Mata kuliah : Reproduksi dan Perkembangan Hewan

Tugas : Terjemah jurnal

Kelompok : Kelompok 13
● Alfan Auliya Khalid (1207020087)
● Diera Alodia (12070200014)
Kelompok 14
● Dea Maylita NEPW
● Nabilla Nursyifa
Judul Jurnal : Sexual Differentiation
Halaman : 1-82 (Kelompok 13 1-26, kelompok 14 27-52)
Tahun terbit : 2020

Sexual Differentiation (Differensiasi seksual)

Differensiasi seksual
Rodolfo Rey, MD, PhD., Nathalie Josso, MD, PhD., dan Chrystele Racine, PhD.

Informasi penulis

Rodolfo Rey, MD, PhD.

Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá” (CEDIE), CONICET-FEI-División de
Endocrinología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Gallo 1330, C1425EFD Buenos Aires; and Departamento
de Histología, Biología Celular, Embriología y Genética, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
C1121ABG Buenos Aires, Argentina. E-mail: rodolforey@cedie.org.ar

Nathalie Josso, MD, PhD.

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, F-75013 Paris, France; INSERM U1133, Physiologie de l'Axe
Gonadotrope, F75013 Paris, France; CNRS, UMR8251, Biologie Fonctionnelle et Adaptative, F-75013 Paris,
France. E-mail: nathalie.josso@u-psud.fr

Chrystele Racine, PhD.

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, F-75013 Paris, France; INSERM U1133, Physiologie de l'Axe
Gonadotrope, F75013 Paris, France; CNRS, UMR8251, Biologie Fonctionnelle et Adaptative, F-75013 Paris,
France. E-mail: chrystele.racine@univ-paris-diderot.fr

ABSTRAK
Diferensiasi jenis kelamin melibatkan serangkaian peristiwa di mana embrio yang
acuh tak acuh secara seksual secara progresif memperoleh karakteristik laki-laki atau
perempuan dalam gonad, saluran kelamin, dan alat kelamin luar. Perkembangan seks
normal terdiri dari beberapa tahap berurutan. Jenis kelamin genetik, sebagaimana
ditentukan oleh konstitusi kromosom, mendorong gonad primitif untuk berdiferensiasi
menjadi testis atau ovarium. Selanjutnya, genitalia internal dan eksternal akan mengikuti
jalur laki-laki dengan adanya hormon testis tertentu, atau jalur perempuan jika tidak ada.
Karena keberadaan testis janin memainkan peran yang menentukan dalam diferensiasi
saluran reproduksi, istilah "penentuan jenis kelamin" telah diciptakan untuk menunjukkan
diferensiasi gonad selama awal perkembangan janin. Di sini kami meninjau tahap
perkembangan embrionik yang tidak dibedakan secara seksual, dan aspek anatomi,
histologis, fisiologis, dan genetik dari diferensiasi seksual janin gonad, saluran reproduksi
internal, dan genitalia eksterna.

BIPOTENSIAL GONAD
Tidak ada perbedaan seksual yang dapat diamati pada gonad sampai 6 minggu
kehidupan embrio di manusia dan 11,5 hari post-coitum (dpc) pada tikus. Gonad yang tidak
berdiferensiasi dari individu XX atau XY tampaknya identik dan dapat membentuk ovarium
atau testis. Oleh karena itu, periode ini disebut tahap perkembangan gonad yang acuh tak
acuh atau bipotensial.

PENGGUNUNGAN GONAD
Penggunungan urogenital adalah prekursor umum dari sistem kemih dan genital dan
korteks adrenal. Pada manusia, mereka berkembang selama 4 minggu pasca pembuahan di
ventral permukaan mesonefroid kranial, dan dibentuk oleh mesoderm perantara yang
ditutupi oleh epitel coelomic. Setiap punggungan urogenital terbagi menjadi punggungan
kemih dan punggungan adreno-gonad di pekan 5 (Tabel 1). Punggungan adreno-gonad
adalah prekursor umum dari gonad dan korteks adrenal. Punggungan gonad bersifat
bipotensial dan dapat berkembang menjadi ovarium atau testis. Gonad kemudian
dikolonisasi oleh sel germinal primordial, yang berasal dari luar gonad. Mesonefroid juga
menimbulkan komponen saluran reproduksi internal dan sistem kemih.

Tabel. 1 Kronologi diferensiasi kelamin

Usia dari Panjang Peristiwa

pembuahan CR (mm)

32 hari 5 Primordia gonad berkembang

Pertumbuhan duktus Wolffian
Diferensiasi sel germinal primordial

37 hari 10 Sel germinal primordial mencapai punggungan gonad

Diferensiasi saluran Müllerian

42-50 hari 15-20 Diferensiasi kabel seminiferus

55-60 hari 30 Awal sekresi AMH, diferensiasi sel Leydig Bagian kranial
dari saluran Müllerian mulai mengalami kemunduran

9 minggu 40 Sel Leydig menghasilkan testosteron Awal maskulinisasi

sinus urogenital dan genitalia eksterna

10 minggu 45-50 Masuknya meiosis oosit di medulla Awal, degenerasi

duktus Wolffian betina, Duktus Mullerian jantan
menghilang, Tunas prostat muncul

12 minggu 55-60 Tali vagina terbentuk,Folikel primordial muncul, Vesikula

seminalis berkembang, Testis di cincin inguinal interna

14 minggu 70 penyelesaian organogenesis uretra pria

16 minggu 100 Folikel primer muncul

 20 minggu 150 Tingkat serum testosteron rendah Pembentukan utrikulus
prostat

22 minggu 180 Vagina mencapai perineum

24 minggu 200 Folikel Graaf muncul Awal pertumbuhan penis

27-30 minggu 230-265 Penurunan testis inguino-skrotum

36 minggu 300 Folikel sekunder dan tersier menghasilkan AMH

Beberapa faktor transkripsi umum milik keluarga gen homeobox besar memainkan
peran penting dalam stabilisasi mesoderm menengah dan pembentukan pegunungan
urogenital.(tabel 2). Tikus dimana hx1 (1),Emx2(2) atau Pax2(3) telah dinonaktifkan gagal
mengembangkan turunan urogenital. Sebagian besar faktor yang ada di mana-mana ini
penting untuk perkembangan struktur embrionik vital lainnya. Namun, Lhx9 Hanya
tampaknya menjadi penting untuk proliferasi sel somatik dari punggungan gonad (4) dengan
berinteraksi dengan Wt1 untuk mengatur Sf1 (5). Beberapa faktor lain terlibat dalam
proliferasi sel pada primordium gonad baik pada embrio XX maupun XY. Misalnya,
gangguan jalur pensinyalan keluarga faktor pertumbuhan mirip insulin/insulin pada model
knockout tikus dengan gangguan Insr,Igf1r Dan Insrr, baik punggungan adreno-gonad XX
dan XY secara signifikan berkurang ukurannya (6). Juga pada tikus dengan Tcf21, gonad
sangat hipoplastik pada janin XX dan XY (7). Karena proliferasi sel lebih penting pada laki-
laki dibandingkan pada perempuan awal berkembang gonad (8, 9), sex-reversal sering
diamati pada embrio XY dengan perubahan proliferasi sel gonad (6). Telah disarankan
bahwa ini disebabkan oleh pengurangan jumlah sel pra-Sertoli yang mengekspresikan SRY,
menghasilkan tingkat ekspresi SRY yang sangat rendah yang tidak cukup untuk memicu
diferensiasi testis (dibahas dalam ref. (10).Six 1 dan six 2 juga penting untuk proliferasi awal
sel prekursor gonad dan untuk ekspresi Sry yang diatur oleh Fog2 dan Sf1 (11)

Tabel 2. Faktor-faktor yang terlibat dalam pengembangan punggungan gonad awal

Gen Kromosom Ekspresi Fungsi Referen

lokalisasi si

ATRX Xq21.1 Tersebar luas Eksisi nukleotida (12)

(Alfathalasemia/ perbaikan dan inisiasi
sindrom transkripsi
keterbelakangan,
Helicase 2,
Tertaut-X)

CBX2(Chromobox 17q25.3 Tersebar luas Peraturan dari gen (13)

gen homolog 2; homeotik
atau homolog
mouse M33 dari)

DIKUTI2(CBP/ q24.1 Tersebar luas kofaktor WT1, mengatur (14)

p300- berinteraksi F1 ekspresi di adreno
transactivator, gonadal primordium
dengan domain c-
terminal kaya
 glu/asp, 2)

EMX2(homolog 10q26.11 telencephalon Realisasi dari neokorteks (2)

dari spirakel dan epitel dan induksi dari
kosong gen komponen dari mesenkim
homeobox 2) bagian
urogenital
sistem

INSR(reseptor 19p13.2 Tersebar luas Metabolik, sel proliferasi (6)

insulin) 15q26.3 Tersebar luas
IGF1R(reseptor 1q23.1 Otak, jantung,
faktor paru-paru, hati,
pertumbuhan usus halus,
insulin 1) ginjal, timus,
INSRR(reseptor limpa, otot,
terkait reseptor jaringan
insulin) adiposa dan
tulang rawan

LHX1(Gen 17q12 Primitif garis, Diferensiasi dan (1)

homeobox LIM 1) prekordal dan pengembangan dari
intermediat kepala, saraf dan
mesoderm, jaringan limfoid dan
otak, timus, urogenital struktur
tonsil

LHX9(gen 1q31.3 sistem saraf Aktivasi SF1 pada (4,15)

homeobox LIM 9) pusat, tungkai primordia gonad
depan dan kaki
belakang
mesenkim dan
urogenital
sistem

NR5A1(Subfamili 9q33.3 pegunungan Stabilisasi dari (16-18)

reseptor nuklir 5,
grup A, anggota 1,
juga SF1: Faktor
steroidogenik 1,
atau AD4BP:
Protein pengikat
adrenal 4,
atauFTZF1: Fushi
tarazu faktor
homolog 1)
gonad, kelenjar intermediet mesoderm,
adrenal dan transkripsi regulasi
primordial, beberapa gen (StAR,
hipotalamus steroid hidroksilase,
dan hipofisis aromatase, AMH, DAX1
dan banyak lagi lainnya

1PAX2(Gen kotak 10q24.31 Mesonefros, Peraturan WT1 ekspresi (3)

berpasangan 2) metanefros, dan dari mesenkim-epitel
adrenal, tulang transisi
belakang kabel,
otak belakang
dan optik dan
vesikula otik
 ENAM1 / ENAM 14q23.1 Urogenital Peraturan dari prekursor (111)
4(Sine oculis punggung bukit gonad proliferasi sel, dan
homeobox 1 dan turunan Fog2 dan Sf1
4)

TCF21(Transkripsi 6q23.2 Epitel dari yang Dasar helix- (7)

faktor 21, berkembang looptranskripsi heliks
jugaPOD1: pencernaan, faktor
Diekspresikan genitourinari,
podosit 1 dan pernafasan
sistem

WT1(Gen terkait 11p13 Urogenital DNA- dan RNAmengikat (19-20)

tumor Wilms 1) punggung bukit protein dengan
turunan transkripsi dan post-
transkripsional kapasitas
pengatur
Diferensiasi punggungan gonad dari mesoderm menengah membutuhkan ekspresi
tingkat yang cukup WT1 dan SF1. WT1 awalnya diisolasi dari pasien dengan tumor Wilms,
tumor ginjal embrionik yang timbul dari blastema metanefrik. Dengan splicing alternatif dan
inisiasi translasi alternatif, WT1 mengkodekan lebih dari 20 isoform protein zinc finger yang
bertindak sebagai pengatur transkripsi dan/atau pasca-transkripsi (10). Varian splicing -KTS
dari WT1, kekurangan tiga asam amino lisin (K), treonin (T) dan serin (S) pada ujung jari
seng ketiga, diperlukan untuk kelangsungan hidup sel dan proliferasi pada gonad acuh tak
acuh, sedangkan Varian +KTS terlibat dalam regulasi ekspresi SRY (20). Indikasi pertama
peran WT1 dalam perkembangan gonad dan ginjal adalah pola ekspresinya di urogenital
ridges (19). Selama diferensiasi gonad, WT1 diekspresikan dalam epitel coelomic dan
kemudian dalam sel Sertoli dan sel granulosa (21). Pada tikus dengan knockout WT1, baik
ginjal maupun gonad tidak berkembang (22). Pada manusia, mutasi pada WT1 gen tidak
sepenuhnya mencegah perkembangan urogenital ridge tetapi dapat menyebabkan
disgenesis gonad yang terkait dengan nefroblastoma (tumor Wilms) dan/atau sindrom
nefrotik karena sklerosis mesangial difus glomerulus (23, 24).
SF1, juga dikenal sebagai Ad4BP atau FTZF1(Simbol gen yang disetujui
HGNC:NR5A1),awalnya digambarkan sebagai pengatur hidroksilase steroid, adalah
reseptor nuklir yatim yang diekspresikan dalam hipotalamus, hipofisis, gonad, dan kelenjar
adrenal (diulas dalam referensi (16-18). Pada tikus dengan sistem gugur SF1 gen,
mesoderm perantara tidak stabil dan primordial gonad dan adrenal segera merosot (25).
SF1 juga memainkan peran penting dalam spermatogenesis, fungsi sel Leydig,
perkembangan folikel ovarium dan ovulasi, seperti yang ditunjukkan oleh gangguan spesifik
gonad SF1 (26). WT1, melalui interaksi dengan DIKUTI2(14, 27), dan LHX9 (4) mengatur
ekspresi SF1 di hulu kaskade perkembangan gonad.GATA4 dan SOX-Faktor keluarga juga
mengatur ekspresi SF1 di gonad (16). Pada manusia, fenotipe yang dihasilkan dari mutasi
SF1 tidak sama persis dengan fenotipe f1 tikus knockout: spektrum klinis mencakup bentuk
disgenesis testis yang parah dan sebagian, anorkidisme, dan bahkan infertilitas pria pada
individu yang mengalami virilisasi normal; insufisiensi adrenal tidak selalu ada. Pada 46,XX
wanita, mutasi SF1 telah dijelaskan pada pasien dengan insufisiensi ovarium primer (17,
18). SF1 adalah salah satu dari semakin banyak contoh mekanisme dosis-sensitif dalam
diferensiasi jenis kelamin manusia, karena mutasi pada keadaan heterozigot cukup untuk
menginduksi pembalikan jenis kelamin pada individu XY (ditinjau dalam referensi (17, 18).
SEL KUMAN
Awalnya dibentuk secara eksklusif oleh sel somatik, gonad kemudian dijajah oleh sel
germinal primordial (PGC). PGCs berasal dari sel-sel pluripoten epiblas proksimal, yang
bergerak, pada tahap awal kehidupan embrionik, melalui garis primitif ke daerah
ekstraembrionik di dasar allantois (28). Tidak semua sel ini memiliki garis keturunan sel
germinal karena mereka juga memunculkan sel mesoderm ekstra-embrionik (29).
Mekanisme yang bertanggung jawab untuk spesifikasi sel epiblast menjadi PGC masih
kontroversial, dan bervariasi antar spesies (30, 31). Pada tikus, spesifikasi PCG melibatkan
beberapa faktor turunan ektoderm ekstraembrionik, termasuk protein morfogenetik tulang 2
(Bmp2) (32), Bmp4(33-35) dan Bmp8b(34). Sel-sel dari epiblas yang berdekatan bertekad
untuk berkembang melalui germline saat mereka mulai berekspresi balon udara 1(32),
dikodekan oleh Prdm1. Blimp1 menekan nasib somatik dalam sel epiblast, dan bersama
denganPrdm14danAP2G(dikodekan olehTfap2c), merupakan jaringan genetik tripartit yang
diperlukan dan cukup untuk spesifikasi PGC tikus (36). Prdm14 mengatur pemulihan
pluripotensi dan pemrograman ulang epigenetik dalam PGC, termasukOkt3/4(dikodekan
oleh Pou5f1), Sox2 dan Nanog(30). Sebaliknya, embrio mamalia lain tidak membentuk
struktur yang setara dengan ektoderm ekstraembrionik, dan asal sinyal yang memulai
spesifikasi PGC sebagian besar masih belum diketahui. Khususnya, dalam embrio manusia,
sel mirip PGC dipertahankan NANOG ekspresi, ekspresikan sangat rendah atau tidak ada
PRDM14, dan jangan mengungkapkan SOX2. Selanjutnya, ekspresi dari SOX17 terdeteksi
sebelum itu BLIMP1(36), menunjukkan bahwa regulasi spesifikasi PGC berbeda dengan
yang dijelaskan pada hewan pengerat. Modifikasi kromatin yang tersebar luas diamati: PGC
menjalani demetilasi seluruh genom termasuk penghapusan jejak genom (32), sehingga
mencapai 'keadaan dasar' dalam hal tanda epigenetik. Remetilasi genom sel germinal
terjadi kemudian selama kehidupan janin: pada sel germinal XY ketika mereka berkomitmen
pada nasib spermatogenik, dan pada sel germinal XX sesaat sebelum ovulasi (33). Dalam
minggu ke 4, PGC telah bermigrasi dan hadir di kantung kuning telur di dekat pangkal
allantois. Mereka dapat diidentifikasi dengan ekspresi mereka alkali fosfatase,OKT3/4 dan
reseptor tirosin kinase C-KIT (Gbr. 1A) (29). Selanjutnya, PGC tertanam di dinding usus
belakang, mendapatkan motilitas dan bermigrasi melalui mesenterium dorsal untuk
mencapai punggungan gonad di 5th pekan(Gambar 1B). Migrasi awal PGC tergantung pada
ekspresi interferon protein transmembran terinduksi 1 dan 3 (IFITM1 dan IFITM3) di
mesoderm sekitarnya (37). Selama migrasi, PGC berkembang biak secara aktif tetapi tidak
berdiferensiasi (29). Migrasi sel germinal melalui mesenterium dorsal ke punggungan gonad
dan kelangsungan hidup/proliferasi pada embrio XX dan XY didorong oleh pensinyalan
antara ligan kit (KITL, juga dikenal sebagai Stem cell factor [SCF], Steel factor atau mast cell
growth factor [MGF]), yang diekspresikan dalam sel somatik punggungan gonad dan usus
belakang sepanjang jalur migrasi PGC, dan reseptornya terdapat dalam sel germinal,C-KIT
(Gbr. 1)(38). Migrasi PGC dan kolonisasi genital ridge juga bergantung pada faktor turunan
sel stroma 1 (SDF1, juga dikenal sebagai CXCL12) dan reseptornya CXCR4(39), dan pada
interaksi dengan protein matriks ekstraseluler, seperti fibronektin dan laminin, sementara
proliferasi dan/ atau kelangsungan hidup melibatkan banyak faktor lain (28, 29, 38, 40).
 Gambar 1.
Regulasi migrasi sel germinal. A: embrio 4 minggu. Diferensiasi sel germinal
primordial (PGC) terjadi dari sel turunan epiblast yang ada di kantung kuning telur di dekat
pangkal allantois. PGC mengekspresikan PMRD1, reseptor C-KIT dan CXCR4, OCT3/4 dan
alkaline phosphatase. Fibronektin dan laminin, bersama dengan KITL, SDF1 dan IFITM 1
dan 3 diekspresikan dalam mesoderm sepanjang jalur PGC. B: embrio 5 minggu. PGC
bermigrasi di sepanjang mesenterium dorsal usus belakang ke pegunungan gonad.

PENENTUAN JENIS KELAMIN: Peran Penentu Diferensiasi Testis

Eksperimen perintis diferensiasi seksual janin yang dilakukan oleh Alfred Jost pada
tahun 1940-an dengan jelas menetapkan bahwa keberadaan testis menentukan nasib
dimorfik seksual alat kelamin internal dan eksternal.(Gambar 2)(41, 42). Terlepas dari
konstitusi kromosom mereka, ketika primordia gonad berdiferensiasi menjadi testis, semua
genitalia internal dan eksternal berkembang mengikuti jalur laki-laki. Ketika tidak ada testis,
alat kelamin berkembang di sepanjang jalur wanita. Keberadaan ovarium tidak berpengaruh
pada diferensiasi janin alat kelamin. Pentingnya diferensiasi testis untuk perkembangan
jenis kelamin janin telah mendorong penggunaan ungkapan "penentuan jenis kelamin" untuk
merujuk pada diferensiasi gonad bipotensial atau primitif menjadi testis. Pada bagian
selanjutnya, kami menjelaskan aspek morfologi diferensiasi testis dan ovarium janin dan
mekanisme molekuler yang mendasarinya, yang melibatkan pemetaan gen ke kromosom
seks.(Gambar 3)dan autosom(Tabel 3).
 Gambar 2.
Menentukan peran testis dalam diferensiasi jenis kelamin janin. Pada wanita normal,
duktus Müllerian dipertahankan, duktus Wolffian mengalami regresi. Pada laki-laki,
sebaliknya terjadi. Pada janin yang dikebiri, terlepas dari genetik atau jenis kelamin gonad,
saluran reproduksi berdiferensiasi menurut pola betina.

Jalur Penentu Pria: SRY Dan Teman: SRY

Bukti kuat tentang pentingnya kromosom Y untuk perkembangan testis, terlepas dari
jumlah kromosom X yang ada, telah ada sejak tahun 1959 (43, 44). Namun, identifikasi
faktor penentu testis (TDF) pada kromosom Y terbukti tidak mudah dan beberapa kandidat
(misalnya antigen HY, ZFY) berturut-turut diusulkan dan ditolak sampai SRY(Daerah
penentu jenis kelamin pada gen Y) diklon pada tahun 1990 pada pria (45) dan tikus (46).
Bukti eksperimental (47, 48) dan klinis (49, 50) dengan jelas menetapkan bahwa SRY
adalah faktor penentu testis. Kemajuan yang cukup besar telah dibuat sejak itu SRY telah
diidentifikasi, dan menjadi jelas bahwa penentuan jenis kelamin adalah proses yang jauh
lebih kompleks, diatur oleh jalur molekuler yang bersaing dalam garis keturunan sel
pendukung gonad bipotensial.SRY telah kehilangan banyak prestise karena memiliki potensi
transaktivasi yang sangat lemah, diekspresikan dengan sangat sementara pada tikus, paling
lemah pada mamalia lain dan sama sekali tidak pada spesies sub-mamalia (diulas dalam
ref. (10). gen target yang mengkode faktor transkripsi SOX9 telah muncul sebagai pengatur
utama penentuan testis, peran utama SRY terdiri dari upregulasi ekspresi SOX9 selama
jendela waktu kritis yang sangat sempit (51).Setelah waktu habis, baik SOX9 mampu
mempertahankan ekspresinya sendiri dengan bantuan mekanisme peningkatan umpan-
maju yang berhasil memicu diferensiasi sel Sertoli atau dibungkam oleh serangkaian gen
yang berlawanan yang memaksakan diferensiasi ovarium Waktu dan tingkat ekspresi
menentukan tim mana yang menang (10, 52) tetapi pertempuran tidak pernah berakhir,
bahkan setelah lahir, setidaknya pada tikus (53). SRY adalah anggota keluarga protein
pengikat DNA yang membawa kotak kelompok mobilitas tinggi (HMG); gennya dipetakan ke
lengan pendek kromosom Y(Tabel 3), sangat dekat dengan wilayah pseudoautosomal 1
(PAR1)(Gambar 3). PAR1 pada Yp dan PAR2 pada Yq adalah satu-satunya daerah
kromosom Y yang mengalami rekombinasi meiosis dengan urutan homolog dari kromosom
X selama spermatogenesis pria. Kedekatan SRY dengan PAR1 membuatnya rentan
terhadap translokasi ke kromosom X setelah rekombinasi menyimpang dan memberikan
penjelasan untuk 80% laki-laki XX (54) dan untuk sebagian kecil perempuan XY. Memang,
mutasi dan penghapusan lokus SRY hanya mencapai 15% dari wanita XY (55, 56).Ketika
SRY gen ada di hampir semua mamalia plasenta (eutherians) sebagai gen salinan tunggal,
tikus membawa 6 salinan dan gen tikus memiliki struktur yang berbeda dari mamalia
lainnya SRY gen karena adanya pengulangan terbalik yang panjang. Juga,SRY ekspresi
bervariasi antar spesies: pada tikus transkrip fungsional hanya ada dalam sel pra-Sertoli
untuk waktu yang sangat singkat selama gonadogenesis awal, pada kambing SRY
diekspresikan dalam semua sel somatik dan germinal gonad selama kehidupan janin dan
terbatas pada sel Sertoli dan spermatogonia pada testis dewasa, dan SRY manusia
diekspresikan dalam sel Sertoli dan sel germinal pada tahap janin dan dewasa (ditinjau
dalam ref. (10 Protein yang berinteraksi dengan SRY dan dapat memiliki fungsi yang relevan
dalam diferensiasi gonad meliputi SIP-1/NHERF2 (57) dan KRAB-O (58).

Gambar 3.
Gen kromosom X dan Y terlibat dalam penentuan dan diferensiasi jenis kelamin.
SRY: Kromosom Y wilayah penentu jenis kelamin; DAX1: Gen kromosom X daerah kritis
DSS-AHC 1; AR: Reseptor androgen; dan ATRX: Alpha-thalassemia/mental retardation
syndrome Xlinked terlibat dalam penentuan dan pembedaan jenis kelamin. Gen lain yang
terdapat pada kromosom X dan Y adalah: AZF: faktor azoospermia; CSF2RA: reseptor alfa
faktor 2 yang merangsang koloni; DAZ: Dihapus di azoospermia; FRA-X: sindrom Fragile X;
DMD: Distrofi otot Duchenne; GK: Gliserol kinase; HY: antigen Histokompatibilitas Y; IL3RA:
alfa reseptor interleukin 3; IL9R: reseptor Interleukin 9; Kal1: sindrom Kallmann 1; PAR:
Daerah pseudoautosomal; POLA: DNA polimerase alfa; RBMY: kromosom Y protein motif
pengikat RNA; SHOX: Kotak homeo bertubuh pendek; USP9Y: Kromosom 9 Y protease
spesifik Ubiquitin; XIST: X transkrip khusus inaktivasi; ZFX: Protein jari seng terkait-X; ZFY:
Protein jari seng terkait-Y.
 Karena lokalisasi kromosom Y,SRYhanya dapat diekspresikan dalam punggungan
gonad XY, sehingga memainkan peran terpenting dalam memiringkan keseimbangan antara
gen yang mempromosikan testis dan ovarium menuju jalur pria. Regulasi yang ketat
dariSRYekspresi sangat penting untuk gonadogenesis janin: waktu dan tingkat ekspresi
adalah penentu, seperti yang diungkapkan oleh eksperimen pada tikus yang menunjukkan
bahwaSRYtingkat harus mencapai ambang tertentu pada tahap tertentu perkembangan
janin untuk menginduksi diferensiasi testis (51).SRYekspresi dimulai antara hari 41 dan 44
pasca pembuahan pada manusia (59). Mekanisme yang mendasari inisiasi ekspresi SRY
mulai terurai(Gambar 4). Itu + varian sambatan KTSWT1(20, 60, 61),SF1(10) danSP1(62,
63) dapat diaktifkanSRY transkripsi. Kofaktor transkripsiDIKUTI2bertindak dalam gonad
dengan WT1 dan SF1 untuk meningkatkan tingkat SRY untuk mencapai ambang batas kritis
untuk memulai pengembangan testis secara efisien (14). Isoform +KTS dari WT1 juga dapat
bertindak sebagai penstabil pasca transkripsiSRYmRNA (52).
Implikasi GATA4 padaSRYekspresinya kurang lugas. Interaksi antara Gata4dan
kofaktornyaKabut2dalam primordium gonad diperlukan untuk normalMaafekspresi dan
diferensiasi testis pada tikus (64). Namun, apakah efeknya spesifik padaMaaf transkripsi
atau lebih umum pada perkembangan sel somatik gonad tidak dievaluasi. Situs pengikat
GATA fungsional ada di mouse dan babiMaafpromotor tetapi tidak dalam SRY manusia (65,
66). Salah satu kemungkinannya adalah GATA4 berinteraksi dengan WT1(Gambar 4),
terutama isoform +KTS, yang berikatan denganSRYpromotor dan meningkatkan aktivitas
transkripsinya (65). Sebagai alternatif, telah diusulkan bahwa GATA4 secara langsung
bekerja padaSRYpromotor, berdasarkan pengamatan eksperimental ituGadd45gmengikat
dan mengaktifkan protein kinase kinase yang diaktifkan-mitogen Peta3k4(juga dikenal
sebagai Mekk4) untuk mempromosikan fosforilasi dan aktivasip38kinase (Tabel 3), yang
pada gilirannya memfosforilasi Gata4 sehingga meningkatkan pengikatannya
keMaafpromotor (66, 67)(Gambar 4). Hasil ini sejalan dengan yang menunjukkan bahwa
Map3k4 sangat penting untuk diferensiasi testis pada tikus (68).
Pada manusia, mutasi pada MAP3K1 gen telah dikaitkan dengan disgenesis testis
(69). Namun, Peta3k1tampaknya tidak penting untuk diferensiasi dan perkembangan testis
pada tikus (70), tetapi lebih memodulasi keseimbangan antara jalur pria testis dan ovarium
(lihat “Jalur genetik diferensiasi ovarium”).
Beberapa model eksperimental lain yang merusak ekspresi molekul pensinyalan,
yang diekspresikan sebelum SRY di punggungan gonad dalam kondisi normal,
menunjukkan ekspresi SRY yang berkurang atau tidak ada, mengembangkan agenesis
gonad dan fenotipe wanita dari genitalia internal dan eksternal.LHX9(4) danCBX(71),
homolog manusia dariM33(13), adalah regulator potensial dari SRY ekspresi. Efek langsung
dari LHX9 atau CBX2 padaSRYgen belum ditunjukkan dan efek tidak langsung melalui
upregulasi SF1 telah didalilkan (10). Mutasi hilangnya fungsi gen tikus yang mengkode
reseptor insulin (Insr), reseptor IGF1 (Igf1r) dan reseptor terkait insulin (Insrr) juga
mengakibatkan penurunan atau tidak adanya ekspresi Sry (6). Namun, faktor-faktor ini dan
jalur pensinyalan memengaruhi proliferasi sel, dan penurunan ekspresi SRY mungkin hanya
mencerminkan berkurangnya jumlah sel dalam primordium gonad. Efek langsung
padaSRYekspresi gen masih membutuhkan penyelidikan lebih lanjut untuk banyak regulator
potensial ini.ATRX, juga dikenal sebagai XH2, adalah DNA-helicase berkode-X yang
mutasinya menyebabkan keterbelakangan mental, thalassemia-α dan disgenesis gonad
pada individu XY (12, 72, 73). ATRX mungkin memiliki efek yang lebih umum pada
remodeling kromatin, yang tampaknya memainkan peran penting dalam penentuan jenis
kelamin.
Tabel 3. Faktor-faktor yang terlibat dalam diferensiasi gonad

Gen Kromosom Ekspresi Fungsi Referensi

lokalisasi

SRY(Daerah Yp11.31 gonad jantan Mengatur SOX9 (45, 49, 50)

penentu jenis punggung bukit dan memicu testis
kelamin pada diferensiasi
kromosom Y)

WT1(Gen terkait 11p13 Urogenital punggung Transkripsi regulasi (4, 15)

tumor Wilms 1) bukit turunan dan postranskripsi
stabilisasi dari SRY

NR5A1(Subfami 9q33.3 gonad pegunungan, Transkripsi regulasi (2, 74)

li reseptor nuklir kelenjar adrenal dari beberapa gen
5, grup A, primordial, (SRY,SOX9,
anggota 1, hipotalamus dan BINTANG, steroid
jugaSF1: Faktor hipofisis hidroksilase,
steroidogenik 1, aromatase,AMH,
atau AD4BP: DAX1dan banyak
Protein pengikat lainnya)
adrenal 4,
atauFTZF1:
Fushi tarazu
faktor homolog
1)

SP1(Kekhususa 12q.13.13 Tersebar luas Peraturan dari (10)

n protein 1) ekspresi SRY

CITED2 6q24.1 Tersebar luas WT1 dan SF1 (14)

(CBP/p300- kofaktor, mengatur
berinteraksi SRY ekspresi di
transactivator, gonad
dengan domain
c-terminal kaya
glu/asp, 2)

ATRX(Alfathalas Xq21.1 Tersebar luas Nukleotida (12, 72)

emia/jiwa perbaikan eksisi
sindrom dan inisiasi dari
keterbelakangan transkripsi
, Helicase 2,
Tertaut-X)

GATA4(mengika 8p23.1 Tersebar luas Peraturan dari (64, 65)

t GATA protein ekspresi SRY
4)

FOG2 (Sahabat 8q23.1 Tersebar luas Represi dari DKK1 (64, 65)
GATA, gen 2,
atauZFPM2:
protein jari seng
multitipe 2)

GADD45G 9q22.2 Tersebar luas Fosforilasi dari (66, 67)

(Growth GATA4
arrestand DNA
damage-
inducible gene,
gamma)

MAP3K1 5q11.2 Tersebar luas Fosforilasi dari (66, 67)

(MAP/ERK GATA4
Kinase Kinase
1; MEKK1;
MAPKKK1;
MEK Kinase)

MAPK14 6p21.31 Tersebar luas Fosforilasi dari (66, 67)

(Mitogen- GATA4
activated protein
kinase 14; or
p38- MAPK)

SOX9 (SRY box 17q24.3 Testis, tulang rawan Memicu testis (75-78)
9) diferensiasi, dan
mengatur beberapa
testisgen tertentu

SOX8 (SRY box 16p13.3 Gonad dan Transkripsi regulasi (79)

8) beberapa yang lain dari SOX9, di
jaringan kerjasama dengan
SF1

SOX10 (SRY 22q13.1 Gonad dan Transkripsi regulasi (79{Pingault

box 10) beberapa yang lain dari SOX9, di , 2013
jaringan kerjasama dengan #10499)
SF1

FGF9 13q12.11 Gonad dan Upregulasi dari (80, 81)

(Fibroblast beberapa yang lain SOX9 dan
growth factor 9) jaringan downregulation dari
WNT4

FGFR2 (FGF 10q26.13 Gonad dan Upregulasi dari (80, 81)

receptor 2) beberapa yang lain SOX9 dan
jaringan downregulation dari
WNT4

PTGDS (or 9q34.3 Gonad dan Sintesis dari (82, 83)

PGDS2: beberapa yang lain prostaglandin D2
Prostaglandin jaringan (PGD2), upregulasi
D2 synthase) dari SOX9 dan
nuklir translokasi

INHBB (Inhibin 2q14.2 Gonad Dua INHBB bentuk (84)

βB, Activin βB) subunit dimer
Aktivin B, yang
menginduksi
vaskular sel endotel
migrasi ke gonad

VEGFA 6p21.1 Mesenkimal sel dari Menginduksi (85, 86)

(Vascular punggungan gonad vaskular sel endotel
endothelial dan lainnya organ migrasi ke gonad
growth factor A)

PDGFB 22q13.1 Endotel sel Peningkatan sel (85, 86)

(Platelet-derived proliferasi di gonad
growth factor, jaringan interstisial
beta
polypeptide)

PDGFRA 4q12 Gonad dan Peningkatan sel (85, 86)

(PDGF receptor beberapa yang lain proliferasi di gonad
α) jaringan jaringan interstisial

DMRT1 9p24.3 Gonad dan Memusuhi FOXL2 (87)

(Doublesex- and beberapa yang lain
mab3-related jaringan
transcription
factor 1)

NR0B1 (Nuclear Xp21.2 gonad, kelenjar di Menentang SRY, (88)

receptor bawah otak, adrenal SOX9. Penting
subfamily 0, untuk normal testis
group B, dan ovarium
member 1; or perkembangan
DAX1: DSSAHC
critical region on
the X
chromosome 1)

WNT4 1p36.12 Gonad dan Menginduksi β- (89)

(Wingless-type beberapa jaringan katenin dan diam
MMTV yang lain FGF9 dan SOX9
integration site
family, member
4)

CTNNB1 (β- 3p22.1 Tersebar luas Upregulasi WNT4, (90)

catenin) FST dan FOXL2

DKK1 (Dickkopf, 10q21.1 Tersebar luas Menekan WNT4 (90)

xenopus, mengikat ke LRP5/6
homolog of, 1) bersama reseptor

RSPO1 (R- 1p34.3 Gonad dan kulit Upregulasi WNT4, (91-93)

spondin family, dan bekerja sama
member 1) dengan pensinyalan
WNT4, dengan
 antagonis DKK1, ke
menstabilkan β-
katenin dan FST

FOXL2 3q22.3 Gonad dan kelopak Memusuhi SOX9. (94, 95)

(Forkhead mata Bertahan hidup
transcription kuman meiosis sel
factor 2)

FST (Follistatin) 5q11.2 Tersebar luas Memusuhi Aktivasi. (84)

Bertahan hidup
kuman meiosis sel

SOX9: Target SRY

SOX9, anggota autosomal dari superfamili protein HMG-box, adalah pengatur utama
diferensiasi sel Sertoli (96). Pada tikus, SOX9 diekspresikan pada tingkat rendah pada
gonad bipotensial dari kedua jenis kelamin di bawah regulasi SF1 (97), tetapi hanya
bertahan dalam sel Sertoli testis setelah ekspresi SRY memuncak (75-77). SRY dan SF1
secara langsung mengikat ke beberapa situs dalam penambah spesifik testis (TES) 3,2 kb
atau 1,4 kb dari elemen intinya (TESCO), hadir sekitar 14 kb hulu dariSox9promotor dan
bertanggung jawab atas pola ekspresi ini (97). Bersama dengan SF1, SOX9 juga mengikat
dan mengaktifkan TES, sehingga mempertahankan ekspresinya sendiri dengan autoregulasi
setelah ekspresi SRY sementara berhenti di mouse.
SOX9 meniru efek SRY secara independen dari ekspresi SRY. Kenyataannya,
overekspresi SOX9 selama embriogenesis awal menginduksi diferensiasi testis pada dua
model tikus XX transgenik yang berbeda (74, 98). Analisis fungsional SOX9 selama
penentuan jenis kelamin, dengan penargetan gen bersyarat pada tikus, telah menunjukkan
bahwa penghapusan homozigot dariSox9di gonad XY mengganggu perkembangan korda
seks dan aktivasi penanda spesifik testis (99). Bukti lebih lanjut untuk peran SOX9 dalam
perkembangan testis berasal dari pengamatan pada manusia, yang memerlukan dosis
ganda ekspresi SOX9. Mutasi heterozigot menghasilkan haploinsufisiensi yang
mengakibatkan displasia campomelik, suatu sindrom polimalformatif yang mencakup
pembalikan jenis kelamin karena disgenesis gonad pada individu XY (100, 101), sedangkan
peningkatan fungsi SOX9 pada individu XX menyebabkan pembalikan jenis kelamin (102).
Pada manusia daerah regulasi lebih jauh dari SOX9 telah diidentifikasi (103), dan
dikonfirmasi oleh pengamatan pada pasien dengan disgenesis gonad XY. Sementara tidak
ada mutasi yang ditemukan dalam urutan TES (104), kasus 46,XY disgenesis gonad tanpa
displasia camponelik telah dijelaskan membawa penghapusan 1,2-Mb sekitar 300 kb hulu
situs inisiasi transkripsi SOX9 (105). Selain itu, laki-laki keluarga 46,XX SRY-negatif telah
dilaporkan dengan duplikasi 178-kb atau tiga kali lipat 96-kb dalam 500-600 kb hulu manusia
SOX9(106, 107). SOX9 juga mempengaruhi diferensiasi saluran reproduksi dengan
meningkatkan ekspresi hormon antiMüllerian (AMH) (108, 109), suatu faktor sel Sertoli yang
terlibat dalam diferensiasi laki-laki dari genitalia interna (lihat di bawah).
SOX8 dan SOX10 adalah dua anggota lain dari keluarga SOX yang diekspresikan
dalam gonad dan beberapa jaringan lainnya. Selama perkembangan embrio tikus, ekspresi
SOX8 dan SOX10 dipicu segera setelah SOX9, tetapi pada tingkat yang lebih rendah (79,
110-112). SOX8 diatur oleh SOX9 (99). Seperti SOX9 itu sendiri, SOX8 dan SOX10 dapat
bersinergi dengan SF1 dan meningkatkan ekspresi SOX9(Gambar 4)setelah mengikat ke
TESCO (10). SOX8 dapat mengikat urutan DNA target kanonik dan mengaktifkan transkripsi
AMH yang bekerja secara sinergis dengan SF1, tetapi dengan efisiensi yang lebih rendah
daripada SOX9 (79). Kemudian selama perkembangan janin, interaksi antara SOX9 dan
SOX8 diperlukan untuk integritas lamina basal tali testis dan untuk penekanan FOXL2, dua
peristiwa penting untuk perkembangan normal tali testis (112).
Seorang anggota terkait-X dari keluarga SOX,SOX3, meskipun tidak terlibat dalam
jalur normal diferensiasi gonad janin, mampu menginduksi ekspresi SOX9 dan diferensiasi
testis ketika ektopik diekspresikan dalam gonad XX (113). Mungkin juga mekanisme tidak
langsung memediasiSox9aktivasi, sejalan dengan hipotesis yang menunjukkan bahwa SRY
mungkin bertindak sebagai penekan regulator negatif dari kaskade laki-laki (114). Misalnya,
gangguan yang ditargetkan padaFoxl2menyebabkan upregulasi SOX9 di gonad XX (115),
dan prostaglandin D2 (PGD2) telah terbukti meningkatkan SOX9 tanpa adanya SRY (82,
116).
Pengamatan yang dilakukan pada pasien interseks XY dengan SRY normal bersama
dengan penemuan protein yang menunjukkan pola ekspresi dimorfik seksual pada gonad
setelah puncak SRY telah membantu mengidentifikasi lokus lain, kemungkinan terlibat
dalam diferensiasi testis, yang akan dibahas selanjutnya.

FGF9 Dan PGD2: Mempertahankan Tingkat Ekspresi SOX9

Ekspresi SOX9 dipertahankan pada level tinggi pada gonad jantan meskipun terjadi
penurunan regulasi SRY segera setelah penentuan testis, setidaknya pada tikus (76, 77).
Seperti disebutkan, SOX9 mampu melakukan autoregulasi ekspresinya (97), dan anggota
lain dari keluarga SOX seperti SOX3, SOX8 dan SOX10 juga mampu berinteraksi dengan
SF1 untuk mempertahankan ekspresi SOX9 dalam gonad jantan (10, 112).
Selain itu, SOX9 mengatur ekspresi dari FGF9dan sintesis prostaglandin D2 (PGD2)
dikatalisis oleh PGD sintase. FGF9 berinteraksi dengan reseptornya FGFR2, memulai loop
feedforward yang mempertahankan ekspresi SOX9 dan juga menghasilkan down regulasi
ekspresi WNT4 (78, 80, 81, 117)(Gambar 4). Terpisah dari FGF9, PGD2 berinteraksi
dengan reseptornya DP dan menginduksi ekspresi SOX9 (82, 83) dan translokasi nuklir (83,
118), sehingga meningkatkan ketersediaannya untuk gen target (80).
 Gambar 4
Representasi skematis dari mekanisme molekuler yang terlibat dalam menentukan
nasib punggungan gonad yang tidak berdiferensiasi. Panah hitam menunjukkan regulasi
positif; panah ganda menunjukkan putaran umpan balik positif; garis merah menunjukkan
regulasi negatif; garis merah ganda menunjukkan antagonisme timbal balik.
Seperti telah dibahas, proliferasi sel somatik sangat penting untuk diferensiasi testis
awal (8). FGF9 dan WNT4 bertindak sebagai sinyal antagonistik pada langkah pertama
diferensiasi punggungan gonad (89). FGF9 mengontrol proliferasi sel dengan cara dimorfik
seksual: gangguan ekspresi FGF9 oleh penghapusan yang ditargetkan pada tikus
transgenik tidak mempengaruhi gonad XX tetapi mencegah diferensiasi testis dan
menghasilkan pembalikan jenis kelamin pada tikus XY (119). Pada tikus, FGF9 dan WNT4
diekspresikan dalam gonad XX dan XY yang tidak berdiferensiasi pada tingkat yang sama:
FGF9 dekat permukaan selom dan WNT4 dekat perbatasan mesonefrik (89). Ketika
ekspresi SRY dimulai dan meningkatkan SOX9 di punggungan gonad XY, keseimbangan
antara FGF9 dan WNT4 terganggu: SOX9 meningkatkan ekspresi FGF9 yang pada
gilirannya mempertahankan tingkat SOX9 yang tinggi sehingga menghasilkan umpan-maju
yang mempercepat komitmen pada jalur laki-laki. Ekspresi WNT4 diturunkan regulasinya
ketika level ambang FGF9 tercapai (89). FGF9 mengontrol proliferasi populasi sel yang
memunculkan progenitor Sertoli (9). DiFgf9tikus knockout, diferensiasi awal sel Sertoli tidak
terhalang: ekspresi SRY dan SOX9 diamati tetapi segera melemah mengakibatkan
diferensiasi dibatalkan dari prekursor sel Sertoli (89). Meskipun dalam kondisi
eksperimental, FGF9 mampu menginduksi proliferasi sel epitel coelomic XX, ini tidak
menghasilkan diferensiasi sel Sertoli, jelas menunjukkan bahwa peningkatan proliferasi sel
tidak cukup untuk menginduksi diferensiasi testis, dan sinyal pro-testis lainnya juga
diperlukan. (119). FGF9 dan SOX9 juga meningkatkan regulasi AXIN1 dan GSK3β, yang
mempromosikan destabilisasi β-katenin dan, dengan demikian, menghambat perkembangan
ovarium (120).

DMRT1: Faktor Penentu Jenis Kelamin Leluhur?

DMRT1 merupakan anggota keluarga faktor transkripsi domain DM yang tampaknya
memainkan peran yang dilestarikan dalam perkembangan gonad jantan vertebrata. Pada
tikus, DMRT1 tetapi bukan DMRT 2 atau 3 diekspresikan dan dibutuhkan baik dalam sel
benih maupun sel Sertoli testis, dan hilangnya ekspresi DMRT1 mengaktifkan FOXL2 dan
memprogram ulang sel Sertoli menjadi sel granulosa, bahkan dalam kehidupan pascanatal,
menunjukkan bahwa DMRT1 sangat penting untuk mempertahankan diferensiasi testis
mamalia seumur hidup pada tikus.
Pada manusia, penghapusan kromosom 9p yang melibatkan gen DMRT 1, 2 dan 3
dikaitkan dengan pembalikan jenis kelamin XY pria-ke-wanita karena disgenesis gonad
pada pasien juga datang dengan keterbelakangan mental dan dismorfia kraniofasial tipikal,
termasuk trigonocephaly, fisura palpebra miring ke atas, dan hipertelorisme yang lebih
jarang, epicanthus, jembatan hidung datar, telinga rendah, microstomia, mikrognatia, leher
pendek, jarak puting lebar, hiperkonveks persegi kuku, dolicho meso phalanges dan
hypotonia.

DAX1: Perannya Tetap Sulit Dipahami

DAX1 (Simbol gen yang disetujui HGNC: NR0B1), pengkodean untuk reseptor dan
pemetaan ke DSS (Dosage Sensitive Sex-reversal) pada Xp21, adalah penekanan testis
diduga pertama dan/atau gen penentu ovarium. Sebuah duplikasi dari DSS menghasilkan
pembalikan jenis kelamin pada 46, pasien XY, dan ekspresi berlebih DAX1 pada tikus XY
transgenik merusak diferensiasi testis dengan memusuhi kemampuan SF1 untuk bersinergi
dengan aksi SRY pada SOX9. Namun, gangguan dari Dax1 gen pada tikus XX tidak
mencegah diferensiasi ovarium. Selanjutnya, DAX1 sangat penting untuk pembentukan
kabel testis normal. Pengamatan pada model hewan pengerat ini, bersama dengan pola
ekspresi DAX1 pada janin manusia yang menunjukkan tingkat yang terus-menerus rendah
pada gonad XX dan XY dari 33 hari pasca pembuahan (yaitu tahap bipotensial) hingga 15
minggu janin, sangat menyarankan bahwa DAX1 yang rendah tingkat yang diperlukan untuk
perkembangan gonad pada kedua jenis kelamin. Ekspresi DAX1 yang rendah atau tinggi
secara abnormal menghasilkan diferensiasi gonad yang abnormal.

Stabilisasi Diferensiasi Testis: Jalur Vaskular, Seluler, dan Molekuler

Pada janin XY, kelompok sel gonad yang awalnya amorf menjadi terpisah dalam dua
kompartemen: tali testis dan jaringan interstisial. Perubahan arsitektural ini ditandai dengan
vaskularisasi punggungan gonad, proses yang sangat dinamis dan dimorfik secara seksual.
Berbeda dengan ovarium yang berdiferensiasi yang merekrut pembuluh darah dengan
tipikal angiogenesis, gonad XY merekrut dan membentuk pembuluh darah dengan
mekanisme remodeling: pembuluh mesonefrik yang sudah ada membongkar dan
menghasilkan populasi sel endotel yang bermigrasi ke gonad, di bawah epitel coelomic, di
mana mereka bergabung kembali untuk membentuk pembuluh coelomic, sebuah pembuluh
arteri yang membentang di sepanjang testis pada margin anti mesonephric. Pembentukan
pembuluh darah ini adalah salah satu ciri paling awal dari perkembangan testis yang
membedakannya secara morfologis dari perkembangan ovarium. . Bukti sekarang ada untuk
hubungan spasial yang erat antara vaskularisasi testis dan pembentukan tali pusat (131,
133). Selain itu, semua sel yang bermigrasi dari mesonefros ke zona coelomic dari testis
yang berdiferensiasi mengekspresikan penanda endotel seperti VE-cadherin, yang
menunjukkan bahwa endotel, daripada sel myoid peritubular, mendasari ketergantungan
pembentukan korda pada migrasi sel (133). Selanjutnya, sel Sertoli yang beragregasi dan
membungkus sel germinal. Interaksi antara sel myoid peritubular yang berdiferensiasi dan
sel Sertoli menghasilkan pembentukan membran basal dari korda testis. Sel mesenchymal
dan matriks dan pembuluh darah mengisi ruang interstisial, di mana sel Leydig akan segera
muncul. Di luar vaskularisasi, yang diperlukan untuk memungkinkan ekspor testosteron yang
efisien, migrasi sel dari mesonefros sebagian besar berkontribusi pada organogenesis testis
dan dimusuhi oleh inisiasi meiosis dalam sel germinal.
Mekanisme molekuler yang mendasari vaskularisasi gonad spesifik jenis kelamin
sedang semakin terurai. Pembicaraan silang vaskular-mesenkim antara VEGF dan PDGF
mendorong pola gonad selama awal kehidupan janin(Gambar 4).VEGF-A,diekspresikan
dalam sel mesenkim interstitial dari punggungan gonad yang tidak berdiferensiasi,
menginduksi migrasi sel endotel vaskular ke gonad. Pada gilirannya,PDGF-B yang
diekspresikan oleh sel endotel bertanggung jawab atas peningkatan proliferasi sel di
interstitium gonad, setelah berikatan dengan reseptornya.PDGFRα. Gangguan
perkembangan vaskular menghambat pembentukan tali testis (85, 86) sementara tidak
mempengaruhi spesifikasi sel Sertoli dan Leydig (86). Di punggungan gonad XX, WNT4 dan
target hilirnyaFSTmenekan migrasi sel endotel, mungkin dengan memusuhi Activin B (Gbr.
4). Dalam gonad XY, jalur SRY/SOX9 menurunkan regulasi WNT4/FST sehingga
memungkinkan Activin B, VEGF dan faktor potensial lainnya yang belum teridentifikasi untuk
menginduksi vaskularisasi gonad khusus laki-laki (84).
Gen yang terlibat dalam penentuan jenis kelamin laki-laki ditunjukkan pada Gambar 5.

Diferensiasi sel Sertoli dan Leydig

SRY diekspresikan dalam sel-sel pra-Sertoli yang telah terdelaminasi dari epitel
selom di bagian tengah gonad indiferen dan menginduksi diferensiasinya. Sel pra-Sertoli
yang mengekspresikan SRY yang terletak di bawah epitel selom memainkan peran sentral
dalam migrasi sel dari mesenkim mesonefrik ke dalam gonad yang berdiferensiasi.
Pekerjaan eksperimental menggunakan chimera XX-XY telah menunjukkan bahwa tidak
100% prekursor sel Sertoli perlu mengekspresikan SRY untuk berdiferensiasi di sepanjang
jalur pria: bahkan hingga 10% sel Sertoli adalah XX. Namun, jumlah ambang SRY yang
mengekspresikan sel, yaitu XY– tampaknya penting agar diferensiasi sel Sertoli, dan
dengan demikian perkembangan testis, dijamin.
 Bersama SRY, FGF9 juga mungkin memiliki peran dalam menginduksi migrasi sel
mesonefrik ke testis janin yang sedang berkembang dan diferensiasi sel Sertoli. FGF9
diekspresikan dalam sel Sertoli testis janin dan Fgf9-null tikus memiliki gonad disgenetik.
Sel Sertoli yang berdiferensiasi juga mengekspresikan faktor pertumbuhan, seperti
faktor pertumbuhan saraf (NGF), yang dapat menginduksi migrasi sel dari mesonefros yang
bekerja melalui reseptornya TRKA (NTRK1) dan TRKC (NTRK3). Sel-sel Sertoli berkumpul
di sekitar sel germinal besar berbentuk bola, dengan nukleus besar dan sitoplasma pucat,
yang pada tahap ini disebut gonosit, yang dapat diamati di pusat penampang kabel testis.
Dasar struktural pembentukan korda tampaknya bergantung pada deposisi lamina basal
antara Sertoli dan sel peritubular dengan karakteristik miofibroblastik. Di kompartemen
interstisial, jaringan ikat, pembuluh darah, dan sel Leydig dapat diamati. Seperti dijelaskan di
atas, salah satu ciri khusus dari pembuluh darah testis adalah pembentukan pembuluh
coelomic, pembuluh besar yang muncul di bawah epitel coelomic sangat awal dalam
diferensiasi testis. Mengelilingi gonad, lapisan membran dasar di bawah epitel selom
menebal membentuk tunika albuginea.
Sertoli dan jumlah sel kuman meningkat secara eksponensial dalam testis janin
manusia sepanjang trimester kedua sebagai respons terhadap FSH, melalui aksinya oleh
reseptor FSH dalam sel Sertoli, dan androgen yang bekerja secara tidak langsung melalui
sel myoid peritubular. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa bayi baru lahir dengan
hipogonadisme hipogonadotropik kongenital memiliki testis kecil dan kadar serum penanda
sel Sertoli yang rendah, seperti AMH dan inhibin B. Sel Sertoli tidak mencapai keadaan
matang, dan meiosis tidak dimulai pada testis manusia sampai usia pubertas, ketika semua
sel Sertoli mencapai tingkat ekspresi reseptor androgen yang tinggi.
Secara morfologis dan fungsional berbeda dari korda testis, kompartemen interstitial
mengandung sel Leydig yang sedang berkembang. Pada Gambar 6, sel penghasil androgen
terpenting pada pria. Asal sel Leydig belum ditetapkan dengan jelas: prekursor sel Leydig
janin telah diusulkan untuk menjadi sel yang bermigrasi dari epitel coelomic, mesonephros
atau krista neural atau sel penduduk yang ada dalam primordium adreno gonadal. Hipotesis
terakhir mengusulkan bahwa subset sel pengekspres SF1 menimbulkan semua garis
keturunan steroidogenik dari gonad dan korteks adrenal, berdasarkan analisis ekspresi yang
menunjukkan penanda adrenal pada testis yang sedang berkembang. Hal ini didukung oleh
temuan ini, sel mirip adrenal di jaringan interstisial testis janin dan adrenal beristirahat di
testis pasien laki-laki dengan hiperplasia adrenal kongenital. Tidak ada asal-usul yang
diduga telah dibuktikan secara meyakinkan sebagai sumber eksklusif sel Leydig janin. Data
terbaru telah memberikan bukti untuk kontribusi baik dari epitel selom dan sel di sepanjang
perbatasan mesonefrik.
Sel-sel Leydig dapat diidentifikasi dalam jaringan interstitial pada awal minggu ke-8
dalam embrio manusia, setelah korda testis terbentuk sempurna, dan segera mulai
memproduksi testosteron, yang memainkan peran penting dalam stabilisasi duktus Wolffian
dan maskulinisasi alat kelamin luar. Sel Leydig juga memproduksi insulin-like growth factor 3
(INSL3), faktor pertumbuhan yang bertanggung jawab untuk fase transabdominal penurunan
testis. Sel Leydig janin berukuran besar, sel eosinofilik dengan retikulum endoplasma halus
yang melimpah dan banyak mitokondria, tetapi tidak ada kristaloid Reinke, yang terbatas
pada sel Leydig dewasa. Meskipun diferensiasi awal sel Leydig janin tergantung, setidaknya
sebagian, pada sel Sertoli yang disekresikan PDGF mengikat ke PDGFRα secara
independen dari aksi gonadotropin, diferensiasi dan proliferasi sel Leydig selanjutnya
tergantung pada plasenta hCG pada trimester pertama dan kedua kehidupan janin dan
hipofisis janin LH selanjutnya bertindak atas reseptor LH/CG. Jumlah sel Leydig memuncak
pada pertengahan kehamilan dan kemudian menurun. FGF9 dan DHH adalah sinyal yang
disekresikan sel Sertoli lainnya yang terlibat dalam diferensiasi sel Leydig.
SF1 tindakan, ditekan oleh WNT4-diaktifkan DAX1 ekspresi (179). Dengan
menetralkan WNT4, dan dengan demikian menurunkan regulasi DAX1 dalam sel interstisial
gonad XY,SRY secara tidak langsung dapat meningkatkan tindakan SF1 (180, 181).
Akhirnya, ARX adalah gen kromosom X yang diidentifikasi pada pasien dengan X-linked
lissencephaly dan kelainan genital yang mungkin terkait dengan blok dalam diferensiasi sel
Leydig (182).

Vanin-1, molekul permukaan sel yang terlibat dalam regulasi migrasi sel, mungkin
juga bertanggung jawab untuk membedakan asosiasi sel Sertoli dengan, dan adhesi, sel
peritubular yang bermigrasi. Nexin-1, diekspresikan oleh sel-sel Sertoli awal, dapat bertindak
untuk mempertahankan integritas lamina basal. DHH dan reseptornya PATCHED2 mungkin
juga berperan dalam interaksi sel Sertoli-peritubular dan deposisi lamina basal. DHH adalah
protein yang disekresikan oleh sel Sertoli janin, tetapi tidak oleh komponen somatik ovarium
janin, segera setelah penentuan testis. Patched2 diekspresikan dalam sel germinal,
peritubular dan interstisial testis.

Waktu Diferensiasi Testis

Agar testis janin dapat berdiferensiasi dan mengeluarkan hormon maskulinisasi
secara memadai, tidak hanya semua faktor ini harus ada pada tingkat yang cukup dalam
garis keturunan sel yang tepat, tetapi ekspresinya juga harus dimulai dalam rentang waktu
yang sempit. Pada tikus, kemampuan Sry untuk menginduksi perkembangan testis terbatas
pada rentang waktu hanya 6 jam setelah onset ekspresi normal pada gonad XY. Jika Sry
diekspresikan kemudian, aktivasi Sox9 tidak dipertahankan karena kegagalan pensinyalan
FGF9/ WNT4 untuk beralih ke pola pria.

Interaksi Sel Germinal dengan Sel Somatik pada Testis yang Sedang Berkembang
Setelah tiba di punggungan kelamin yang tidak berdiferensiasi, pada akhir 5 minggu,
sel germinal terus berkembang biak dengan mitosis dan mempertahankan bipotensialitas
selama kurang lebih satu minggu. Kemudian sel-sel germinal dalam gonad jantan menjadi
tertutup di tali seminiferus dan berdiferensiasi menjadi garis keturunan spermatogonial, yang
tidak memasuki meiosis sampai awal pubertas. Proliferasi gonosit pada testis janin dihambat
oleh androgen. Pencegahan masuk ke meiosis pertama kali dianggap sebagai efek spesifik
dari sel somatik laki-laki karena sel germinal memasuki ovarium prospektif atau mereka
yang gagal memasuki gonad dari kedua jenis kelamin memasuki meiosis pada waktu yang
hampir bersamaan dan berkembang menjadi oosit, terlepas dari jenis kelaminnya, pola
kromosom.
Studi selanjutnya menjelaskan evolusi dimorfik seksual dari gametogenesis dalam
gonad janin. Mesonefros dari gonad acuh tak acuh, serta paru-paru dan kelenjar adrenal,
mempersatukan asam retinoat yang bertindak sebagai penginduksi meiosis (190, 191). Sel
germinal yang tertanam di tali seminiferus tidak memasuki meiosis karena dilindungi dari
aksi asam retinoat: sel Sertoli tikus mengekspresikan dua faktor yang mencegah timbulnya
meiosis:FGF9(192) dan CYP26B1, enzim yang mengkatabolisasi asam retinoat (193).
NANO2 adalah protein pencegah meiosis lainnya, karena juga merepresi ekspresi STRA8 di
testis janin (194). Pada testis janin manusia, CYP26B1 tampaknya tidak diekspresikan, dan
mekanisme yang mendasari penghambatan masuknya sel germinal ke meiosis perlu
dijelaskan (ditinjau dalam ref. (195). Konstitusi kromosom tidak mempengaruhi diferensiasi
jenis kelamin sel germinal: sel germinal XX yang dikelilingi oleh sel Sertoli berdiferensiasi
menjadi spermatogonia, sedangkan sel germinal XY dalam konteks ovarium berdiferensiasi
menjadi oogonia dan kemudian memasuki meiosis (196). Namun, sel germinal yang
kariotipenya tidak sesuai dengan garis keturunan somatik gagal berkembang melalui
gametogenesis dan memasuki apoptosis di kemudian hari.
Konstitusi kromosom tidak mempengaruhi diferensiasi jenis kelamin sel germinal: sel
germinal XX yang dikelilingi oleh sel Sertoli berdiferensiasi menjadi spermatogonia,
sedangkan sel germinal XY dalam konteks ovarium berdiferensiasi menjadi oogonia dan
kemudian memasuki meiosis (196). Namun, sel germinal yang kariotipenya tidak sesuai
dengan garis keturunan somatik gagal berkembang melalui gametogenesis dan memasuki
apoptosis di kemudian hari.
Pengaruh sel germinal pada gonad yang sedang berkembang bersifat dimorfik
secara seksual: perkembangan sel germinal melalui meiosis sangat penting untuk
pemeliharaan ovarium janin, jika tidak sel folikel prospektif mengalami degenerasi dan
menghasilkan gonad beruntun. Sebaliknya, perkembangan testis tidak terhalang oleh
kekurangan sel germinal (185, 186).

STABILISASI DIFERENSIASI OVARIUM: JALUR SELULER DAN MOLEKULAR: Jalur

Genetik Diferensiasi Ovarium
Tidak seperti SRY dalam jalur diferensiasi testis, faktor penentu ovarium masih
terbukti sulit dipahami. Meskipun demikian, jalur yang mengarah ke diferensiasi dan
stabilisasi ovarium jauh lebih kompleks daripada yang dihipotesiskan semula. Jalur default
dimana satu-satunya ketiadaan SRY menghasilkan diferensiasi ovarium dari punggungan
gonad tampaknya hanya berlaku untuk kondisi eksperimental pada hewan pengerat (47).
Pada manusia, tidak adanya aktif SRY gen –misSRY mutasi atau delesi kromosom Y yang
melibatkan SRY lokus – menghasilkan disgenesis gonad dengan berbagai derajat, tetapi
tidak cukup untuk memungkinkan diferensiasi ovarium: tidak ada perkembangan meiosis
oosit atau perkembangan folikel yang telah dijelaskan, bahkan selama kehidupan janin.
Temuan terbaru menunjukkan bahwa kemungkinan besar tindakan terkoordinasi dari
beberapa faktor diperlukan untuk diferensiasi dan stabilisasi ovarium (197-199)( Tabel 3,
Gambar. 4 dan 7).
WNT4 adalah protein yang disekresikan yang berfungsi sebagai faktor parakrin untuk
mengatur beberapa mekanisme perkembangan. Protein WNT berikatan dengan keluarga
frizzled (FZ) reseptor membran dan ko-reseptor LRP5/6, yang mengarah ke aktivasi
fosfoprotein acak-acakan (DSH) dan peningkatan sitoplasma berikutnya.β-catenin tingkat
karena penghambatan tingkat degradasi (200). Pada gilirannya, WNT4 diregulasi oleh aksi
β-catenin, yang membentuk loop umpan balik positif, dan juga secara tidak langsung oleh
GATA4/FOG2 kompleks, yang menekan DKK1(90). DKK1 mampu berikatan dengan ko-
reseptor LRP5/6, sehingga mencegah pembentukan kompleks pensinyalan WNT-FZ-
LRP5/6. WNT4 diekspresikan pada level yang sama dalam gonad bipotensial XY dan XX.
Ketika SRY meningkatkan SOX9 dalam gonad XY, dan loop umpan maju dengan FGF9 dan
PGD2 dibuat, WNT4 dibungkam (89)( Gambar 4). Dalam gonad XX, tidak adanya SRY
melepaskan ekspresi WNT4, yang menstabilkan β-catenin dan mendiamkan FGF9 dan
SOX9 (89). WNT4 juga mengatur DAX1 (179), yang memusuhi SF1 dan dengan demikian
menghambat enzim steroidogenik. Tikus XX yang kekurangan WNT4 mengekspresikan
enzim steroidogenik 3b-hidroksisteroid dehidrogenase dan 17a-hidroksilase, yang
diperlukan untuk produksi testosteron dan biasanya ditekan dalam ovarium wanita yang
sedang berkembang (201). Pada manusia, terjadi duplikasi kromosom 1 yang mengandung
1p36.12, dimana manusia WNT4 peta, menyebabkan genitalia ambigu pada pasien XY,
mungkin karena produksi testosteron yang rendah (179), sedangkan inaktivasi kedua
salinan WNT4 pada janin manusia XX menghasilkan perubahan morfologi gonad, mulai dari
ovotestis hingga testis, terkait dengan agenesis ginjal, hipoplasia adrenal. , dan kelainan
paru dan jantung (sindrom SERKAL: Pembalikan jenis kelamin dengan kelainan ginjal,
adrenal, dan paru) (202). WNT4 juga terlibat dalam perkembangan saluran kelamin bagian
dalam (lihat di bawah).
Seperti WNT4, RSPO1 diekspresikan dalam punggungan gonad yang tidak
berdiferensiasi dari embrio XY dan XX dan peningkatan gonad XX tanpa adanya SRY.
RSPO1 merangsang ekspresi WNT4, dan bekerja sama dengannya untuk meningkatkan
sitoplasma β-catenin dan follistatin (FST) level (91- 93, 203) (Gambar 4). RSPO1 dianggap
memfasilitasi pembentukan kompleks WNT-FZ-LRP dengan menangkis DKK1. Peningkatan
WNT4/β-catenin menetralkan SOX9, sehingga mengarah ke jalur ovarium (84). Hilangnya
mutasi fungsi pada manusia RSPO1 gen dan Rspo1 gen pada mencit menghasilkan
pembentukan ovotestis pada janin XX yang mungkin disebabkan oleh upregulasi SOX9 (56,
84, 204).
β-catenin juga aktif FOXL2 faktor transkripsi winged helix/forkhead, diekspresikan
dalam sel germinal dan sel somatik lebih kuat pada betina daripada jantan janin gonad dari
8 minggu janin (205) dan terlibat dalam diferensiasi sel granulosa (94, 95). Tingginya kadar
WNT4/β-catenin dan FOXL2 menangkal FGF9 dan SOX9, sehingga mengarah pada
stabilisasi jalur diferensiasi ovarium (198, 199). FOXL2 dan FST juga diperlukan untuk
kelangsungan hidup sel benih meiosis (53, 206, 207). Pada janin XY, SOX9 merepresi
ekspresi FOXL2 di gonad (208). Sebaliknya, penghapusan yang dapat diinduksi Foxl2 pada
folikel ovarium tikus dewasa menyebabkan upregulasi Sox9 dan pemrograman ulang
ovarium dewasa menjadi testis (53). Pada kambing, laki-laki XX berkembang jika terjadi
penghapusan autosomal PIS lokus (209, 210), di mana FOXL2 telah diidentifikasi. Pada
manusia, FOXL2 mutasi menghasilkan berbagai fenotipe, dari gonad beruntun hingga
kegagalan ovarium dewasa yang terkait dengan kelainan kelopak mata yang ditandai
dengan blepharophimosis, ptosis dan epicantus inversus (BPES) (211).
Masuknya sel germinal ke dalam meiosis adalah ciri khusus dari diferensiasi ovarium
awal (Tabel 3, Gambar. 4 dan 8). Setelah distabilkan oleh aksi kooperatif WNT4 dan
RSPO1, β-catenin sitoplasma bermigrasi ke nukleus dan menginduksi ekspresi FST. Yang
terakhir memusuhi Activin B, sehingga menekan migrasi sel endotel dan pembentukan
pembuluh selom, salah satu peristiwa spesifik testis paling awal (84).
 MAP3K1 memodulasi keseimbangan antara jalur perempuan dan laki-laki. Seperti
dijelaskan di atas, SOX9 dan FGF9 meningkatkan regulasi AXIN1 dan GSK3β, yang
memicu destabilisasi β-catenin, sehingga menghalangi perkembangan ovarium. MAP3K1
menyita AXIN1; akibatnya, terjadi stabilisasi β-catenin, yang mendukung jalur ovarium (120).
Pada pasien XY dengan mutasi MAP3K1 yang menghasilkan peningkatan pengikatan pada
AXIN1, terdapat peningkatan β-catenin yang menyebabkan diferensiasi testis yang rusak
dan akhirnya menghasilkan disgenesis gonad (69).

Morfogenesis Ovarium
Pada janin XX, gonad tetap acuh tak acuh setelah tanggal 7 minggu dari sudut
pandang histologis, tetapi diferensiasi fungsional sudah berkembang: gonad XX mampu
memproduksi estradiol bersamaan dengan gonad XY mulai mensintesis testosteron (212).
PGC berkembang biak dengan mitosis dan berdiferensiasi menjadi oogonia. Pematangan
ovarium berlangsung dari pusat ke perifer. Pada minggu ke 10, oogonia di lapisan terdalam
ovarium memasuki profase meiosis, tanda tegas pertama dari diferensiasi morfologis
ovarium. Selanjutnya, oogonia menjadi dikelilingi oleh satu lapisan sel folikel (atau
granulosa), mereka memasuki meiosis dan menjadi oosit dan membentuk folikel primordial.(
Gambar 8). Inisiasi meiosis pada ovarium janin digembar-gemborkan oleh peningkatan
kadar asam retinoat yang disintesis oleh retinaldehida dehidrogenase isoform 1 (dikodekan
oleh ALDH1A1), diekspresikan dalam gonad betina yang sedang berkembang (213).
Folikel primer paling awal muncul pada 15-16 minggu dan folikel Graaf pertama
muncul pada 23-24 minggu (214, 215). Menjelang akhir 7 bulan kehamilan, aktivitas mitosis
telah berhenti dan hampir semua sel benih telah memasuki profase meiosis. Oosit
melanjutkan ke tahap diploten, di mana mereka tetap sampai meiosis selesai pada saat
ovulasi pada kehidupan dewasa. Namun, tidak semua oosit mengalami meiosis: dari 6-7 juta
folikel ovarium pada 25 minggu, hanya 2 juta yang bertahan cukup lama (200). Kebanyakan
oosit mengalami apoptosis dan folikel menjadi atretik. AMH diproduksi, meskipun dalam
jumlah rendah, setelah tanggal 23 minggu perkembangan (216) oleh sel-sel granulosa dari
primer ke folikel antral, tetapi tidak oleh folikel primordial (217-219). Dinamika
perkembangan folikel dan masuknya sel benih ke dalam meiosis sangat berbeda pada
hewan pengerat, di mana meiosis dan folikulogenesis hanya berkembang setelah lahir (84).
Keterlibatan sel germinal dalam stabilisasi struktur gonad adalah salah satu
perbedaan utama antara ovarium dan testis, dengan sel germinal menjadi kritis hanya di
ovarium dalam hal pemeliharaan komponen somatik gonad. Faktanya, sementara
perkembangan testis janin berjalan normal tanpa adanya sel germinal (220), folikel ovarium
tidak berkembang saat sel germinal tidak ada (215, 221). Selanjutnya, jika sel-sel germinal
hilang setelah pembentukan folikel, sel-sel ini dengan cepat mengalami degenerasi (215,
222-224).
Dalam gonad XX, sangat sedikit sel endotel yang bermigrasi dari mesonefros ke
gonad, yang menunjukkan bahwa domain kortikal dan medula ovarium sudah terbentuk
pada gonadogenesis awal, meskipun tidak ada batas morfologis yang jelas, konsisten
dengan bukti molekuler dari domain ekspresi gen diskrit yang ditentukan. sebesar 12,5 dpc
pada ovarium tikus (206). Pembentukan pembuluh coelomic, karakteristik testis yang
berdiferensiasi, tidak terjadi pada punggungan gonad XX yang normal.
Sel granulosa, setara dengan sel Sertoli pada testis, berasal dari 3 sumber yang
mungkin: epitel permukaan ovarium, sel mesonefrik dari rete ovarii yang berdekatan, dan sel
mesenkim yang ada pada bubungan genital (84, 225). Pekerjaan terbaru pada tikus telah
memberikan bukti bahwa banyak sel epitel coelomic masuk ke korteks ovarium dan
memunculkan sel granulosa FOXL2- positif (226), dan menegaskan bahwa prekursor sel
granulosa potensial lainnya hadir di punggungan gonad sebelum dimulainya sel coelomic.
migrasi (138, 226). Sel teka, yang pasangan sel Leydig testis, diperkirakan berasal dari
prekursor seperti fibroblast di stroma ovarium di bawah kendali sel granulosa (227).
Kontrol Genetik Oogenesis dan Folliculogenesis
Dua peristiwa utama yang dapat dibedakan dalam perkembangan ovarium: migrasi
sel benih, proliferasi dan meiosis, dan folikulogenesis. Untuk waktu yang lama, telah
diketahui bahwa dua kromosom X utuh diperlukan pada manusia – berbeda dengan tikus, di
mana bahkan oosit XY dapat terjadi dalam kondisi percobaan (47) – untuk diferensiasi dan
perkembangan ovarium. Kurangnya dua kromosom X, misalnya pada sindrom Turner,
mengakibatkan hilangnya sel germinal dan, selanjutnya, disgenesis gonad (215, 222). Oleh
karena itu, semua faktor yang terlibat dalam proliferasi dan migrasi PGC pada
embriogenesis awal (lihat bagian “Sel germinal”) sangat penting untuk pembentukan
ovarium.
Pada gonad betina, sel benih terus berkembang biak dengan mitosis. Entri meiosis
ditunda hingga tanggal 10 minggu pada janin manusia dan 13 hari pada janin tikus (Tabel
1), karena efek supresif dari kompleks represif Polycomb 1 (PRC1), yang menekan STRA8
dan faktor lain yang terlibat dalam diferensiasi sel kuman primordial dan dalam program
meiosis awal hingga asam retinoat mencapai ambang (228). Asam retinoat, disintesis oleh
retinaldehida dehidrogenase yang ada di mesonefros dan ovarium yang sedang
berkembang (213, 229-231), berikatan dengan reseptor asam retinoat (RAR) yang ada di sel
kuman dan menginduksi ekspresi STRA8 (191, 195), suatu faktor transkripsi yang mengatur
DAZL dan SYCP3, dua protein yang terlibat dalam pembentukan kompleks sinaptonemal
yang penting untuk permulaan meiosis (28). Stabilisasi oosit membutuhkan ekspresi MSH5,
sebuah protein yang terlibat dalam perbaikan ketidaksesuaian DNA (232). Di Msh5 tikus nol,
oosit hilang sebelum tahap diploten yang mengakibatkan disgenesis ovarium. Ekspresi
STRA8 terjadi dalam gelombang anterior-ke-posterior dan diikuti oleh upregulasi gen
meiosis lainnya Dmc1(233). Untuk penjelasan rinci tentang faktor-faktor lain yang terlibat
dalam perkembangan oosit, lihat referensi. (234) dan (235).
Sejumlah gen diregulasi dalam ovarium manusia sebelum dan selama pembentukan
folikel primordial; implikasi fungsionalnya masih perlu dijelaskan (236). Pada tikus,
neurotrophins (NTs) dan reseptor tirosin kinase NTRK mereka memfasilitasi perakitan folikel
dan perkembangan awal folikel (237). Faktor-faktor yang terlibat dalam meiosis sel germinal
juga penting. Meskipun tidak penting untuk diferensiasi ovarium, beberapa faktor terlibat
dalam perkembangan folikel ovarium. FIGα sangat penting untuk pembentukan folikel
primordial (238). AMH mengatur perekrutan folikel primordial ke langkah folikulogenesis
berikutnya (239, 240), NOBOX, SOHLH1 dan SOHLH2 adalah faktor transkripsi penting
selama transisi dari folikel primordial ke primer (ditinjau dalam ref. (28), dan GDF9 (241,
242) dan BMP15 (243) penting untuk pertumbuhan folikel di luar tahap primer. Semakin
banyak faktor yang terlibat dalam langkah folikulogenesis selanjutnya (untuk ulasan, lihat
ref. (28).

SALURAN REPRODUKSI INTERNAL: Tahap Biasa

Hingga 8 minggu dalam embrio manusia, saluran reproduksi internal serupa pada
kedua jenis kelamin dan terdiri dari satu set dua saluran unipotensial, saluran Wolffian dan
Mullerian.(Gambar 9).

Saluran Wolffian
Pada embrio manusia, duktus Wolffian berasal dari mesoderm intermediet, secara
lateral ke somit 8-13 pada embrio berumur 25 sampai 32 hari.(Tabel 1). Duktus Wolffii
memanjang ke arah kaudal, dan menginduksi pembentukan tubulus nefrik melalui proses
transisi mesenkim-epitel. Tubulus ini memunculkan, dalam arah sefalik ke kaudal, ke tiga
primordia ginjal: pronephros, mesonefros, dan metanefros. Pronephros dan mesonephros
adalah struktur sementara yang segera mengalami degenerasi, metanephros adalah salah
satu sumber utama ginjal definitif. Karena duktus Wolffian sangat penting untuk
perkembangan ginjal, pembentukan abnormal duktus Wolffian biasanya dikaitkan dengan
malformasi lain pada sistem saluran kemih atau genital.
Beberapa faktor telah diidentifikasi dalam induksi dan perkembangan duktus
Wolffian: PAX2 dan PAX8, bertindak melalui GATA3, menginduksi pembentukan awal, dan
LIM1 diperlukan untuk perluasan duktus Wolffian (244). EMX2 diperlukan untuk
pemeliharaannya, sedangkan FGF8 dan reseptornya FGFR1 dan FGFR2 tampaknya
penting dalam pengembangan dan pemeliharaan segmen yang berbeda (kranial atau
kaudal) dari duktus Wolffian (244).
Tunas ureter tunggal keluar dari duktus Wolffian dan tumbuh di bagian dorsal,
sebagai respons terhadap sinyal induktif dari mesenkim metanefrik yang melibatkan
GREMLIN1, BMP4 dan BMP7 (245). Pensinyalan RET terlibat dalam berbagai aspek
perkembangan duktus Wolffian awal (246).
Tumbuh ke arah kaudal, duktus Wolffii secara bertahap memperoleh lumen dan
mencapai bagian caudal dari hindgut, kloaka. Duktus Wolffii menyatu dengan sistem genital
pria ketika fungsi ginjal diambil alih oleh ginjal definitif, metanefros.

Saluran Mullerian
Duktus Müllerian muncul pada embrio manusia berukuran 10 mm sebagai celah
yang dibatasi oleh epitel selom, antara bagian gonad dan mesonefrik dari punggungan
urogenital. Pembukaan coelomic ini nantinya akan membentuk ostium perut dari tuba
Fallopi. Celah ditutup ke arah kaudal oleh tunas padat sel epitel, yang masuk ke dalam
mesenkim di sebelah lateral duktus Wolffian dan kemudian berjalan ke arah kaudal di dalam
lamina basalnya. Awalnya, sel-sel ini adalah mesoepitel, yaitu menunjukkan karakteristik
epitel dan mesenkim; mereka akan menjadi epitel sepenuhnya hanya pada wanita, pada
saat saluran pria mulai mengalami kemunduran (247, 248). Pada usia 8 minggu
perkembangan, ujung solid duktus Müllerian yang tumbuh, sekarang berada di panggul,
terletak di medial duktus Wolffian, setelah melewatinya secara ventral dalam perjalanannya
ke bawah. Untuk sementara,(Gambar 10), yang bersentuhan dengan dinding posterior sinus
urogenital, menyebabkan peninggian, tuberkulum Müllerian, diapit di kedua sisi oleh
pembukaan duktus Wolffian(Gambar 9).
 Perkembangan duktus Müllerian terjadi dalam tiga fase(Gambar 11)(247, 248).
Pertama, sel-sel epitel coelomic ditentukan untuk nasib duktus Müllerian. Ini dapat
diidentifikasi dengan penebalan epitel coelomic seperti placodelike dan dengan ekspresi
LHX1 (247, 249) dan reseptor hormon anti-Müllerian tipe II (AMHR-II) (250, 251). Kofaktor
transkripsional DACH1 dan DACH2 diperlukan untuk pembentukan duktus Mullerian,
mungkin dengan mengatur ekspresi LHX1 dan WNT7A atau faktor lain yang penting untuk
pembentukan duktus Mullerian (252).
Selama fase kedua, sel Mullerian primordial ini berinvaginasi dari epitel coelomic
untuk mencapai duktus Wolffian. Ekspresi WNT4 dalam mesenkim mesonefrik sangat
penting bagi sel progenitor duktus Müllerian untuk memulai invaginasi (249, 253).
Fase ketiga atau elongasi dimulai ketika ujung invaginasi duktus Müllerian berkontak dengan
duktus Wolffian. Fase ini terdiri dari proliferasi dan migrasi kaudal sekelompok sel di ujung
paling kaudal. Pemanjangan duktus Müllerian berlanjut di dekat duktus Wolffian, kemudian
duktus Mullerian menyilang duktus Wolffian secara ventral dan menyatu secara sentral
dekat dengan sinus urogenital.
Seperti yang diharapkan, integritas jalur protein kinase diperlukan untuk proliferasi
sel (254). Kontak dekat dengan duktus Wolffian juga diperlukan untuk pertumbuhan
Müllerian; memang, kurangnya faktor transkripsi yang diperlukan untuk pengembangan
Wolffian, seperti LIM1 atau PAX2, menyebabkan pemotongan Müllerian (lihatTabel 4).
Duktus Wolffii tidak menyumbangkan sel ke ujung Müllerian yang memanjang (247, 255),
tetapi bertindak dengan mensuplai WNT9B, yang disekresikan oleh epitel Wolffian (256).
DIFERENSIASI PRIA DARI GENITALIA INTERNAL
Diferensiasi laki-laki dari saluran genital internal ditandai dengan regresi saluran
Mullerian dan diferensiasi saluran Wolffian menjadi organ aksesori laki-laki.

Regresi Duktus Müllerian

Regresi Müllerian, tanda pertama diferensiasi laki-laki pada saluran genital, terjadi
pada embrio manusia berusia 55 hingga 60 hari(Gambar 12). Setelah dimulai, regresi
duktus Müllerian meluas ke kaudal dan juga kranial, menyisakan ujung kranial yang menjadi
hidatidosa Morgagni, dan ujung kaudal, yang berpartisipasi dalam organogenesis utrikulus
prostat. Regresi Müllerian dari bagian kranial duktus Müllerian dimulai saat duktus masih
berkembang secara kaudal menuju sinus urogenital (257) dan ditandai dengan gelombang
apoptosis yang menyebar di sepanjang duktus Müllerian (258, 259). Tak lama setelah itu,
mesenkim peri-Müllerian memadat membentuk lingkaran berserat, yang semakin mencekik
duktus Müllerian dan akhirnya menjadi satu-satunya saksi dari keberadaan sebelumnya.
Perubahan mesenchymal didahului oleh pembubaran membran basal, yang memicu
apoptosis dan memungkinkan ekstrusi sel epitel dan transformasi mereka menjadi sel
mesenchymal (259, 260). Transformasi epitel-mesenkim merupakan faktor penting dari
hilangnya sel epitel selama regresi Mullerian. Dari sudut pandang molekuler, regresi
Mullerian ditandai dengan pengendapan matriks ekstraseluler peri-epitel (261), peningkatan
ekspresi MMP2 (262), dan akumulasi ß-catenin dalam nukleus (259).

Stabilisasi dan Diferensiasi Saluran Wolffian

Aspek kedua diferensiasi laki-laki dari saluran genital internal adalah stabilisasi dan
diferensiasi saluran Wolffian (263). Setelah hilangnya aktivitas fungsional mesonefrik, nefron
mesonefrik dan tubulus kaudal mengalami degenerasi tetapi tubulus kranial tetap
membentuk saluran eferen pria. Sambungan antara tubulus mesonefrik dan primordium
gonad terbentuk secara permanen pada minggu keenam; pada laki-laki membentuk rete
testis, sedangkan pada perempuan membentuk rete ovarii. Antara minggu 9 dan 13 pada
embrio manusia, bagian atas duktus Wolffii berdiferensiasi menjadi epididimis. Di bawah,
dikelilingi oleh lapisan otot polos dan menjadi vas deferens, yang bermuara ke sinus
urogenital setinggi tuberkulum Müllerian. Pada individu yang ambigu secara seksual, Pada
individu yang ambigu secara seksual, pada siapa Saluran Wolffian dan Mullerian hidup
berdampingan, vas deferens tertanam di rahim dan vagina dinding (ditinjau dalam ref. (264).
Vesikula seminalis berasal dari dilatasi terminal bagian dari vas deferens pada janin usia 12
minggu.

Penurunan Testis
Selama perkembangan janin manusia, testis bermigrasi dari posisi awal pararenal ke
lokasi terminalnya di skrotum.(Gambar 13). Penurunan testis telah dibagi menjadi beberapa
fase (265). Awalnya, kutub atas testis terhubung ke dinding perut posterior oleh ligamen
suspensori kranial sementara gubernakulum primitif memanjang dari kutub ekor ke cincin
inguinalis bagian dalam. Pada 12 minggu, ligamen suspensori kranial larut dan testis
gubernaculum membengkak dan menarik testis ke bawah ke cincin inguinal. Setelah 25
minggu, gubernaculum menonjol keluar dari cincin inguinalis eksternal dan dilubangi oleh
divertikulum peritoneal yang disebut processus vaginalis. Fase kedua –inguinoscrotal– testis
keturunan terjadi antara 27 dan 35 minggu setelah pembuahan. « Fisiologis » kriptorkismus
sering terjadi pada bayi prematur. Pada wanita, ligamen kranial menahan ovarium pada
posisi tinggi dan gubernakulum, sekarang ligamen bundar, tetap panjang dan tipis.

Gambar 13 Penurunan Testis

DIFERENSIASI GENITALIA INTERNAL WANITA

Diferensiasi betina dari saluran genital internal ditandai dengan hilangnya saluran
Wolffian, yang lengkap pada 90 hari perkembangan janin manusia, kecuali sisa-sisa
seperti organ Rosenmüller atau saluran Gartner.
Duktus Müllerian bertahan, membentuk karakteristik apico-basal dan berkembang
menjadi tabung epitel yang akan memunculkan endometrium (247), sedangkan mesenkim
di sekitarnya berdiferensiasi menjadi miometrium rahim dan saluran tuba (251). Hilangnya
karakteristik mesoepitel menandakan akhir dari jendela saluran Müllerian yang peka
terhadap AMH. Diferensiasi tuba melibatkan pembentukan fimbriae dan lipatan di daerah
ampula (Gambar 14) dan akuisisi silia dan aktivitas sekretori oleh epitel kolumnar tinggi.
Persimpangan uterotubal dibatasi oleh peningkatan tiba-tiba dalam diameter segmen rahim
dan oleh perkembangan kriptus epitel. Endometrium awal dilapisi oleh epitel kolumnar yang
tersusun rapat di mana pembentukan kelenjar dan sel-sel yang bervakuol dapat dikenali
saat kehamilan berlanjut. Serviks menempati dua pertiga distal uterus janin.

Gambar 14 Saluran Mullerian

SINUS UROGENITAL DAN GENITALIA EKSTERNAL: Tahap Biasa Saja

Hingga kira-kira 9 minggu, sinus urogenital dan genitalia eksterna tetap tidak
berdiferensiasi (Gbr. 15). Sinus urogenital bersifat individual pada embrio manusia
berukuran 7-9 mm (~5 minggu), ketika septum urorektal transversal membagi kloaka
menjadi rektum dorsal dan sinus urogenital primitif di ventral. Tuberkulum Müllerian
membatasi kanal vesicourethral kranial dari sinus urogenital kaudal.

Gambar 15 Deferensiasi jenis Kelamin

Kloaka ditutup oleh membran kloaka, dibentuk oleh ektoderm dan endoderm,
tanpa mesoderm di antaranya. Dalam 5thminggu, sel mesodermal menyebar di sepanjang
membran kloaka dan menimbulkan sepasang pembengkakan – lipatan kloaka – yang
membentuk lipatan urogenital yang mengapit sinus urogenital dan lipatan anus di bagian
posterior. Lipatan urogenital menyatu di anterior ke membran kloaka di garis tengah untuk
membentuk tuberkulum genital. Membran kloaka dibagi oleh septum urorektal menjadi
membran genital di anterior dan membran anus di posterior. Selaput kelamin menghilang
pada embrio berukuran 20-22 mm (~8 minggu) (266).

Pada embrio dengan panjang 8-15 mm (~6 minggu), pembukaan sinus

urogenital, ostium, dikelilingi oleh pembengkakan labioscrotal, yang berkembang di
setiap sisi lipatan urogenital. Ini terhubung ke kutub ekor punggungan genital oleh pita
berserat yang kemudian berkembang menjadi gubernaculum testis pada pria dan
ligamen bundar pada wanita.

Tuberkulum genital, yang terdiri dari mesoderm lempeng lateral dan ektoderm
permukaan, muncul sebagai pertumbuhan medial ventral tepat di kranial pembukaan
ostium (267). Sel-sel epitel endodermal dari sinus urogenital diperkirakan menginvasi
tuberkel genital untuk membentuk pelat uretra epitel garis tengah, yang terletak di atap
alur uretra primer dan meluas ke ujung lingga (268, 269). Setelah corpora cavernosa dan
glans berdiferensiasi, permukaan ventral tuberkulum genital ditekan oleh alur yang dalam,
alur uretra. Alat kelamin luar tetap tidak berdiferensiasi hingga kira-kira 9 minggu (266)
(Gambar 15).

Pada usia 12 minggu pada pria dan wanita, primordium vagina dibentuk oleh ujung
kaudal duktus Mullerian, dan pertumbuhan medial dan lateral sinus urogenital, bulbus
sinovaginal, yang menyatu membentuk tali atau pelat vagina. Ketika sel-sel lempeng vagina
mengelupas, lumen vagina terbentuk.

Diferensiasi Pria: Sinus urogenital dan prostat’

Orientasi laki-laki dari sinus urogenital ditandai dengan perkembangan prostat dan
dengan represi perkembangan vagina. Tunas prostat muncul sekitar 10 minggu di lokasi
tuberkulum Müllerian dan tumbuh menjadi tali bercabang padat. Pematangan kelenjar
prostat disertai dengan perkembangan utrikulus prostat. Dua kuncup sel epitel, yang
disebut bulbus sino-utricular pada pria, berkembang dari sinus urogenital dekat dengan
muara duktus Wolffii dan tumbuh ke dalam, bergabung dengan tuberkulum Müllerian
medial, untuk membentuk korda sinoutrikuler, tertutup di dalam prostat. kelenjar, yang
berkanalisasi pada 18 minggu untuk membentuk utrikulus prostat, setara dengan pria dari
vagina (270).

Alat Kelamin Luar

Maskulinisasi genitalia eksterna dimulai pada janin laki-laki manusia dengan panjang
35-40 mm (~9 minggu) dengan pemanjangan jarak anogenital (266)(Gambar 15).
Perpaduan lipatan labioskrotal, dari dorsal ke ventral, membentuk lapisan epitel
(271), yang menutup alur uretra primer. Literatur tentang perkembangan penis masih
kontroversial. Sebagian besar buku teks menggambarkannya sebagai proses dua langkah,
dengan uretra proksimal terbentuk oleh fusi lipatan uretra di sekitar pelat uretra dan uretra
distal yang timbul dari invaginasi ektoderm apikal. Namun, menurut Cunha dan rekan (272),
seluruh uretra laki-laki manusia berasal dari endodermal, dibentuk oleh pelat uretra di
bagian punggung dan lipatan uretra yang menyatu di bagian perut. Jahitan tersebut
direnovasi menjadi uretra berbentuk tabung tanpa koneksi ke epidermis. Sel-sel epitel
berlebih yang dibuang secara ventral bermigrasi ke kulit ventral penis.

Organogenesis uretra selesai pada 14 minggu, terlepas dari kelengkungan ventral

fisiologis, yang dapat bertahan hingga 6 bulan kehamilan. Namun, yang mengejutkan, tidak
ada perbedaan ukuran antara ukuran penis atau klitoris hingga 14 minggu (274) meskipun
faktanya kadar testosteron serum memuncak antara 11 hingga 14 minggu pada laki-laki
(275). Ketidakpekaan tuberkulum genital pria terhadap kadar androgen yang tinggi selama
trimester kedua tidak sesuai dengan rendahnya ekspresi reseptor androgen atau 5α-
reduktase tipe 2 di corpora cavernosa (276). Pertumbuhan phallic maksimal terjadi selama
trimester ketiga kehidupan janin, pada saat kadar testosteron laki-laki menurun.

Diferensiasi Perempuan
Orientasi wanita dari sinus urogenital ditandai dengan kurangnya diferensiasi
prostat dan perolehan lubang vagina terpisah di permukaan perineum (Gambar 15). Pada
akhirnya dari tahap ambiseksual, anlage vagina terletak tepat di bawah leher kandung
kemih. Pada wanita, ujung bawah vagina meluncur ke bawah sepanjang uretra sampai
rudimen vagina terbuka langsung di permukaan perineum pada 22 minggu. Selaput dara
menandai pemisahan antara vagina dan sinus urogenital kecil, yang menjadi ruang depan.
Asal embriologis vagina masih diperdebatkan dengan hangat. Dalam pandangan
yang diterima secara umum, bagian atas vagina berasal dari duktus Müllerian dan bagian
bawah dari bulbus sinovaginal, yang dengan fusi membentuk lempeng vagina, berasal dari
sinus urogenital (277). Sekarang diperkirakan bahwa duktus Wolffii tidak memberikan
kontribusi sel pada bulbus sinovaginal tetapi duktus ini mungkin memiliki fungsi pembantu
selama gerakan ke bawah kuncup vagina pada wanita (278). Atresia vagina pada sindrom
Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser dapat dijelaskan dengan kegagalan duktus Wolffian dan
Mullerian untuk turun secara kaudal.

Perkembangan genitalia eksterna wanita pada dasarnya bersifat statis. Jarak

anogenital tidak bertambah, pinggiran alur uretra tidak melebur, pelat uretra bertahan
sebagai tali epitel, dan pembengkakan labioskrotal memunculkan labia mayora.
Commissure dorsal terbentuk di persimpangan mereka. Lipatan kelamin tetap terpisah dan
menjadi labia minora. Ketika vagina memperoleh lubang perineum yang terpisah, pars
pelvina kecil dan pars phallica dari sinus urogenital menjadi ruang depan.

PENGENDALIAN DIFERENSIASI JENIS KELAMIN: Faktor pertumbuhan

Studi genetika molekuler pada mencit telah berkontribusi pada identifikasi faktor
pertumbuhan yang penting untuk pembentukan saluran seksual (Tabel 4) [lihat referensi.
(263) dan (279) untuk ditinjau]. Karena duktus Wolffian diperlukan untuk pemanjangan
duktus Müllerian, ketiadaan faktor pertumbuhan yang diperlukan untuk perkembangan
Wolffian akan menyebabkan pemotongan Mullerian. Banyak faktor pertumbuhan, seperti
LIM1, EMX2, HOXA13, PAX2 dan 8 dan VANGL2 juga penting untuk perkembangan organ
lain. Sebaliknya peran WNT4A dan WNT7A, subset dari keluarga Wnt yang homolog
dengan gen tak bersayap Drosophila, terbatas pada organ reproduksi. WNT4 diperlukan
pada kedua jenis kelamin untuk pembentukan awal duktus Müllerian (253), mutasi
dariWNT4 telah dilaporkan dalam tiga kasus aplasia Müllerian terkait dengan
hiperandrogenisme pada anak perempuan (ditinjau dalam referensi (280-283), tetapi belum
terdeteksi dalam bentuk klasik sindrom Rokitansky-Küster-Mayer (200, 284). WNT7
diperlukan untuk ekspresi AMHR-II; jika tidak ada, saluran Müllerian tidak mengalami regresi
pada janin laki-laki (284). Anggota keluarga gen dachsung, DACH 1 dan 2 juga berperan
dengan mengatur ekspresi LIM1 dan WNT7 (252) .

Ketiadaan bilateral kongenital dari vas deferens mempengaruhi 97-98%% pasien

yang menderita cystic fibrosis, penyakit bronkial dan pankreas akibat mutasi pada cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) (285). Apakah kelainan
perkembangan duktus eferen merupakan defek primer fibrosis kistik atau perubahan
degeneratif sekunder akibat obstruksi oleh mukus masih belum diketahui saat ini.

TABEL 4 Konsekuensi mutasi nol faktor pertumbuhan pada morfogenesis saluran

genital.

Faktor saluran Wolffian saluran Gonad Referensi

pertumbuhan Mullerian
Hilangnya
β-katenin Normal Kurangnya kuman sel di (286-288)

saluran telur indung telur.

melingkar.
Testis normal

Kurangnya
regresi

DACH1/DACH2 Normal Hipoplasia dari Normal (252)

reproduksi
wanita

sistem
Dikurangi
DICER1 Normal Hipoplasia dari tingkat (289)
ovulasi
reproduksi
wanita

sistem

Faktor saluran Wolffian saluran Gonad Referensi

pertumbuhan Mullerian

EMX2 Degenerasi dini Jangan dibentuk Absen (2)

HOXA13 Ureter rostral Agenesis kaudal Normal (290, 291)

bagian
persimpangan
jalan

IGF1 Agenesis kaudal Rahim infantil Tidak ada (291)

bagian ovulasi.

Abnormal

Sel Leydig.

LIM1 (LHX1) Jangan dibentuk Jangan dibentuk Normal (249)

PI3K/AKT Meningkatnya Meningkatnya (254)a

apoptosis apoptosis

PAX2 Degenerasi dini Degenerasi dini Normal (292)

PAX8 Normal Endometrium Normal (292)

tidak

tidak berbentuk

Asam retinoat Agenesis vas Agenesis rahim Normal (293)

reseptor deferens dan
mani dan vagina
kranial
gelembung

WNT4 Bertahan pada Jangan dibentuk Ovarium (195, 288)

wanita menghasilkan

Tidak ada regresi testosteron

pada pria

WNT7A Normal Bertahan pada (294-296)

laki-laki
Vagina, prostat, uretra, dan alat kelamin luar

Dibutuhkan perkembangan vagina yang benarWnt,PaxdanVangl2gen (Tabel 5).

Kelainan vagina serupa dengan yang ditimbulkan oleh pemberian dietilstilbestrol (DES),
yaitu adenokarsinoma sel bening vagina, adenosis vagina, tonjolan vagina transversal dan
malformasi struktural serviks dan rahim, terjadi pada tikus transgenik yang kekurangan
WNT7A, sebuah molekul pensinyalan yang diekspresikan oleh Mullerian. epitel,
menunjukkan bahwa paparan DES bekerja dengan menderegulasi WNT7A selama
morfogenesis uterus (297). Defisiensi WNT7A dapat bertindak dengan mengganggu
pensinyalan mesenkim-epitel normal, yang diperlukan untuk morfogenesis saluran
reproduksi yang benar. Pembukaan vagina diatur oleh PAX8 (292) dan VANGL2 seperti
yang ditunjukkan pada mouse loop-tail yang bermutasi (298).

SOX9 (299) dan FGF10 (300) keduanya berperan dalam diferensiasi tunas prostat
awal. Protein terkait kusut yang disekresikan (SFRP1 dan 2) diperlukan untuk
perkembangan gubernakulum yang benar dan penurunan testis (301).

Pola awal genitalia eksterna diatur oleh kaskade molekul pensinyalan yang
mengatur interaksi antara lapisan jaringan dan jaringan mesenkim/epitel (Tabel 5). Genitalia
eksterna adalah embel-embel yang muncul dari batang tubuh ekor, oleh karena itu banyak
gen yang membentuk pola perkembangan ekstremitas distal juga memainkan peran
dominan selama pembentukan tuberkulum genital, misalnya BMP (267, 302), Fgf-8 dan 10,
keluarga gen Hox (untuk ulasan , lihat referensi (265, 303) ß-catenin aktifFgf8ekspresi
dalam uretra, diperlukan untuk pertumbuhan tuberkulum genital yang normal (304).
Pensinyalan SHH mengatur banyak gen mesenchymal yang terlibat (265, 267, 305-307)
(Gambar 16). Gen homeotikHoxa13danHoxd13bertindak dengan cara yang sebagian
berlebihan karena mutan nol ganda menunjukkan kelainan urogenital yang lebih parah
dibandingkan dengan setidaknya satu alel fungsional (308).

Faktor keluarga Ephrin EfnB2 dan reseptor EphB2 dan EphB3 memediasi peristiwa
adhesi dan pola sel yang terjadi di garis tengah, termasuk penutupan uretra dan fusi
skrotum, serta fusi langit-langit (267, 309). Diacylglycerol kinase K (DGKK), enzim yang
memfosforilasi diacylglycerol, diekspresikan dalam sel epitel pelat uretra (310). Pada
manusia, DGKK sangat terkait dengan risiko hipospadia (311, 312). Regulasi penutupan
tuba uretra selama fase perkembangan penis yang bergantung androgen dimediasi oleh
FGF10, menandakan melalui isoform IIIb dari reseptor pertumbuhan fibroblast 2 (FGFR2-
IIIb), menunjukkan bahwa gen-gen ini adalah target hilir reseptor androgen (313).
 Gambar 16 Faktor Pertumbuhan

TABEL 5 Faktor pertumbuhan dalam perkembangan urogenital

Faktor Berperan dalam perkembangan urogenital Referensi

pertumbuhan

BMP4 Membatasi tunas duktus prostat (314)

BMP7 Penutupan uretra distal (303)

FGF8 Inisiasi pembengkakan genital; (315)

Efrin Penutupan uretra dan fusi skrotum (309)

FGF10 Perkembangan kelenjar penis dan klitoris, serta (300, 305,

prostat
315)

FGFR2-IIIB Tikus nol menunjukkan hipospadia parah (313)

HOXA10 Vesikula seminalis atrofi pada tikus nol (316)
Pada tikus, mutasi semi-dominan menyebabkan
HOXA13 cacat anggota tubuh, hipoplasia vagina, dan (317, 318)

defisiensi os penis

(sindrom Hypodactyly)

Pada manusia, mutasi dominan autosomal

menghasilkan kelainan tungkai dan rahim serta
malformasi saluran kemih (sindrom Tangan-Kaki-
Genital)

Faktor Berperan dalam perkembangan urogenital Referensi

pertumbuhan

HOXD13 Tikus Hoxd-13 null menampilkan penurunan (318)

percabangan duktus di prostat dan vesikula
seminalis dan agenesis kelenjar bulbourethral
Tidak ada tuberkulum genital, tidak ada partisi
HOXA13/HOXD13 kloaka pada mutan ganda (308)
mutan nol

LTAP Pembukaan vagina (298)

MSX2 Gangguan epitel vagina dan kurangnya regresi (319)

Wolffian kaudal

PAX8 Pembukaan vagina (292)

SHH/GLI2 Pertumbuhan dan pola genitalia eksterna dan (305, 307,

sinus urogenital
320, 321)
Perkembangan saluran prostat
Penghambatan apoptosis pada
maskulinisasi otot polos penis genitalia
eksterna

SOX9 Kurangnya perkembangan prostat ventral (299)

SFRP1 dan 2 Penurunan testis (301)

VANGL2 (looptail vagina imperforata (298, 322)

mouse)

WNT/β-katenin Maskulinisasi alat kelamin luar (323)

PENGENDALIAN HORMONAL DIFERENSIASI JENIS JENIS PRIA

Eksperimen klasik Jost (41, 42) (Gambar 2) telah mengajari kita bahwa saluran
reproduksi, apa pun jenis kelamin genetiknya, akan berkembang mengikuti garis keturunan
wanita asalkan tidak terkena hormon testis, kekuatan utama yang mendorong diferensiasi
jenis kelamin pria.(Gambar 17).

Gambar 17 Kontrol Hormonal

Anti-Müllerian hormone (AMH)

Anti-Müllerian hormone (AMH) anggota keluarga TGF-β, memicu regresi Mullerian,

langkah pertama diferensiasi somatik jenis kelamin laki-laki. AMH diekspresikan pada
tingkat tinggi oleh sel Sertoli sejak diferensiasi testis(Gambar 18) sampai pubertas dan
pada tingkat yang lebih rendah sesudahnya (untuk ulasan, lihat referensi (264, 324)). Pada
wanita, AMH diproduksi pada akhir kehidupan janin oleh sel granulosa dari folikel yang
sedang tumbuh (216, 217).
 Gambar 18 Ekspresi AMH

Ekspresi AMH yang rendah dan/atau reseptor tipe II AMHR-II juga telah diidentifikasi
dalam spermatosit testis tikus dewasa (325), endometrium (326), otak (327), hipotalamus
(328), neuron motorik (329) dan hipofisis wanita (330). Molekul AMH awalnya disintesis
sebagai prekursor yang tidak aktif secara biologis. Prekursor dibelah oleh enzim proteolitik
menjadi fragmen terminal C dan N yang tetap terkait dengan ikatan non-kovalen (AMHNC)
(331, 332). Apakah pembelahan terjadi pada saat sekresi atau dalam jaringan target tidak
jelas pada saat ini. Langkah ini diperlukan untuk pengikatan AMH ke reseptor utamanya,
pada saat itu AMHNCkompleks berdisosiasi, melepaskan dewasa ligan, homodimer
terminal-C dan proregion terminal-N (Gambar 19).

Gambar 19
 Homologi AMH dengan anggota lain dari keluarga transforming growth factor-β
(TGF-β) terbatas pada C-terminus, di mana model molekuler telah dibangun, dengan
analogi dengan anggota keluarga yang mengkristal (333) (Gambar 20). Pembelahan
dan kemungkinan bioaktivitas ditingkatkan jika situs pembelahan endogen RAQR
digantikan oleh situs konsensus RARR furin/kex2 (334).

Gambar 20

Gen 2.8-kb manusia telah dikloning (339) dan dipetakan ke kromosom 19p13.3 (340). Ini
terdiri dari lima ekson, yang terakhir mengkode fragmen terminal-C. Gen AMH telah
dikloning pada banyak mamalia lain (341-345), pada walabi marsupial tammar (346),
pada anak ayam (347, 348) dan aligator Amerika (349), yang semuanya membawa
duktus Müllerian yang mengalami regresi di pria. Gen ini juga terdapat pada amfibi
berekor,Pleurodeles waltl,yang saluran Müllerian bertahan pada laki-laki (350). Lebih
mengherankan lagi, ortolog AMH (351, 352) dan reseptor AMH tipe II (353) telah
dikloning dari gonad ikan teleost modern, yang sama sekali tidak memiliki saluran
Müllerian. Pada ikan, AMH tampaknya pada dasarnya terlibat dalam proliferasi sel benih
dan perkembangan gonad (diulas dalam ref. (354)), yang menunjukkan bahwa AMH
pada awalnya merupakan pengatur diferensiasi gonad yang memperoleh aktivitas anti-
Müllerian selama evolusi tanpa benar-benar melepaskan peran sebelumnya. Memang,
pada vertebrata tingkat tinggi, AMH menghambat diferensiasi sel Leydig (355) dan
pematangan folikel (356).
 GAMBAR 21
Pengaturan produksi AMH testis. Kiri: permulaan ekspresi AMH tidak bergantung pada
gonadotropin dan bergantung pada pengikatan SOX9 ke promotor AMH proksimal.
Selanjutnya, SF1, GATA4 dan WT1 meningkatkan ekspresi AMH dengan mengikat urutan
promotor tertentu atau dengan berinteraksi dengan faktor transaktivasi. DAX1 merusak
GATA4 dan Pengikatan SF1 ke promotor AMH, menghasilkan tingkat ekspresi AMH yang
lebih rendah. Kanan: Kemudian dalam kehidupan janin dan pascakelahiran, FSH mengatur
produksi AMH melalui jalur reseptor-Gsα protein-adenylate cyclase (AC)-cyclic AMP (cAMP)
FSH, menghasilkan stimulasi aktivitas protein kinase A (PKA). PKA memediasi fosforilasi
regulator transkripsi SOX9, SF1 dan AP2, serta IκB yang melepaskan NFκB. Dalam
nukleus, faktor-faktor ini berikatan dengan elemen respons spesifiknya di daerah proksimal
(SOX9, SF1) atau distal (AP2 dan NFκB) promotor AMH. Sosok kanan dicetak ulang dari
ref. 105: Lasala C, Schteingart HF, Arouche N, Bedecarrás P, Grinspon R, Picard JY, Josso
N, di Clemente N, Rey RA. SOX9 dan SF1 terlibat dalam upregulasi ekspresi gen anti-
Müllerian yang dimediasi AMP siklik dalam sel Sertoli prapubertas testis SMAT1. Jurnal
Fisiologi Amerika – Endokrinologi dan Metabolisme 2011; 301:E539-E547, Hak Cipta 2011
Masyarakat Fisiologis Amerika.
Saat pubertas, aktivasi gonadotropin diantagonis oleh androgen yang menghasilkan
penurunan tajam sekresi AMH oleh sel Sertoli (365). Tindakan androgen membutuhkan
kehadiran reseptor androgen dalam sel Sertoli. Ini terjadi relatif terlambat setelah
lahir(Gambar 22)(162, 163, 366) memungkinkan AMH dan testosteron mencapai kadar
tinggi pada janin dan neonatus. Pada pasien yang tidak sensitif terhadap androgen, kadar
AMH meningkat secara abnormal selama tahap perinatal dan pubertas (367, 368), karena
stimulasi yang tidak dilawan oleh FSH. Mekanisme dimana androgen menekan transkripsi
AMH tidak diketahui pada saat ini, karena promotor AMH tidak membawa elemen respon
androgen konsensus (369).
Gonadotropin dan steroid juga mengatur AMH di ovarium. FSH menstimulasi
transkripsi AMH dalam kultur sel granulosa (370) dan estrogen memiliki efek yang berbeda
sesuai dengan keterlibatan reseptor estrogen (371), sementara LH tidak memiliki efek pada
sel normal (372).

AMH diukur dalam serum manusia denganELISA. Awalnya, prosedur ini digunakan
oleh ahli endokrin pediatrik untuk mengukur AMH testis pada anak laki-laki, sehingga
menjadi kit pertama yang tersedia secara komersial.
Cocok dengan tingkat konsentrasi AMH yang tinggi pada laki-laki prapubertas (368).
Menyusul penemuan bahwa konsentrasi serum AMH pada wanita mencerminkan cadangan
ovarium (373, 374), uji AMH telah menjadi prosedur standar di pusat reproduksi berbantuan
dan metode yang lebih sensitif, disesuaikan dengan konsentrasi rendah AMH dalam serum
wanita, dikembangkan. Kit Ultrasensitif Beckman-Coulter-Immunotech dan Laboratorium
Sistem Diagnostik (DSL) kini telah digantikan oleh kit Beckman-Coulter Gen-II, yang
dikalibrasi ke kurva standar rhAMH Immunotech dan menggunakan antibodi DSL (375).
Sayangnya, uji GenII peka terhadap interferensi oleh komplemen, memerlukan langkah pra-
pengenceran yang tidak nyaman untuk memastikan reproduktifitas (376). Paket ELISA
Ultrasensitif dan picoAMH, dikembangkan oleh AnshLabs menggunakan AMH murni
sebagai standar, tidak terpengaruh oleh masalah ini. Perusahaan yang sama telah
mengembangkan AMH ELISA bercak darah kering yang diklaim akurat dan sensitif (377).
Secara paralel, pengujian otomatis, misalnya pengujian Roche Elecsys
electrochemiluminescence (378) dan pengujian Beckman Coulter Access AMH (379),
secara progresif meningkat, karena peningkatan reproduktifitas dan waktu penyelesaian
yang dipercepat, hanya 18 menit untuk pengujian Roche Elecsys. Ada korelasi yang masuk
akal antara kit manual yang berbeda setelah manipulasi kurva standar oleh produsen tetapi
tidak antara pengujian manual dan yang otomatis, yang menghasilkan nilai 20-30% lebih
rendah (378, 380). Oleh karena itu, nilai AMH yang diperoleh dengan metode berbeda tidak
dapat dipertukarkan (381). Karena dokter biasanya tidak menyadari masalah ini, kesalahan
interpretasi yang serius dapat muncul selama masa tindak lanjut pasien.
 Baik prekursor AMH maupun kompleks kovalen AMHNCsama-sama dapat dideteksi
oleh komersial kit ELISA. Karena prekursor secara biologis tidak aktif, perbedaan antara
keduanya mungkin penting untuk memahami fungsi AMH (385-387). AMH adalah biomarker
yang sangat stabil, variasi selama siklus menstruasi (388, 389) dan variasi diurnal pada pria
(390) minimal. Pengukuran AMH dalam serum memiliki aplikasi diagnostik pada gangguan
perkembangan jenis kelamin (264, 391) dan sebagai penanda fungsi testis prapubertas
pada anak laki-laki (392-394). Pada wanita, kadar AMH adalah penanda cadangan folikuler
yang dapat diandalkan (373, 374) dan dapat digunakan dengan akurasi relatif untuk
memprediksi onset menopause (395) atau untuk mengikuti evolusi tumor sel granulosa (396,
397). Beberapa mutasi AMH dengan penguranganin vitrobioaktivitas dikaitkan dengan
insufisiensi ovarium prematur (398). Sebaliknya, kegunaan klinis AMH dalam cairan mani
pada pria dengan azoospermia non-obstruktif masih bisa diperdebatkan (399). Pembahasan
lebih lanjut tentang nilai diagnostik dan potensi terapeutik AMH pada ovarium dan testis
dewasa berada di luar cakupan ulasan ini.
Transduksi AMH
Seperti anggota keluarga TGF-β lainnya, AMH memberi sinyal melalui dua reseptor
terikat membran yang berbeda, keduanya serin/treonin kinase. Reseptor AMH tipe II
(AMHR-II) berikatan secara spesifik dengan AMH. Tidak seperti anggota lain dari keluarga
TGF-β bentuk terpotong dari reseptor AMH tidak disekresikan, kecuali urutan sinyal
digantikan oleh yang TGF-β, menunjukkan bahwa urutan sinyal AMHRII rusak (400). Model
tiga dimensi dari domain ekstra dan intraseluler yang dibangun dengan analogi dengan
reseptor kristal dari keluarga TGF-β(Gambar 23)telah berfungsi untuk menganalisis
hubungan struktur/aktivitas molekul reseptor (400, 401).
Gen untuk AMHR-II, terletak pada kromosom 12q13.13, membentang 8 kb pasang
dan terbagi menjadi 11 ekson. Kode ekson 1-3 untuk urutan sinyal dan domain
ekstraseluler, ekson 4 untuk sebagian besar domain transmembran, dan ekson 5-11 untuk
domain serin/treonin kinase intraseluler (402). AMHR-II diekspresikan dalam sel
mesenchymal yang mengelilingi duktus Müllerian, dan juga di Sertoli, granulosa (403, 404),
Leydig (355) dan sel benih (325), endometrium (326), neuron (327, 329) dan hipotalamus
(328). Ekspresi reseptor di mesenkim peri-Müllerian membutuhkan keberadaan molekul
pensinyalan WNT7A (259). Aktivitas AMHR-II ditingkatkan oleh WT1 (405) dan oleh
SP600125, penghambat c-Jun N-terminal kinase (406).
 GAMBAR 23 Model molekuler domain ekstraseluler dan intraseluler AMHR-II.
(A) Domain ekstraseluler menunjukkan lipatan toksin tiga jari umum dari reseptor tipe II dan
menampilkan lima jembatan disulfida, empat di antaranya tersimpan di tiga reseptor lainnya.
Berdasarkan bagaimana reseptor aktivin tipe II berinteraksi dengan BMP2, AMH dapat
berikatan dengan antarmuka pada domain ekstraseluler yang terdiri dari residu Phe62,
Arg80, Ser82, dan Thr108, yang ditampilkan sebagai bola. (B) Domain intraseluler
menunjukkan lipatan umum dari dua domain kinase, dengan lobus-N yang sebagian besar
terdiri dari β-lembar beruntai lima dan Clobe, yang terutama α-heliks. Residu yang
dipengaruhi oleh mutasi PMDS (Arg54, His254, Arg406, Asp426, Asp491, dan Arg504)
ditampilkan sebagai stik. Dicetak ulang dengan izin dari Elsevier, dari ref. 364: Josso N,
Picard JY, Cate RL (2013). Sindrom Saluran Müllerian Persisten. Di dalam: MI Baru, Parsa
A, Yuen TT, O'Malley BW, Hammer GD, eds. Gangguan Steroid Genetik. New York, NY
(AS): Elsevier.
Pengikatan reseptor ke ligan spesifiknya membutuhkan pembelahan proteolitik dari
prekursor AMH untuk menghasilkan AMH kompleks non-kovalenNC, tetapi tidak seperti
anggota keluarga TGF-ß lainnya, sebelumnya disosiasi kompleks ini tidak diperlukan.
Disosiasi dipicu oleh pengikatan pada AMHR-II (331) dan diikuti oleh perakitan kompleks C-
terminus/reseptor tetramerik dengan dua molekul reseptor tipe I.
Reseptor tipe I yang diaktifkan kemudian memfosforilasi reseptor-Smads 1/5/8, yang
berasosiasi dengan Smad4 dan kemudian dibawa ke nukleus di mana mereka mengatur
transkripsi gen target.(Gambar 24). Reseptor tipe II AMH dapat diproses (408). Peningkatan
ekspresi hasil reseptor dalam penghapusan sebagian besar domain ekstraseluler dan
retensi berikutnya dalam retikulum endoplasma, menghasilkan regulasi negatif konstitutif.
Sementara reseptor AMH primer, AMHR-II, adalah AMH-spesifik, elemen hilir jalur
transduksi AMH dibagi dengan keluarga protein morfogenetik tulang, yaitu ALK2 dan ALK3
dan ketiga reseptor BMP SMADS, 1, 5 dan 8 (409 -411). Reseptor BMP lainnya, ALK 6,
dilibatkan oleh AMHR-II yang terikat ligan (409) tetapi memiliki efek penghambatan pada
aktivitas AMH (412). ALK 3 adalah reseptor AMH tipe I yang lebih kuat di saluran Müllerian
(413), di sel Leydig (414) dan di garis sel SMAT-1 Sertoli (412) tetapi jika tidak ada, ALK2
mampu mentransduksi sinyal AMH (411, 412). Integritas jalur WNT/β-catenin juga
diperlukan untuk menyelesaikan regresi duktus Mullerian pada pria, mungkin melalui
amplifikasi sinyal AMH (288).
GAMBAR 24 Model yang menunjukkan pemrosesan AMH, perakitan kompleks
pensinyalan reseptor AMH, dan pensinyalan intraseluler.
Pembelahan AMH panjang penuh menghasilkan perubahan konformasi dalam domain
Cterminal, yang memungkinkan pengikatan kompleks non-kovalen AMH ke AMRHII. Setelah
disosiasi pro-region, reseptor tipe I direkrut ke dalam kompleks, dan difosforilasi oleh
reseptor kinase tipe II. Reseptor tipe I yang diaktifkan kemudian dapat memfosforilasi
Smads 1/5/8, yang berasosiasi dengan Smad 4, mentranslokasi ke nukleus dan mengatur
gen responsif AMH. Situs pengikatan reseptor tipe I dan II pada dimer C-terminal AMH
ditunjukkan oleh I atau II. Atas perkenan Dr. Richard Cate. Data diperoleh dari ref. 303: di
Clemente N, Jamin SP, Lugovskoy A, Carmillo P, Ehrenfels C, Picard JY, Whitty A, Josso N,
Pepinsky RB, Cate RL. Pemrosesan hormon anti-Müllerian mengatur aktivasi reseptor
dengan mekanisme yang berbeda dari TGF-β. Endokrinologi Molekuler 24:2193-2206
(2010)

Sindrom Saluran Müllerian Persisten

Mutasi AMH manusia atau AMHR-II (264) dan knockout gen pada tikus (415, 416)
berhubungan dengan bentuk kelainan perkembangan seks yang langka, sindrom saluran
Müllerian persisten (PMDS). Individu XY ini biasanya mengalami virilisasi eksternal, turunan
duktus Müllerian ditemukan secara kebetulan pada pembedahan baik untuk hernia inguinalis
atau kriptorkismus (Gbr. 25)atau setelah penemuan kondisi pada saudara kandung. Pasien
yang lebih tua mungkin mencari pertolongan medis karena tumor perut, hematuria atau
hemospermia.
 Tingkat perkembangan Müllerian bervariasi, bahkan dalam persaudaraan yang sama
(401). Mobilitas struktur Müllerian menentukan lokasi testis. Pada PMDS, ligamentum latum
yang menambatkan uterus ke pelvis biasanya sangat tipis dan tidak melekat pada dinding
abdomen (417) sehingga turunan Müllerian terseret melalui kanalis inguinalis dan masuk ke
dalam skrotum, suatu kondisi yang dikenal sebagai “hernia uteri inguinalis”. Satu testis
terkandung dalam hernia, yang lain biasanya di skrotum kontralateral tetapi dapat ditarik ke
hemiskrotum yang sama dengan traksi lembut atau mungkin sudah ada di sana; kondisi ini
disebut "ektopia testis transversal", terjadi pada sekitar 25% kasus PMDS yang
dipublikasikan. Sebaliknya, hampir sepertiga kasus ektopia testis transversal berhubungan
dengan PMDS (418). Pada sekitar 17% dari kasus yang dipublikasikan, rahim tetap
berlabuh di panggul, dengan testis dalam posisi ovarium. Ini telah disebut bentuk PMDS
"perempuan" berlawanan dengan bentuk "lakilaki", di mana setidaknya satu testis telah
mencapai skrotum (419). Testis PMDS yang turun hanya berlabuh secara longgar ke bagian
bawah prosesus vaginalis oleh gubernakulum tipis yang menyerupai ligamen bundar rahim
(420). Dengan demikian, testis PMDS terpapar pada peningkatan risiko torsi (421) dan
degenerasi selanjutnya, kemungkinan menjelaskan hubungan PMDS dan anorkidisme
(422). Testis PMDS yang turun hanya berlabuh secara longgar ke bagian bawah prosesus
vaginalis oleh gubernakulum tipis yang menyerupai ligamen bundar rahim (420). Dengan
demikian, testis PMDS terpapar pada peningkatan risiko torsi (421) dan degenerasi
selanjutnya, kemungkinan menjelaskan hubungan PMDS dan anorkidisme (422). Testis
PMDS yang turun hanya berlabuh secara longgar ke bagian bawah prosesus vaginalis oleh
gubernakulum tipis yang menyerupai ligamen bundar rahim (420). Dengan demikian, testis
PMDS terpapar pada peningkatan risiko torsi (421) dan degenerasi selanjutnya,
kemungkinan menjelaskan hubungan PMDS dan anorkidisme (422).
Komplikasi lain yang mungkin termasuk karsinoma testis cryptorchid, risiko yang
tidak sepenuhnya dihilangkan dengan orkidopeksi sebelumnya (423, 424). Insiden kanker
testis pada PMDS diperkirakan 18%, serupa dengan risiko testis cryptorchid pada pria
normal (425). Sisa-sisa Müllerian menjalankan 3-8% risiko degenerasi ganas (ditinjau oleh
(426). Hematuria dan/atau hemospermia telah dilaporkan dua kali (427, 428). Insiden
sterilitas yang tinggi dibahas di bawah ini.
Manajemen bedah PMDS telah berkembang. Sebelumnya, disarankan untuk tidak
menghilangkan struktur Müllerian karena kedekatannya dengan vasa deferentia. Namun,
bahkan jika risiko degenerasi ganas diabaikan, biasanya tidak mungkin menurunkan testis
dengan membiarkannya tetap di tempatnya. Berbagai teknik telah diusulkan di antaranya
pemisahan, histerektomi parsial dan/atau pengupasan endometrium. Untuk menempatkan
testis di dalam skrotum, seringkali diperlukan dua prosedur tahap. Jika teknik Fowler-
Stephens dipilih, Müllerian struktur tidak boleh dihilangkan, karena merupakan sumber
penting sirkulasi kolateral, setelah arteri spermatika dipotong (429).
Bahkan dengan perawatan terbaik, prevalensi infertilitas sangat tinggi pada PMDS,
karena berbagai alasan. Pada pasien muda, biopsi testis biasanya menunjukkan jaringan
imatur yang normal dengan jumlah sel germinal yang normal tetapi akan mengalami
degenerasi kecuali testis dapat diturunkan ke dalam skrotum, suatu tindakan yang sulit
terutama jika testis berada dalam posisi ovarium (lihat di atas). Selain itu, dalam banyak
kasus, epididimis atau vasa deferentia tidak ada atau tidak berhubungan dengan testis (430-
432) dan pengamatan pribadi). Jenis infertilitas ini dapat menerima injeksi sperma
intracytoplasmic (ICSI). Pasien dengan setidaknya satu testis skrotum memiliki peluang
yang sedikit lebih baik, meskipun laporan fertilitas pada PMDS jarang terjadi dan paternitas
belum pernah dikonfirmasi secara ketat (433-437)
 GAMBAR 26
Mutasi gen tipe II reseptor AMH dan AMH pada Persistent Mullerian Duct Syndrome
(PMDS). Mutasi gen tipe II reseptor AMH (atas) dan AMH (bawah) pada Persistent Mullerian
Duct Syndrome (PMDS). Mutasi missense ditunjukkan di atas gen, penghapusan, omong
kosong atau penambahan di bawah, dan mutasi sambatan oleh bintang. Berulang mutasi
ditunjukkan dengan warna merah. Ujung 3' gen AMH mengkode domain C-terminal,
bertanggung jawab untuk bioaktivitas, namun mutasi tersebar di sepanjang gen. Demikian
pula, mutasi reseptor AMH tipe II mempengaruhi domain intraseluler dan ekstraseluler.
Gejala klinis serupa pada mutasi AMH atau AMHR-II yang hanya berbeda pada
tingkat serum AMH pada subjek prapubertas. Pada pasien dengan mutasi AMH, kadar AMH
hampir selalu sangat rendah atau tidak terdeteksi. Mutasi gen AMH dengan kadar serum
AMH normal (438) harus dicurigai kecuali mutasi pada gen reseptor telah disingkirkan
secara meyakinkan. Kami telah mendokumentasikan hanya satu kasus seperti itu, sebuah
mutasi Gln 496 His, yang diperkirakan merusak tempat pengikatan dengan reseptor tipe I
(333). Pada mutasi AMHR-II, kadar AMH serum biasanya berada pada batas bawah normal
pada pasien di bawah usia 2 tahun dan sedikit menurun pada pasien yang lebih tua.
Sirkulasi AMH juga normal pada PMDS idiopatik, tidak terkait dengan cacat yang dapat
dideteksi pada komponen jalur AMH (12-15% kasus).
Pada pasien pasca pubertas, Mutasi baik dariAMHatauAMHR2gen terdeteksi dalam
proporsi yang kira-kira sama. Penghapusan 27- basis di ekson 10 dariAMHR2hadir di 44%
keluarga dengan mutasi reseptor; itu mungkin karena efek pendiri di Eropa Utara (407).
Tidak ada mutasi reseptor tipe I yang terdeteksi pada pasien PMDS manusia (Belville, tidak
dipublikasikan), mungkin karena reseptor tipe I digunakan bersama oleh AMH dan BMP dan
embrio dengan fungsi BMP yang rusak tidak dapat menyelesaikan gastrulasi. Wanita
homozigot untuk mutasi AMH atau AMHR-II biasanya subur tetapi terlalu dini untuk
mengetahui apakah, mirip dengan tikus “AMH-null” (239) mereka akan mengalami
kegagalan ovarium prematur karena penipisan folikel.
PMDS diwariskan sebagai sifat resesif autosomal, sesuai dengan lokasi autosomal
dari AMHdanAMHR2 gen. Kejadiannya tidak diketahui secara pasti tetapi mungkin kurang
luar biasa dari yang diperkirakan sebelumnya, khususnya pada populasi inbrida (401, 434,
439, 440). Penularan resesif terkait-X telah disarankan sebuah keluarga dengan dua
saudara tiri dengan ayah yang berbeda (441), tetapi genotipe mereka belum dipastikan.

Androgen
Testosteron atau dihidrotestosteron (DHT), mengikat reseptor androgen (AR) yang
sama, adalah faktor utama yang terlibat dalam pemeliharaan duktus Wolffian dan
diferensiasi organ aksesori seks pria dan genitalia eksterna.

Biosintesis testosteron
Dimulai pada minggu ke-9, testosteron diproduksi dari kolesterol melalui stimulasi
chorionic gonadotropin sel Leydig janin melalui kerja enzim steroidogenik yang
terkoordinasi.Gambar 27danTabel 6), sebagian besar juga diekspresikan di kelenjar adrenal,
menjelaskan mengapa banyak gangguan steroidogenik yang umum terjadi pada testis dan
adrenal. Sebagian besar enzim steroidogenik adalah hidroksisteroid dehidrogenase atau
sitokrom P450, yang berada di membran mitokondria (tipe I) atau di retikulum endoplasma
(tipe II) (442). Langkah awal dalam steroidogenesis, konversi kolesterol menjadi
pregnenolon, dimediasi oleh enzim pembelahan rantai samping P450 (P450scc), sitokrom
tipe I yang terletak di membran mitokondria bagian dalam. Namun, membran mitokondria
bagian dalam mengandung kolesterol yang relatif sedikit, sehingga langkah pembatas laju
steroidogenesis adalah transfer kolesterol dari membran luar ke membran mitokondria
bagian dalam. Langkah ini bergantung pada protein pengatur akut steroidogenik (StAR)
yang diatur secara esensial oleh jalur cAMP/PKA yang distimulasi oleh hormon trofik (443).
Mekanisme pasti transportasi kolesterol yang dimediasi StAR ke dalam mitokondria tidak
sepenuhnya dipahami.
Pregnenolone selanjutnya dimetabolisme menjadi 17α-hidroksipregnenolon dan
dehydroepiandrosterone (DHEA) oleh P450c17. Sitokrom tipe II ini memiliki dua aktivitas
berbeda: aktivitas 17α-hidroksilase yang bertanggung jawab untuk konversi pregnenolon
menjadi 17α-hidroksipregnenolon dan aktivitas lyase 17-20, mampu mengubah 17α-
hidroksipregnenolon menjadi DHEA. P450c17 menerima elektron dari NADPH melalui
flavoprotein P450 oksidoreduktase (POR) (444, 445). Sitokrom b5 diperlukan untuk aktivitas
17,20 lyase yang optimal (446, 447). P450c17 dan protein mitranya juga mengubah
Δ4progesteron majemuk menjadi 17α-hidroksiprogesteron dan Δ4-androstenedion.
 GAMBAR 27
Steroidogenesis. Steroidogenesis: jalur "klasik" dan "pintu belakang" untuk sintesis
dihidrotestosteron (DHT). Lihat Tabel 6 untuk nomenklatur enzim. DHEA:
dehydroepiandrosterone, DHP: dihydroprogesterone. Dicetak ulang dari ref. 382: Fluck CE,
Meyer-Boni M, Pandey AV, Kempna P, Miller WL, Schoenle EJ, Biason-Lauber A. Mengapa
anak laki-laki akan menjadi anak laki-laki: dua jalur biosintesis androgen testis janin
diperlukan untuk diferensiasi seksual laki-laki. Jurnal Genetika Manusia Amerika 89:201-218
(2011). Hak Cipta 2011, dengan izin dari Elsevier.
http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297(11)00262-X (gambar atas), dan ref. 383:
Wilson JD, Shaw G, Leihy ML, Renfree MB. Model marsupial untuk perkembangan fenotip
pria. Tren Endokrinologi dan Metabolisme, 13:78-83 (2002), Hak Cipta 2002, dengan izin
dari Elsevier.
Dua enzim tambahan, 3β- dan 17β-hidroksisteroid dehidrogenase diperlukan untuk
sintesis testosteron. Dua isoform 3ß-hidroksisteroid dehidrogenase telah diidentifikasi: 3ß-
HSD tipe 1, diekspresikan terutama di plasenta, kelenjar susu dan kulit, dan 3ß-HSD tipe 2,
diekspresikan di gonad dan kelenjar adrenal. Hanya mutasi pada gen tipe 2 yang
menyebabkan hiperplasia adrenal kongenital dan/atau DSD (450, 451).
Enzim testis terakhir dalam biosintesis testosteron adalah 17ß-hidroksisteroid
dehidrogenase (17β-HSD), sebelumnya dikenal sebagai 17-ketosteroid reduktase, yang
mereduksi 17-ketosteroid menjadi 17βhidroksisteroid, yaitu Δ4-androstenedione menjadi
testosteron dan Δ5steroid DHEA untuk androstenediol. Tiga isoform 17ß-HSD telah
diidentifikasi. Isoform tipe 3, HSD17B3, diekspresikan dalam testis dan merupakan satu-
satunya yang terlibat dalam diferensiasi seksual pria janin (452). Pasien XY dengan
gangguan HSD17B3 biasanya berkembang dengan alat kelamin luar wanita atau ambigu;
namun, turunan duktus Wolffian terdapat di sebagian besar, mungkin karena akumulasi
androgen Δ yang lemah4-androstenedion dan Δ5-DHEA. Tipe 2, HSD17B2, diekspresikan di
hati dan memiliki kapasitas untuk sintesis testosteron. Ini bisa menjelaskan virilisasi yang
diamati saat pubertas pada pasien XY dengan defisiensi HSD17B3 (452, 453).
* Arah reaksi tergantung pada ketersediaan kofaktor (448).
Enzim yang bekerja dalam koordinasi ditunjukkan oleh latar belakang dengan warna yang
sama. Empat enzim terakhir bertindak secara eksklusif dalam jalur alternatif sintesis DHT.

Produksi DHT: Jalur Klasik Dan Alternatif (Pintu Belakang).

Testosteron sendiri bukanlah androgen yang sangat aktif; DHT metabolitnya adalah
agen virilisasi utama selama perkembangan reproduksi pria. Konversi testosteron menjadi
DHT memperkuat sinyal androgenik melalui beberapa mekanisme. DHT tidak dapat
diaromatisasi menjadi estrogen, dan dengan demikian efeknya murni androgenik.
Testosteron dan DHT berikatan dengan reseptor androgen yang sama tetapi DHT
melakukannya dengan afinitas yang lebih besar yang menghasilkan stabilisasi kompleks
reseptor hormon untuk jangka waktu yang lebih lama (454).
Dalam jalur klasik produksi DHT (Gambar 27, atas), testosteron diubah menjadi DHT
di dalam sel target oleh enzim 5α-reduktase tipe 2 yang dikode olehSRD5A2gen yang
diekspresikan pada kulit genital janin, pada kelenjar seks aksesori pria, dan pada prostat
(455). Pada jaringan yang dilengkapi dengan 5α-reduktase pada saat diferensiasi jenis
kelamin, seperti sinus urogenital dan genitalia eksterna, DHT adalah androgen aktif (456).
Selama embriogenesis, 5α-steroid reduktase tipe-2 yang dikodekan oleh gen SRD5A2
memainkan peran sentral dalam diferensiasi fenotipe pria. Pasien dengan virilisasi defisiensi
5α-reduktase sangat buruk pada level ini (457, 458). Isoenzim fungsional lain dari 5α-
reduktase, dengan pH optimum yang berbeda, telah dikarakterisasi (455): 5α-reduktase tipe
1, aktif sementara pada kulit dan kulit kepala bayi baru lahir dan diekspresikan secara
permanen di hati setelah lahir dan di kulit sejak masa pubertas, tidak diekspresikan pada
janin.
Testosteron, bagaimanapun, bukanlah prekursor wajib DHT (Gambar 27, bawah).
Pengamatan pada marsupial, walabi tammar (392), telah menunjukkan bahwa testis itu
sendiri menghasilkan jumlah DHT yang signifikan secara biologis melalui jalur alternatif atau
"pintu belakang" tanpa menggunakan testosteron, DHEA atau androstenediol sebagai
perantara. Enzim tambahan yang bukan merupakan bagian dari jalur klasik dapat
memediasi oksidasi langsung 5α-androstanediol menjadi DHT (442, 448). Jalur "pintu
belakang" ini berkontribusi pada virilisasi pada janin manusia seperti yang ditunjukkan oleh
studi genetik Flück dan rekan-rekannya (448) dalam dua keluarga dengan DSD 46,XY.
Setelah mereka gagal mendemonstrasikan mutasi pada enzim steroidogenik yang diketahui,
mereka mengeksplorasi gen yang bekerja di jalur alternatif sintesis androgen. Hal ini
menyebabkan penemuan mutasi pada gen AKR1C2danAKR1C4, alias 3α-hidroksisteroid
dehidrogenase (atau reduktase) tipe I dan tipe III. Dalam jalur alternatif, enzim ini
mengkatalisis reduksi dihidroprogesteron dan 17OHdihidroprogesteron menjadi
allopregnanolone dan 17OH-allopregnanolone, prekursor androsterone dan androstanediol.
Peran mereka dalam oksidasi yang terakhir menjadi testosteron adalah hipotetis karena
mereka memiliki afinitas yang sangat tinggi untuk NADP(H), yang mendukung reaksi reduktif
dan afinitas rendah untuk NAD(H) yang mendukung kebalikannya, sehingga diharapkan
berfungsi terutama sebagai a reduktase (459). AKR1C2 diekspresikan pada janin, tetapi
bukan testis dewasa, AKR1C4 diekspresikan pada level rendah di kedua jaringan. Efek
merugikan dari mutasi AKR1C2/4 membuktikan bahwa sintesis DHT testis melalui jalur
alternatif diperlukan untuk diferensiasi jenis kelamin janin yang normal.
Gonadotropin mengontrol produksi testosteron
Produksi testosteron oleh testis janin manusia terdeteksi pada 9 minggu, memuncak
antara 14 dan 17 minggu dan kemudian turun tajam, sehingga pada akhir kehamilan
konsentrasi serum testosteron tumpang tindih pada pria dan wanita. Stimulasi gonadotropin
tidak diperlukan untuk inisiasi sintesis steroid (176) tetapi selanjutnya diperlukan untuk
mempertahankan fungsi sel Leydig. Kadar testosteron testis dan serum berkorelasi erat
dengan konsentrasi human chorionic gonadotropin (hCG); puncak aktivitas steroidogenik
testis janin bertepatan dengan puncak konsentrasi hCG dalam sirkulasi. Pada sel Leydig
dewasa, kapasitas untuk berespons terhadap stimulasi gonadotropik berkelanjutan dengan
peningkatan produksi androgen dibatasi oleh perkembangan keadaan refraktori, akibat
regulasi penurunan reseptor (460). Sel-sel Leydig janin tampaknya lolos dari desensitisasi,
yang memungkinkan mereka untuk mempertahankan output testosteron yang tinggi selama
beberapa minggu yang diperlukan untuk diferensiasi saluran kelamin laki-laki. Hipofisis janin
mengambil alih ketika chorionic gonadotropin menurun pada trimester ke-3 (diulas dalam
ref. (461) (Gambar 28). Gangguan sekresi LH pada janin 46,XY tidak menyebabkan DSD
karena langkah paling penting dari diferensiasi seksual, kecuali pertumbuhan penis, terjadi
pada saat sel Leydig dikendalikan oleh hCG.
Sebaliknya, mutasi pada reseptor LH/CG dari sel Leydig menyebabkan kerusakan
virilisasi yang parah (462). Sinyal LH dan hCG melalui reseptor domain tujuh transmembran
bersama dengan protein G yang terdapat pada sel Leydig testis. Gen manusia yang terletak
pada kromosom 2p21, mengandung 11 ekson. Sepuluh pertama mengkodekan domain
ekstraseluler N-terminal panjang yang bertanggung jawab untuk pengikatan hormon,
sedangkan ekson ke-11 mengkodekan seluruh domain transmembran, yang terlibat dalam
jalur transduksi sinyal cAMP/PKA. Reseptor LH/CG yang berfungsi mutlak diperlukan untuk
mencapai perkembangan normal populasi sel Leydig janin dan produksi androgen.
Hilangnya mutasi fungsi menyebabkan 46, XY DSD (ditinjau dalam ref. (463), dengan
pengecualian penghapusan ekson 10, yang diidentifikasi pada pasien dengan fenotip laki-
laki normal tetapi kurang perkembangan pubertas (464, 465). Ini menunjukkan bahwa ekson
10 diperlukan untuk transduksi sinyal LH hipofisis tetapi bukan hCG.
Reseptor androgen
Testosteron dan DHT mengerahkan aksinya pada jaringan yang bergantung pada
androgen dengan mengikat reseptor androgen, anggota keluarga reseptor steroid ( Gambar
29). Mutasi reseptor ini menyebabkan sindrom insensitivitas androgen, kelainan
perkembangan seks yang relatif umum yang biasanya ditandai dengan penampilan genital
eksternal wanita pada pasien XY meskipun produksi hormon testis normal atau berlebihan
(lihat ref. (467) untuk ulasan). Reseptor androgen dikodekan oleh satu salinan gen yang
terletak di lengan panjang kromosom X, lokus Xq12 (468). Ini mencakup 75-90 kb dan
kerangka baca terbuka 2,75 kb terdiri dari 8 ekson. Ekson 1 adalah yang terpanjang dan
kode untuk domain transaktivasi aminoterminal. Triplet CAG yang sangat polimorfik yang
mengandung 14-35 pengulangan menuju ujung 5' ekson 1, berguna sebagai penanda
genetik untuk pewarisan kromosom X. Menariknya, Berbeda dengan reseptor untuk hormon
seks steroid lainnya, yang berada di nukleus bahkan tanpa pengikatan ligan, reseptor
androgen terutama berada di sitoplasma, terkait dengan heat-shock dan protein
pendamping lainnya, tanpa adanya hormon dan bertranslokasi ke dalam inti di hadapan
ligan (472). Lokalisasi nuklir dikendalikan oleh sinyal lokalisasi nuklir yang menjangkau jari
seng kedua dan daerah engsel bersaing dengan sinyal ekspor nuklir yang diatur androgen
dalam domain pengikatan ligan (473). Kompleks androgen/AR juga dapat memberi sinyal
melalui jalur yang tidak bergantung pada pengikatan DNA. Namun, relevansi fisiologis dari
tindakan ini sebagian besar masih belum diketahui (472).
Reseptor androgen berikatan dengan motif DNA spesifik, elemen respons androgen
(ARE), yang ada di daerah promotor gen yang diaktifkan androgen. Konsensus atau ARE
klasik terdiri dari dua situs setengah palindromik yang dipisahkan oleh tiga pasangan basa
(AGAACAnnnTGTTCT). Sedangkan yang disebut ARE "selektif", seperti yang ada di intron
1 gen SRD5A2 (474) menyerupai pengulangan langsung yang sama. heksamer (475).
Setelah berikatan dengan AREs pada promotor gen responsif androgen, reseptor androgen
mengatur aktivitas transkripsinya. Ini dibantu dalam tugas ini oleh coregulator, protein mitra
yang memfasilitasi perakitan kompleks preinisiasi melalui remodeling kromatin. Ini termasuk
keluarga koaktivator p160, yang berinteraksi secara selektif dengan bentuk AR yang terikat
agonis (476, 477).

Peran testosteron lokal: kasus saluran Wolffian:

Dalam duktus Wolffian janin, 5α-reduktase diekspresikan hanya setelah tahap
diferensiasi jenis kelamin lakilaki yang ambiseksual, kritis, sehingga testosteron itu sendiri,
bukan DHT, menyelamatkannya dari degenerasi (455, 456). Karena letaknya yang dekat
dengan testis, duktus Wolffii terpapar dengan konsentrasi testosteron lokal yang sangat
tinggi, sumber androgen yang tidak tersedia untuk organ yang menerima testosteron hanya
melalui sirkulasi perifer.Gambar 30). Pasien dengan insensitivitas androgen yang reseptor
androgennya mempertahankan aktivitas residual yang sangat rendah tetapi signifikan
memiliki fenotip wanita tetapi mempertahankan epididimis atau vas deferens (478).
Diferensiasi duktus Wolffian diprogram selama jendela waktu kritis, antara 15,5 dan 17,5 dpc
pada janin tikus. Karena reseptor androgen diekspresikan dalam stroma duktus Wolffian
tetapi tidak dalam epitel selama waktu ini, diferensiasi duktus Wolffian tampaknya
bergantung pada pensinyalan yang dimediasi androgen dari stroma ke epitel (479).

Kontrol penurunan testis

Androgen diperlukan untuk memediasi hilangnya ligamen suspensori kranial (480,
481) dan kemudian untuk fase penurunan testis inguinoscrotal. Mekanisme aksi androgenik
pada gubernaculum masih kontroversial. Androgen dapat bertindak melalui saraf
genitofemoral dan peptida terkait gen kalsitonin neuropeptida (482, 483). Jadi setiap kondisi
yang terkait dengan penurunan produksi atau aktivitas testis janin dapat mengganggu
penurunan testis.
Tahap pertama, transabdominal, penurunan testis dikendalikan oleh Insulin-like
factor 3 (INSL3), anggota superfamili hormon insulin/relaksin yang disekresikan oleh sel
Leydig, memberi sinyal melalui reseptor berpasangan protein G LGR8, sekarang dikenal
sebagai keluarga relaksin reseptor peptida 2 (RXFP2) (173, 484). INSL3 bertindak dengan
menginduksi perkembangan gubernaculum testis pada pria. Mutasi INSL3 telah terdeteksi
pada pasien kriptorkismus (485), sama halnya dengan penghapusan Rxfp2 yang ditargetkan
ke sel gubernakular mesenkimal menyebabkan kriptorkismus tinggi pada tikus
(486).Perawatan DES prenatal, yang terkait dengan kriptorkismus, mengganggu ekspresi
Insl3 pada testis tikus dan mengganggu perkembangan gubernakular (487).

GAMBAR 30 Peran masing-masing testosteron (T) dan dihidrotestosteron

(DHT) dalam diferensiasi jenis kelamin.
Fisiologi androgen normal pada mamalia. Testosteron dan dihidrotestosteron
diasumsikan bekerja dengan mengikat protein reseptor yang sama dan membentuk
kompleks hormon-reseptor dengan konfigurasi alosterik yang berbeda. Singkatan:
AR, reseptor androgen; 17β-HSD3, 17βhidroksisteroid dehidrogenase tipe 3; LHR,
reseptor hormon luteinizing; 5α-R2, steroid 5α-reduktase tipe 2.

KONTROL HORMONAL DIFERENSIASI WANITA: Estrogen, Dietilstilbestrol,

Xenoestrogens
Kesimpulan bahwa hormon ovarium tidak diperlukan untuk perkembangan wanita
dari saluran reproduksi wanita (41, 42) didukung oleh perkembangan fenotip wanita dari
subjek 45,X atau 46,XY dengan aplasia gonad bilateral dan tikus knockout aromatase yang
tidak dapat mensintesis estrogen. . Namun, paparan estrogen yang tidak tepat jelas
merugikan. Ilustrasi paling tragis dari toksisitas estrogen adalah « kisah DES ».
Dietilstilbestrol (DES), suatu estrogen sintetik, secara luas diberikan kepada wanita hamil
pada awal tahun 1940-an dengan harapan dapat mencegah aborsi. Belakangan diketahui
bahwa keturunan perempuan menunjukkan kelainan parah pada saluran reproduksi:
adenokarsinoma sel bening vagina, adenosis vagina dan metaplasia skuamosa, bubungan
transversal vagina dan malformasi struktural serviks dan uterus (488, 489).
Bahan kimia lingkungan yang memberikan efek merusak pada sumbu endokrin
disebut pengganggu endokrin. Dengan mengikat reseptor hormon nuklir mereka dapat
mempengaruhi diferensiasi seksual. Paparan xenoestrogen yang tidak diatur seperti
bisphenol A sekarang diduga menyebabkan terjadinya kriptorkismus dan hipospadia (490-
492). Phtalates juga berdampak buruk pada diferensiasi pria dengan meningkatkan ekspresi
COUP-TFII, sebuah faktor transkripsi yang menekan enzim steroidogenik (493). Bukti dari
penelitian pada hewan menunjukkan bahwa paparan lingkungan terhadap bahan kimia
pengganggu endokrin setidaknya sebagian bertanggung jawab (diulas dalam (494, 495).
Phtalates dapat bertindak sebagai pseudo-estrogen (biphenol A, alias BPA) atau sebagai
antiandrogen (diethylhexylphtalate, alias DEHP) ( 496); namun kehati-hatian diperlukan
untuk interpretasi studi hewan karena perbedaan spesies. Pada testis manusia, sel benih
tampak paling rentan terhadap kerusakan oleh ftalat (497). Atrazin, herbisida yang banyak
digunakan di Amerika Serikat, menghilangkan maskulinisasi gonad jantan dan mengurangi
jumlah sperma dengan mengganggu enzim fosfodiesterase dan SF1 (498)-(486).Perawatan
DES prenatal, yang terkait dengan kriptorkismus, mengganggu ekspresi Insl3 pada testis
tikus dan mengganggu perkembangan gubernakular (487).

KESIMPULAN
Sejumlah besar hormon dan faktor pertumbuhan terlibat dalam penentuan dan
diferensiasi jenis kelamin, menjadikannya salah satu proses perkembangan yang paling baik
dipelajari. Pengungkapan jalur genetik aktif menuju perkembangan ovarium telah
membalikkan dogma jalur default menuju diferensiasi gonad wanita. Untuk saat ini, hormon
testis mempertahankan keunggulannya dalam memodelkan saluran reproduksi, tetapi siapa
yang tahu kejutan apa yang akan terjadi di masa depan?