada varises esofagus:
tinjauan sistematis uji coba acak.Am J Gastroenterol2007; 102:2842–
48.
71 Poynard T, Calès P, Pasta L, dkk, dan Kelompok Studi Multicenter
Perancis-Italia. Obat antagonis beta-adrenergik dalam pencegahan
perdarahan gastrointestinal pada pasien dengan sirosis dan varises
esofagus. Analisis data dan faktor prognostik pada 589 pasien dari
empat uji klinis acak.N Engl J Med1991; 324:1532–38.
72 Bosch J, Masti R, Kravetz D, dkk. Efek propranolol pada aliran darah
vena azygos dan hemodinamik hepatik dan sistemik pada sirosis.
Hepatologi1984;4:1200–05.
73 Andreu V, Perello A, Moitinho E, dkk. Pemenuhan vaskular
efektif total pada pasien dengan sirosis. Efek propranolol. J
Hepatol2002;36:356–61.
74 Bosch J. Carvedilol untuk hipertensi portal pada pasien
dengan sirosis.Hepatologi2010;51:2214–18.
75 Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, dkk. Uji coba terkontrol acak dari
carvedilol versus ligasi pita varises untuk pencegahan perdarahan
varises pertama.Hepatologi2009;50:825–33.
76 Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodés J, Bosch J.
Tanggapan hemodinamik terhadap pengobatan farmakologis
hipertensi portal dan prognosis sirosis jangka panjang. Hepatologi
2003;37:902–08.
77 Villanueva C, Aracil C, Colomo A, dkk. Respon hemodinamik akut
terhadap beta-blocker dan prediksi hasil jangka panjang dalam
profilaksis primer perdarahan varises.Gastroenterologi2009; 137:
119–28.
78 La Mura V, Abraldes JG, Raffa S, dkk. Nilai prognostik respon
hemodinamik akut terhadap iv propranolol pada pasien dengan sirosis
dan hipertensi portal.J Hepatol2009;51:279–87.
79 Tandon P, Saez R, Berzigotti A, Abraldes JG, Garcia-Pagan JC, Bosch J. Klinik
titrasi khusus yang dikelola perawat: opsi yang layak untuk
mengoptimalkan blokade beta pada pasien uji coba non-klinis.
Am J Gastroenterol2010;105:1917–21.
80 Burroughs AK, Tsochatzis EA, Triantos C. Pencegahan primer
perdarahan varises: pendekatan farmakologis.J Hepatol2010; 52:
946–48.
1760
81 Abraldes JG, Albillos A, Bañares R, dkk. Simvastatin menurunkan
tekanan portal pada pasien dengan sirosis dan hipertensi portal:
uji coba terkontrol secara acak.Gastroenterologi2009;136:1651–58.
82 El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, Morgana RO. Statin dikaitkan
dengan penurunan risiko karsinoma hepatoseluler pada kohort
besar pasien dengan diabetes.Gastroenterologi2009; 136:1601–08.
83 Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, Fusco MJ, Medoff JR, Belder R, dan
Pravastatin pada Penyelidik Studi Penyakit Hati Kronis. Kemanjuran
dan keamanan pravastatin dosis tinggi pada pasien
hiperkolesterolemia dengan penyakit hati kronis yang terkompensasi
dengan baik: hasil uji coba multisenter prospektif, acak, double-blind,
terkontrol plasebo.Hepatologi2007;46:1453–63.
84 Bañares R, Albillos A, Rincón D, dkk. Pengobatan endoskopik versus
pengobatan endoskopik plus farmakologis untuk perdarahan varises
akut: meta-analisis.Hepatologi2002;35:609–15.
85 Goulis J, Patch D, Burroughs AK. Infeksi bakteri dalam
patogenesis perdarahan varises.Lanset1999;353:139–42.
86 Hou MC, Lin HC, Liu TT, dkk. Profilaksis antibiotik setelah terapi
endoskopik mencegah perdarahan ulang pada perdarahan varises
akut: uji coba secara acak.Hepatologi2004;39:746–53.
87 Villanueva C, Colomo A, Bosch A, dkk. Strategi transfusi untuk
perdarahan saluran cerna atas akut.N Engl J Med2013; 368:
11–21.
88 García-Pagán JC, Caca K, Biro C, dkk, dan Kelompok Studi Kooperatif
TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Awal.
Penggunaan awal TIPS pada pasien dengan sirosis dan perdarahan
varises.N Engl J Med2010;362:2370–79.
89 Gonzalez R, Zamora J, Gomez-Camarero J, Molinero LM, Bañares R, Albillos
A. Meta-analisis: kombinasi endoskopik dan terapi obat untuk mencegah
perdarahan ulang varises pada sirosis.
Ann Intern Med2008;149:109–22.
90 Wiest R, Groszmann RJ. Paradoks oksida nitrat pada sirosis dan
hipertensi portal: terlalu banyak, tidak cukup.Hepatologi2002; 35:
478–91.
91 Runyon BA, dan Komite Panduan Praktik AASLD.
Manajemen pasien dewasa dengan asites karena sirosis:
pembaruan.Hepatologi2009;49:2087–107.
92 Hernández-Gea V, Aracil C, Colomo A, dkk. Perkembangan asites pada
sirosis kompensasi dengan hipertensi portal berat diobati dengan β-
blocker.Am J Gastroenterol2012;107:418–27.
93 Borzio M, Salerno F, Piantoni L, dkk. Infeksi bakteri pada pasien
dengan sirosis lanjut: studi prospektif multisenter.
Gali Hati Dis2001;33:41–48.
94 Angeli P, Fasolato S, Mazza E, dkk. Pengobatan diuretik kombinasi
versus sekuensial asites pada pasien non-azotaemik dengan
sirosis: hasil uji klinis acak terbuka.Usus2010;59:98–104.
95 Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Pedoman praktik klinis EASL
tentang pengelolaan asites, peritonitis bakterial spontan,
dan sindrom hepatorenal pada sirosis.
J Hepatol2010;53:397–417.
96 Singh V, Dhungana SP, Singh B, dkk. Midodrine pada pasien dengan
sirosis dan refraktori atau asites berulang: studi percontohan acak.J
Hepatol2012;56:348–54.
97 Ginès P, Titó L, Arroyo V, dkk. Studi perbandingan acak
parasentesis terapeutik dengan dan tanpa albumin intravena
pada sirosis.Gastroenterologi1988;94:1493–502.
98 Salerno F, Cammà C, Enea M, Rössle M, Wong F. Transjugular
intrahepatic portosystemic shunt untuk asites refraktori: meta-
analisis data pasien individu.Gastroenterologi2007; 133:825–34.
99 Biro C, Métivier S, D'Amico M, dkk. Bilirubin serum dan jumlah trombosit:
model prediksi sederhana untuk bertahan hidup pada pasien dengan
asites refraktori yang diobati dengan TIPS.J Hepatol2011;54:901–07.
100 Tandon P, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC, Bosch J.
Penghambat renin-angiotensin-aldosteron dalam pengurangan
tekanan portal: tinjauan sistematis dan meta-analisis.J Hepatol2010;
53:273–82.
101 Vlachogiannakos J, Tang AK, Patch D, Burroughs AK. Penghambat
enzim konversi angiotensin dan antagonis angiotensin II sebagai
terapi pada penyakit hati kronis.Usus2001;49:303–08.
102 Sersté T, Melot C, Francoz C, dkk. Efek merugikan dari beta-blocker pada
kelangsungan hidup pada pasien dengan sirosis dan asites refraktori.
Hepatologi2010;52:1017–22.
www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014

103 Senzolo M, Nadal E, Cholongitas E, Burroughs AK. Apakah hidrofobia
diperlukan untuk ahli hepatologi yang meresepkan beta-blocker nonselektif
pada sirosis?Hepatologi2011;53:2149–50.
104 Fernández J, Navasa M, Gómez J, dkk. Infeksi bakteri pada sirosis:
perubahan epidemiologis dengan prosedur invasif dan profilaksis
norfloksasin.Hepatologi2002;35:140–48.
105 Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs
AK. Infeksi, koagulasi, dan perdarahan varises pada sirosis.Usus
2005;54:556–63.
106 Albillos A, de la Hera A, González M, dkk. Peningkatan protein pengikat
lipopolisakarida pada pasien sirosis dengan gangguan imun dan
hemodinamik yang nyata.Hepatologi2003; 37:208–17.
107 Nischalke HD, Berger C, Aldenhoff K, dkk. Promotor Toll-like
receptor (TLR) 2 dan polimorfisme intron 2 dikaitkan dengan
peningkatan risiko peritonitis bakteri spontan pada sirosis hati.J
Hepatol2011;55:1010–16.
108 Bellot P, García-Pagán JC, Francés R, dkk. Translokasi DNA
bakteri dikaitkan dengan kelainan sirkulasi sistemik dan
disfungsi endotel intrahepatik pada pasien dengan sirosis.
Hepatologi2010;52:2044–52.
109 Zapater P, Francés R, González-Navajas JM, dkk. DNA bakteri serum
dan cairan asites: faktor prognostik independen baru pada pasien
yang tidak terinfeksi dengan sirosis.Hepatologi2008;48:1924–31.
110 Tritto G, Bechlis Z, Stadlbauer V, dkk. Bukti cacat fungsional
neutrofil meskipun peradangan pada sirosis stabil.J Hepatol
2011;55:574–81.
111 Coant N, Simon-Rudler M, Gustot T, dkk. Keterlibatan glikogen sintase
kinase 3 dalam respon proinflamasi yang berlebihan terhadap LPS
pada pasien dengan sirosis dekompensasi.J Hepatol2011; 55:784–93.
112 Senzolo M, Cholongitas E, Burra P, dkk. β-blocker melindungi
terhadap peritonitis bakteri spontan pada pasien sirosis: metaanalisis.
Hati Int2009;29:1189–93.
113 Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, dkk, dan Vienna Hepatic
Hemodynamic Lab. Terapi betablocker non-selektif menurunkan
permeabilitas usus dan kadar serum LBP dan IL-6 pada pasien dengan
sirosis.J Hepatol2013;58:911–21.
114 Worlicek M, Knebel K, Linde HJ, dkk. Simpatektomi splanknik
mencegah translokasi dan penyebaranE. colitapi tidakS aureuspada
sirosis hati.Usus2010;59:1127–34.
115 Rasaratnam B, Kaye D, Jennings G, Dudley F, Chin-Dusting J. Pengaruh
dekontaminasi usus selektif pada keadaan peredaran darah
hiperdinamik pada sirosis: uji coba secara acak.Ann Intern Med 2003;
139:186–93.
116 Fernández J, Navasa M, Planas R, dkk. Profilaksis primer peritonitis bakteri
spontan menunda sindrom hepatorenal dan meningkatkan kelangsungan
hidup pada sirosis.Gastroenterologi2007;133:818–24.
117 Runyon BA, McHutchison JG, Antillon MR, Akriviadis EA, Montano AA.
Pengobatan antibiotik jangka pendek versus jangka panjang
peritonitis bakteri spontan: studi terkontrol acak terhadap 100 pasien.
Gastroenterologi1991;100:1737–42.
118 Urutkan P, Navasa M, Arroyo V, dkk. Pengaruh albumin intravena
pada gangguan ginjal dan kematian pada pasien dengan sirosis dan
peritonitis bakteri spontan.N Engl J Med1999;341:403–09.
119 Sigal SH, Stanca CM, Fernandez J, Arroyo V, Navasa M. Pembatasan
penggunaan albumin untuk peritonitis bakteri spontan.Usus2007; 56:
597–99.
120 Guevara M, Terra C, Nazar A, dkk. Albumin untuk infeksi bakteri
selain peritonitis bakteri spontan pada sirosis: studi acak
terkontrol.J Hepatol2012;57:759–65.
121 Bajaj JS, Zadvornova Y, Heuman DM, dkk. Asosiasi terapi inhibitor
pompa proton dengan peritonitis bakteri spontan pada pasien
sirosis dengan asites.Am J Gastroenterol2009;104:1130–34.
www.thelancet.comVol 383 17 Mei 2014
Seminar
122 Bajaj JS, Ananthakrishnan AN, Hafeezullah M, dkk. Clostridium difficile
dikaitkan dengan hasil yang buruk pada pasien dengan sirosis:
Perspektif pusat nasional dan tersier.Am J Gastroenterol2010; 105:
106–13.
123 Jepsen P, Ott P, Andersen PK, Sørensen HT, Vilstrup H. Kursus
klinis sirosis hati alkoholik: studi kohort berbasis populasi
Denmark.Hepatologi2010;51:1675–82.
124 Laleman W, Simon-Talero M, Maleux G, dkk, dan EASL-CLIF-
Consortium. Embolisasi pirau portosistemik spontan besar untuk
ensefalopati hepatik refraktori: survei multisenter tentang keamanan
dan kemanjuran.Hepatologi2013;57:2448–57.
125 Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Profilaksis sekunder
ensefalopati hepatik: uji coba terkontrol acak berlabel terbuka dari
laktulosa versus plasebo.Gastroenterologi2009;137:885-91, 891.
126 Bai M, Yang Z, Qi X, Fan D, Han G. l-ornithine-l-aspartate untuk
ensefalopati hepatik pada pasien dengan sirosis: meta-analisis uji
coba terkontrol secara acak.J Gastroenterol Hepatol2013; 28:783–92.
127 Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, dkk. Pengobatan rifaximin pada
ensefalopati hepatik.N Engl J Med2010;362:1071–81.
128 Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB, dkk. Rifaximin meningkatkan kinerja
simulator mengemudi dalam uji coba acak pasien dengan
ensefalopati hepatik minimal.Gastroenterologi2011; 140:478–87, e1.
129 Bajaj JS, Pinkerton SD, Sanyal AJ, Heuman DM. Diagnosis dan
pengobatan ensefalopati hepatik minimal untuk mencegah kecelakaan
kendaraan bermotor: analisis efektivitas biaya.Hepatologi2012; 55:1164–
71.
130 Soriano G, Román E, Córdoba J, dkk. Disfungsi kognitif pada
sirosis dikaitkan dengan jatuh: studi prospektif.Hepatologi
2012;55:1922–30.
131 Davila JA, Henderson L, Kramer JR, dkk. Pemanfaatan surveilans untuk
karsinoma hepatoseluler di antara veteran yang terinfeksi virus
hepatitis C di Amerika Serikat.Ann Intern Med2011;154:85–93.
132 Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Memperpanjang kelangsungan hidup
pada pasien dengan sirosis: obat lama dengan indikasi baru.
Gastroenterologi2010;139:1813–15, e1.
133 Lisman T, Caldwell SH, Burroughs AK, dkk, dan Koagulasi pada
Kelompok Studi Penyakit Hati. Hemostasis dan trombosis pada pasien
dengan penyakit hati: pasang surut.J Hepatol2010;53:362–71.
134 Tsochatzis EA, Senzolo M, Germani G, Gatt A, Burroughs AK.
Tinjauan sistematis: trombosis vena porta pada sirosis.
Aliment Pharmacol Ther2010;31:366–74.
135 Villa E, Camma C, Marietta M, dkk. Enoxaparin mencegah
trombosis vena porta dan dekompensasi hati pada pasien dengan
sirosis lanjut.Gastroenterologi2012;143:1253–60, e1–4.
136 Bellot P, Welker MW, Soriano G, dkk. Sistem pompa aliran rendah otomatis
untuk pengobatan asites refraktori: studi keamanan dan kemanjuran multi-
pusat.J Hepatol2013;58:922–27.
137 Vlachogiannakos J, Saveriadis AS, Viazis N, dkk. Dekontaminasi usus
meningkatkan hemodinamik hati pada pasien dengan sirosis
dekompensasi terkait alkohol.Aliment Pharmacol Ther 2009;29:992–
99.
138 Kalambokis GN, Mouzaki A, Rodi M, dkk. Rifaximin meningkatkan
hemodinamik sistemik dan fungsi ginjal pada pasien dengan sirosis
dan asites terkait alkohol.Klinik Gastroenterol Hepatol2012; 10:815–18.
139 Nkontchou G, Cosson E, Aout M, dkk. Dampak metformin pada
prognosis sirosis yang diinduksi oleh virus hepatitis C pada pasien
diabetes.J Clin Endokrinol Metab2011;96:2601–08.
140 Chen HP, Shieh JJ, Chang CC, dkk. Metformin menurunkan risiko
karsinoma hepatoseluler dengan cara yang bergantung pada dosis:
studi berbasis populasi dan in vitro.Usus2013;62:606–15.
1761