Muhammad Arba

Ruslin • Arfan

Identifikasi
Senyawa Potensial
sebagai Kandidat
Obat Antivirus
Pendekatan Computer-Aided Drug Design

Universitas Halu Oleo Press

Kendari, 2022
Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus:
Pendekatan Computer-Aided Drug Design
© Muhammad Arba dkk. 2022

Penulis
Muhammad Arba
Ruslin
Arfan

Penyunting
Sahidin

Desainer Isi & Kover

mainpress Kendari

Penerbit
Universitas Halu Oleo Press
Anggota APPTI 05.024.1.11.2017
Anggota Ikapi 001/Anggota Luar Biasa/SULTRA/2020
Kampus Hijau Bumi Tridarma
Jalan Eddy A. Mokodompit
Kendari 93231
surel press@uho.ac.id
WA 0811404044

xvi + 104 hlm., 15,5 cm x 23 cm

ISBN 978-602-5835-70-4

cetakan pertama, November 2022

Hak cipta dilindungi Undang-Undang. Dilarang memperbanyak buku ini sebagi-

an atau seluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apa pun, baik secara mekanis
maupun elektronis, termasuk fotokopi, rekaman, dan lain-lain tanpa izin dari penerbit.
 Daftar Isi

Para Penulis — xi
Kata Pengantar Dekan Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo
— xiii
Prakata — xv

Bab 1 Coronavirus — 1
Virus SARS-CoV-2 — 4
Protein Virus SARS-CoV-2 — 7
Bab 2 Pengikatan Remdesivir pada RdRp SARS-CoV-2 — 11
Perhitungan Parameter Medan Gaya Ligan — 15
Preparasi Kompleks RdRp SARS-CoV-2 dan Ligan — 23
Pengikatan RTP pada Kompleks RdRp — 25
Analisis Klaster Kompleks RTP — 40
Bab 3 Desain Analog Remdesivir — 43
Analisis Klaster Kompleks Analog RTP — 49
Prediksi Energi Ikatan dengan Metode MM-PBSA — 52
Prediksi Sifat ADME — 55
Bab 4 Ribosa Fosfatase SARS-CoV-2 — 57
ADP Ribosa Fosfatase SARS-CoV-2 — 57
Metode — 63

|  iii
 Perhitungan Energi Ikatan dengan Metode MM-GBSA — 69
Profil ADME — 73
Analisis Interaksi Protein-Ligan — 76
Simulasi MD Menunjukkan Peningkatan Pose Pengikatan
dari Delapan Ligan Teratas — 76
Analisis Interaksi Protein-Ligan Mengungkapkan Adanya
Interaksi Baru — 80
Analisis Struktur Sekunder Protein dari Kompleks
Senyawa Terbaik — 80
Analisis RMSF Protein dari Kompleks Senyawa Terbaik
— 82
Bab 5 Penutup — 87

Daftar Pustaka — 91
Indeks — 101

iv  | 
 Daftar Gambar

Gambar 1.1 Hubungan virus SARS-CoV-2 dengan virus lain —

3
Gambar 1.2 Jalur penyebaran virus SARS-CoV-2 pada jaringan
manusia — 5
Gambar 1.3 Diagram skematik partikel Coronavirus dengan
beberapa protein struktural — 8
Gambar 2.1 Struktur dua dimensi Remdesivir dan bentuk
aktifnya — 12
Gambar 2.2 Diagram skematik posisi motif dan sisi aktif RdRp
— 13
Gambar 2.3 Struktur kimia beberapa inhibitor RdRp — 14
Gambar 2.4  Struktur dua dimensi Remdesivir dan bentuk
aktifnya — 15
Gambar 2.5 Model muatan parsial nukleosida Remdesivir netral
— 17
Gambar 2.6 Model muatan parsial adenosin trifosfat (ATP),
Remdesivir trifosfat (RTP), dan analog RTP — 19
Gambar 2.7 Model muatan parsial nukleosida Remdesivir — 21
Gambar 2.8 Model muatan parsial Remdesivir trisfosfat (RTP)
— 22
Gambar 2.9 Perbandingan struktur hasil pemodelan dengan
struktur hasil eksperimen (kode PDB 7BV2) — 24

|  v
Gambar 2.10 Penghimpitan struktur RDV yang terikat secara
kovalen pada RNA dengan struktur RDV-TP hasil
doking — 26
Gambar 2.11 Plot validasi RMSD protein-RNA dari struktur
7BV2 dengan R3 yang terikat secara kovalen selama
1 µs — 27
Gambar 2.12 Struktur snapshot terakhir dari kompleks kristal
ligan R3 yang terikat secara kovalen pada RNA yang
diimpitkan dengan struktur kompleks referensi
selama 1 µs — 28
Gambar 2.13 Struktur tiga dimensi RdRp dan konformasi RTP
pada RdRp SARS-CoV-2 dan detail interaksi RTP
dengan RdRp — 29
Gambar 2.14 Konformasi RTP yang didoking pada model
kompleks RdRp — 30
Gambar 2.15 Interaksi antara ion Mn2+ dengan Asp570
(Asp242), Asp671 (Asp343), dan Asp672 (Asp344)
pada State S3 virus Norwalk — 32
Gambar 2.16 Interaksi antara ion Mg2+ dengan Asp618, Asp760,
dan Asp761 pada State S4 SARS-CoV-2 — 33
Gambar 2.17 Penghimpitan struktur RdRp+RDP+ion Mg State
4 SARS-CoV-2 dan struktur State S3 dari virus
Norwalk ­— 34
Gambar 2.18 Penghimpitan struktur interaksi antara ion dengan
residu kunci pada State S3 virus Norwalk dengan
State S4 pada SARS-CoV-2. — 34
Gambar 2.19 Penghimpitan struktur RdRp+RDP+ion Mg
dari State 4 pada SARS-CoV-2 dan State 4 dari
poliovirus — 35
Gambar 2.20 Interaksi antara ion Mg2+ dengan Asp328 dan
Asp233 pada State S4 virus polio — 35
Gambar 2.21 Penghimpitan struktur interaksi antara ion dan
residu kunci pada State S4 poliovirus dengan State
S4 pada SARS-CoV-2 — 36
Gambar 2.22 Nilai RMSD untuk atom Cα reseptor, atom-atom
utama RNA dan ligan yang dirata-ratakan dari 3
simulasi independen masing-masing sepanjang 1 µs
pada kompleks RTP — 37
Gambar 2.23 Nilai RMSD untuk protein Cα, atom O5’ RNA
dan atom-atom utama RTP yang diambil dari dari
simulasi pertama, kedua dan ketiga, masing-masing
sepanjang 1 µs — 38
Gambar 2.24 Plot RMSF protein pada kompleks RTP — 39
Gambar 2.25 Plot RMSF atom O5’ RNA dan RMSF atom-atom
utama RTP dan penomoran atom pada struktur dua
dimensi RTP — 40
Gambar 2.26 Detail interaksi dari kluster yang paling dominan
pada kompleks RTP dan RdRp — 41
Gambar 3.1 Struktur analog RTP yang didesain — 45
Gambar 3.2 Representasi permukaan 3D RdRp dan konformasi
R1T, R2T, dan R3T masing-masing pada sisi aktif
RdRp SARS-CoV-2 — 46
Gambar 3.3 Nilai RMSD untuk atom Cα protein, atom O5’ RNA
dan atom-atom utama ligan sepanjang 1 µs untuk
kompleks RTP, R1T, R2T, dan R3T — 48
Gambar 3.4 Nilai RMSF residu asam amino protein selama 1 µs
untuk RTP, R1T, R2T, dan R3T — 48
Gambar 3.5 Nilai RMSF untuk atom O5’ RNA dan atom-atom
utama ligan untuk RTP, R1T, R2T dan R3T (A), dan
struktur dua dimensi R1T, R2T, dan R3T (B) — 50
Gambar 3.6 Diagram skematik penghambatan serangan atom 3’
OH pada atom α-fosfat NTP — 51
Gambar 3.7 Detail interaksi dari klaster yang paling dominan
dari R1T, R2T, dan R3T, masing-masing dengan
RdRp — 53
Gambar 4.1 (A) Organisasi genom protein nonstruktural (warna
hijau) dan protein struktural (warna orange) dari
coronavirus serta Nsp3 dan domain-domainnya
dalam dalam Betacoronavirus; (B) ADP Ribose

|  vii
 phosphatase dari NSP3 yang terkompleks dengan
adenosin monofosfat (AMP); (C) Struktur kimia
AMP — 58
Gambar 4.2 Struktur macrodomain yang menunjukkan posisi
masing-masing β-sheet dan α-heliks pada virus
MERS — 59
Gambar 4.3 Struktur ADP- ribose dari SARS-CoV-2 — 61
Gambar 4.4 Skema representative dari ADP-ribosylation pada
makrodomain virus — 62
Gambar 4.5 Alur kerja skrining virtual untuk mengidentifikasi
penghambat potensial ADRP dari SARS-CoV-2 —
68
Gambar 4.6 Perbandingan struktur setelah penambatan dari 8
senyawa terbaik (abu-abu) terhadap struktur ligan
referensi (hijau) — 72
Gambar 4.7 Grafik RMSD dari atom Cα protein dan 8 senyawa
terbaik selama SDM — 75
Gambar 4.8 Representasi berbagai diagram interaksi setelah
simulasi MD dari struktur kristal — 77
Gambar 4.9 Perbandingan pose pengikatan dari 8 senyawa
terbaik sebelum (merah) dan setelah (biru) —
78
Gambar 4.10 Diagram interaksi 2D dari 8 senyawa teratas.
Residu yang ditampilkan berinteraksi dengan ligan
setidaknya selama 30% dari waktu simulasi — 79
Gambar 4.11 Fraksi interaksi dari 8 senyawa terbaik dengan
ADRP selama SDM — 81
Gambar 4.12 Elemen struktur sekunder protein (SSE) dari
8 senyawa teratas selama SDM. Warna merah
mewakili α-heliks, biru mewakili β-sheet, dan putih
mewakili random coil — 82
Gambar 4.13 Grafik RMSF dari atom Cα protein yang
terkompleks dengan 8 senyawa terbaik selama SDM
— 83
 Daftar Tabel

Tabel 2.1 Simulasi dinamika molekul yang dilakukan pada

setiap sistem — 25
Tabel 3.1 Energi ikatan dan standar deviasi yang diprediksi
dengan metode MM-PBSA yang dihitung
menggunakan trajektori 1 µs — 54
Tabel 3.2 Sifat ADME senyawa yang diprediksi oleh server
SwissADME — 56
Tabel 4.1 Beberapa parameter dan energi dari 20 senyawa
terpilih berdasarkan glide XP docking dan SDM —
71
Tabel 4.2 Interaksi dari 8 senyawa terbaik terhadap ADRP
selama SDM — 72
Tabel 4.3 Profil ADME dan aturan Lipinski dari 8 senyawa
terbaik — 74

|  ix
 Para Penulis

Prof. Dr. Muhammad Arba, S.Si., M.Si. adalah

Guru Besar pada bidang Analisis Farmasi
dan Kimia Medisinal di Fakultas Farmasi
Universitas Halu Oleo. Lahir Tombula, Muna,
Sulawesi Tenggara pada 29 November 1981,
lulusan S-1 di Jurusan Kimia FMIPA Universitas
Halu Oleo (2004) ini menyelesaikan S-2 bidang Kimia Fisika di
Departemen Kimia FMIPA Institut Teknologi Bandung (2008)
dengan dukungan beasiswa Islamic Development Bank. Sempat
melakukan penelitian di Kobe University, Jepang (2012–2013), ia
memperoleh gelar Doktor di Sekolah Farmasi Institut Teknologi
Bandung (2015). Staf pengajar Fakultas Farmasi Universitas
Halu Oleo (sejak 2008) ini aktif melakukan penelitian khususnya
menggunakan pendekatan Computer Aided Drug Design dan
telah mempublikasikan hasil penelitiannya pada berbagai jurnal
nasional dan jurnal internasional. Buku karyanya yang telah terbit
adalah Farmasi Komputasi (2019).

Prof. Dr. Ruslin, M.Si. lahir di Muna Barat, Sulawesi Tenggara,

pada 31 Desember 1974. Ia menamatkan program S-1 pada Jurusan
MIPA Pendidikan Kimia Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan
Universitas Halu Oleo (2000), program S-2 Kimia Analitik

|  xi
Universitas Padjadjaran (2004), dan pendidikan
S-3 Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal di
Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung
(2015). Sejak tahun 2005 penulis bekerja sebagai
dosen di Jurusan Kimia Fakultas Matematika dan
Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Halu Oleo.
Pada tahun 2013, ia pindah home base menjadi dosen pada Jurusan
Farmasi Universitas Halu Oleo. Penulis aktif melakukan penelitian
dengan eksplorasi tumbuhan berkhasiat obat dan penelitian
menggunakan desain senyawa aktif dengan bantuan komputer
dan telah mempublikasikan di berbagai jurnal nasional dan
internasional bereputasi serta seminar internasional di berbagai
negara.

apt. Arfan, S.Farm., M.S. Farm. lahir pada 14

September 1993 di Kendari Sulawesi Tenggara.
Saat ini, penulis bekerja sebagai staf pengajar di
Fakultas Farmasi, Universitas Halu Oleo. Penulis
menyelesaikan pendidikan S-1 di Fakultas
Farmasi Universitas Halu Oleo (2016), dan S-2
Farmakokimia di Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung
(2019). Pada tahun 2022, ia menyelesaikan pendidikan profesi
Apoteker di Universitas Halu Oleo. Penulis menekuni penelitian
dalam bidang computer aided drug design (CADD), baik melalui
riset pada tingkat sarjana maupun magister. Saat ini, penulis terus
aktif melakukan dan terlibat dalam berbagai penelitian di bidang
farmasi terutama terkait CADD yang hasilnya dipublikasikan pada
berbagai jurnal nasional dan internasional.

xii  | 
 Kata Pengantar
Dekan Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo

Upaya penemuan obat antivirus merupakan hal yang urgen

dilakukan khususnya dengan adanya pandemi COVID-19. Keadaan
pandemi COVID-19 sebagaimana jamak diketahui berdampak
terhadap hampir seluruh aspek kehidupan manusia sehingga
menimbulkan beban besar khususnya pada bidang kesehatan dan
ekonomi.
Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo terus berperan dalam
menyebarkan dan mengembangkan ilmu pengetahuan termasuk
penelitian terkait virus. Kami memandang bahwa buku berjudul
Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus:
Pendekatan Computer-Aided Drug Design bernilai strategis,
baik bagi civitas academica Universitas Halu Oleo maupun bagi
masyarakat umum karena memaparkan salah satu pendekatan
yang paling efisien dan efektif dalam penemuan obat saat ini.
Kami mengucapkan selamat kepada tim penulis dan berharap
agar buku ini betul-betul menjadi rujukan khususnya di internal
Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo.

Kendari, 7 Oktober 2022 Prof. Dr. Ruslin, M.Si.

|  xiii
 Prakata

Alhamdulillah penulis bersyukur kepada Allah Subhanahu wa

Ta’ala atas kehendak-Nyalah buku Identifikasi Senyawa Potensial
sebagai Kandidat Obat Antivirus: Pendekatan Computer-Aided
Drug Design dapat diselesaikan. Buku ini ditulis sebagai referensi
bagi dosen dan mahasiswa yang berminat dalam penggunaan
pendekatan computer-aided drug design (CADD) dalam penemuan
senyawa potensial sebagai antivirus. Pendekatan CADD tentu
dapat digunakan pada penyakit lain dengan target reseptor yang
spesifik. Pendekatan CADD saat ini tidak bisa dilepaskan dari
setiap penemuan obat karena menawarkan keakuratan prediksi
interaksi obat sampai pada tingkat atomik.
Buku ini ditulis terutama berdasarkan hasil penelitian penulis
berjudul “Unraveling the binding mechanism of the active form of
Remdesivir to RdRp of SARSCoV-2 and designing new potential
analogues: Insights from molecular dynamics simulations” dan
“Novel inhibitors to ADP ribose phosphatase of SARS-CoV-2
identified by structure-based high throughput virtual screening
and molecular dynamics simulations”, masing-masing diterbitkan
pada jurnal Chemical Physics Letters dan Computers in Biology and
Medicine pada tahun 2022.
Bagian pertama buku ini membahas mekanisme pengikatan
Remdesivir pada RNA-dependent RNA polymerase (RdRp).

|  xv
Remdesivir merupakan salah satu obat yang direkomendasikan
untuk mengobati Ebola virus maupun SARS-CoV-2. Dijelaskan
bagaimana penurunan parameter medan gaya ligan dengan
menggunakan metode mekanika kuantum yang lebih akurat
dibanding dengan metode semiempiris. Selain itu, struktur
kompleks RdRp dipilih dari basis data protein yang dipecahkan
dengan menggunakan metode cryo-electron microscopy. Juga
dibahas desain inhibitor RdRp yang bertujuan bukan hanya untuk
meng-cap polimerisasi RNA tetapi juga untuk meningkatkan
afinitas ikatan setiap analog Remdesivir yang didesain pada
RdRp. Metode MM-PBSA digunakan untuk prediksi afinitas
ikatan inhibitor RdRp. Selanjutnya, pada bagian kedua dibahas
identifikasi inhibitor potensial dari domain Mac1 dari Nsp3 SARS-
CoV-2. Dalam hal tersebut, digunakan pendekatan skrining virtual
menggunakan basis data ZINC dengan jumlah senyawa sekitar 17
juta. Dengan skrining bertingkat, dapat diidentifikasi beberapa
senyawa potensial sebagai kandidat inhibitor Mac1 dari Nsp3.
Pada kesempatan ini, penulis berterima kasih kepada pihak-
pihak yang telah berkontribusi baik secara langsung maupun secara
tidak langsung sehingga buku ini dapat diterbitkan, khususnya
kepada mahasiswa-mahasiswa kami yang terlibat dalam penelitian
antivirus. Akhir kata, segala kritik dan saran dari pembaca sangat
diharapkan untuk perbaikan buku ini pada masa mendatang.

Kendari, 3 Oktober 2022 Penulis

xvi  | 
 Daftar Pustaka

Ahmad, Z. (2019). ATP synthase: A potential molecular drug

target. Faseb Journal, 33, 470.471.
Alhammad, Y. M. O., & Fehr, A. R. (2020). The viral macrodomain
counters host antiviral ADP-Ribosylation. Viruses, 12(4), 384.
Aranda, J., Wieczor, M., Terrazsas, M., Brun-Heath, I., & Orozco,
M. (2022). Mechanism of reaction of RNA-dependent RNA
polymerase from SARS-CoV-2. Chem Catalysis, 2(5), 1084-
1099.
Arba, M. (2019). Buku ajar farmasi komputasi. Deepublish.
Arba, M., Nur-Hidayat, A., Usman, I., Yanuar, A., Wahyudi, S. T.,
Fleischer, G., Brunt, D. J., & Wu, C. (2020). Virtual screening
of the Indonesian medicinal plant and zinc databases for
potential inhibitors of the RNA-dependent RNA polymerase
(RdRp) of 2019 novel Coronavirus. Indonesian Journal of
Chemistry, 20(6), 1430–1440.
Arba, M., Paradis, N., Wahyudi, S. T., Brunt, D. J., Hausman, K. R.,
Lakernick, P. M., Singh, M., & Wu C. (2022). Unraveling the
binding mechanism of the active form of Remdesivir to RdRp
of SARS-CoV-2 and designing new potential analogues:
Insights from molecular dynamics simulations. Chemical
Physics Letters, 799, 139638.
Arba, M., Wahyudi, S. T., Brunt, D. J., Paradis, N., & Wu, C.
(2021). Mechanistic insight on the Remdesivir binding to

|  91
 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of SARS-CoV-2.
Computers in Biology and Medicine, 129, 104156.
Arba, M., Wahyudi, S. T., Zubair, M. S., Brunt, D., Singh, M., & Wu,
C. (2022). Binding of GS-461203 and its halogen derivatives to
HCV genotype 2a RNA polymerase drug resistance mutants.
Sci. Pharm., 90, 26.
Babar, Z., Khan, M., Zahra, M., Anwar, M., Noor, K., Hashmi, A. F.,
Suleman, M., Waseem, M., Shah, A., Ali, S., & Ali, S. S. (2022).
Drug similarity and structure-based screening of medicinal
compounds to target macrodomain-I from SARS-CoV-2 to
rescue the host immune system: a molecular dynamics study.
Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 40(1), 523–
537.
Banáš, P., Hollas, D., Zgarbová, M., Jurečka, P., Orozco, M.,
Cheatham, T. E., . . . Otyepka, M. (2010). Performance of
molecular mechanics force fields for RNA simulations:
Stability of UUCG and GNRA hairpins. Journal of Chemical
Theory and Computation, 6(12), 3836-3849.
Bravo, J., Dangerfield, T. L., Taylor, D. W., & Johnson, K. A. (2021).
Remdesivir is a delayed translocation inhibitor of SARS-
CoV-2 replication. Molecular Cell, 81(7), 1548–1552.e4.
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.035
Brueckner, F., Ortiz, J., & Cramer, P. (2009). A movie of the RNA
polymerase nucleotide addition cycle. Current Opinion in
Structural Biology, 19(3), 294–299.
Carvalho, A. T. P., Fernandes, P. A., & Ramos, M. J. (2011). The
catalytic mechanism of RNA polymerase II. Journal of
Chemical Theory and Computation, 7(4), 1177–1188.
Cavasotto, C. N., Adler, N. S., & Aucar, M. G. (2018). Quantum
chemical approaches in structure-based virtual screening and
lead optimization. Frontiers in chemistry, 6, 188-188.
Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: A free
web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and
medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific
Reports, 7(1), 42717.

92  |  Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus

Debnath P., Debnath B., Bhaumik S., Debnath S. (2020).
In silico identification of potential inhibitors of ADP-
ribose phosphatase of SARS-CoV-2 nsP3 by combining
E-pharmacophore and receptor-based virtual screening of
database, Chemistry, 5(30), 9388–9398.
de Wit, E., Feldmann, F., Cronin, J., Jordan, R., Okumura, A.,
Thomas, T., Scott, D., Cihlar, T., & Feldmann, H. (2020).
Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment
in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America, 117(12), 6771–6776. https://doi.
org/10.1073/pnas.1922083117
Egloff, M. P., Malet, H., Putics, A., Heinonen, M., Dutartre, H.,
Frangeul, A., Gruez, A., Campanacci, V., Cambillau, C.,
Ziebuhr, J., Ahola, T., & Canard, B. (2006). Structural and
functional basis for ADP-ribose and poly(ADP-ribose)
binding by viral macro domains. Journal of Virology, 80(17),
8493–8502. https://doi.org/10.1128/JVI.00713-06
Eldridge, M. D., Murray, C. W., Auton, T. R., Paolini, G. V., Mee,
R. P. (1997). Empirical scoring functions: I. The development
of a fast empirical scoring function to estimate the binding
affinity of ligands in receptor complexes. J. Comput.-Aided
Mol. Des. 11, 425-445.
Fehr, A. R., Jankevicius, G., Ahel, I., & Perlman, S. (2018). Viral
macrodomains: Unique mediators of viral replication and
pathogenesis. Trends in Microbiology, 26(7), 598-610.
Foloppe, N., & Hubbard, R. (2006). Towards predictive ligand
design with free-energy based computational methods?
Current Medicinal Chemistry, 13(29), 3583-3608.
Frick, D. N., Virdi, R. S., Vuksanovic, N., Dahal, N., & Silvaggi, N. R.
(2020). Molecular basis for ADP-ribose binding to the Mac1
domain of SARS-CoV-2 nsp3. Biochemistry, 59(28), 2608-2615.
Friesner, R. A., Banks, J. L., Murphy, R. B., Halgren, T. A., Klicic, J.
J., Mainz, D. T., Repasky, M. P., Knoll, E. H., Shelley, M., Perry,
J. K., Shaw, D. E., Francis, P., & Shenkin, P. S. (2004). Glide:

Daftar Pustaka  |  93
 A new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1.
method and assessment of docking accuracy. J. Med. Chem.
47, 1739-1749.
Friesner, R. A., Murphy, R. B., Repasky, M. P., Frye, L. L.,
Greenwood, J. R., Halgren, T. A., Sanschagrin, P. C., Mainz,
D. T. (2006). Extra precision glide: Docking and scoring
incorporating a model of hydrophobic enclosure for Protein-
Ligand complexes. J. Med. Chem., 49, 6177-6196
Gao, Y., Yan, L., Huang, Y., Liu, F., Zhao, Y., Cao, L., . . . Rao, Z.
(2020b). Structure of the RNA-dependent RNA polymerase
from COVID-19 virus. Science, 368(6492), 779-782.
Genna, V., Vidossich, P., Ippoliti, E., Carloni, P., & De Vivo,
M. (2016). A self-activated mechanism for nucleic acid
polymerization catalyzed by DNA/RNA polymerases. Journal
of the American Chemical Society, 138(44), 14592-14598.
Gong P. (2022). Within and beyond the nucleotide addition cycle
of viral RNA-dependent RNA polymerases. Frontiers in
Molecular Biosciences, 8, 822218. https://doi.org/10.3389/
fmolb.2021.822218
Gong, P., & Peersen, O. B. (2010). Structural basis for active site
closure by the poliovirus RNA-dependent RNA polymerase.
Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(52),
22505-22510. https://doi.org/10.1073/pnas.100762610
Gordon, C. J., Tchesnokov, E. P., Feng, J. Y., Porter, D. P., & Götte,
M. (2020). The antiviral compound Remdesivir potently
inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle
East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Biological
Chemistry, 295(15), 4773-4779.
Gordon, C. J., Tchesnokov, E. P., Woolner, E., Perry, J. K., Feng, J. Y.,
Porter, D. P., & Götte, M. (2020). Remdesivir is a direct-acting
antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from
severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high
potency. The Journal of Biological Chemistry, 295(20), 6785-
6797.

94  |  Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus

Halgren, T. A., Murphy, R. B., Friesner, R. A., Beard, H. S., Frye, L.
L., Pollard, W. T., & Banks, J. L. (2004). Glide: A New Approach
for Rapid, Accurate Docking and Scoring. 2. Enrichment
Factors in Database Screening. J. Med. Chem. 47, 1750-1759.
Hillen, H. S., Kokic, G., Farnung, L., Dienemann, C., Tegunov, D.,
& Cramer, P. (2020). Structure of replicating SARS-CoV-2
polymerase. Nature, 584, 154-156.
Homeyer, N., & Gohlke, H. (2012). Free Energy Calculations by
the Molecular Mechanics Poisson−Boltzmann Surface Area
Method. Molecular Informatics, 31(2), 114-122.
Jiang, Y., Yin, W., & Xu, H. E. (2021). RNA-dependent RNA
polymerase: Structure, mechanism, and drug discovery
for COVID-19. Biochemical and Biophysical Research
Communications. 538, 47–53.
Lei, J., Kusov, Y., & Hilgenfeld, R. (2018). Nsp3 of coronaviruses:
Structures and functions of a large multi-domain protein.
Antiviral Research, 149, 58–74. https://doi.org/10.1016/j.
antiviral.2017.11.001
Liu, J., Xie, W., Wang, Y., Xiong, Y., Chen, S., Han, J., & Wu, Q.
(2020). A comparative overview of COVID-19, MERS and
SARS: Review article. International Journal of Surgery, 81,
1–8. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2020.07.032
Maier, J. A., Martinez, C., Kasavajhala, K., Wickstrom, L., Hauser, K.
E., & Simmerling, C. (2015). ff14SB: Improving the Accuracy
of Protein Side Chain and Backbone Parameters from ff99SB.
Journal of Chemical Theory and Computation, 11(8), 3696-
3713.
Meagher, K. L., Redman, L. T., & Carlson, H. A. (2003). Development
of polyphosphate parameters for use with the AMBER force
field. Journal of Computational Chemistry, 24(9), 1016-1025.
Michalska, K., Kim, Y., Jedrzejczak, R., Maltseva, N. I., Stols, L.,
Endres, M., & Joachimiak, A. (2020). Crystal structures of
SARS-CoV-2 ADP-ribose phosnhatase: from the apo form to
ligand complexes. IUCrJ, 7, 814-824.

Daftar Pustaka  |  95
Michalska, K., Kim, Y., Jedrzejczak, R., Maltseva, N. I., Stols, L.,
Endres, M., & Joachimiak, A. (2020). Crystal structures of
SARS-CoV-2 ADP-ribose phosphatase: from the apo form
to ligand complexes. IUCrJ, 7(Pt 5), 814–824. https://doi.
org/10.1107/S2052252520009653
Mulangu, S., Dodd, L. E., Davey, R. T., Jr, Tshiani Mbaya, O.,
Proschan, M., Mukadi, D., Lusakibanza Manzo, M., Nzolo,
D., Tshomba Oloma, A., Ibanda, A., Ali, R., Coulibaly, S.,
Levine, A. C., Grais, R., Diaz, J., Lane, H. C., Muyembe-
Tamfum, J. J., PALM Writing Group, Sivahera, B., Camara,
M., … PALM Consortium Study Team (2019). A randomized,
controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. The New
England Journal of Medicine, 381(24), 2293–2303. https://doi.
org/10.1056/NEJMoa1910993
Naqvi, A., Fatima, K., Mohammad, T., Fatima, U., Singh, I. K.,
Singh, A., Atif, S. M., Hariprasad, G., Hasan, G. M., & Hassan,
M. I. (2020). Insights into SARS-CoV-2 genome, structure,
evolution, pathogenesis and therapies: Structural genomics
approach. Biochimica et Biophysica Acta. Molecular Basis
of Disease, 1866(10), 165878. https://doi.org/10.1016/j.
bbadis.2020.165878
Nguyen, H. L., Thai, N. Q., Truong, D. T., & Li, M. S. (2020).
Remdesivir strongly binds to both RNA-dependent RNA
polymerase and main protease of SARS-CoV-2: Evidence
from molecular simulations. The Journal of Physical Chemistry
B, 124(50), 11337-11348.
Patel, D. C., Hausman, K. R., Arba, M., Tran, A., Lakernick, P. M., &
Wu, C. Novel inhibitors to ADP ribose phosphatase of SARS-
CoV-2 identified by structure-based high throughput virtual
screening and molecular dynamics simulations. Computers in
Biology and Medicine, 140(2022) 105084.
Patrick, Graham L. 2013. An Introduction to Medicinal Chemistry
(5th Edition). 5th ed. Oxford University Press.
Picarazzi, F., Vicenti, I., Saladini, F., Zazzi, M., & Mori, M. (2020).
Targeting the RdRp of Emerging RNA Viruses: The Structure-

96  |  Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus

 Based Drug Design Challenge. Molecules, 25(23), 5695.
https://doi.org/10.3390/molecules25235695
Romero, M. E., Long, C., La Rocco, D., Keerthi, A. M., Xu, D., & Yu,
J. (2021). Probing Remdesivir nucleotide analogue insertion
to SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase in viral
replication. Molecular Systems Design & Engineering, 6(11),
888-902.
Santoro, M. G., & Carafoli, E. (2021). Remdesivir: from Ebola
to COVID-19. Biochemical and Biophysical Research
Communications. 538, 145-150.
Sastry, G. M., Adzhigirey, M., Day, T., Annabhimoju, R., & Sherman,
W. (2013). Protein and ligand preparation: parameters,
protocols, and influence on virtual screening enrichments.
Journal of Computer-Aided Molecular Design, 27(3), 221–234.
https://doi.org/10.1007/s10822-013-9644-8
Sgrignani, J., & Magistrato, A. (2012). The structural role of Mg2+
ions in a class I RNA polymerase ribozyme: a molecular
simulation study. The Journal of Physical Chemistry B, 116(7),
2259–2268. https://doi.org/10.1021/jp206475d
Sheahan, T. P., Sims, A. C., Graham, R. L., Menachery, V. D.,
Gralinski, L. E., Case, J. B., Leist, S. R., Pyrc, K., Feng, J. Y.,
Trantcheva, I., Bannister, R., Park, Y., Babusis, D., Clarke, M.
O., Mackman, R. L., Spahn, J. E., Palmiotti, C. A., Siegel, D.,
Ray, A. S., Cihlar, T., … Baric, R. S. (2017). Broad-spectrum
antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic
coronaviruses. Science Translational Medicine, 9(396),
eaal3653. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653
Shu, B., & Gong, P. (2016). Structural basis of viral RNA-dependent
RNA polymerase catalysis and translocation. Proceedings of
the National Academy of Sciences, 113(28), E4005. doi:10.1073/
pnas.1602591113
Tchesnokov, E. P., Feng, J. Y., Porter, D. P., & Götte, M. (2019).
Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent

Daftar Pustaka  |  97
 RNA polymerase by Remdesivir. Viruses, 11(4), 326. https://
doi.org/10.3390/v11040326
Tchesnokov, E. P., Gordon, C. J., Woolner, E., Kocinkova, D., Perry,
J. K., Feng, J. Y., Porter, D. P., & Götte, M. (2020). Template-
dependent inhibition of coronavirus RNA-dependent RNA
polymerase by remdesivir reveals a second mechanism of
action. The Journal of Biological Chemistry, 295(47), 16156–
16165. https://doi.org/10.1074/jbc.AC120.015720
Tchesnokov, E. P., Obikhod, A., Schinazi, R. F., & Götte, M. (2008).
Delayed chain termination protects the anti-hepatitis B virus
drug entecavir from excision by HIV-1 reverse transcriptase.
The Journal of Biological Chemistry, 283(49), 34218-34228.
Thomas, Gareth. 2003. “Fundamentals of Medicinal Chemistry.”
Pp. 1–304 in. England: John Wiley & Sons Ltd.
Wang, Q., Wu, J., Wang, H., Gao, Y., Liu, Q., Mu, A., Ji, W., Yan,
L., Zhu, Y., Zhu, C., Fang, X., Yang, X., Huang, Y., Gao, H.,
Liu, F., Ge, J., Sun, Q., Yang, X., Xu, W., Liu, Z., … Rao, Z.
(2020). Structural basis for RNA replication by the SARS-
CoV-2 polymerase. Cell, 182(2), 417–428.e13. https://doi.
org/10.1016/j.cell.2020.05.034
Wang, Y., Zhang, D., Du, G., Du, R., Zhao, J., Jin, Y., Fu, S., Gao,
L., Cheng, Z., Lu, Q., Hu, Y., Luo, G., Wang, K., Lu, Y., Li,
H., Wang, S., Ruan, S., Yang, C., Mei, C., Wang, C., ... Wang,
C. (2020). Remdesivir in adults with severe COVID-19: A
randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre
trial. The Lancet, 395(10236), 1569–1578. https://doi.
org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
Warren, T. K., Jordan, R., Lo, M. K., Ray, A. S., Mackman, R. L.,
Soloveva, V., Siegel, D., Perron, M., Bannister, R., Hui, H.
C., Larson, N., Strickley, R., Wells, J., Stuthman, K. S., Van
Tongeren, S. A., Garza, N. L., Donnelly, G., Shurtleff, A. C.,
Retterer, C. J., Gharaibeh, D., … Bavari, S. (2016). Therapeutic
efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus
in rhesus monkeys. Nature, 531(7594), 381–385. https://doi.
org/10.1038/nature17180

98  |  Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus

WHO Solidarity Trial Consortium, Pan, H., Peto, R., Henao-
Restrepo, A. M., Preziosi, M. P., Sathiyamoorthy, V., Abdool
Karim, Q., Alejandria, M. M., Hernández García, C., Kieny, M.
P., Malekzadeh, R., Murthy, S., Reddy, K. S., Roses Periago, M.,
Abi Hanna, P., Ader, F., Al-Bader, A. M., Alhasawi, A., Allum,
E., Alotaibi, A., … Swaminathan, S. (2021). Repurposed
antiviral drugs for Covid-19 - Interim WHO solidarity trial
results. The New England Journal of Medicine, 384(6), 497–
511. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184
Wu, J., Wang, H., Liu, Q., Li, R., Gao, Y., Fang, X., Zhong, Y.,
Wang, M., Wang, Q., Rao, Z., & Gong, P. (2021). Remdesivir
overcomes the S861 roadblock in SARS-CoV-2 polymerase
elongation complex. Cell Reports, 37(4), 109882. https://doi.
org/10.1016/j.celrep.2021.109882
Yan, W., Zheng, Y., Zeng, X., He, B., & Cheng, W. (2022). Structural
biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies.
Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 26. https://
doi.org/10.1038/s41392-022-00884-5
Yin, W., Mao, C., Luan, X., Shen, D. D., Shen, Q., Su, H., Wang, X.,
Zhou, F., Zhao, W., Gao, M., Chang, S., Xie, Y. C., Tian, G.,
Jiang, H. W., Tao, S. C., Shen, J., Jiang, Y., Jiang, H., Xu, Y.,
Zhang, S., … Xu, H. E. (2020). Structural basis for inhibition
of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2
by remdesivir. Science, 368(6498), 1499–1504. https://doi.
org/10.1126/science.abc1560
Zamyatkin, D. F., Parra, F., Alonso, J. M., Harki, D. A., Peterson,
B. R., Grochulski, P., & Ng, K. K. (2008). Structural insights
into mechanisms of catalysis and inhibition in Norwalk virus
polymerase. The Journal of Biological Chemistry, 283(12),
7705–7712. https://doi.org/10.1074/jbc.M709563200

Daftar Pustaka  |  99
 Indeks

Symbols coronavirus 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 55,

3CLpro 7, 81 59, 93
α-heliks 57, 75, 79, 80 CYP2C9 54, 71
CYP2C19 54, 71
A CYP2D6 54, 71
ACE2 5, 6 CYP3A4 54, 71
adenosin vii, 14, 19, 20, 30, 44,
48, 57, 86 D
adenosin trifosfat vii, 14, 19, 20 Deltacoronavirus 2
ADME v, vi, xi, 53, 54, 71, 72, 83 distribusi 53
ADP v, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 65, domain 6, 11, 57, 58, 74, 81
82, 84, 87, 89, 94 DPP-4 5
ADP Ribose Phosphatase v, 55
adsorpsi 53 E
alphacoronavirus 2, 3 ekskresi 53
AMBER 21, 23, 85, 86, 94 energi elektrostatik 52, 84, 86
energi ikatan 50, 52, 53, 60, 68,
B 82, 83, 84
Betacoronavirus 2 Energi Ikatan v, vi, 50, 67
energi solvasi 52
C ensambel 25
coronavirinae 2 envelope 8

|  101
F Metode MM-GBSA vi, 67
ff14SB 25, 93 Metode MM-PBSA v, 50
filogenetik 3 MM-PBSA v, xi, xviii, 50, 52, 53,
86
G motif 13, 30, 48

GAFF 21
N
Gammacoronavirus 2
genom 4, 7, 55, 81 Nidoviral 3
NiRAN 11
nonstructural protein 7
H
NPT 25
Hartree-Fock 15 Nukleocapsid 8
HCoV-229E 1, 2
HCoV-OC43 1, 2
O
hidrofobik 58, 68, 74, 78, 79, 84
HTVS 66, 83 open reading frame 7

I P
ion 9, 24, 25, 30, 31, 41, 44, 45, P450 71
50, 53 PAINS 71
pan-assay interference 71
L PARM94 17, 19, 21
pengikatan Remdesivir v, 11
Ligan v, vi, 15, 23, 25, 43, 47, 53,
periodic boundary conditions
54, 74, 78
25
Lipinski xi, 54, 71, 72, 83
pi stacking 30
PLpro 7, 8, 81
M polymerase 7, 8, 11, 23, 85, 90,
Mac1 57, 58, 59 92, 93, 95
makrodomain 56 Potensial elektrostatik 15
Medan Gaya v, 15 pp1a 7
mekanika kuantum xviii, 15, 52 pp1b 7
membran 8 proofreading exonuclease 4
MERS-CoV 2, 3 Protein v, vi, 7, 9, 23, 25, 74, 78,
metabolisme 7, 53, 78 93

102  |  Identifikasi Senyawa Potensial sebagai Kandidat Obat Antivirus

R RNA OL3 25
RBD 6, 74
RdRp v, viii, ix, 7, 8, 11, 12, 14,
15, 23, 24, 25, 26, 29, 30,
31, 37, 38, 41, 43, 44, 45,
50, 51, 52, 53, 81, 85, 86,
89, 90
Remdesivir v, vii, xviii, 11, 14,
15, 17, 19, 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 31, 43, 85, 86,
89, 93, 94, 95
Remdesivir trifosfat vii, 14, 15,
19, 20, 23, 25, 26, 31, 43
Remdesivir trifosfat vii, 14, 15,
19, 20, 23, 25, 26, 31, 43
RESP 17, 23
RESPA 25
reverse trascriptase 4
Ribose Phosphatase v, 55
RMSD viii, ix, 27, 37, 38, 39, 44,
46, 72, 73, 74, 75, 76
RMSF vi, ix, 38, 39, 40, 44, 46,
47, 48, 74, 75, 80, 81
RNA viii, ix, xviii, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
11, 13, 21, 23, 24, 25, 26,
27, 28, 30, 37, 38, 39, 40,
41, 44, 45, 46, 47, 48, 50,
55, 57, 82, 85, 86, 89, 90,
92, 93, 94, 95
RTP v, vii, viii, ix, 14, 15, 19, 20,
22, 23, 24, 25, 26, 29, 30,
31, 36, 37, 38, 39, 40, 41,
43, 44, 46, 47, 48, 49, 50,
52, 53, 54, 85, 86
S
SARS-CoV v, vii, viii, ix, xviii, 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 23,
29, 30, 45, 57, 82, 84, 85,
86, 87, 89, 93, 94, 95, 97
SHAKE 25
SMILE 68
spike 6, 8
SSE 74, 75, 78, 79, 80
standard precision 24
subunit S1 6
subunit S2 6
T
Termostat Langevin 25
trajektori xi, 37, 50, 52, 53, 74
V
van der Waals 52, 53, 68, 84
Virus SARS-CoV-2 v, 4, 7, 11
Indeks  |  103