Machine Translated by Google

nutrisi
Artikel

Efek Jangka Panjang dari Suplementasi Vitamin D di

Anak Obesitas Selama Penurunan Berat Badan Terintegrasi
Program—Kebutaan Ganda Diacak
Uji Coba Terkendali Plasebo

Michaÿ Brzezi nski 1,2, *, Agnieszka Jankowska 1, Magdalena Sÿomi nska-Fr aczek 3
,
Paulina Metelska 2,4, Piotr Wi´sniewski 5, Piotr Socha 6 dan Agnieszka Szlagatys-Sidorkiewicz1
1
Departemen Pediatri, Gastroenterologi, Alergi dan Nutrisi Anak, Medical University of
Gda nsk, 80–803 Gda nsk, Polandia; ajankowska@gumed.edu.pl (AJ);
agnieszka.szlagatys-sidorkiewicz@gumed.edu.pl (AS-S.)
2
Departemen Kesehatan Masyarakat dan Kedokteran Sosial, Universitas Kedokteran Gdansk, 80–210 Gda nsk, Polandia;
metelska.paulina@gumed.edu.pl
3
Departemen Pediatri, Pusat Medis Copernicus, 80-462 Gda nsk, Polandia; madds@wp.pl
4
“6–10–14 untuk Kesehatan”–Pusat Klinik Universitas, 80-952 Gda nsk, Polandia
5
Departemen Endokrinologi dan Penyakit Dalam, Universitas Kedokteran Gdansk, 80–952 Gda nsk, Polandia;
piotr.wisniewski@gumed.edu.pl
6
Departemen Gastroenterologi, Hepatologi dan Gangguan Makan, The Children's Memorial Health
Institut, 04–730 Warszawa, Polandia; p.socha@ipczd.pl
* Korespondensi: brzezinski@gumed.edu.pl; Telp.: +48-501-762-172

Diterima: 24 Maret 2020; Diterima: 13 April 2020; Diterbitkan: 15 April 2020

Abstrak: Latar Belakang: Vitamin D dipelajari dalam kaitannya dengan kemungkinan dampaknya terhadap massa tubuh
pengurangan dan perubahan metabolisme pada orang dewasa dan anak-anak dengan obesitas namun tidak ada penelitian
menilai dampak suplementasi vitamin D selama program manajemen berat badan di
anak-anak dan remaja. Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menilai pengaruh vitamin selama 26 minggu
Suplementasi D pada anak-anak yang kelebihan berat badan dan obesitas yang menjalani perawatan terpadu selama 12 bulan
program penurunan berat badan pada pengurangan massa tubuh, komposisi tubuh dan kepadatan mineral tulang. Metode:
Sebuah uji coba terkontrol plasebo acak double-blind. Pasien dengan defisiensi vitamin D (<30 ng/ml kadar
vitamin D) berusia 6-14, berpartisipasi dalam program manajemen berat badan multidisiplin secara acak
dialokasikan untuk menerima vitamin D (1200 IU) atau plasebo selama 26 minggu pertama intervensi. Hasil:
Dari 152 pasien yang memenuhi syarat, 109 (72%) menyelesaikan siklus penuh empat kunjungan yang dijadwalkan di
program. Tidak ada perbedaan dalam tingkat perubahan BMI (indeks massa tubuh) – baik BMI mentah maupun
Sentil BMI. Meskipun pengurangan persentil BMI lebih besar pada kelompok vitamin D vs plasebo
(ÿ4,28 ± 8,43 vs. 2,53 ± 6,10) perbedaannya tidak signifikan secara statistik (p = 0,319). Demikian pula
pengurangan massa lemak — dinilai baik menggunakan bioimpedansi dan DEXa tercapai, namun perbedaannya
antara kelompok tidak signifikan secara statistik. Kesimpulan: Studi kami mengiklankan hasil yang substansial
mendukung tesis tentang tidak ada pengaruh suplementasi vitamin D terhadap penurunan berat badan pada anak

dan remaja dengan kekurangan vitamin D yang menjalani program manajemen berat badan.

Kata kunci: vitamin D; kegemukan; penurunan berat badan; komposisi tubuh

1. Perkenalan

Prevalensi kelebihan berat badan dan obesitas di seluruh dunia meningkat baik pada orang dewasa maupun anak-anak [1,2]. Dia
diamati di semua benua, dengan beban tertinggi pada mereka yang berasal dari sosioekonomi dan pendidikan yang lebih rendah
kelompok [1,3]. Obesitas antara lain dikaitkan dengan berbagai gangguan metabolisme, seperti:

Nutrisi 2020, 12, 1093; doi:10.3390/nu12041093 www.mdpi.com/journal/nutrients

Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 2 dari 15

resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan gangguan toleransi glukosa, glukosa plasma puasa abnormal,
diabetes mellitus simptomatik, gangguan lipid dan gangguan kardiovaskular, yaitu hipertensi arteri [4-6].
Obesitas sendiri bertanggung jawab untuk peningkatan yang signifikan dalam risiko kematian pada
populasi umum dengan [7]. Mengingat tingginya risiko komplikasi akibat obesitas pada masa kanak-
kanak, implementasi awal program intervensi tampaknya sangat penting, karena pada anak-anak dan
remaja ini adalah intervensi pilihan pertama, meskipun dengan efektivitas yang terbatas [8]. Beberapa
penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa program penurunan berat badan multidisiplin yang
terintegrasi, yang mencakup keluarga anak juga, adalah yang paling efektif [9-11]. Pengurangan massa
lemak dikaitkan dengan normalisasi parameter metabolik, seperti penanda inflamasi, profil lipid, resistensi
insulin dan tekanan darah arteri [12-14]. Oleh karena itu, intervensi dini dan efisien meningkatkan
kemungkinan untuk tetap sehat di masa depan. Karena intervensi farmakologis dan bedah pada anak-
anak terbatas [15-17], percobaan mencari zat yang mendukung intervensi gaya hidup dijalankan, melihat
beberapa suplemen makanan yang berbeda, miliknya (teh hijau, yerba mate), DHA (asam docosahexaenoic) antara lain [1
Vitamin D juga dipelajari dalam kaitannya dengan kemungkinan dampaknya pada pengurangan massa tubuh dan perubahan metabolisme
pada orang dewasa dan anak-anak dengan obesitas [23,24].
Peran vitamin D dalam metabolisme energik telah ditekankan baru-baru ini. Anak-anak obesitas sering hadir dengan konsentrasi
darah rendah vitamin D [25-27]. Ini mungkin hasil dari asupan makanan yang lebih rendah dari vitamin ini oleh orang gemuk di satu sisi, dan
aktivitas fisik di luar ruangan yang kurang di sisi lain [28-30]. Selain itu, persentase massa lemak yang lebih tinggi dikaitkan dengan
konsentrasi vitamin D dalam darah yang lebih rendah, yang mungkin, setidaknya sebagian, disebabkan oleh penyerapannya di jaringan
adiposa [ 31]. Percobaan hewan dengan vitamin D berlabel menunjukkan bahwa vitamin ini terakumulasi dalam jaringan adiposa dan
perlahan-lahan dilepaskan ke darah [32].

Akibatnya, kekurangan vitamin D pada anak obesitas tampaknya terkait dengan peningkatan risiko yang signifikan dari banyak
gangguan metabolisme yang terkait dengan obesitas, seperti resistensi insulin, hiperinsulinemia, gangguan toleransi glukosa, glukosa
plasma puasa abnormal, diabetes mellitus simtomatik, gangguan lipid. dan morbiditas kardiovaskular, yaitu hipertensi arteri [5,6].

Ada sejumlah studi observasional yang menunjukkan peran substansial dari kekurangan vitamin D dalam
mengembangkan sindrom metabolik dan komplikasi obesitas lainnya [33-35]. Namun, kami kekurangan
studi intervensi untuk menghubungkan pengamatan ini untuk menunjukkan hubungan sebab akibat.
Dalam penelitian ini kami ingin menilai pengaruh suplementasi vitamin D selama 26 minggu pada anak-anak yang kelebihan berat
badan dan obesitas yang menjalani program penurunan berat badan terpadu selama 12 bulan terhadap pengurangan massa tubuh,
komposisi tubuh dan kepadatan mineral tulang [36].

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Informasi rinci tentang protokol penelitian, peserta dan desain program intervensi telah diterbitkan
sebelumnya [36]. Semua peserta studi direkrut dari program “6–10–14 untuk Kesehatan” yang dijalankan
oleh Pusat Klinis Universitas di Gdansk, Polandia. Program ini adalah program intervensi multidisiplin
yang didedikasikan untuk anak-anak berusia 6-15 tahun dan orang tua mereka. Semua anak sekolah di
Gdansk yang berusia 6-15 tahun disaring dalam interval 3-4 tahun oleh tim khusus (dokter anak dan
atau perawat). Semua anak dengan BMI centile di atas 85th centile diundang ke program “6–10–14
untuk Kesehatan”. Semua peserta program “6–10–14 untuk Kesehatan” dan anggota keluarga mereka
(orang tua/pengasuh) ditawarkan intervensi terintegrasi selama 12 bulan, termasuk konseling medis
individu (pediatrik), diet, aktivitas fisik, dan konseling psikologis, selama satu pertemuan ( 4 x 20–25 menit).
Intervensi ini ditawarkan kepada semua peserta dalam skema 0–3–6–12 bulan.

2.1. Desain Percobaan

Uji coba terkontrol plasebo double-blind. Pasien dengan defisiensi vitamin D (<30 ng/ml tingkat
vitamin D) yang berpartisipasi dalam program berat badan multidisiplin diacak menjadi dua kelompok
(rasio 1:1): menerima vitamin D (1200 IU) atau plasebo selama 26 minggu pertama intervensi.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 3 dari 15

Kami berhipotesis bahwa suplementasi dengan vitamin D pada anak-anak obesitas yang menunjukkan serum
25(OH)D3 rendah selama program penurunan berat badan dapat secara positif mempengaruhi indeks massa tubuh (BMI),
massa otot, massa tulang dan kepadatan mineral dan penanda biokimia komplikasi metabolik yang berhubungan dengan
obesitas dibandingkan dengan plasebo.
Penelitian dilakukan di Departemen Pediatri, Gastroenterologi Anak, Alergi dan Nutrisi Anak,
Universitas Kedokteran Gdansk dan dalam kerangka Program Intervensi “6–10–14 untuk Kesehatan”,
Pusat Klinis Universitas di Gdansk.

2.2. Peserta

Peserta yang memenuhi syarat adalah anak-anak berusia 6, 9–11 dan 14, menurut protokol program “6–10–14 untuk
Kesehatan”: Kriteria inklusi: kelebihan berat badan (BMI 85 < persentil ke-95) atau obesitas (BMI persentil ke-95), diidentifikasi
berdasarkan parameter antropometrik menggunakan grafik sentil referensi Polandia— proyek OLAF [37]; konsentrasi
darah 25(OH)D3 < 30 ng/ml; persetujuan tertulis dari pengasuh hukum.

Kriteria eksklusi: Kondisi kronis (asma atau alergi, penyakit radang jaringan ikat, gangguan gastrointestinal, penyakit
ginjal dan hati, gangguan metabolisme tulang); kontraindikasi untuk pemberian vitamin D; pemberian preparat yang
mengandung vitamin D, kalsium, atau hormon steroid selama tiga bulan sebelum penelitian.

2.3. Persetujuan dan Persetujuan Etika untuk Berpartisipasi

Studi ini disetujui oleh Komite Bioetika Independen untuk Penelitian Ilmiah di Universitas
Kedokteran Gdansk, Polandia, [NKBBN/130–206/2015] tertanggal 25.05.2015. Orang tua/pengasuh
memberikan persetujuan tertulis mereka sebelum dimulainya prosedur studi. Protokol penelitian
ditinjau sejawat oleh komisi independen pendukung keuangan (Fundacja Nutricia), selama proses aplikasi hibah.
Nomor registrasi percobaan: NCT 02828228; tanggal pendaftaran percobaan: 8 Juni 2016 terdaftar di: ClinicalTrials.gov.

2.4. Prosedur Studi

Masa studi mencakup empat janji temu dalam program manajemen obesitas “6–10–14 untuk Kesehatan” pada tanda
bulan 0, 3, 6 dan 12. Semua kunjungan termasuk pertemuan individu dengan dokter anak, ahli gizi, spesialis aktivitas fisik dan
psikolog. Semua pasangan anak/orang tua mengadakan pertemuan individu dengan keempat spesialis—satu demi satu.
Informasi rinci tentang program ini dapat ditemukan di publikasi sebelumnya [36]. Selama janji pertama, pengasuh semua anak
diminta untuk memberikan persetujuan tertulis kepada anak yang mengambil bagian dalam persidangan. Penolakan untuk
berpartisipasi dalam percobaan tidak mempengaruhi partisipasi dalam program manajemen obesitas intervensi. Anak-anak
dengan konsentrasi darah rendah 25(OH)D3 (<30 ng/ml) dirujuk untuk DXA (dual-energi x-ray absorptiometry) dalam waktu
dua minggu sejak kunjungan awal.

Subyek yang terdaftar secara acak ditugaskan ke salah satu dari dua kelompok menggunakan komputer yang dihasilkan
tabel pengacakan. Kemudian peserta secara acak ditugaskan ke salah satu dari dua kelompok percobaan:

• KELOMPOK I (Kelompok Vitamin D): intervensi medis, intervensi ahli gizi, psikolog dan spesialis pendidikan jasmani,
pendidikan orang tua + pemberian vitamin D3 oral (1200 iu setiap hari) selama 26 minggu

• KELOMPOK II (kelompok Plasebo): intervensi medis, intervensi ahli gizi, psikolog dan spesialis pendidikan jasmani,
pendidikan orang tua + pemberian plasebo oral setiap hari selama 26 minggu.

Bagan garis waktu studi ditunjukkan pada Gambar 1.

Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 4 dari 15

Nutrisi 2020, 12, x UNTUK TINJAUAN SEJATI 4 dari 15

Gambar 1. Garis waktu pasien dalam penelitian.

Gambar 1. Garis waktu pasien dalam penelitian.

2.5. Pengacakan dan Pembutaan

2.5. Pengacakan dan Pembutaan
Daftar pengacakan dibuat oleh Kantor Penelitian Klinis dan Ilmiah, Universitas
Daftar pengacakan dibuat oleh Kantor Penelitian Klinis dan Ilmiah, Pusat Klinis Universitas (OCSR
UCK), tanpa keterlibatan klinis dalam uji coba, melalui program komputer
Pusat Klinis (OCSR UCK), tanpa keterlibatan klinis dalam uji coba, melalui program komputer (StatsDirect)
dengan rasio alokasi 1:1 dan dengan blok 6. Urutan alokasi disembunyikan
(StatsDirect) dengan rasio alokasi 1:1 dan dengan blok 6. Urutan alokasi berasal dari peneliti yang
bertanggung jawab untuk mendaftarkan dan menilai peserta. Sepanjang durasi
disembunyikan dari peneliti yang bertanggung jawab untuk mendaftarkan dan menilai peserta. Sepanjang
penelitian, semua peneliti, peserta, penilai hasil, dan analis data dibutakan
durasi penelitian, semua peneliti, peserta, penilai hasil, dan analis data adalah pengobatan yang ditugaskan.
Alokasi ke kelompok dan distribusi obat/plasebo dilakukan oleh
buta terhadap pengobatan yang diberikan. Alokasi ke kelompok dan distribusi obat/plasebo adalah
peneliti independen
dilakukan (MS-F)
oleh peneliti yang tidak
independen terlibat
(MS-F) yanglangsung dalam
tidak terlibat program
langsung intervensi.
dalam program intervensi.

2.6. Pemberian Perawatan dan Penilaian Kepatuhan

2.6. Pemberian Pengobatan dan Penilaian Kepatuhan
Kedua
Keduapengobatan
perawatanstudi:
studi:vitamin
vitaminDD(1200
(1200IU)
IU)dan
danplasebo
plasebodisediakan
disediakanoleh
olehperusahaan
perusahaan (Sequoia) dalam
kapsul dan paket
(Sequoia) yang
dalam identikdan
kapsul (5 kapsul dalam
kemasan satuidentik
yang blister, (5
6 blister
kapsul dalam kotak).
dalam satu Himpunan 7
blister, 6 blister dalam satu
kotak). Set(6
7 kotak kotak (6 bulan
bulan pengobatan)
pengobatan) disiapkan
disiapkan dan dan dibutakan
dibutakan oleh
oleh Kantor
Kantor PenelitianKlinis
Penelitian Klinisdan
dan Ilmiah,
Ilmiah,
Pusat Pusat Klinis Universitas.
Klinik Universitas. PengobatanPengobatan studi
studi dibagikan olehdibagikan oleh
peneliti pada penelitipendaftaran.
kunjungan pada kunjungan pendaftaran.
Pada
Padakunjungan terakhirsetset
kunjungan terakhir lepuh
lepuh dandan
kotakkotak diambil
diambil dari pasien.
dari pasien. Jumlah
Jumlah kapsul yang tersisa
didokumentasikan
untuk menilai
kapsul yang kepatuhan.
tersisa didokumentasikan untuk menilai kepatuhan.

2.7. Ukuran
2.7. UkuranHasil
Hasil

Titik
Titikakhir
akhirprimer: Perubahan
primer: Perubahan BMI,
BMI, persentil
persentil BMI BMI setelah
setelah 26 minggu
26 minggu suplementasi
suplementasi vitamin D.vitamin D.
Titik
Titikakhir
akhirsekunder: perubahan
sekunder: perubahan komposisi
komposisi tubuh
tubuh dan kepadatan
dan kepadatan mineralmineral tulang
tulang dan dan
tingkat tingkat
vitamin vitamin D
D setelah
26 minggu suplementasi
suplementasi vitamin
vitamin D. Selain D. Selain
itu, kami itu, perubahan
menilai kami menilai perubahan
kadar darah tingkat darah setelah 26 minggu
vitamin
vitamin D.D.

2.8.2.8.
Ukuran sampel
Ukuran sampel

Asumsi probabilitas
probabilitas kejadian (setidaknya
kejadian (setidaknya 10% pengurangan
10% pengurangan BMI awal
BMI awal selama selama
tindak tindak lanjut Asumsi
lanjut)
periode) pada 0,85 dan 0,6 untuk kelompok eksperimen dan kontrol, masing-masing,
minimum ) masing-masing pada 0,85 dan 0,6 untuk kelompok eksperimen dan kontrol, ukuranperiodesampel
ukuranminimum
sampel
memberikan
diperkirakan kekuatan kekuatan
memberikan statistik 0,9 untuk 0,9
statistik alfauntuk
samaalfa
dengan
sama0,05 atau 0,05
dengan lebihatau
rendah dan
lebih beta sama
rendah dengan
dan beta sama0,1 atau lebih
dengan rendah
0,1 atau lebih rendah diperkirakan
pada 130 (65 per kelompok).
pada 130 (65 per kelompok).

2.9. Analisis statistik

Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 5 dari 15

2.9. Analisis statistik

Distribusi normal variabel kontinu diverifikasi dengan uji Shapiro-Wilk. Deskriptif

statistik disajikan sebagai mean atau median dan standar deviasi dari mean. antar kelompok
perbandingan dilakukan dengan menggunakan uji Mann-Whitney U. Tes nonparametrik dipilih
karena banyaknya tes Shapiro yang signifikan, yang digunakan untuk asumsi normalitas
penilaian. Semua uji statistik dua sisi dan dilakukan pada tingkat signifikansi 5%.
Semua analisis dilakukan atas dasar niat-untuk-mengobati, di mana semua peserta dalam percobaan adalah:
dianalisis sesuai dengan intervensi yang ditugaskan kepada mereka, hanya menganalisis peserta yang
menyelesaikan seluruh program intervensi manajemen berat badan. Analisis statistik dilakukan
dengan Statistica 13 (TIBCO Software Inc., Tulsa, USA 2017).

3. Hasil

Setelah memperoleh dan memverifikasi kebenaran data yang direkam (diperiksa silang dengan sumber)
data 30% pasien), data didekodekan sesuai dengan protokol yang diterima dari OCSR UCK
di Gdansk.
Setelah decoding, analisis lengkap data antropometri yang tersedia dan hasil densitometri
pemeriksaan dilakukan untuk pasien yang dibagi menjadi beberapa kelompok—menerima plasebo dan vitamin D.
Sebanyak 170 pasien memenuhi syarat untuk pendaftaran dalam penelitian selama periode pendaftaran. Jumlah
dari 152 pasien akhirnya dimasukkan dalam penelitian (n = 8 — tidak ada persetujuan orang tua, n = 10 — vitamin D
asupan selama tiga bulan sebelum penelitian). Selanjutnya pasien secara acak ditugaskan untuk
kelompok: 67 untuk kelompok plasebo dan 85 untuk kelompok Vitamin D. Dari 152 pasien yang memenuhi syarat, 109
(72%) menyelesaikan siklus penuh empat kunjungan yang dijadwalkan dalam program. Pada kelompok plasebo, 64 pasien
menyelesaikan fase aktif suplementasi 26 minggu, 53 menyelesaikan perawatan komprehensif
program (durasi 52 minggu).
Alur pasien ditunjukkan pada Gambar 2.
Data demografi dan klinis dasar untuk kedua kelompok disajikan pada Tabel 1.

Tabel 1. Data antropometrik dan klinis dasar kelompok yang diteliti (vitamin D dan plasebo) pada kunjungan 1.

vitamin D (n = 85) plasebo (n = 67)

Rata-rata ± SD (95% CI) Rata-rata ± SD CI (–95%) P

umur (tahun) 11,10 ± 2,84 10.49-11.72 10,70 ± 3,13 9,92-11,47 0,389

massa tubuh (kg) 59,01 ± 21,04 54.47-63.55 56,89 ± 20,08 52,00-61,9 0,706
tinggi badan (cm) 150,79 ± 16,69 147,19-154,39 149,31 ± 18,29 144,85-153,77 0,660
BMI 24,97 ± 4,12 24.08–25.86 24,53 ± 3,57 23.66–25.41 0,759
Sentil BMI 95,18 ± 3,24 94,49–95,88 95,23 ±3,43 94,41–96,06 0.812

tidak. gadis di 46 38 0.827

kunjungi 1

% perempuan di 54,12% 56,72%

kunjungi 1

p <0,05 analisis uji Mann-Whitney U.

Machine Translated by Google

,
Nutrisi Nutrisi 2020 2020, 12, 12, 1093
x UNTUK TINJAUAN BERSAMA 6 dari 15 6 dari 15

Jumlah pasien yang memenuhi syarat

n=170

Pasien yang dikecualikan

n = 18

n=8 – kurangnya persetujuan

n=10 – Suplementasi vitamin D

dalam 6 bulan terakhir

Jumlah pasien yang diikutsertakan dalam penelitian

n=152

Jumlah pasien di Jumlah pasien di

kelompok plasebo
Kelompok vitamin D

n=67 n=85

Berhenti
Berhenti
n=14
n=29
• 1– rambut rontok
• 1– sakit perut
• 1 – muntah
• 1 – kulit kering
Jumlah pasien
• 1 – alergi
Jumlah pasien • 1 – alergi yang telah menyelesaikan
• 11 – pengunduran diri
yang telah menyelesaikan • 26 – pengunduran diri
dari belajar –vitamin D
studi –kelompok plasebo dari
kelompok
intervensi
n=53 intervensi n=56
program
2x antropometri program 2x antropometri
ukuran – 53
ukuran – 56
2x DXA - 47
2x DXA - 48
2x 25(OH)D darah
2x 25(OH)D darah
tingkat – 43
tingkat – 45

Gambar 2. Diagram alir pasien dalam penelitian

Gambar 2. Diagram alir pasien dalam penelitian

Data demografi dan klinis dasar untuk kedua kelompok disajikan pada Tabel 1.
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok vitamin D dan plasebo pada
awal studi.
Perbedaan antara kelompok dalam hal titik akhir utama kemudian dinilai.
Hasil uji antropometri dasar dan konsentrasi 25(OH)D ditunjukkan pada Tabel 2.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 7 dari 15

Tabel 2. Hasil uji antropometri dasar dan konsentrasi 25(OH)D pada kelompok yang diteliti.

vitamin D plasebo
Variabel
Tidak Berarti ± SD 95% CI Tidak Rata-rata ± 95% CI P

kunjungan BMI 1 85 24,97 ± 4,12 24.08–25.86 67 24,53 ± 3,58 23,66–25,41 0,759

Kunjungan BMI 56 24,33 ± 3,97 – 23.27–25.39 53 24,68 ± 3,46 23,73–25,64 0,479
4 Kunjungan BMI 4-1 56 0,46 ± 1,80 0.94–0.03 53 0,11 ±1,84 0,40–0,61 0,203
BMI centile 1 kunjungan 85 95,18 ± 3,22 94,49–95,88 67 95,23 ± 3,39 94,41–96,06 0,812
BMI centile 4 kunjungan 56 90,91 ± 9,40 88,39–93,43 53 92,64 ± 7,53 90,56–94,71 0.303
di BMI centiles kunjungan 4-1 56 4,28 ± 8,43 6,54–ÿ2,03 53 2,53 ± 6,10 4,21–ÿ0,85 0,319
25 (OH) D tingkat kunjungan 1 85 19,35 ± 5,46 18.16–20.55 66 19,79 ± 5,15 18,52–21,06 0,622 *
Kunjungan tingkat 25 (OH) D 45 24,99 ± 5,54 23.33–26.66 43 18,3 ± 6,70 16,25–20,37 0,000 *
4 25 (OH) kunjungan tingkat 4-1 45 6,06 ± 5,80 4.32–7.81 43 2,40 ± 5,97 4,24–ÿ0,57 0,000 *

p <0,05 uji Mann-Whitney U, * uji t-siswa untuk sampel independen.

Hasil pengukuran impedansi bioelektrik ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3. Hasil pengukuran impedansi bioelektrik pada kelompok yang diteliti.

vitamin D plasebo
Variabel
Tidak Berarti CI (–95%) Tidak Berarti CI (–95%) P

BI_FM (kg) kunjungan 1 82 18,32 ± 8,01 16.56–20.08 64 17,80 ± 7,30 15,97–19,62 0,820

Kunjungan BI_FM (kg) 55 18,29 ± 8,07 16.11–20.47 53 18,13 ± 7,18 16,15–20,11 0,907

4 Kunjungan BI_FM (kg) 4–1 54 0,11 ± 4,09 1.23–1.00 51 0,01 ± 4,01 1.11–1.14 0.890
BI_FM (%) kunjungan 1 54 31,15 ± 4,90 29.81–32.48 51 31,23 ± 5,91 29,57–32,89 0,741
BI_FM (%) kunjungan 54 29,57 ± 6,03 27.92–31.21 51 29,39 ± 6,95 27.44–31.35 0.889*
4 BI_FM (%) kunjungan 4–1 54 1,58 ± 4,04 2.68–0.47 51 1,83 ± 4,56 3.12–ÿ0.55 0.951

BI_MM (kg) kunjungan 1 82 38,46 ± 14,00 35.39–41.54 64 37,10 ± 13,65 33,69–40,51 0,586

BI_MM (kg) kunjungan 4 56 40,12 ± 12,85 36.68–43.56 53 40,80 ± 12,92 37,24–44,36 0,886

BI_MM (kg) kunjungan 4–1 55 2,45 ± 2,57 1,75–3,14 51 3,33 ± 2,75 2.56–4.10 0,091 *
BI_MM (%) kunjungan 1 82 65,69 ± 5,39 64.50–66.87 64 65,48 ± 5,03 64.22–66.73 0.350
BI_MM (%) kunjungan 4 56 66,63 ± 5,68 65.11–68.16 53 66,81 ± 6,52 65.01–68.61 0,896
BI_MM (%) kunjungan 4–1 55 1,42 ±4,02 0,33–2,51 51 1,48 ± 3,72 0,43–2,53 0,949

p <0,05 uji Mann-Whitney U, * uji t-siswa untuk sampel independen. BI— bioimpedansi , FM—massa lemak, –
delta-perbedaan, MM-massa otot.

Hasil pengukuran dual X-ray absorptiometry (DXA) disajikan pada Tabel 4.

Tabel 4. Hasil pengukuran dual X-ray absorptiometry (DXA) pada kelompok yang diteliti.

Vitamin D plasebo
Tidak Berarti CI (–95%) Tidak Berarti CI (–95%) P

Sp BMD kunjungan 1 83 0,76 ± 0,18 0,72–0,80 67 0,74 ± 0,18 0,70–0,79 0,447

Sp BMD kunjungan 47 0,82 ± 0,19 0,76–0,87 47 0,80 ± 0,19 0,75–0,86 0,623

4 di Sp BMD kunjungan 4-1 47 0,04 ± 0,04 0,03–0,06 47 0,06 ± 0,04 0,05–0,08 0,025 *
Kunjungan BMD TBLH 1 83 0,87 ± 0,14 0,84–0,90 67 0,86 ± 0,15 0,82–0,89 0,672
Kunjungan BMD TBLH 4 48 0,91 ± 0,14 0,87–0,95 47 0,90 ± 0,15 0,86–0,94 0,740
dalam kunjungan BMD TBLH 4-1 48 0,04± 0,03 0,04–0,05 47 0,04 ± 0,03 0,03–0,05 0,504*

Kunjungan TFM (kg) 83 25,18 ± 9,76 23.05–27.31 67 24,29 ± 9,08 22.08–26.51 0.652

1 TFM (kg) kunjungan 48 25,17 ± 8,72 22.63–27.70 – 47 25,07 ± 8,96 22,44–27,70 0,959*
4 kunjungan TFM 4-1 48 0,73 ±4,55 0.59–2.05 47 0,68 ± 4,96 –0,77–2,14 0,734

kunjungan TLM (kg) 1 83 32,52 ± 4,55 30.04–34.99 67 31.41– 31,83 ± 10,94 29,16–34,50 0,823

TLM (kg) kunjungan 4 48 34,41 ± 10,33 37.42 47 42.35–44.57

47 34,48 ± 12,19 30,90–38,06 0,976 *
TFM (%) kunjungan 1 48 43,46 ± 3,82 40.35–43.43 47 -2.77– 43,30 ± 4,42 42.00–44.60 0.847
TFM (%) kunjungan 4 48 41,89 ± 5,29 – 0.38 47 55.43–57.6547 42,32 ± 5,50 – 40,71–43,94 0,695
kunjungan TFM (%) 4-1 48 1,57 ± 4,12 56.57–59.65 47 47 0,98 ± 3,97 –2,14–0,19 0,472 *
kunjungan TLM (%) 1 48 56,54 ± 3,82 56,70 ± 4,42 55.40–58.00 0.847
Kunjungan TLM (%) 4 48 58,11 ± 5,29 57,68 ± 5,50 56,06–59,29 0,695
dalam kunjungan TLM (%) 4-1 48 1,57 ± 4,12 0,38–2,77 0,98 ± 3,97 –0,19–2,14 0,472

p <0,05 Uji Mann–Whitney U, * uji t-siswa untuk sampel independen. Sp—tulang belakang, BMD—kepadatan mineral tulang,
—delta–difference, TBLH—total body less head, TFM—total massa lemak, TLM—total lean mass.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 8 dari 15

Kedua kelompok mengalami penurunan persentil BMI. Meskipun pengurangan lebih besar pada vitamin D
vs kelompok plasebo (-4,28 ± 8,43 vs -2,53 ± 6,10) perbedaannya tidak signifikan secara statistik (p = 0,319).
Demikian pula pengurangan massa lemak-dinilai baik menggunakan bioimpedansi dan DEXa dicapai,
namun perbedaan antara kelompok tidak signifikan secara statistik, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3 dan 4.
Analisis menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok hanya dalam 25(OH) D3
konsentrasi dalam pengukuran yang diambil setelah periode suplementasi (24,99 vs 16,25; p = 0,000)
dan perbedaan antara pengukuran kadar vitamin D kedua dan pertama (6,06 vs -4,24;
p = 0,000), dan dalam perbedaan antara pengukuran kedua dan pertama dari kepadatan mineral tulang di
tulang belakang (Sp BMD) (0,04 vs 0,06; p <0,0256). Perbedaannya lebih tinggi pada kelompok plasebo.
Tidak ada perbedaan antara kelompok plasebo dan kelompok vitamin D dalam pengurangan BMI,
Sentil BMI, jaringan lemak dalam kg, % jaringan lemak (dinilai baik dengan melakukan BIA dan densitometri
analisis).
Selain itu, kami telah melakukan analisis korelasi (koefisien korelasi peringkat Spearman)
antara kadar vitamin D pada Kunjungan 1 dan 4 dan perubahan kadar vitamin D antara ketergantungan kunjungan
pada beberapa variabel antropometri. Hasil disajikan pada Tabel 5.

Tabel 5. Hubungan antara kadar vitamin D dengan variabel antropometri.

25 (OH) D Tingkat Kunjungan 1 25 (OH) D Tingkat Kunjungan 4 25 (OH) Tingkat Kunjungan 4-1

BMI centile 1 kunjungan –0,088910 – –0,232998 – –0,066400

BMI centile 4 kunjungan 0,128452 0,297140 –0.147392
di BMI centiles kunjungan 4-1 –0,059634 –0.141315 –0.138827
BI_FM (%) kunjungan 1 –0,248164 –0,238226 –0,0201000
BI_FM (%) kunjungan –0.213330 –0.226632 –0,019981
4 BI_FM (%) kunjungan 4–1 0,073786 –0.013645 –0,058235
BI_MM (%) kunjungan 1 0,214256 0.202164 –0.005444
BI_MM (%) kunjungan 4 0.204376 – 0,233062 0,045692
BI_MM (%) kunjungan 4–1 0.077210 0,057706 0.107305
25 (OH) D tingkat kunjungan 1 1.000.000 0.322476 –0.426874
Kunjungan tingkat 25 (OH) D 0,322476 1.000.000 0,692743
4 25 (OH) kunjungan tingkat 4-1 -0,426874 0.692743 1.000.000
Kunjungan BMD TBLH 1 –0,357821 – –0.164349 – 0.102925
Kunjungan BMD TBLH 4 0,377036 0.222562 0,012532
dalam kunjungan BMD TBLH 4-1 0,079692 0.007924 –0,047583
TFM (%) kunjungi –0.177243 – –0,206046 – –0.111781
1 TFM (%) 0.035164 0,122583 –0,069020
kunjungi 4 di TFM (%) 0.174996 –0.008749 –0,047612
kunjungi 2-1 TLM (%) 0.177243 0.206046 0.111781
kunjungi 1 TLM (%) 0,035164 – 0,122583 0,06920
kunjungi 4 di TLM (%) 0,174996 0,008749 0,047612

kunjungi 4-1 koefisien korelasi peringkat Spearman; dicetak tebal ketika p <0,05, BI—bioimpedansi, FM—massa lemak, —delta-difference,
MM—massa otot, BMD—kepadatan mineral tulang, TBLH—total body less head, TFM—total massa lemak, TLM—total
massa ramping.

Hasilnya menunjukkan bahwa tidak ada korelasi penting antara sentil BMI awal dan
kadar vitamin D pada kunjungan pertama. Selain itu korelasi tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan dari
Perubahan BMI pada perubahan tingkat vitamin D setelah periode suplementasi. Ada yang signifikan
korelasi negatif (p <0,05) antara% massa lemak dan kadar vitamin D selama kedua kunjungan—yang
dapat mengkonfirmasi hubungan antara massa lemak dan kadar vitamin D dalam darah. Namun ini agak lemah
korelasi (–0,25 hingga –0,21). Selanjutnya, itu tidak dikonfirmasi dalam pengukuran DXA.

4. Diskusi

4.1. Pengaruh Suplementasi Vitamin D pada Pengurangan Massa Tubuh

Studi yang disajikan adalah percobaan acak pertama untuk menilai efek potensial dari suplementasi vitamin D
dalam pengurangan massa tubuh pada anak-anak yang kelebihan berat badan dan obesitas. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 9 dari 15

suplementasi vitamin D tidak memiliki pengaruh signifikan secara statistik, berpotensi penting secara klinis, pada
komposisi tubuh massa tubuh (BMI, BMI centile) atau kepadatan mineral tulang dibandingkan dengan kelompok
plasebo selama program manajemen obesitas terorganisir pada anak-anak.
Peran biologis vitamin D dalam etiopatogenesis sindrom metabolik merupakan isu yang menarik. Studi
sebelumnya yang dilakukan pada anak-anak mengungkapkan hubungan terbalik antara konsentrasi darah vitamin
D dan lingkar pinggang, tekanan darah sistolik, resistensi insulin, glukosa puasa, kolesterol total, trigliserida dan
kolesterol LDL, serta hubungan positif antara konsentrasi vitamin D dan kolesterol HDL. [25,38,39]. Tampaknya
vitamin D dapat mengganggu sekresi insulin baik secara langsung—mengikat reseptornya [VDR] pada sel pankreas ,
dan secara tidak langsung dengan memodulasi konsentrasi kalsium di ruang ekstraseluler [40].

Yang penting, hubungan positif antara konsentrasi vitamin D dan sensitivitas terhadap insulin diamati
pada anak-anak obesitas, bersama dengan hubungan terbalik antara tingkat vitamin ini dan konsentrasi
hemoglobin terglikasi (HbA1c) [41]. Suplementasi dengan vitamin D pada remaja obesitas mengakibatkan
penurunan resistensi insulin, sementara tingkat penanda inflamasi [CRP, TNF-ÿ, IL-6] tetap tidak berubah [42].
Sampai sekarang, sejauh pengetahuan kami, tidak ada penelitian yang dilakukan pada anak-anak atau remaja
mengenai efek suplementasi vitamin D pada pengurangan massa tubuh selama program modifikasi gaya hidup
yang terorganisir. Seperti yang kami sajikan, menambahkan dosis vitamin D 1200 IU/hari tidak menyebabkan
perubahan yang lebih tinggi pada BMI (BMI centile) atau massa lemak serta perubahan massa bebas lemak
pada anak-anak berusia 6-14 tahun. Perlu dikemukakan bahwa hasil yang disajikan menunjukkan bahwa
meskipun terjadi penurunan IMT pada kelompok vitamin D dibandingkan dengan kelompok plasebo (-0,46 ±
1,80 vs 0,11 ±1,84) dan BMI centiles juga menunjukkan penurunan yang lebih tinggi pada anak-anak yang
diberi suplemen vitamin D. (–4.28 ± 8.43 vs. –2.53 ± 6.10) tidak ada hasil yang signifikan secara statistik (p =
0,203 dan p = 0,319 masing-masing). Hasil serupa dapat ditemukan dalam pengukuran bioimpedansi, tetapi tidak pada penilaian D
Hasil yang disajikan akan disajikan sebagai valid secara klinis. Meskipun suplementasi selama 26 minggu ini
memiliki pengaruh pada tingkat konsentrasi darah 25(OH)D pada kelompok pengobatan aktif, hanya 6 dari semua
pasien yang mencapai tingkat di atas 30 ng/ml pada penilaian akhir (2 pada kelompok plasebo). ) 52 minggu
setelah dimulainya intervensi. Ini menunjukkan bahwa vitamin D berpotensi berdampak pada tingkat penurunan
berat badan tetapi mungkin karena rasio pengunduran diri atau ukuran sampel kami tidak dapat menunjukkan efek itu.
Seperti yang ditunjukkan oleh penelitian sebelumnya pada remaja dan orang dewasa, suplemen vitamin D
dosis rendah (~1000 IU/hari) atau dosis tinggi (hingga 300.000 IU/bulan) memiliki hasil yang sangat beragam dalam
mempengaruhi perubahan massa lemak, massa lemak bebas, atau massa otot. [43-45]. Data mengenai efek
suplementasi vitamin D pada massa tubuh/perubahan lemak tubuh terbatas pada studi dan meta-analisis/ulasan
mengenai orang dewasa dengan berbagai intervensi (penurunan berat badan medis, operasi bariatrik, diet rendah
kalori) digunakan bersama dengan vitamin D suplementasi. Selain itu, studi tersebut difokuskan untuk menemukan
dosis suplementasi yang optimal untuk mencapai tingkat vitamin D yang optimal (>30 ng/l) [44] atau menilai
hubungan tingkat vitamin dan lemak tubuh. Meta-analisis studi pada orang dewasa obesitas menunjukkan bahwa
meskipun ada dampak suplementasi vitamin D pada lemak tubuh, hasilnya tidak signifikan secara statistik [43].
Studi ini juga mengakui bahwa dampak suplementasi vitamin D pada pengurangan lemak tubuh memiliki efek linier
hingga 2000 IU/hari, tanpa manfaat dalam peningkatan dosis pada orang dewasa. Satu-satunya ulasan mengenai
dampak suplementasi vitamin D pada kepadatan mineral tulang difokuskan pada populasi umum—karena tidak ada
penelitian yang secara langsung berfokus pada anak-anak yang kelebihan berat badan/obesitas. Selain itu, tidak
ada sub-analisis yang dilakukan untuk menunjukkan efeknya tergantung pada massa tubuh. Winzenberg menyatakan
bahwa dampak suplementasi vitamin D dapat lebih tinggi pada anak-anak yang kekurangan vitamin D, tetapi
efeknya kecil—dalam kebanyakan penelitian, perbedaan rata-rata standar antar kelompok kecil (<0,3) [45]. Namun
semua tindakan ini hanyalah ukuran proksi untuk perubahan berat badan sebagai hasil utama dari suplementasi
vitamin D pada anak-anak/remaja yang obesitas. Untuk saat ini, tidak ada penelitian yang menunjukkan efektivitas
strategi tersebut untuk mendukung pengurangan lemak tubuh selama proses intervensi jangka panjang.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 10 dari 15

4.2. Pengaruh Suplementasi Vitamin D pada Kepadatan Mineral Tulang Selama Penurunan Berat Badan

Efek metabolik dari obesitas pada pertumbuhan dan pematangan tulang masih belum sepenuhnya dipahami.
Selain itu, hasil penelitian sebelumnya yang menganalisis massa dan kepadatan tulang pada individu obesitas sangat
tidak meyakinkan. Sementara beberapa penulis mengklaim penurunan massa tulang relatif terhadap berat badan [46],
yang lain tidak mendokumentasikan perbedaan yang signifikan dalam kepadatan mineral tulang [47] atau menunjukkan
peningkatan massa tubuh dan ukuran tulang pada anak-anak obesitas, remaja dan orang dewasa. Peningkatan massa
dan kepadatan tulang yang diamati pada individu obesitas diduga sebagai respons terhadap beban mekanis yang lebih
besar, pengaruh langsung leptin atau peningkatan aktivitas enzimatik aromatase [48,49]. Namun demikian, obesitas
secara nyata meningkatkan risiko patah tulang pada anak-anak [50]. Vitamin D memainkan peran biologis penting dalam
proses pematangan tulang dan mineralisasi. Studi sebelumnya mendokumentasikan hubungan terbalik antara konsentrasi
darah vitamin D dan kepadatan mineral tulang [51,52]. Satu meta-analisis mengungkapkan bahwa suplementasi vitamin D
dapat meningkatkan kepadatan mineral tulang dan massa tulang pada individu dengan kadar vitamin D dalam darah
rendah [45]. Efek suplementasi sangat menguntungkan pada gadis premenarcheal dengan berat badan normal, di mana
pemberian vitamin D menghasilkan peningkatan massa tulang dan massa bebas lemak [53]. Analisis terhadap 58 remaja
obesitas yang tidak sehat menunjukkan bahwa individu dengan konsentrasi darah fisiologis PTH (hormon paratiroid)
memiliki kepadatan mineral tulang yang normal, terlepas dari kadar vitamin D mereka [54]. Sebaliknya, sebuah penelitian
yang baru-baru ini diterbitkan yang melibatkan sekelompok kecil remaja dengan obesitas (n = 24) dan berat badan normal
(n = 25) menunjukkan bahwa orang obesitas memiliki kepadatan mineral tulang yang lebih tinggi, terlepas dari konsentrasi
vitamin D dalam darah mereka dan meskipun lebih rendah. tingkat aktivitas fisik daripada rekan-rekan mereka dengan
berat badan normal. Selain itu, perbedaan kepadatan mineral tulang ternyata tidak tergantung pada kandungan massa
bebas lemak.
Selanjutnya, kepadatan mineral tulang dikaitkan dengan konsentrasi darah leptin dan insulin [55].
Studi kami menunjukkan dengan jelas bahwa kami dapat mengamati peningkatan kepadatan mineral tulang baik BMD
tulang belakang dan subtotal dengan pengurangan massa tubuh. Namun tidak ada dampak suplementasi vitamin D pada
tingkat kepadatan tulang yang dinilai menggunakan DXA. Ini menunjukkan bahwa pengurangan massa tubuh itu sendiri
paling berdampak pada mineralisasi tulang.
Terlepas dari banyak efek kesehatan yang menguntungkan dari kehilangan berat badan yang berlebihan, proses ini
juga dapat dikaitkan dengan peningkatan pergantian tulang dan penurunan kepadatan mineral tulang. Dalam tinjauan
sistemik yang baru-baru ini diterbitkan, penurunan massa tulang dilaporkan setelah diet pembatasan kalori tetapi tidak
pada penurunan berat badan yang diinduksi oleh olahraga [56]. Namun, bukti ini sebagian besar berasal dari penelitian
yang dilakukan di antara orang dewasa [57-59], dan sejauh yang kami ketahui, masalah tersebut adalah subjek hanya satu
studi remaja setelah operasi bariatrik [60]. Hasil dari studi intervensi sebelumnya menunjukkan bahwa diet rendah kalori
meskipun tinggi protein (ca. 30%), yang mengandung produk susu dalam jumlah tinggi, dapat mencegah hilangnya massa
tulang dan penurunan mineralisasi tulang [61].
Namun suplementasi dengan vitamin D dosis tinggi dapat memiliki efek negatif pada mineralisasi tulang pada orang
dewasa—seperti penelitian terbaru oleh Burt et al. menunjukkan [62].
Keterbatasan
studi: Studi ini memiliki beberapa keterbatasan yang perlu diperhitungkan saat menilai kegunaannya
dari hasil:
– Anak-anak berusia 6–14 tahun dilibatkan dalam penelitian—ini bukan kelompok yang homogen dalam hal status
pematangan/pubertas—dan ini berdampak pada kemampuan untuk menurunkan massa tubuh dan pergantian tulang dan
mineralisasi;
– Kami memberikan satu dosis vitamin D (1200 IU) kepada semua peserta terlepas dari massa tubuh
dan usia, yang dapat mengakibatkan peningkatan kadar 25(OH)D yang kurang efektif, yang pada gilirannya
dapat berdampak pada perubahan massa tubuh atau kepadatan mineral tulang; – 26 minggu mungkin terlalu
singkat untuk menentukan efek suplementasi vitamin D pada tingkat
mineralisasi kerangka
– Ada hampir 30% drop-out, terlihat terutama di bagian kedua program—setelah
menyelesaikan suplementasi aktif dengan vitamin D/periode plasebo. Ini tidak mungkin karena
pengobatan itu sendiri (karena tidak ada efek samping penting yang terdaftar). Tingkat mangkir
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 11 dari 15

pasien dalam program intervensi mirip dengan program lain yang terlihat di Polandia dan negara-negara Eropa lainnya [63,64].

– Akhirnya, ukuran sampel lebih kecil dari yang diantisipasi dan ada kemungkinan bahwa dengan perkiraan
pengurangan 10% dari pengurangan BMI, sampel penelitian diremehkan. Ada kemungkinan bahwa penelitian ini
kurang bertenaga untuk mendeteksi perubahan yang lebih kecil pada persentil BMI/BMI serta parameter lainnya.

5. Kesimpulan

Data yang tersedia tentang kemanjuran suplementasi vitamin selama penurunan berat badan tidak meyakinkan dan
sebagian besar terbatas pada orang dewasa. Studi kami menunjukkan bahwa ada efek yang terbatas atau tidak ada suplemen
vitamin D pada penurunan berat badan pada anak-anak dan remaja dengan kekurangan vitamin D.
Menyadari dan memahami keterbatasan potensial dari penelitian kami—kelompok usia yang luas, satu dosis
vitamin D, sampel penelitian yang kecil, kami percaya bahwa penelitian lebih lanjut di bidang ini diperlukan.

Kontribusi Penulis: MB berpartisipasi dalam desain penelitian dan koordinasi penelitian, melakukan analisis data statistik, menyusun
makalah dan merevisi serta menyetujui naskah; AJ, MS-F., PM, dan PW berpartisipasi dalam desain penelitian, perekrutan pasien,
pengumpulan data, merevisi dan menyetujui naskah; PS berpartisipasi dalam desain penelitian dan merevisi dan menyetujui naskah;
PANTAT. berpartisipasi dalam desain penelitian dan koordinasi penelitian, analisis data, menyusun, merevisi dan menyetujui naskah. Semua
penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Studi ini diberikan hibah keuangan dari yayasan amal (Fundacja Nutricia) Hibah no RG-1/2015. Fundacja Nutricia tidak ikut
serta dalam setiap elemen desain studi atau realisasi studi seperti desain studi atau; pengumpulan, pengelolaan, analisis, dan interpretasi
data; penulisan laporan; dan keputusan untuk menyampaikan laporan untuk publikasi.

Ucapan Terima Kasih: Semua penulis ingin mengucapkan terima kasih yang tulus kepada semua peserta, orang tua, dan anggota tim “6–
10–14 untuk Kesehatan” atas masukan mereka dalam penelitian ini. Penulis juga ingin mengucapkan terima kasih kepada administrasi
University Clinical Center untuk bantuan dalam melakukan penelitian.
Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Bentham, J.; Di Cesare, M.; Bilano, V.; Bixby, H.; Zhou, B.; Stevens, GA; Riley, LM; Taddei, C.; Hajifathalian, K.; Lu, Y.; dkk. Tren di
seluruh dunia dalam indeks massa tubuh, kekurangan berat badan, kelebihan berat badan, dan obesitas dari tahun 1975 hingga 2016:
Analisis gabungan dari 2416 studi pengukuran berbasis populasi pada 128,9 juta anak-anak, remaja, dan orang dewasa. Lancet 2017,
390, 2627–2642.
2. Ng, M.; Fleming, T.; Robinson, M.; Thomson, B.; Graetz, N.; Margono, C.; Mullany, EC; Biryukov, S.; Abbafati, C.; Abera, SF; dkk.
Prevalensi global, regional, dan nasional kelebihan berat badan dan obesitas pada anak -anak dan orang dewasa selama 1980-2013:
Sebuah analisis sistematis untuk Beban Global Studi Penyakit 2013. Lancet 2014, 384, 766-781. [CrossRef]

3. Bann, D.; Johnson, W.; Li, L.; Kuh, D.; Hardy, R. Ketimpangan sosial ekonomi pada masa kanak-kanak dan remaja indeks massa tubuh,
berat badan, dan tinggi 1953-2015: Analisis empat longitudinal, observasional, studi kohort kelahiran Inggris. Kesehatan Masyarakat
Lancet 2018, 3, e194–e203. [CrossRef]
4. Kumar, S.; Kelly, AS Review of Childhood Obesity: Dari Epidemiologi, Etiologi, dan Komorbiditas hingga Penilaian dan Perawatan Klinis.
Klinik Mayo. Prok. 2017, 92, 251–265. [CrossRef] [PubMed]
5. Kelly, AS; Barlow, SE; Rao, G.; Inge, TH; Hayman, LL; Steinberger, J.; Urbina, EM; Ewing, LJ;
Daniels, SR Obesitas parah pada anak-anak dan remaja: Identifikasi, risiko kesehatan terkait, dan
pendekatan pengobatan: Pernyataan ilmiah dari American Heart Association. Sirkulasi 2013, 128, 1689–1712.
[CrossRef] [PubMed]
6. Kinlen, D.; Cody, D.; O'Shea, D. Komplikasi obesitas. QJM An Int. J. Med. 2018, 111, 437–443. [CrossRef]
7. Di Angelantonio, E.; Bhupathiraju, S.; Wormser, D.; Gao, P.; Kaptoge, S.; Berrington de Gonzalez, A.; Cairns, B.; Huxley, R.; Jackson, C.;
dkk.; Kolaborasi Mortalitas BMI Global Indeks massa tubuh dan semua penyebab kematian: Meta-analisis data peserta individu dari
239 studi prospektif di empat benua. Lancet 2016, 388, 776–786. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 12 dari 15

8. Coklat, T.; Moore, TH; Hooper, L.; Gao, Y.; Zayegh, A.; Ijaz, S.; Elwenspoek, M.; Foxen, SC; Magee, L.;
O'Malley, C.; dkk. Intervensi untuk mencegah obesitas pada anak. Sistem Basis Data Cochrane. Wahyu 2019, 2019.
[CrossRef]
9. Nemet, D.; Levi, L.; Pantanowitz, M.; Eliakim, A. Intervensi aktivitas fisik-perilaku-gizi gabungan untuk pengobatan obesitas
masa kanak-kanak—Ringkasan 7 tahun. J.Pediatr. Endokrinol. Meta 2014, 27, 445–451. [CrossRef]

10. Luttikhuis Lama, H.; Baur, L.; Jansen, H.; Shrewsbury, Virginia; O'Malley, C.; Bangau, RP; Summerbell, CD
Intervensi untuk mengobati obesitas pada anak. Sistem Basis Data Cochrane. Wahyu 2019, 3, CD001872. [CrossRef]
11. Masquio, DCL; De Piano, A.; Kampo, RMS; Sanches, PL; Carnier, J.; Corgosinho, FC; Netto, BDM; Carvalho-Ferreira, JP;
Oyama, LM; Nascimento, CMO; dkk. Peran terapi multikomponen dalam sindrom metabolik, peradangan dan risiko
kardiovaskular pada remaja obesitas. sdr. J. Nutr. 2015, 113, 1920–1930. [CrossRef] [PubMed]

12. Ferreira, YAM; Kravchychyn, ACP; Vicente, SDCF; Kampo, RMdS; Tok, L.; Oyama, LM; Boldarine, VT; Masquio, DCL;
Thivel, D.; Shivappa, N.; dkk. Program penurunan berat badan interdisipliner meningkatkan komposisi tubuh dan profil
metabolisme pada remaja dengan obesitas: Asosiasi dengan indeks inflamasi diet. Depan. nutrisi 2019, 6, 77. [CrossRef]
[PubMed]
13. Reinehr, T. Menghitung risiko jantung pada remaja obesitas sebelum dan sesudah onset intervensi gaya hidup.
Pakar Pdt. Cardiovasc. Ada. 2013, 11, 297–306. [CrossRef] [PubMed]
14. Masquio, DCL; De Piano, A.; Sanches, PL; Corgosinho, FC; Kampo, RMS; Carnier, J.; Da Silva, PL; Caranti, DA; Tok, L.;
Oyama, LM; dkk. Pengaruh besarnya penurunan berat badan pada adipokin pro-/anti-inflamasi dan ketebalan media
intima karotis pada remaja obesitas yang terlibat dalam terapi penurunan berat badan interdisipliner. klinik Endokrinol.
2013, 79, 55–64. [CrossRef]
15. Cuda, SE; Censani, M. Algoritma Obesitas Pediatri: Pendekatan Praktis untuk Diagnosis Obesitas dan
Pengelolaan. Depan. anak 2019, 6, 431. [CrossRef]
16. Boland, CL; Haris, JB; Harris, KB Manajemen Farmakologi Obesitas pada Pasien Anak. Ann.
apoteker. 2015, 49, 220–232. [CrossRef]
17. Domecq, JP; Prutsky, G.; Leppin, A.; Sonbol, MB; Altayar, O.; Undavalli, C.; Wang, Z.; Elraiyah, T.; Brito, JP; Mauk,
KF; dkk. Obat-obatan yang umumnya terkait dengan perubahan berat badan: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.
J.klin. Endokrinol. Meta 2015, 100, 363–370. [CrossRef]
18. Pooyandjoo, M.; Nouhi, M.; Shab-Bidar, S.; Djafarian, K.; Olyaemanesh, A. Pengaruh (L-)karnitin pada penurunan berat
badan pada orang dewasa: Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. obesitas. Putaran.
2016, 17, 970–976. [CrossRef]
19. Huang, J.; Wang, Y.; Xie, Z.; Zhou, Y; Zhang, Y.; Wan, X. Efek anti-obesitas teh hijau dalam intervensi manusia dan studi
molekuler dasar. eur. J.klin. nutrisi 2014, 68, 1075–1087. [CrossRef]
20. Kim, SY; Oh, Pak; Kim, MG; Cha, HJ; Chae, SW Efek anti-obesitas dari Yerba Mate (Ilex Paraguariensis):
Uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Komplemen BMC. Alternatif Med. 2015, 15, 338.
[CrossRef]
21. Zalewski, BM; Szajewska, H. No Pengaruh Glukomanan pada Penurunan Berat Badan pada Anak dan Remaja dengan
Kegemukan dan Obesitas: A Randomized Controlled Trial. J.Pediatr. 2019, 211, 85–91.
[CrossRef] [PubMed]
22. De Luis, D.; Domingo, JC; Izaola, O.; Casanueva, FF; Bellido, D.; Sajoux, I. Pengaruh suplementasi DHA dalam diet
ketogenik yang sangat rendah kalori dalam pengobatan obesitas: Sebuah uji klinis secara acak. Endokrin 2016, 54,
111-122. [CrossRef] [PubMed]
23. Lerchbaum, E.; Trumer, C.; Theiler-Schwetz, V.; Kollmann, M.; Wolfler, M.; Pilz, S.; Obermayer-Pietsch, B.
Efek suplementasi vitamin D pada komposisi tubuh dan faktor risiko metabolik pada pria: Sebuah uji coba terkontrol
secara acak. Nutrisi 2019, 11, 1894. [CrossRef] [PubMed]
24. Al-Daghri, NM; Amer, OE; Khattak, MNK; Sabico, S.; Ghouse Ahmed Ansari, M.; Al-Saleh, Y.; Aljohani, N.; Alfawaz, H.;
Alokail, MS Pengaruh strategi suplementasi vitamin D yang berbeda dalam membalikkan sindrom metabolik dan faktor
risiko komponennya pada remaja. J. Biokimia Steroid. mol. Biol. 2019, 191, 105378.
[CrossRef] [PubMed]
25. Aypak, C.; Turedi, .; Yüce, A. Hubungan status vitamin D dengan faktor risiko kardiometabolik, obesitas, dan pubertas pada
anak. eur. J.Pediatr. 2014, 173, 367–373. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 13 dari 15

26. Lee, DY; Kwon, AR; Ah, JM; Kim, YJ; Chae, HW; Kim, DH; Kim, H.-S. Hubungan antara konsentrasi serum 25-
hidroksivitamin D dan risiko sindrom metabolik pada anak-anak dan remaja dari survei Pemeriksaan Kesehatan dan
Gizi Nasional Korea 2008-2010. Ann. anak Endokrinol. Meta 2015, 20, 46. [CrossRef]

27. Voortman, T.; van den Hooven, EH; Heijboer, AC; Hofman, A.; Jaddoe, VW; Franco, OH Defisiensi Vitamin D pada Anak
Usia Sekolah Berhubungan dengan Faktor Sosiodemografi dan Gaya Hidup. J. Nutr. 2015, 145, 791–798. [CrossRef]

28. Kamycheva, E.; Joakimsen, RM; Jorde, R. Asupan Kalsium dan Vitamin D Memprediksi Indeks Massa Tubuh di
Populasi Norwegia Utara. J. Nutr. 2003, 133, 102–106. [CrossRef]
29. Pourshahidi, LK Vitamin D dan obesitas: Perspektif saat ini dan arah masa depan. Dalam Prosiding Masyarakat Gizi;
Cambridge University Press: Cambridge, Inggris, 2015; Jilid 74, hlm. 115–124.
30. Engberg, E.; Figueiredo, RAO; Merah, TBC; Weiderpass, E.; Viljakainen, H. Pengguna layar berat adalah yang terberat
di antara 10.000 anak. Sci. Rep. 2019, 9, 11158. [CrossRef]
31. Pacifico, L.; Anania, C.; Osborn, JF; Ferraro, F.; Bonci, E.; Olivero, E.; Chiesa, C. Rendahnya kadar 25(OH)D3
berhubungan dengan total adipositas, sindrom metabolik, dan hipertensi pada anak-anak dan remaja Kaukasia.
eur. J. Endokrinol. 2011, 165, 603–611. [CrossRef]
32. Rosenstreich, SJ; Kaya, C.; Volwiler, W. Deposisi dan pelepasan vitamin D3 dari lemak tubuh: Bukti adanya tempat
penyimpanan pada tikus. J.klin. Menginvestasikan. 1971, 50, 679–687. [CrossRef] [PubMed]
33. Fu, J.; Han, L.; Zhao, Y.; Li, G.; Zhu, Y.; Li, Y.; Li, M.; Gao, S.; Willi, SM Kadar vitamin D dikaitkan
dengan sindrom metabolik pada remaja dan dewasa muda: Studi BCAMS. klinik nutrisi 2019, 38, 2161–2167.
[CrossRef] [PubMed]
34. Denova-Gutiérrez, E.; Muñoz-Aguirre, P.; López, D.; Flores, M.; Medeiros, M.; Tamborrel, N.; Clark, P.
Konsentrasi vitamin D serum yang rendah berhubungan dengan resistensi insulin pada anak-anak dan remaja Meksiko.
Nutrisi 2019, 11, 2109. [CrossRef] [PubMed]
35. Mitri, J.; Nelson, J.; Ruthazer, R.; Garganta, C.; Natan, DM; Hu, FB; Dawson-Hughes, B.; Pittas, AG
Plasma 25-hydroxyvitamin D dan risiko sindrom metabolik: Analisis tambahan dalam Program Pencegahan Diabetes.
eur. J.klin. nutrisi 2014, 68, 376–383. [CrossRef]
36. Szlagatys-Sidorkiewicz, A.; Brzezi nski, M.; Jankowska, A.; Metelska, P.; Sÿomi nska-Fraczek, M.; Socha, P.
Efek jangka panjang dari suplementasi vitamin D pada anak-anak obesitas yang kekurangan vitamin D yang
berpartisipasi dalam program penurunan berat badan terintegrasi (studi terkontrol plasebo double-blind)—Alasan untuk
desain penelitian. BMC Pediatr. 2017, 17, 97. [CrossRef]
37. Kuÿaga, Z.; Litwin, M.; Tkaczyk, M.; Palczewska, saya.; Zaj¹czkowska, M.; Zwoli nska, D.; Krynicki, T.; Wasilewska, A.;
Moczulska, A.; Morawiec-Knysak, A.; dkk. Referensi pertumbuhan Polandia 2010 untuk anak- anak dan remaja usia
sekolah. eur. J.Pediatr. 2011, 170, 599–609. [CrossRef]
38. Reyman, M.; Verrijn Stuart, AA; Van Summeren, M.; Rakhshandehroo, M.; Nuboer, R.; De Boer, FK; Van Den
Ham, HJ; Kalkhoven, E.; Prakken, B.; Schipper, HS Kekurangan vitamin D pada obesitas anak berhubungan
dengan tingginya kadar mediator inflamasi yang bersirkulasi, dan sensitivitas insulin yang rendah. Int. J. Obesitas.
2014, 38, 46–52. [CrossRef]
39. Ganji, V.; Zhang, X.; Syaikh, N.; Tangpricha, V. Konsentrasi 25-hidroksivitamin D serum dikaitkan dengan prevalensi
sindrom metabolik dan berbagai faktor risiko kardiometabolik pada anak-anak dan remaja AS berdasarkan data serum
25-hidroksivitamin D assay-adjusted dari NHANES 2001-2006. Saya. J.klin. nutrisi 2011, 94, 225–233. [CrossRef]

40. Lagu, Y.; Wang, L.; Pittas, AG; Del Gobbo, LC; Zhang, C.; Manson, JE; Hu, FB Darah 25-Hidroksi Kadar Vitamin D dan
Kejadian Diabetes Tipe 2. Perawatan Diabetes 2013, 36, 1422–1428. [CrossRef]
41. Alemzadeh, R.; Kichler, J.; Babar, G.; Calhoun, M. Hypovitaminosis D pada anak-anak dan remaja obesitas: Hubungan
dengan adipositas, sensitivitas insulin, etnis, dan musim. Metabolisme 2008, 57, 183-191. [CrossRef]
42. Belenchia, AM; Tosh, AK; Hillman, LS; Peterson, CA Mengoreksi kekurangan vitamin D meningkatkan sensitivitas
insulin pada remaja obesitas: Sebuah uji coba terkontrol secara acak. Saya. J.klin. nutrisi 2013, 97, 774–781.
[CrossRef] [PubMed]
43. Golzarand, M.; Hollis, BB; Mirmiran, P.; Wagner, CL; Shab-Bidar, Suplementasi S. Vitamin D dan massa lemak tubuh:
Tinjauan sistematis dan meta-analisis. eur. J.klin. nutrisi 2018, 72, 1345–1357. [CrossRef]
44. Bassatne, A.; Chakhtoura, M.; Saad, R.; Fuleihan, Suplementasi vitamin D GEH pada obesitas dan selama penurunan
berat badan: Tinjauan uji coba terkontrol secara acak. Metabolisme 2019, 92, 193-205. [CrossRef] [PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 14 dari 15

45. Winzenberg, T.; Powell, S.; Shaw, KA; Jones, G. Efek suplementasi vitamin D pada kepadatan tulang di
anak-anak sehat: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. BMJ 2011, 342, 267. [CrossRef] [PubMed]
46. Goulding, A.; Taylor, RW; Jones, IE; McAuley, KA; Manning, PJ; Williams, SM Anak-anak yang kelebihan berat badan dan obesitas
memiliki massa dan area tulang yang rendah untuk berat badan mereka. Int. J. Obesitas. 2000, 24, 627–632. [CrossRef] [PubMed]
47. El Hage, R.; El Hage, Z.; Yakub, C.; Moussa, E.; Theunynck, D.; Baddoura, R. Kandungan dan Densitas Mineral Tulang pada Remaja
Laki-Laki Kegemukan dan Kontrol. J.klin. kepadatan. 2011, 14, 122–128. [CrossRef]
48. McVey, MK; Geraghty, AA; O'Brien, EC; McKenna, MJ; Kilbane, MT; Crowley, RK; Twomey, PJ; McAuliffe, FM Dampak diet,
komposisi tubuh, dan aktivitas fisik pada kepadatan mineral tulang anak pada usia lima tahun—Temuan dari ROLO Kids Study.
eur. J.Pediatr. 2020, 179, 121-131. [CrossRef]
49. Ronne, MS; Heidemann, M.; Lylloff, L.; Schou, AJ; Terpal, J.; Lauren, JO; Jørgensen, NR; Husby, S.; Wedderkopp, N.; Mølgaard, C.
Perkembangan Massa Tulang pada Anak dan Kaitannya dengan Aktivitas Fisik dan Kadar Vitamin D. CHAMPS-Studi DK. Calcif.
Jaringan Int. 2019, 104, 1–13. [CrossRef]
50. Kessler, J.; Koebnick, C.; Smith, N.; Adams, A. Obesitas anak dikaitkan dengan peningkatan risiko sebagian besar pediatri patah
tulang ekstremitas bawah. klinik Ortop. berhubungan Res. 2013, 471, 1199–1207. [CrossRef]
51. Kasman, KD; Bukit, TR; Cotter, AA; Boreham, CA; Dubitzky, W.; Murray, L.; Saring, JJ; Flynn, A.; Robson, PJ; Wallace, JM; dkk.
Status vitamin D yang rendah mempengaruhi parameter kesehatan tulang pada remaja 1-3. Saya. J.klin. nutrisi 2008, 87, 1039–
1044. [CrossRef]
52. Pekkinen, M.; Viljakainen, H.; Saarnio, E.; Lamber-Allardt, C.; Mäkitie, O. Vitamin D merupakan penentu utama kepadatan mineral
tulang pada usia sekolah. PLoS SATU 2012, 7, e40090. [CrossRef] [PubMed]
53. Fuleihan, GEH; Nabulsi, M.; Tamim, H.; Maalouf, J.; Salamun, M.; Khalife, H.; Choucair, M.; Arab, A.; Vieth, R. Pengaruh penggantian
vitamin D pada parameter muskuloskeletal pada anak sekolah: Sebuah uji coba terkontrol secara acak. J.klin. Endokrinol. Meta
2006, 91, 405–412. [CrossRef] [PubMed]
54. Pemberi Pinjaman, CM; Feldman, HA; Von Scheven, E.; Merewood, A.; Sweeney, C.; Wilson, DM; Lee, PDK; Abrams, SH; Gitelman,
SE; Wertz, MS; dkk. Hubungan indeks lemak tubuh dengan status vitamin D dan defisiensi pada remaja obesitas. Saya. J.klin.
nutrisi 2009, 90, 459–467. [PubMed]
55. Mei, ABR; Beli, DC; Puigdefabregas, JWB; Rizoli, R.; Farpour-Lambert, NJ; Beghetti, M.; McLin, VA
Kepadatan tulang yang tinggi pada remaja dengan obesitas berhubungan dengan massa lemak dan konsentrasi serum leptin. J.Pediatr.
Gastroenterol. nutrisi 2014, 58, 723–728. [PubMed]
56. Soltani, S.; Pemburu, GR; Kazemi, A.; Shab-Bidar, S. Efek pendekatan penurunan berat badan pada kepadatan mineral
tulang pada orang dewasa: Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. osteoporosis. Int.
2016, 27, 2655–2671. [CrossRef]
57. Rektor, RS; Loethen, J.; Ruebel, M.; Thomas, TR; Hinton, PS Serum penanda pergantian tulang meningkat dengan penurunan
berat badan sederhana dengan atau tanpa latihan menahan beban pada wanita premenopause yang kelebihan berat badan.
aplikasi Fisiol. nutrisi Meta 2009, 34, 933–941. [CrossRef]
58. Lindeman, KG; Greenblatt, LB; Rourke, C.; Bouxsein, ML; Finkelstein, JS; Yu, EW Evaluasi 5 tahun longitudinal kepadatan
tulang dan arsitektur mikro setelah operasi bypass lambung Roux-en-Y. J.klin.
Endokrinol. Meta 2018, 103, 4104–4112. [CrossRef]
59. Elaine, WY; Bouxsein, ML; Putman, MS; Monis, EL; Roy, AE; Pratt, JSA; Butsch, WS; Finkelstein, JS
Perubahan kepadatan tulang selama dua tahun setelah operasi bypass lambung Roux-en-Y. J.klin. Endokrinol. Meta 2015, 100,
1452–1459.
60. Kaulfers, AMD; Kacang, JA; Inge, TH; Dolan, LM; Kalkwarf, HJ Kehilangan tulang pada remaja setelah operasi bariatrik . Pediatri
2011, 127, e956–e961. [CrossRef]
61. Labouesse, MA; Gertz, ER; Piccolo, BD; Souza, EC; Schuster, GU; Witbracht, MG; Rumah Kayu, LR; Adam, SH; Keim, NL; Van
Loan, MD Asosiasi antara penanda endokrin, inflamasi, dan tulang, komposisi tubuh, dan penurunan berat badan menyebabkan
pengeroposan tulang. Tulang 2014, 64, 138–146. [CrossRef]
62. Burt, LA; Billington, EO; Mawar, MS; Raymond, DA; Hanley, DA; Boyd, SK Pengaruh suplementasi vitamin
D dosis tinggi pada kepadatan tulang volumetrik dan kekuatan tulang: Sebuah uji klinis acak. JAMA J.Am.
Dengan. Asosiasi 2019, 322, 736–745. [CrossRef] [PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrisi 2020, 12, 1093 15 dari 15

63. Inelmen, EM; Toffanello, ED; Enzi, G.; Gasparini, G.; Miotto, F.; Sergi, G.; Busetto, L. Prediktor drop-out pada pasien rawat
jalan kelebihan berat badan dan obesitas. Int. J. Obesitas. 2005, 29, 122-128. [CrossRef] [PubMed]
64. Ortner Hadžiabdi´c, M.; Mucalo, saya.; Hrabaÿc, P.; Matic, T.; Raheli´c, D.; Božikov, V. Faktor prediksi drop-out dan
keberhasilan penurunan berat badan dalam manajemen berat badan pasien obesitas. J.Hum. nutrisi Diet. 2015, 28, 24-32.
[CrossRef] [PubMed]

© 2020 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan Creative Commons Attribution
(CC BY) lisensi (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).