Diterjemahkan dari bahasa "?" ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ilmu farmasi

Artikel

Mikroenkapsulasi Kurkuminoid untuk Eff

Pengiriman efektif dalam Aplikasi Farmasi
Lee Fung Ang1, Yusrida Darwis 1 , Bibir Yee Por2 dan Mun Fei Yam1,*
1 School of Pharmaceutical Sciences, Universiti Sains Malaysia, Pulau Pinang 11800, Malaysia Department of
2 Computer System and Technology, Faculty of Computer Science and Information Technology, University of
Malaya, Kuala Lumpur 50603, Malaysia
* Korespondensi: yammunfei@usm.my ; Tel.: +60-1-648-38692

---- -
Diterima: 27 Juni 2019; Diterima: 7 Agustus 2019; Diterbitkan: 2 September 2019 ---

Abstrak:Kurkuminoid telah lama terbukti memiliki sifat antioksidan, anti-inflamasi dan antibakteri
yang sangat penting dalam perannya sebagai agen aktif farmakologis. Namun, kelarutannya yang
buruk, degradasi oksidatif yang tinggi, sensitivitas cahaya dan bioavailabilitas yang buruk telah
menjadi rintangan besar yang perlu diatasi untuk diberikan sebagai obat oral atau bahkan obat
topikal. Dalam penelitian ini, pendekatan mikroenkapsulasi koaservasi kompleks digunakan untuk
mengenkapsulasi kurkuminoid menggunakan gelatin B dan kitosan (pada rasio optimum 30:1%Di
dalam/Di dalam) untuk sistem pengiriman obat yang lebih efisien. Mikrokapsul kurkuminoid (CPM)
dikembangkan menjadi bentuk bulat, diskrit dan mengalir bebas dengan efek pewarnaan warna
yang berkurang. Dinding tebal CPM berkontribusi langsung pada integritas dan stabilitasnya.
Cross-linking meningkatkan densitas jaringan dinding polimer, sehingga semakin meningkatkan
suhu dekomposisi mikrokapsul kurkuminoid. Mikroenkapsulasi menunjukkan peningkatan
kelarutan kurkuminoid, sementara ikatan silang kimia memungkinkan pelepasan obat secara
berkelanjutan dari mikrokapsul dengan menurunkan tingkat pembengkakan jaringan polimer
yang tersedia. Dengan demikian, mikrokapsul memenuhi kinetika pelepasan orde nol dengan
mekanisme transpor super case-II. Berdasarkan semua yang telah dibahas di atas,

Kata kunci:agar-agar B; kitosan; mikroenkapsulasi; kurkuminoid

1. Perkenalan

Curcuminoids, ekstrak yang diperoleh dari rimpang kunyit adalah ramuan milik keluarga jahe,
dan kandungannya terutama terdiri dari kurkumin (~77%), demethoxycurcumin (~17%) dan
bisdemethoxycurcumin (~3%) [1]. Karakteristik biologis kurkuminoid telah diteliti secara ilmiah
sejak pertengahan abad ke-20.2]. Curcumin dan turunannya merupakan senyawa flavonoid khas
yang menunjukkan berbagai aktivitas farmakologis, seperti antikanker.3–5], antioksidan [6], anti-
angiogenik [7,8], antibakteri [9], antiinflamasi [10], antivirus dan antijamur [11] properti. Namun,
karena kelarutan dan bioavailabilitasnya yang buruk, degradasi oksidatif, sensitivitas cahaya,
metabolisme cepat, klirens sistemik, dan hidrolisis cepat dalam larutan alkali, ada batasan besar
untuk penggunaannya dalam model pra-klinis dan klinis.
Gelatin bersifat biodegradable, tidak beracun, dan mudah berikatan silang dan dimodifikasi secara kimiawi. Ini
sering digunakan dalam industri makanan, farmasi, biomedis dan fotografi. Ini umumnya digunakan sebagai bahan
utama kapsul keras dan lunak, mikrosfer, sealant untuk prostesis vaskular, dan pembalut luka dan bantalan penyerap
untuk penggunaan bedah dan regenerasi jaringan. Gelatin larut dalam air

Ilmu farmasi2019, 11, 451; doi:10.3390/farmasi11090451 www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Ilmu farmasi2019,11, 451 2 dari 23

larutan pada suhu sekitar 40◦C dan hadir dalam keadaan sol [12]. Saat gelatin didinginkan di bawah 30–35◦C,
rantai polipeptida koil acak akan mengalami transisi urutan gangguan konformasi dan sebagian meregenerasi
struktur triple-helix kolagen dan membentuk gel termos reversibel dengan menghubungkan heliks di zona
persimpangan yang distabilkan oleh ikatan hidrogen [12,13]. Karena gelatin larut dalam larutan berair, gelatin
yang digunakan sebagai bahan pelapis atau matriks produk mikrokapsul harus diberikan ikatan silang, yang
meningkatkan stabilitas termal dan mekanik biopolimer.12]. Tautan silang penting agar kapsul gelatin tidak
larut pada suhu tinggi, untuk mengurangi pembengkakan dalam air dan menurunkan permeabilitas melintasi
membran sel. Formaldehyde dan glutaraldehyde adalah agen yang paling umum digunakan dalam pengikatan
silang gelatin.
Gelatin banyak digunakan sebagai bahan utama koaservasi kompleks dalam industri makanan
dan farmasi.14–19]. Sifat paling penting dari protein ini adalah bahwa gelatin adalah poliampolit
dengan amina (–NH2) dan gugus fungsi karboksil (–COOH) bersama dengan gugus hidrofobik.
Gelatin adalah polimer koil acak yang membawa situs bermuatan positif dan negatif dengan rasio
hampir 1:1. Selain itu, ini terkait dengan panjang gigih kecil sekitar 2 nm [20]. Dalam solusi,
gelatin dapat terionisasi menjadi –COO− atau –NH+3 tergantung pada pH larutan. Pada pH di atas
titik isoelektrik, gelatin bermuatan negatif; sedangkan pada pH di bawah titik isoelektrik, gelatin bermuatan
positif. Oleh karena itu, gelatin akan bereaksi dengan biomolekul bermuatan berlawanan dalam medium yang
sama melalui interaksi elektrostatik untuk membentuk kompleks poliionik.21]. Misalnya, dalam campuran yang
mengandung gelatin (suatu protein) dan polisakarida anionik, penyesuaian pH hingga di bawah titik isoelektrik
(pI) atau pH ekivalen listrik (IEP) gelatin akan menghasilkan daya tarik elektrostatik maksimum di mana kedua
biopolimer berada. dibebankan sebaliknya. Misalnya, koaservasi kompleks terjadi pada campuran gom arab
(akasia) dan gelatin tipe A pada pH 4,5 [22], atau dalam campuran gom arab (akasia) dan gelatin tipe B pada pH
3,5. Di sisi lain, sistem polisakarida kationik-gelatin membutuhkan penyesuaian pH campuran di atas titik
isoelektrik gelatin untuk daya tarik elektrostatik. Misalnya, koaservasi kompleks terjadi pada sistem gelatin-
kitosan tipe B pada pH 5,25–5,5 [23]. Pada pH 5,25–5,5, gelatin bermuatan negatif (karena titik isoelektrik
gelatin B adalah 4,7–5,2) dan secara elektrostatik akan berinteraksi dengan kitosan bermuatan positif untuk
membentuk kompleks yang tidak larut (kompleks koaservat). Pada pH tersebut, koaservasi kompleks gelatin-
kitosan harus dibatasi pada gelatin tipe B. Titik isoelektrik gelatin tipe A biasanya pH 8-9, sehingga koaservasi
kompleksnya dengan kitosan harus dibatasi pada nilai pH di atas ini. Namun, kitosan diendapkan pada larutan
pH lebih tinggi dari 6 karena pKa kitosan sekitar pH 6,3 [24].

Chitosan banyak digunakan dalam industri makanan, kosmetik dan farmasi sebagai pembawa untuk
penghantaran obat karena memiliki sifat yang sangat baik, seperti non-toksisitas, biodegradabilitas,
biokompatibilitas dan sifat penyerapan.24]. Selain itu, sejumlah besar gugus amina menyediakan ketersediaan
kitosan yang berinteraksi dengan zat lain [25]. Sejak tahun 1990-an, mikrosfer kitosan telah digunakan sebagai
sistem penghantaran obat terkontrol untuk obat konvensional, obat protein dan senyawa bioaktif. Kitosan
sangat berguna sebagai bahan pelapis dalam mikroenkapsulasi untuk pelepasan senyawa bioaktif yang
terkendali. Kitosan dapat membentuk ikatan kovalen atau ionik dengan agen pengikat silang, misalnya
glutaraldehida yang membentuk basa Schiff dengan gugus amino membangun jaringan tiga dimensi; ini
meningkatkan luas permukaan internal untuk penyerapan dan zat aktif yang dienkapsulasi tetap
dipertahankan, akibatnya sebagai pembawa pelepasan terkontrol [25,26]. Di sisi lain, kitosan dan turunannya
dalam mikroenkapsulasi peptida dan protein telah terbukti meningkatkan permeasinya, karena memiliki
afinitas terhadap enzim yang biasanya mendegradasi peptida (misalnya insulin). Oleh karena itu,
bioavailabilitas obat peptida meningkat karena peningkatan permeasi oleh kitosan, penghambatan enzimnya
dan sifat mukoadhesif [24]. Chitosan adalah kandidat bahan pelapis yang baik untuk berbagai teknik
mikroenkapsulasi karena sifat kationiknya dalam kondisi asam membuatnya mampu berinteraksi secara
elektrostatis dengan molekul atau polimer bermuatan negatif.27]. Kitosan dapat membentuk nanopartikel
dengan gelasi ionik dengan polifosfat dan dengan asam nukleat [27]. Selain itu, kitosan digunakan untuk
koaservasi sederhana bersama dengan bahan yang tidak cocok, seperti natrium sulfat. Koaservasi sederhana
adalah metode yang sederhana dan ringan, namun hasilnya
Ilmu farmasi2019, 11, 451 3 dari 23

dalam efisiensi enkapsulasi rendah [24]. Kitosan juga digunakan untuk koaservasi kompleks dengan
gelatin tipe B karena yang satu bersifat kationik dan yang lainnya bersifat anionik dalam larutan dengan
nilai pH di atas titik isoelektrik gelatin. Selain itu, koaservasi kompleks antara kitosan dan lipid
bermuatan negatif, lesitin, menghasilkan partikel nano. Sistem natrium alginat-kitosan telah dipelajari
secara luas. Pelepasan mikroenkapsulasi albumin pada sistem ini dipengaruhi oleh berat molekul
kitosan yang digunakan [24].
Mikroenkapsulasi banyak digunakan dalam industri, farmasi, pertanian dan makanan sebagai keunggulan
teknologi untuk membantu imobilisasi atau penjeratan, perlindungan, pelepasan terkendali, strukturasi dan
fungsionalisasi bahan aktif [28]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa mikrokapsul kurkumin
menunjukkan stabilitas yang lebih baik terhadap pH basa, cahaya, oksigen dan panas dibandingkan dengan
bentuk non-enkapsulasi.29,30]. Teknologi mikroenkapsulasi juga memiliki sifat pelepasan terkontrol dari bahan
aktif, sehingga meningkatkan bioavailabilitas bahan aktif yang dikirim [31–33], memungkinkan tingkat obat
terapeutik yang lebih stabil dalam tubuh untuk jangka waktu yang lebih lama.

Mikroenkapsulasi dapat dicapai melalui teknik yang berbeda, seperti pengeringan semprot, pendinginan
semprot dan pendinginan semprot, disk berputar dan ekstrusi bersama sentrifugal, ekstrusi, unggun terfluidisasi,
koaservasi, manik-manik alginat, liposom, RESS (ekspansi cepat larutan superkritis) dan enkapsulasi inklusi [34,35].
Enkapsulasi coacervation adalah proses fisiokimia yang dapat diklasifikasikan sebagai koaservasi
sederhana atau kompleks. Sistem koaservasi sederhana hanya mengandung satu zat terlarut koloid (misalnya
hanya gelatin), sedangkan pada sistem koaservasi kompleks terdapat lebih dari satu zat terlarut (misalnya
gelatin dan gom akasia).36]. Koaservasi kompleks dapat dijelaskan sebagai pemisahan larutan makromolekul
yang terdiri dari dua ion makro bermuatan berlawanan menjadi dua fase cair yang tidak dapat bercampur; fase
koaservat padat, yang relatif terkonsentrasi dalam makromolekul dan fase kesetimbangan encer [37]. Ini
adalah teknologi yang unik dan menjanjikan karena daya angkutnya yang sangat tinggi (hingga 99%) dan
beberapa karakteristik, seperti kemampuan pengiriman, stabilitas, daya larut, dan sifat pelepasan terkontrol
dari bahan utamanya [35]. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuat dan mengkarakterisasi
mikrokapsul kurkuminoid menggunakan gelatin tipe B dan kitosan dengan teknik koaservasi kompleks.
Karakteristik seperti efisiensi enkapsulasi, morfologi dan ukuran, stabilitas mikrokapsul dan profil pelepasan
mikrokapsul kurkuminoid in vitro juga telah dipelajari.

2. Bahan dan Metodologi

2.1. Bahan
Gelatin (Tipe B, Bloom No. 225), Tween 80 dan tablet salin buffer fosfat dibeli dari Sigma, St.
Louis, MO, Amerika Serikat. Kitosan (berat molekul 100.000–300.000), kurkuminoid (campuran
kurkumin, demetoksikurkumin dan bisdemetoksikurkumin, >98%) dan etanol diperoleh dari Acros
Organics, Morris Plains, NJ, Amerika Serikat. Formaldehida 37–41%, 1-butanol, dan kalium bromida
tingkat spektra dibeli dari Fisher Scientific, Bishop Meadow Rd, Loughborough, Inggris Raya,
sedangkan metanol dan asetonitril tingkat HPLC diperoleh dari JT Baker, Phillipsburg, NJ, Amerika
Serikat. Asam sitrat anhidrat, di-natrium sulfat dan di-natrium hidrogen fosfat (dihidrat) dibeli dari R
& M Chemicals, Wardour Street, London, Inggris Raya. Natrium hidroksida dan asam asetat glasial
dibeli dari QRëC, Rawang, Selangor, Malaysia, masing-masing. Filter membran selulosa nitrat (ø 13
mm, ukuran pori 0,45Mm) diperoleh dari Whatman GmbH, Hahnestraße, Dassel, Jerman.

2.2. Metode

2.2.1. Mikroenkapsulasi Koaservasi Kompleks

Gelatin B dan kitosan keduanya dilarutkan dalam 1%Di dalam/Di dalamasam asetat dalam wadah masing-masing.
Kurkuminoid (0,2 g) pertama-tama disuspensi dalam Tween 80, kemudian didispersikan ke dalam 20 mL kitosan
Ilmu farmasi2019, 11, 451 4 dari 23

larutan melalui pengadukan mekanis 1000 rpm pada 50◦C selama 30 menit. Setelah itu, 20 mL larutan gelatin
ditambahkan ke dalam larutan kurkuminoid terdispersi dengan kecepatan 1 mL/menit menggunakan pompa jarum
suntik (Green Stream® SY-P Argus 600, Heimberg, Swiss) dengan pengadukan konstan 500 rpm dan 50◦C (THA®Werke
GmbH, Staufen, Breisgau, Jerman). Campuran tersebut kemudian dicampur secara homogen. Total konsentrasi
polimer adalah 2,55%Di dalam/Di dalamdengan rasio pencampuran gelatin dan kitosan 30:1%Di dalam/Di dalam.
Setelah itu, pH koloid secara perlahan disesuaikan menjadi 5,5 dengan penambahan larutan natrium hidroksida
(NaOH) 1 M secara bertahap. Pengadukan koloid dilanjutkan dengan kecepatan 500 rpm selama 4 jam pada suhu
standar 50◦C untuk menginduksi koaservasi. Setelah itu, coacervate cair didinginkan secara bertahap sampai suhu
kamar, dan suhu kemudian diturunkan secara tiba-tiba menjadi <10◦C dengan menginkubasi sistem dalam penangas
es dengan pengadukan konstan selama 1 jam. Selanjutnya, formaldehida (2,5%di dalam/di dalamformaldehida total
volume koloid) ditambahkan tetes demi tetes ke dalam sistem dan diaduk selama 30 menit untuk menghasilkan
mikrokapsul ikatan silang kovalen. Di sisi lain, mikrokapsul non-cross-linked disiapkan untuk tujuan perbandingan.
Coacervate yang mengandung obat dicuci dengan etanol 3 kali; terakhir kali dengan air suling dingin dan sentrifugasi
dilakukan pada 1000 rpm selama 5 menit pada 10◦C. Kemudian, coacervate dibekukan semalaman pada suhu -70◦C
kemudian dibekukan-keringkan untuk tujuan penyimpanan (Labconco, Kansas city, MO, Amerika Serikat). Mikrokapsul
beku-kering disimpan dalam botol kaca kedap udara, terlindung dari cahaya dan disimpan dalam desikator sampai
dilakukan penelitian lebih lanjut.38].

2.2.2. Metode HPLC

Metode HPLC diadaptasi dari Ang et al. Analisis HPLC dilakukan menggunakan sistem Shimadzu-LC
(Shimadzu, Nakagyo-ku, Kyoto, Jepang) yang dilengkapi dengan pengontrol CBM-20A, pompa LC-20AT,
degasser keunggulan DGU-20A5, sampel otomatis SIL-20A, SPD- Detektor 20AV dan oven kolom
CTO-10ASvp. Pemisahan kromatografi dicapai dengan menggunakan kolom Thermo Hypersil Gold (250×
ID 4,6 mm; 5Mm) dijaga dengan kolom pelindung C-18 (Zorbax Eclipse Plus, Agilent, Santa Clara, CA,
Amerika Serikat). Fase gerak yang terdiri dari asetonitril dan 2% asam asetat dengan perbandingan
volume 40:60 (%di dalam/di dalam), digunakan dengan elusi isokratik pada laju alir 1,3 mL/menit. Suhu
kolom diatur pada standar 35◦C dengan deteksi UV pada 370 nm. Volume injeksi untuk setiap larutan
adalah 20ML dengan run time 18,5 menit. Data diperoleh dan diproses menggunakan Perangkat Lunak
LC-Solution (LC2010, Shimadzu, Nakagyo-ku, Kyoto, Jepang). Pelarut dan air suling disaring melalui 0,45M
m membran nilon sebelum digunakan dalam metode HPLC.

2.2.3. Gangguan Mikrokapsul

Proses penghancuran mikrokapsul dimulai dengan menimbang mikrokapsul terliofilisasi secara akurat di
dalam tabung reaksi. Selanjutnya, 5 mL 1%Di dalam/Di dalamasam asetat ditambahkan ke mikrokapsul.
Campuran tersebut kemudian divorteks dan disonikasi pada suhu 40◦C selama 30 menit. Setelah itu, 5 mL
etanol absolut ditambahkan dan divorteks selama satu menit. Campuran tersebut kemudian diinkubasi dalam
shaker bath (Memmert GmbH, Schwabach, Jerman) dan dikocok semalaman pada suhu tetap 37◦C. Endapan
dipisahkan dengan sentrifugasi pada 4000 rpm selama 10 menit. Supernatan kemudian dikumpulkan dan
disaring melalui 0,45Mm filter jarum suntik nilon. Terakhir, kandungan kurkuminoid dikuantifikasi
menggunakan metode HPLC.

2.2.4. Karakterisasi Mikrokapsul

Efisiensi mikroenkapsulasi: Efisiensi penjerapan, pemuatan obat, dan hasil enkapsulasi

dihitung menggunakan persamaan berikut:

Berat obat dalam mikrokapsul

Efisiensi jebakan (%) = × 100
Berat obat yang diberikan pada awalnya

Berat obat dalam mikrokapsul

Pemuatan obat (%) = ×100
Berat mikrokapsul
Ilmu farmasi2019, 11, 451 5 dari 23

Berat mikrokapsul
Hasil enkapsulasi (%) = ×100
Berat polimer dan obat yang diumpankan pada awalnya

Jumlah kandungan kurkuminoid ditentukan dengan menggunakan metode HPLC yang dijelaskan pada
Bagian2.2.2.

Pengamatan Mikroskopi Optik

Morfologi mikrokapsul lembab yang tersuspensi dalam air suling diamati langsung menggunakan mikroskop
optik (Olympus BXDP72, Shinjuku, Tokyo, Jepang) yang dilengkapi dengan sistem pencitraan (Olympus BX53,
Shinjuku, Tokyo, Jepang), dibantu oleh perangkat lunak cellSens untuk akuisisi gambar yang jelas .

Ketebalan dinding

Ketebalan dinding mikrokapsul yang dihasilkan juga ditentukan menggunakan mikroskop optik (Olympus
BXDP72, Shinjuku, Tokyo, Jepang) yang dilengkapi dengan sistem pencitraan yang sama (Olympus BX53,
Jepang), dengan perangkat lunak cellSens. Nilai dari 150 partikel dirata-ratakan.

Ukuran partikel

Ukuran partikel mikrokapsul ditentukan dengan memanfaatkan sistem difraksi laser (Mastersizer S-Long
Bed Laser Analyzer, Instrumen Malvern, Malvern, Worcestershire, Inggris Raya) yang dilengkapi dengan unit
dispersi sampel kecil (MS1) yang terhubung ke pengontrol unit dispersi. Hasilnya dinyatakan dalam diameter
rata-rata volume, D(4,3), distribusi ukuran, span (D(v, 0.9) − D(v, 0.1)]/D(v, 0.5)) dan penyediaan dalam
perangkat lunak Mastersizer S. Analisis dilakukan secara rangkap tiga untuk mendapatkan rata-rata.

Karakterisasi Permukaan dengan Memindai Mikroskop Elektron

Morfologi mikrokapsul kering dipelajari menggunakan mikroskop pemindaian elektron (LeoSupra

50 VP Field Mission SEM, Carl-Ziess SMT, Oberkochen, Baden-Wurttemberg, Jerman). Perangkat lunak
sistem mikroanalisis sinar-X dispersif Oxford INCA 400 energi (EDAX Inc., McKee Drive Mahwah, NJ,
Amerika Serikat) diterapkan untuk menganalisis data. Sampel dipasang pada stub kuningan
menggunakan pita perekat dua sisi dan kemudian dilapisi dengan emas di bawah tekanan vakum.

Penampilan dan Pengujian Noda

Penampilan kurkuminoid bebas dan mikrokapsul kurkuminoid (CPM) ikatan silang diperiksa secara
makroskopis untuk memungkinkan identifikasi dan diferensiasi yang lebih jelas dari keduanya. Efek
pewarnaan diuji dengan menempatkan masing-masing sampel di atas kertas yang kering dan
mengkilap, lalu dikeluarkan. Jika sampel menempel pada kertas glossy, itu dianggap ternoda.

Kalorimetri Pemindaian Diferensial (DSC)

Keadaan fisik kurkuminoid bebas dan mikrokapsul kurkuminoid (silang dan non-silang) bubuk
dianalisis dengan kalorimeter pemindaian diferensial (Pyris 6, Perkin-Elmer, Waltham, MA, Amerika
Serikat). Sebanyak 5 mg dari setiap sampel ditimbang secara akurat menggunakan timbangan
mikro (ME 5, Sartorius, Gottingen, Jerman) dalam loyang aluminium dan ditutup. Termometer
sampel diperoleh pada kecepatan pemindaian 10◦C/min dilakukan pada rentang suhu 0 sampai 450
◦C di bawah N2 kering. Panci aluminium yang kosong dan tertutup longgar digunakan sebagai
referensi. Analisis setiap sampel dilakukan dalam rangkap tiga.

Fourier Mentransformasi Spektroskopi Inframerah

Interaksi antarmolekul kurkuminoid dan bahan pelapis (gelatin dan kitosan) diselidiki dengan
analisis FTIR (Nexus FTIR, Thermo Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI, Amerika Serikat).
Sebelum pengukuran, sampel dan potasium bromida (KBr) keduanya diinkubasi pada
Ilmu farmasi2019, 11, 451 6 dari 23

40 ◦C dalam oven selama 2 jam untuk menghilangkan kadar air. Cakram KBr sampel dibuat dengan mencampurkan KBr
dengan bahan dengan perbandingan 100:1 %Di dalam/Di dalam, digiling dalam mortar batu akik dengan alu, kemudian
dimasukkan ke dalam cetakan potasium bromida yang dapat dievakuasi dan dikompresi selama 30 detik dengan menerapkan
tekanan hidrolik IR (Model Unit Hidraulik #3192, Peralatan Laboratorium Carver, Wabash, IN, USA) sebanyak 9 ton untuk
mendapatkan piringan tipis. Spektrum FTIR kurkuminoid bebas, mikrokapsul kurkuminoid dan mikrokapsul bebas obat
dipindai dengan detektor deuterated tri-glycine sulfate (DTGS) dari 4000 hingga 500 cm−1. Untuk setiap spektrum, 32 pindaian
berurutan pada 4 cm−1 resolusi dirata-rata. Perangkat lunak OMNIC diterapkan untuk menganalisis data.

2.2.5. Studi Pembengkakan

Metode studi pembengkakan diadaptasi dari Lin et al. dengan beberapa modifikasi agar sesuai dengan
penelitian saat ini [39]. Sebanyak 100 mg mikrokapsul ditimbang dalam tabung gelas, kemudian ditambahkan
10 mL media; salah satu media yang digunakan: (a) 0,1 M sitrat-fosfat pH 5,4, (b) 0,01 M penyangga fosfat
saline pH 7,4 atau (c) etanol 95%. Tabung kemudian ditutup dan ditempatkan dalam shaker penangas air
(Memmert GmbH, Schwabach, Jerman) selama 4 jam pada suhu 35◦C. Mikrokapsul dikumpulkan dan disaring
dengan kertas saring Whatman no. 1 untuk menghilangkan kelembaban pada permukaan dan kemudian
ditimbang. Persentase pembengkakan mikrokapsul dihitung dengan menggunakan rumus berikut:

DI DALAMT−W0 × 100
Bengkak (%) =
DI DALAM0

dimana WTmewakili berat mikrokapsul pada jam ke-4 dalam medium dan W0adalah berat awal
mikrokapsul kering.

2.2.6. Studi Permeasi dengan Menggunakan Sel Difusi Franz

Studi permeabilitas obat in vitro dilakukan menggunakan sel Franz statis kaca bening berjaket 9
mm standar (PermeGear, Hellertwon, PA, Amerika Serikat) dengan volume reseptor 5 mL. Membran
selulosa nitrat (diameter 13 mm dengan ukuran pori 0,45Mm, Whatman GmbH, Hahnestraße, Dassel,
Jerman) digunakan sebagai membran sintetis untuk percobaan perembesan. Penyangga sitrat-fosfat
dengan pH 5,4 mengandung 0,5%Di dalam/Di dalamTween 80 diisi ke dalam sel difusi Franz melalui port
pengambilan sampel dibantu oleh jarum suntik yang dipasang dengan pipa tipis sepanjang 10 cm.
Membran selulosa nitrat dipastikan bersentuhan dengan cairan dan tidak ada gelembung yang
terbentuk di bawah membran. Tiga set sel Franz ditempatkan pada #V3 3-Station Franz Cell Stirrer
(PermeGear, Hellertwon, PA, Amerika Serikat) yang berfungsi untuk sirkulasi suhu dan memberikan laju
pengadukan konstan 500 rpm. Aparat disimpan di sel Franz pada suhu konstan 37± 0.5 ◦C karena
sirkulasi air jaket air eksternal. Setelah 15 menit kesetimbangan membran dengan larutan reseptor, 150
Mg kurkuminoid bebas atau 960Mg mikrokapsul kurkuminoid (setara dengan 150Mg konten
kurkuminoid) secara akurat ditempatkan pada membran permukaan kompartemen donor untuk analisis
terpisah. Solusi reseptor 200ML alikuot ditarik pada berbagai interval waktu (yaitu, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8,
10, 12, 24, 36, 48 dan 72 jam) melalui port pengambilan sampel dengan menggunakan jarum suntik
sekali pakai 1 mL dipasang dengan tabung tipis sepanjang 10 cm. Sel-sel diisi ulang dengan larutan segar
untuk menjaga volume larutan reseptor tetap konstan selama percobaan. Semua bukaan, termasuk
bagian atas donor dan port reseptor, ditutup dengan parafilm untuk mencegah penguapan. Pengaturan
eksperimental dilindungi dari semua kejadian cahaya. Semua percobaan untuk setiap sampel dilakukan
dalam rangkap tiga. Kandungan kurkumin dalam larutan reseptor dikuantifikasi dengan metode HPLC.
Jumlah obat yang dilepaskan diplot terhadap waktu.
Ilmu farmasi2019, 11, 451 7 dari 23

2.2.7. Studi Kinetika Pelepasan Obat

Kinetika pelepasan obat dan mekanisme kurkuminoid bebas dan mikrokapsul diperiksa dengan
menyesuaikan data pelepasan obat dengan model matematika berikut [40–42]:

Kinetika orde nol: QT= Q0 + K0T (1)

dimana QTadalah persentase obat yang dilepaskan pada waktu t, Q0adalah jumlah awal obat dalam larutan (paling
sering, Q0= 0), K0adalah konstanta pelepasan orde nol yang dinyatakan dalam satuan konsentrasi/waktu dan t adalah
waktu dalam jam. Data yang diperoleh dari studi pelepasan obat in vitro diplot sebagai persen obat yang dilepaskan
terhadap waktu.
Kinetika orde pertama: log QT= log Q0+ K1T (2)

dimana QTadalah jumlah obat yang dilepaskan dalam waktu t, Q0adalah konsentrasi awal obat dan K1 adalah
konstanta pelepasan orde pertama yang dinyatakan dalam satuan waktu−1. Data yang diperoleh dari studi pelepasan
obat in vitro diplot sebagai log persen sisa obat (log Q0 − QT) versus waktu yang akan linier jika urutan pertama
mengikuti dengan kemiringan negatif, −K1/2.303.

Model Higuchi: QT= KH(T)1/2 (3)

dimana QTadalah jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t per satuan luas dan KHadalah tetapan disolusi
Higuchi. Data yang diperoleh dari studi pelepasan obat in vitro diplot sebagai persen pelepasan obat versus
akar kuadrat waktu.

Model Hixson-Crowell: W1/3

0 − W1/3 T = K ST (4)

dimana WTadalah jumlah sisa obat dalam bentuk sediaan pada waktu t, W0adalah jumlah awal obat
dalam bentuk sediaan farmasi dan KSadalah tetapan laju untuk persamaan laju Hixson–Crowell.
Dalam model ini akar pangkat tiga dari persen obat yang tersisa dalam matriks (W
0 1/3− W1/3T) terhadap waktu adalah linier.

Model Korsmeyer-Peppas: MT/M∞ =KtNatau log (MT/M∞) = log K + n log t (bentuk logaritma) (5)

dimana MT/M∞ adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t, n adalah eksponen pelepasan yang
menunjukkan mekanisme pengangkutan obat melalui polimer, K adalah konstanta kinetik (memiliki satuan t−n)
menggabungkan karakteristik struktural dan geometris dari sistem pengiriman. Data yang diperoleh dari studi
pelepasan obat in vitro diplot sebagai log persen obat yang dilepaskan versus waktu log.
Mekanisme pelepasan obat ditunjukkan oleh model Korsmeyer-Peppas [43] di mana 60% data
pelepasan obat pertama (MT/M∞<0,6) dipasang di kurva. Nilai n digunakan untuk mengkarakterisasi
mekanisme pelepasan obat [44].

2.2.8. Stabilitas Cahaya

Serbuk kering mikrokapsul kurkuminoid bebas dan kurkuminoid ikatan silang ditimbang tepat 400 mg
dan ditempatkan masing-masing dalam cawan petri kaca tertutup (diameter 9 cm). Sampel dalam cawan petri
tebalnya kurang dari 2 mm dan disimpan dalam desikator pada suhu kamar (28± 4 ◦C/75±10% RH),
memungkinkan mereka menerima paparan sinar matahari selama satu bulan. Kandungan obat kemudian
dianalisis menggunakan metode HPLC setelah terpapar sinar matahari selama 0, 5, 10, 15, 20, 25 dan 30 hari.
Semua pengukuran dilakukan dalam rangkap tiga. Hasilnya dilaporkan dalam persen kandungan obat
menggunakan rumus berikut di mana nilai rata-rata dicatat:

kandungan obat pada titik waktu t

Kandungan obat (%) = × 100
kandungan obat pada titik waktu 0
Ilmu farmasi2019, 11, 451 8 dari 23

2.2.9. Stabilitas Penyimpanan

Mikrokapsul kurkuminoid bebas dan kurkuminoid ikatan silang disimpan dalam tiga kondisi untuk studi
stabilitas jangka panjang (12 bulan) dan dipercepat (6 bulan) (persiapan rangkap tiga untuk setiap kondisi): (1)
disimpan dalam desikator pada suhu kamar (28± 4 ◦C/75±10% RH) selama 12 bulan, (2) disimpan di lemari es (5
±3 ◦C) selama 6 bulan, dan (3) disimpan di ruang kelembaban (40±2 ◦C/75±5% RH) selama 6 bulan; semua
sampel terlindung dari cahaya. Kandungan kurkumin dianalisis menggunakan HPLC dan ukuran partikel diukur
dengan memanfaatkan sistem difraksi laser (Mastersizer S-Long Bed, Malvern Instruments, Malvern,
Worcestershire, United Kingdom) pada 0, 3 dan 6 bulan untuk sampel yang disimpan pada kondisi stabilitas
yang dipercepat (40±2◦C dan 5±3◦C). Sampel disimpan pada suhu kamar (28±4◦C) dianalisis pada 0, 3, 6 dan 12
bulan. Pada setiap interval waktu, 10 mg kurkuminoid bebas dilarutkan menggunakan 100 mL etanol absolut,
sedangkan 20 mg kurkuminoid mikroenkapsulasi pertama-tama dipecah dan kemudian diencerkan dalam 100
mL etanol absolut untuk kuantifikasi kandungan obat. Semua pengukuran dilakukan dalam rangkap tiga.
Persentase kandungan obat (kurkumin) dilaporkan dalam nilai rata-rata. Kandungan obat dari setiap sampel 0
bulan digunakan sebagai kontrol.

2.2.10. Penentuan Residu Formaldehida dengan Kromatografi Gas (GC)

Analisis formaldehida dilakukan dengan detektor ionisasi api Agilent (FID) (Agilent, Santa Clara, CA,
Amerika Serikat) yang dilengkapi dengan seri Agilent GC 6890 (Agilent, USA). Kolom yang digunakan
adalah kolom kapiler silika leburan HP5 Agilent (30 m× 0,32 mm, ketebalan film 0,32MM). Suhu injektor
dan detektor adalah 200◦C dan 250◦C, masing-masing. Hidrogen (7,39 psi pada kolom) adalah gas
pembawa yang dipilih. Suhu oven awal diatur pada 40◦C, ditahan selama 3 menit dan ditingkatkan
menjadi 130◦C setelah ramping pada 20◦C/mnt. Total run time untuk analisis adalah 7,5 menit.
Botol headspace 20 mL diinkubasi di headspace auto-sampler (Agilent G1888 headspace sampler)
pada suhu 90◦C selama 15 menit. Setelah kesetimbangan, 0,2 mL vial headspace ditekan menjadi GC/FID.
Temperatur loop dan jalur transfer diatur pada 95◦C dan 100◦C, masing-masing.

3. Hasil

3.1. MikroenkapsulasiEffiefisiensi, Morfologi, Ketebalan Dinding dan Ukuran Partikel

Hasil efisiensi penjerapan, muatan obat, hasil penjerapan, ukuran partikel dan tebal dinding
kapsul mikrokapsul kurkuminoid ditabulasikan pada Tabel1.

Tabel 1.Karakterisasi mikrokapsul kurkuminoid (CPM).

Parameter BPS Tautan Silang BPS Non-Tautan-silang

Efisiensi jebakan (%) 82.69 ± 0.93 81.92 ±2.46
Pemuatan obat (%) 16.21 ±0.22 16.06 ±0.59
Hasil jebakan (%) 87.89 ±2.57 92.09 ±6.99
Ukuran partikel, D(4,3) (MM) 40.498 ±0.175 119.663 ±1.295
Rentang nilai 1.440 ±0.013 1.831 ±0.034
Keseragaman 0.425 ±0.003 0.564 ±0.010
Ketebalan dinding (MM) 0.462 ±0.074 0.411 ±0.101

Morfologi mikrokapsul lembab yang tersuspensi dalam air suling diamati di bawah mikroskop optik
dengan bantuan penganalisa gambar. Mikrokapsul berbentuk bulat dan diselimuti oleh dinding
cangkang (Gambar1).
Ilmu farmasi2019, 11, 451 9 dari 23

Gambar 1.Mikrograf menunjukkan konfigurasi (A) mikrokapsul curcuminoids cross-linked (CPM) dan (B)
BPS bukan tautan silang.

3.2. Karakterisasi Permukaan oleh SEM

Gambar SEM mikrokapsul kurkuminoid cross-linked dan non-cross-linked ditunjukkan pada Gambar
2. CPM lyophilized cross-linked (Gambar2a) mempertahankan integritas dinding dan partikel yang
diaglomerasi berbentuk bulat dan memiliki permukaan yang halus. Sebaliknya, konfigurasi CPM non-
cross-linked tidak beraturan, dan partikel yang diaglomerasi menyatu (Gambar2B).

Gambar 2.Memindai mikroskop elektron (SEM) untuk (A) CPM non-silang (skala: 2,98 K) dan (B) CPM
tautan silang (skala: 10 K).

3.3. Penampilan dan Pengujian Pewarnaan

Foto-foto kurkuminoid bebas (non-enkapsulasi), CPM ikatan silang, dan bubuk CPM ikatan
silang ditunjukkan pada Gambar3. Terlihat adanya perbedaan warna antara kurkuminoid bebas
(nonkapsul) dan kurkuminoid mikrokapsul. Kurkuminoid bebas menggambarkan warna oranye
cerah sedangkan CPM tampak berwarna kuning. Uji pewarnaan pada kertas glossy menunjukkan
bahwa kurkuminoid bebas bersifat lengket sedangkan CPM ikatan silang dan CPM tidak ikatan
silang tidak meninggalkan noda apapun setelah dikeluarkan dari kertas. Selain itu, mikrokapsul
mengalir bebas dibandingkan dengan bubuk obat bebas.

3.4. DiffKalorimetri Pemindaian Esensial (DSC)

Angka4 menunjukkan termogram DSC serbuk gelatin, kitosan dan kurkuminoid. Lima puncak
endotermik diamati dalam termogram gelatin. Puncak endotermik luas pada 74,20◦C disebabkan
oleh denaturasi segmen gelatin, yang terkait dengan transisi helix-coil dari kolagen.45]. Puncak
endotermik pada 227,60◦C, 279.76◦C dan 288.77◦C disebabkan oleh degradasi termal, dan
puncaknya pada 304,10◦C dikaitkan dengan pemutusan termal ikatan peptida dalam rantai gelatin [
46]. Termogram DSC untuk kitosan menunjukkan puncak endotermik pada 66,69◦C disumbangkan
oleh hilangnya air, dan puncak eksotermik pada 303,59◦C sesuai dengan dekomposisi unit amina
(GlcN) [47]. Endoterm pada 179,02◦C dalam termogram kurkuminoid bebas disebabkan oleh titik
leleh kurkumin dan puncak eksotermis 204◦C sesuai dengan dekomposisi bertahap [48].
Ilmu farmasi2019, 11, 451 10 dari 23

Gambar 3.Gambar menunjukkan tampilan fisik dan efek pewarnaan dari: (A) bubuk kurkuminoid
asli, (B) CPM tautan silang dan (C) BPS bukan tautan silang. * CLM: non-crossed-linked.

0 100 200 300 400 500

D lagi
Dototh
EEnn icicffolw
rm aaduh
owd nn
duh

Suhu (°C)

agar-agar Chitosan Kurkuminoid

Gambar 4.Termogram kalorimetri pemindaian diferensial (DSC) dari bubuk bahan baku: gelatin,
kitosan, dan kurkuminoid.
Ilmu farmasi2019, 11, 451 11 dari 23

Angka5 menunjukkan termogram DSC dari campuran fisik bahan baku, mikrokapsul kosong
(mikrokapsul bebas obat), mikrokapsul kurkuminoid (CPM) yang berikatan silang dan tidak berikatan
silang. Campuran fisik bahan baku menunjukkan semua puncak fitur seperti yang terlihat pada
termogram individu yang disajikan pada Gambar4. Mikrokapsul kosong menunjukkan puncak
endotermik luas yang berpusat di 67,16◦C dikaitkan dengan penghilangan air bebas dari sistem dan
puncak eksotermik pada 303,38◦C karena kerusakan termal ikatan peptida dari kompleks gelatin-kitosan.
CPM ikatan silang menunjukkan entalpi denaturasi pada 61,34◦C sedangkan hilangnya puncak
eksotermik kitosan dan beberapa puncak termal gelatin dalam termogram DSC dari CPM yang berikatan
silang menunjukkan adanya ikatan kovalen. Hilangnya beberapa fitur termal dari biomaterial dalam
mikrokapsul menunjukkan adanya interaksi kimia. Kurva DSC untuk CPM non-cross-linked menunjukkan
adanya puncak termal obat dan polimer, yang mengubah entalpi fusi. Puncak endotermik yang
berhubungan dengan titik leleh kurkumin bergeser menjadi 176,10◦C; puncak endotermik gelatin yang
disebabkan oleh pemutusan ikatan peptida secara termal dalam rantai gelatin [46] bergeser ke 318,46◦C;
dan puncak eksoterm kitosan bergeser menjadi 284,29◦C. Adanya titik leleh kurkumin yang pasti
menunjukkan bahwa obat tersebut terdispersi dalam keadaan padat di dalam inti mikrokapsul CPM yang
tidak berikatan silang.

0 100 200 300 400 500

aliran endotermik ke bawah

Suhu (°C)

Campuran fisik Mikrokapsul kosong

CPM tautan silang BPS yang tidak ditautkan silang

Gambar 5.Termogram DSC dari campuran fisik bahan baku, mikrokapsul kosong, mikrokapsul
kurkuminoid (CPM) yang berikatan silang dan tidak berikatan silang.

Pemindaian DSC juga mengungkapkan bahwa mikroenkapsulasi memperpanjang suhu

dekomposisi kurkuminoid yang dienkapsulasi, di mana CPM ikatan silang tetap stabil hingga 400◦C
dan CPM non-tautan silang hanya menunjukkan stabilitas hingga 300◦C. Hasil ini sebanding dengan
kurkuminoid bebas yang mulai terurai pada 204◦C dalam kondisi oksidatif. Hasil ini menunjukkan
peningkatan stabilitas termal kurkuminoid karena mikroenkapsulasi.

3.5. Fourier Mentransformasi Spektroskopi Inframerah

Dalam pemindaian FTIR, spektrum kurkuminoid bebas (Gambar6) menggambarkan karakteristik pita vibrasi
uluran O–H fenolik pada 3510 cm-1−1 dan 3369 cm-1−1, C=C peregangan pita getaran pada 1630 cm-1−1
dan pita getaran peregangan C=C aromatik pada 1597 cm-1−1. Beberapa pita diamati dalam kisaran
3000–2800 cm-1−1yang dapat dikaitkan dengan vibrasi ulur C–H aromatik simetris dan asimetris.
Puncak serapan pada 1503 cm-1−1diidentifikasi dengan campuran vibrasi ulur C=O dan C=C, dan
puncaknya pada 1458 cm-1−1ditugaskan untuk getaran peregangan C = C dari cincin benzena. Pita
pada 1430 cm−1dan 1377 cm-1−1dikaitkan dengan peregangan C–H dan deformasi kelompok metil,
masing-masing. Di sisi lain, vibrasi ulur C–O fenolik bertanggung jawab atas perkembangan pita
serapan pada 1279 cm-1.−1; pita getaran peregangan C–O–C pada 1029 cm-1−1; dan pita getaran
lentur C–H aromatik di luar bidang pada 964 cm-1−1 [49].
Ilmu farmasi2019, 11, 451 12 dari 23

Analisis FTIR dari CPM cross-linked (Gambar6) dievaluasi dengan semua karakteristik puncak
serapan kurkuminoid yang diamati pada spektrum CPM juga. Namun, spektrum menunjukkan
penurunan amplitudo pita amida I dan amida II, dibandingkan dengan mikrokapsul kosong. Pita getaran
pada 1654 cm-1−1dalam spektrum mikrokapsul kosong menunjukkan pergeseran ke 1637 cm-1−1dalam
spektrum CPM. Ini mungkin karena interaksi yang melibatkan gugus –C = O dan –NH , yang bisa intra,
antarmolekul atau keduanya. Sementara itu, puncak bahu kecil diamati pada puncak amida I dan amida
II dalam spektrum CPM, yang disebabkan oleh tumpang tindih pita vibrasi regangan dan tekukan
polimer yang dominan dengan pita serapan kurkuminoid. Puncak karakteristik ditemukan dalam
spektrum CPM, mengkonfirmasikan adanya kurkuminoid dalam kondisi terdispersi. Selain itu, ikatan
silang dengan formaldehida dapat menjadi faktor penyebab penurunan intensitas dan frekuensi pita
amida I dan amida II. Misalnya, metilena glikol (HO-CH2-OH, formaldehida dalam air) akan berpotensi
bereaksi dengan atom nitrogen tetangganya untuk membentuk jembatan metilen (–CH2–) dengan
melepaskan H2O. Dengan demikian, kekuatan peregangan C–N dan tekukan N–H akan menunjukkan
tingkat yang meningkat, selanjutnya menurunkan frekuensi dan amplitudo pita getaran ini. Puncak pada
1542 cm−1 dan 1538 cm−1mewakili N–CH2 ikatan jelas menuju pembentukan ikatan kovalen dalam
jaringan gel. Atom nitrogen dari asam amino dan atom nitrogen dari ikatan peptida (–NH–CO–)
dihubungkan silang dengan formaldehida dalam pembentukan jembatan metilen (–NH-CH2-NH–). Fiksasi
formaldehida menyebabkan jaringan penghubung silang intramolekul dan antarmolekul. Sebaliknya
vibrasi ulur C=O gugus aldehida tidak ditemukan pada puncak serapan 1730 cm−1. Oleh karena itu, dapat
disimpulkan bahwa tidak ada formaldehida bebas yang menempel pada permukaan mikrokapsul,
sehingga formulasi dianggap aman untuk penggunaan topikal. Hilangnya pita serapan pada 1597 dan
964 cm-1−1
menunjukkan masuknya kurkuminoid di dalam inti mikrokapsul tersebut.

Gambar 6.Fourier transform infrared (FTIR) sp CPM yang ektra HAI

f blank mikro kapsul l dan, gratis e kurkuminoid dan
terhubung silang.
P 3

3
D
pada jam keempat pembengkakan. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar7, indeks pembengkakan tertinggi terlihat
pada salin buffer fosfat dengan pH 7,4, sedangkan yang terendah pada etanol 95%. Kapasitas penyerapan air CPM
cross-linked secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan versi non-cross-linked.

80
CPM tautan silang
70
BPS yang tidak ditautkan silang

60

50
Pembengkakan (%)

40

30

20

10

0
Etanol 95% Penyangga pH5.4 Penyangga pH7.4

Sedang

Gambar 7.Indeks pembengkakan mikrokapsul kurkuminoid pada media yang berbeda pada 35± 2 ◦C.Maksud±
standar deviasi (SD),N= 3.

3.7. Permeation Studies by Franz Diffmenggunakan Sel

Profil pelepasan obat kurkuminoid bebas (non-enkapsulasi), CPM ikatan silang, dan CPM ikatan
silang ditunjukkan pada Gambar.8. Mikroenkapsulasi tanpa ikatan silang meningkatkan kelarutan
kurkuminoid. Di sisi lain, CPM ikatan silang menghambat laju pelepasan obat dari mikrokapsulnya. Pada
akhir periode pengujian (72 jam), total kandungan obat dalam larutan masing-masing adalah 96%, 86%
dan 81% untuk CPM non-cross-linked, kurkuminoid bebas dan CPM cross-linked.

100 ** **
90
80
70
% Pelepasan obat

60
50
40
30
Bebaskan terkait C PM
20
Tautan silang dan CP M
10
Native c memanjat noids
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
TimDia
(baru R)

Angka 8.Lepaskan profil dari fr eh dengan rcuminoid s, cr HAI

ss-linked dan bukan C ross-l kurkuminoid bertinta
mikrokapsul (CPM). Berarti±SD, N=3. ** menunjukkanP<0,01 dibandingkan dengan kelompok kurkuminoid asli.
Ilmu farmasi2019, 11, 451 14 dari 23

3.8. Permeation Studies by Franz Diffmenggunakan Sel

Profil pelepasan obat kurkuminoid bebas (non-enkapsulasi), CPM ikatan silang, dan CPM ikatan
silang ditunjukkan pada Gambar.8. Mikroenkapsulasi tanpa ikatan silang meningkatkan kelarutan
kurkuminoid. Di sisi lain, CPM ikatan silang menghambat laju pelepasan obat dari mikrokapsulnya. Pada
akhir periode pengujian (72 jam), total kandungan obat dalam larutan masing-masing adalah 96%, 86%
dan 81% untuk CPM non-cross-linked, kurkuminoid bebas dan CPM cross-linked.

3.9. Studi Kinetika Pelepasan Obat

Koefisien determinasi (R2) dan konstanta laju (K) dari model kinetik yang berbeda ditabulasikan
pada Tabel2. Kurkuminoid bebas dan kurkuminoid mikroenkapsulasi keduanya mengikuti kinetika orde
nol. CPM cross-linked menunjukkan durasi terpanjang pelepasan obat dengan t50% dari 22,75 jam
dibandingkan dengan versi non-cross-linked 19,02 jam diikuti oleh kurkuminoid bebas, yang memakan
waktu 17,18 jam. Selain itu, mekanisme pelepasan semua sampel dicirikan sebagai transpor kasus-II
super (erosi rantai polimer) karena nilai nnya lebih tinggi dari 0,85 [50].

3.10. Stabilitas Cahaya

Stabilitas cahaya curcuminoids bebas dan CPM cross-linked dipelajari dengan memaparkan sampel
ke siang hari selama 30 hari pada suhu kamar (28± 4◦C/75±10% RH). Model reaksi orde sederhana seperti
kinetika orde nol, pertama, dan kedua digunakan untuk menggambarkan dan menentukan kinetika
degradasi obat untuk setiap sampel. Ditemukan bahwa degradasi foto kurkuminoid bebas dan CPM
ikatan silang mengikuti kinetika orde nol berdasarkan penentuan koefisien terbaik (R2) nilai (Tabel3).
Konstanta laju untuk sampel diperoleh dari plot kinetik terbaik masing-masing dan digunakan untuk
menghitung degradasi waktu paruh (t1/2) dari sampel yang dipelajari. CPM cross-linked menunjukkan t
diperpanjang1/2 hingga 236,74 hari dibandingkan dengan kurkuminoid bebas yang memiliki t1/2dari 66,63
hari.
Ilmu farmasi2019, 11, 451 15 dari 23

Meja 2.Parameter model kinetika pelepasan obat untuk kurkuminoid bebas, mikrokapsul (CPM) cross-linked dan non-cross-linked curcuminoids.

Model Kinetik
Paling cocok
Sampel T50% (H)
Urutan Nol Pesanan pertama Higuchi Hixson–Crowell Korsmeyer–Peppas Model
R2 K0 (H−1) R2 K1 (H−1) R2 KH(H−1/2) R2 KS(H−1) R2 K (h−N) N
Kurkuminoid gratis 0.9946 2.9106 0.9430 0.0486 0.8884 14.4569 0.8849 0.1487 0.9891 1.1382 1.3086 Urutan nol 17.18
CPM tautan silang 0.9995 2.1975 0.9824 0.0309 0.9244 11.2619 0.8687 0.1216 0.9991 1.8510 1.0657 Urutan nol 22.75
CPM tanpa tautan silang 0.9988 2.6294 0.9837 0.0396 0.9361 13.3776 0.8327 0.1377 0.9815 1.3283 1.3082 Urutan nol 19.02
Catatan: R2adalah koefisien determinasi; K0, K1, KH, KSdan K adalah konstanta laju pelepasan;Nadalah eksponen rilis; T50%adalah waktu paruh pelepasan.

Tabel 3.Nilai koefisien determinasi (R2), konstanta laju (k) dan waktu paruh degradasi (t1/2) untuk curcuminoids gratis dan microcapsule curcuminoids cross-linked
(CPM).

Zero-Order Pesanan pertama Pesanan kedua

Sampel T1/2(hari)
R2 k R2 k R2 k
Kurkuminoid gratis 0.9946 0.7504 0.9250 0.0081 0.9116 0.00010 0.9278 66.6310
CPM tautan silang 0.2112 0.9248 0.0021 0.9216 0.00002 236.7400
Ilmu farmasi2019,11, 451 16 dari 23

3.11. Stabilitas Penyimpanan

Persentase retensi obat untuk kurkuminoid bebas dan CPM ikatan silang dalam kondisi penyimpanan
jangka panjang (28±4◦C /75±10% RH selama 12 bulan) dan kondisi penyimpanan dipercepat (40±2◦C/75±5% RH
dan 5±3◦C, selama 6 bulan) ditunjukkan pada Gambar9 Dan10, masing-masing. Kurkuminoid bebas dan
enkapsulasi menunjukkan stabilitas kimia yang sangat baik selama periode penyimpanan. Selain itu,
mikrokapsul stabil dan tidak mengalami perubahan ukuran partikel yang signifikan selama penyimpanan
(Gambar11).
Di sisi lain, karakteristik sensorik sampel tidak berbeda secara signifikan dari sifat aslinya, dan
sampel mikrokapsul tetap berupa bubuk halus berwarna jingga selama penelitian berlangsung.

106
(%)

104
tio)n

102
ObatDrertuegntrieotnen(%

100

98

96

94

92

90
28 ± 4 °C/75 ± 10% RH 40 ± 2 °C/75 ± 5% RH 5 ± 3 °C

Kondisi penyimpanan
Wahai bulan penyimpanan 3 bulan penyimpanan 6 bulan penyimpanan 12 bulan

Gambar 9.Studi stabilitas serbuk kering kurkuminoid bebas pada persen retensi obat pada kondisi yang berbeda.

105
tio)n (%)

100
sepuluh(%
Obat Drertuengtrioen

95

90
28 ± 4 °C/75 ± 10% RH 40 ± 2 °C/75 ± 5% RH 5 ± 3 °C
Kondisi penyimpanan
Wahai bulan penyimpanan 3 bulan penyimpanan 6 bulan penyimpanan 12 bulan

Gambar 10.Studi stabilitas serbuk lyophilized mikrokapsul kurkuminoid ikatan silang pada persen retensi
obat pada kondisi yang berbeda.
Ilmu farmasi2019,11, 451 17 dari 23

60

50

Rata-rata diameter volume (µm)

Rata-rata diameter volume (µm)
40

30

20

10

0
28 ± 4 °C/75 ± 10% RH 40 ± 2 °C/75 ± 5% RH 5 ± 3 °C

Kondisi penyimpanan
Wahai bulan penyimpanan 3 bulan penyimpanan 6 bulan penyimpanan 12 bulan

Gambar 11.Studi stabilitas serbuk mikrokapsul lyophilized cross-linked curcuminoids pada ukuran partikel pada
kondisi yang berbeda.

3.12. Penentuan Residu Formaldehida dengan Kromatografi Gas

Residu formaldehida dalam CPM lyophilized cross-linked ditentukan dengan menggunakan

kromatografi gas. Standar internal 1-butanol digunakan sebagai puncak referensi. Waktu retensi
formaldehida dan 1-butanol masing-masing adalah 3,05 dan 4,05 menit. Jejak residu formaldehida dalam
CPM ikatan silang dianalisis, dan tidak ada formaldehida yang terdeteksi (Gambar12).

Gambar 12.Kromatogram analisis formaldehida dengan kromatografi gas: (A) larutan kosong, (B) larutan
standar internal 1-butanol, (C) larutan standar yang mengandung formaldehida 0,1% dan 1-butanol, dan (D
) BPS tautan silang.
Ilmu farmasi2019,11, 451 18 dari 23

4. Diskusi

Mikroenkapsulasi kurkuminoid dengan atau tanpa ikatan silang tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan dalam hal efisiensi penjerapan dan pemuatan obat. Mikrokapsul kurkuminoid dengan atau tanpa
ikatan silang dikelilingi oleh lapisan dinding coacervate dengan kurkuminoid yang terbungkus di dalam inti.
Namun, CPM yang berikatan silang memiliki dinding coacervate yang lebih tebal dan diameter volume rata-
rata yang lebih kecil dibandingkan dengan CPM yang tidak berikatan silang. Hal ini dapat disebabkan oleh
fakta bahwa ikatan silang memberikan kekakuan tertentu pada dinding coacervate. Formaldehida dapat
bereaksi dengan atom nitrogen pada gugus amida dan amina gelatin dan kitosan membentuk ikatan kovalen,
sehingga memperkuat jaringan gel kapsul. Selain itu, ikatan silang kovalen mengurangi tingkat pembengkakan
mikrokapsul selama dispersi dalam air suling. Di samping itu, cross-linking terbukti mampu melindungi
integritas dinding kapsul selama proses freeze-drying, sehingga memungkinkan terjaganya integritas
mikrokapsul yang berikatan silang. Selain itu, ikatan ionik kompak dan ikatan silang kovalen menghasilkan
permukaan partikel yang halus dan tidak berpori. Freeze-drying juga menghasilkan mikrokapsul serbuk halus
padat yang tidak lengket, tidak bernoda dan bebas mengalir.
DSC digunakan untuk mempelajari keadaan fisik obat dalam mikrokapsul dengan melihat
perubahan titik leleh dan bentuk pada termogram DSC. Kegigihan puncak endotermik dan puncak
eksotermik dari konstituen campuran menunjukkan tidak ada interaksi yang signifikan antara bahan.
Mikrokapsul blanko dan mikrokapsul kurkuminoid menunjukkan penurunan entalpi denaturasi.
Fenomena ini bisa disebabkan oleh peningkatan ikatan kovalen dengan penurunan ikatan hidrogen.
Secara umum, koaservasi kompleks merupakan interaksi yang didorong oleh elektrostatik, di mana
interaksi gelatin bermuatan negatif dan kitosan bermuatan positif membentuk ikatan peptida antara
gugus amonium dan karboksilat. Dengan demikian, ikatan hidrogen dalam molekul yang melibatkan
hidroksil, karboksilat, dan gugus amina atau amonium akan berkurang karena tidak tersedianya gugus
fungsi. Selain itu, ikatan silang menginduksi ikatan kovalen di dalam dan di antara molekul, sehingga
mungkin mengurangi jumlah ikatan hidrogen. Interaksi intra dan antarmolekul dan pembentukan ikatan
menjelaskan perubahan entalpi. Pemutusan ikatan hidrogen merupakan reaksi fusi endoterm,
sedangkan pemutusan ikatan kovalen merupakan reaksi eksoterm.51]. Kurkuminoid dalam inti
mikrokapsul berada dalam keadaan kristal dan mikroenkapsulasi mengarah pada peningkatan panas
dan stabilitas oksidatif kurkuminoid dengan meningkatkan suhu dekomposisi senyawa, dan kurkuminoid
mikroenkapsulasi silang menunjukkan stabilitas panas yang lebih baik dibandingkan dengan non - versi
cross-linked.
FTIR adalah andalan di antara teknik yang digunakan untuk penentuan struktur molekul protein
(misalnya gelatin), polisakarida (misalnya kitosan) dan obat-obatan (misalnya kurkuminoid). Analisis FTIR
oleh karena itu akan dapat mengkonfirmasi kompatibilitas gelatin dan kitosan dalam pembentukan
koaservasi kompleks melalui interaksi antarmolekul antara –NH2dan –COO– grup. Sementara itu, diduga
bahwa kurkuminoid yang terperangkap dalam inti mikrokapsul mempertahankan struktur kimianya.
Hidroksil (–OH), amina (–NH2) dan karboksilat (COO–) gugus gelatin mampu membentuk ikatan hidrogen
dan/atau peptida di dalam molekul atau antar molekul dengan gugus hidroksil (–OH)
dan amonium (–NH+ 3) gugus kitosan selama pembentukan kompleks [52]. Sebagai konsekuensi
dari interaksi ini, amplitudo dan intensitas pita serapan dari kelompok-kelompok tersebut terpengaruh.
Formaldehida yang digunakan dalam ikatan silang membentuk jembatan metilen yang memperkuat
jaringan gel mikrokapsul; sedikit banyak mengubah amplitudo dan intensitas pita serapan gugus
peptida. Di sisi lain, FTIR mengungkapkan bahwa tidak ditemukan residu formaldehida dalam
mikrokapsul.
Dalam larutan air, mikrokapsul akan berinteraksi dengan H2O molekul melalui mereka yang tersedia
– COO−dan –NH+ 3kelompok polimer, mengakibatkan pembengkakan mikrokapsul. Tautan silang
dari mikrokapsul ditunjukkan untuk menurunkan tingkat pembengkakan mikrokapsul, dengan temuan
serupa yang dilaporkan oleh penulis lain [51,53]. Hal ini karena pembentukan ikatan silang antara gugus
aldehida formaldehida dan gugus amino bahan pelapis mengurangi jumlah gugus amino bebas pada
kitosan atau gelatin, sehingga mengurangi ketersediaan gugus amino tersebut untuk
Ilmu farmasi2019,11, 451 19 dari 23

berinteraksi dengan h2O molekul dalam medium. Selain itu, karena struktur gelatin-kitosan yang
rapat, terjadi pengurangan paparan gugus ionik yang membuat mikrokapsul ikatan silang lebih
lipofilik di dinding kapsul.13,54].
Studi pelepasan obat in vitro dilakukan dengan menggunakan buffer sitrat-fosfat pH 5,4 yang
mengandung 0,5% Di dalam/Di dalamTween 80 sebagai media disolusi untuk mengevaluasi kelayakan
mikroenkapsulasi koaservasi untuk pelepasan obat terkontrol dalam aplikasi topikal. Sebelum percobaan,
kelarutan kurkuminoid dalam media diukur dengan menggunakan metode HPLC. Jumlah sampel yang dimuat
pada membran kurang dari 30% dari kelarutan maksimum untuk memastikan kurkuminoid dapat larut
sepenuhnya dan kondisi sink dipertahankan selama seluruh studi pelepasan. Mikroenkapsulasi menunjukkan
efek positif pada kelarutan obat. Di sisi lain, mikrokapsul ikatan silang menunjukkan durasi pelepasan obat
yang lama karena pembentukan ikatan kovalen antarmolekul dalam jaringan gel.
Kinetika orde nol adalah profil kinetik yang ideal untuk menggambarkan pelepasan obat yang sulit larut
di mana matriks tidak terurai. Jenis profil pelepasan ini tidak tergantung pada konsentrasi obat yang konstan,
dimana obat dilepaskan dari matriks selama periode waktu tertentu untuk mencapai tindakan farmakologis
yang berkepanjangan, sehingga memberikan tingkat obat terapeutik yang stabil ke tubuh manusia dalam
waktu yang lama. periode waktu [40,50,55,56].
Waktu paruh pelepasan obat (t50%) adalah waktu yang diperlukan untuk 50% obat dilepaskan dari bentuk
sediaan yang merupakan variabel in vitro terbaik yang berkorelasi dengan aktivitas in vitro [57]. Tingkat
pelepasan obat dari mikrokapsul non-cross-linked terbukti lebih cepat daripada mikrokapsul cross-linked
mungkin karena jaringan yang lebih longgar dari dinding polimer mikrokapsul non-cross-linked, dan struktur
berpori dinding kapsul dibandingkan dengan jaringan polimer reticulated ditemukan di mikrokapsul cross-
linked. Oleh karena itu, pembengkakan dan erosi mikrokapsul non-cross-linked menyebabkan pelepasan obat
lebih cepat. Tingkat relaksasi polimer yang lebih tinggi dari mikrokapsul non-cross-linked ditunjukkan oleh nilai
n yang lebih tinggi (eksponen pelepasan Korsmeyer–Peppas). Pada dasar mikrokapsul ikatan silang, ikatan
silang hidrogen, ikatan peptida dan aldehida bersaing satu sama lain secara aktif. Interaksi tersebut dapat
berlangsung secara selektif maupun simultan menuju dinding polimer yang kuat yang mampu menghambat
masuknya air; dengan demikian, obat yang tertanam perlahan-lahan akan larut dan dilepaskan dengan
kecepatan konstan selama periode yang lebih lama, meningkatkan waktu paruh pelepasan obat. Dalam
penelitian ini, CPM ikatan silang menunjukkan kapasitas pembengkakan dan laju pelepasan obat yang lebih
rendah dibandingkan dengan mikrokapsul non-ikatan silang. Temuan penelitian ini identik dengan temuan
yang dilaporkan oleh Alvim dan Grosso [53].
CPM terkait silang dan tidak terkait silang mengikuti mekanisme transpor super case-II. Ini
menunjukkan bahwa mekanisme pelepasan obat disebabkan oleh difusi dan relaksasi rantai polimer [41,
58,59] pada derajat yang berbeda tergantung pada kapasitas pembengkakan mikrokapsul ini.
Seperti yang diketahui secara umum, polifenol sensitif terhadap cahaya, panas, oksigen dan dapat dengan
mudah rusak saat terpapar faktor lingkungan ini.60,61]. Cahaya dalam bentuk energi dapat memulai dan
mempercepat dekomposisi [31], dan sementara banyak upaya telah dilakukan untuk menstabilkan obat-obat yang
labil-foto ini, mikrosfer dan mikrokapsul telah terbukti memiliki kemampuan untuk memberikan perlindungan tingkat
tinggi dari cahaya dan menunjukkan peningkatan kualitas dan stabilitas [31]. Degradasi obat dari CPM yang
terhubung silang mengikuti kinetika reaksi orde nol yang menunjukkan bahwa laju degradasi bergantung pada
waktu. Waktu paruh adalah waktu yang diperlukan suatu obat untuk terurai menjadi setengah dari konsentrasi
semula [62], sehingga waktu paruh mikrokapsul yang diperpanjang menunjukkan bahwa mikroenkapsulasi
meningkatkan stabilitas foto dari kurkuminoid tersebut.
CPM yang terhubung silang menunjukkan pengurangan kandungan obat yang dapat diabaikan dan
pertumbuhan ukuran partikel selama uji stabilitas. Stabilitas dapat disumbangkan oleh perlindungan
dinding polimer yang kuat dari interaksi elektrostatik dan ikatan silang kovalen. Dalam analisis
kromatografi gas, hasil yang ditampilkan secara kebetulan mirip dengan analisis FTIR di mana
formaldehida tidak terdeteksi dalam mikrokapsul. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa
mikrokapsul aman untuk aplikasi topikal.
Ilmu farmasi2019,11, 451 20 dari 23

5. Ringkasan

Mikrokapsul kurkuminoid adalah struktur bulat dengan karakteristik definitif diskrit, bebas
mengalir dan memiliki efek pewarnaan warna yang berkurang. Salah satu keuntungan utama
dalam pengembangan mikrokapsul untuk kurkuminoid adalah integritas dan stabilitas obat yang
lebih unggul daripada kurkuminoid bebas karena dinding polimer kapsul yang tebal.
Mikroenkapsulasi secara umum menyebabkan panas yang lebih tinggi, cahaya dan resistensi
oksidatif untuk kurkuminoid di inti yang menghasilkan tingkat degradasi obat yang lebih rendah.
Peningkatan menuju versi mikroenkapsulasi ditunjukkan oleh ikatan silang yang terbentuk dalam
kapsul. Ikatan silang meningkatkan kepadatan dinding kapsul polimer, tidak hanya meningkatkan
tingkat resistensi terhadap degradasi obat, tetapi juga meningkatkan kelarutan obat.

Kontribusi Penulis:Kurasi data, LFA; konseptualisasi, YD dan MFY; analisis formal, LFA; investigasi, LFA;
metodologi, LFA dan LYP; validasi, LFA dan LYP; tulisan—draf asli, LFA; menulis—review dan editing, LFA, YD
dan MFY; perolehan pendanaan, YD dan MFY; administrasi proyek, YD dan MFY; supervisi, YD dan MFY

Pendanaan:Pekerjaan penelitian didukung secara finansial oleh Universiti Sains Malaysia melalui Research University Grant
(1001/PFarmasi/811285).

Konflik kepentingan:Kami ingin menegaskan bahwa tidak ada konflik kepentingan yang diketahui terkait dengan publikasi
ini dan tidak ada dukungan finansial yang signifikan untuk pekerjaan ini yang dapat memengaruhi hasilnya. Para penulis
menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Sandur, SK; Pandey, MK; Sung, B.; Ahn, KS; Sethi, G.; Murakami, A.; Limtrakul, P.; Badmaev, V.; Aggarwal, BB
Curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin dan turmerone secara
berbeda mengatur respon anti-inflamasi dan anti-proliferatif melalui mekanisme ROS-independen.
Karsinogenesis2007,28, 1765–1773. [CrossRef]
2. Prasad, S.; Gupta, SC; Tyagi, AK; Aggarwal, BB Curcumin, komponen bumbu emas: Dari samping tempat tidur ke bangku
dan punggung.Bioteknologi. Lanjut2014,32, 1053–1064. [CrossRef]
3. Anto, RJ; Kuttan, G.; Babu, KVD; Rajasekharan, KN; Kuttan, R. Anti-tumor dan aktivitas pemulungan radikal
bebas dari kurkuminoid sintetik.Int. J. Farmasi.1996,131, 1–7. [CrossRef]
4. Ruby, AJ; Kuttan, G.; Babu, KD; Rajasekharan, KN; Kuttan, R. Aktivitas anti tumor dan antioksidan
kurkuminoid alami.Surat Kanker.1995,94, 79–83. [CrossRef]
5. Panahi, Y.; Saadat, A.; Beiraghdar, F.; Nousari, SMH; Jalalian, SDM; Sahebkar, A. Efek antioksidan dari
kurkuminoid yang ditingkatkan bioavailabilitas pada pasien dengan tumor padat: Uji coba terkontrol
plasebo double-blind acak.J.Fungsi. Makanan2014,6, 615–622. [CrossRef]
6. Jayaprakasha, GK; Rao, LJ; Sakariah, KK Aktivitas antioksidan curcumin, demethoxycurcumin dan
bisdemethoxycurcumin.Makanan Kimia.2006,98, 720–724. [CrossRef]
7. Gururaj, AE; Belakavadi, M.; Venkatesh, DA; MarmDia,D.; Salimat, BP Mekanisme molekuler efek anti-
angiogenik kurkumin.Biokimia. Biofisika. Res. Komunal.2002,297, 934–942. [CrossRef]
8. Kant, V.; Gopal, A.; Kumar, D.; Pathak, NN; Ram, M.; Jangir, BL; Tandan, SK; Kumar, D. Curcumin-induced angiogenesis
mempercepat penyembuhan luka pada tikus diabetes.J. Surg. Res.2015,193, 978–988. [CrossRef]
9. Sivasothy, Y.; Sulaiman, SF; Ooi, KL; Ibrahim, H.; Awang, K. Aktivitas antioksidan dan antibakteri flavonoid dan
kurkuminoid dariTontonan ZingiberMenangani.Kontrol Makanan2013,30, 714–720. [CrossRef]
10. Kant, V.; Gopal, A.; Pathak, NN; Kumar, P.; Tandan, SK; Kumar, D. Potensi antioksidan dan anti-inflamasi
kurkumin mempercepat penyembuhan luka kulit pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin.
Int. imunofarmaka.2014,20, 322–330. [CrossRef]
11. Anand, P.; Thomas, SG; Kunnumakkara, AB; Sundaram, C.; Harikumar, KB; Sung, B.; Tharakan, ST; Misra, K.;
Indira, K.; Priyadarsini, IK; et al. Aktivitas biologis kurkumin dan analognya (congeners) dibuat oleh
manusia dan Ibu Pertiwi.Biokimia. Pharmacol.2008,76, 1590–1611. [CrossRef]
Ilmu farmasi2019,11, 451 21 dari 23

12. Bigi, A.; Panzavolta, S.; Rubini, K. Hubungan antara konten triple-helix dan sifat mekanik film gelatin.
Biomaterial2004,25, 5675–5680. [CrossRef]
13. Strauss, G.; Gibson, SM Menanam fenolik sebagai penghubung silang gel gelatin dan coacervate berbasis gelatin untuk digunakan
sebagai bahan makanan.Hidrokol Makanan.2004,18, 81–89. [CrossRef]
14. Komunian, TA; Thomazini, M.; Alves, AJG; dari Matos Junior, FE; de Carvalho Balieiro, JC; Favaro-Trindade, CS
Mikroenkapsulasi asam askorbat dengan koaservasi kompleks: Proteksi dan pelepasan terkontrol.
Makanan Res. Int.2013,52, 373–379. [CrossRef]
15. Dong, Z.; Mungkin.; Hayat, K.; Jia, C.; Xia, S.; Zhang, X. Morfologi dan profil pelepasan mikrokapsul yang mengenkapsulasi
minyak peppermint dengan koaservasi kompleks.J. Makanan Eng.2011,104, 455–460. [CrossRef]
16. Hanes, J.; Kusen, A.; Zhao, Z.; Suh, KW; Tyler, B.; DiMeco, F.; Anak nakal, DJ; Choti, MA; Leong, KW; Maaf, DM; et al.
Penghantaran interleukin-2 lokal yang terkontrol oleh polimer biodegradable melindungi hewan dari tumor otak
eksperimental dan tumor hati.Farmasi. Res.2001,18, 899–906. [CrossRef]
17. Shinde, UA; Nagarsenker, MS Karakterisasi sistem koaservasi kompleks natrium alginat-gelatin. India J.
Pharm. Sains.2009,71, 313–317.
18. Saravanan, M.; Rao, KP Koaservasi kompleks pektin-gelatin dan alginat-gelatin untuk pengiriman obat
terkontrol: Pengaruh polisakarida anionik dan obat-obatan yang dienkapsulasi pada sifat fisiokimia
mikrokapsul.Karbohidrat. Polim.2010,80, 808–816. [CrossRef]
19. Jizomoto, H.; Kanaoka, E.; Sugita, K.; Mikrokapsul Hirano, K. Gelatin-akasia untuk menjebak tetesan minyak mikro
yang mengandung obat lipofilik dan siap disintegrasi di saluran pencernaan.Farmasi. Res.1993,10, 1115–1122. [
CrossRef]
20. Bohidar, HB Coacervates: Keadaan baru dari materi lunak–Sebuah ikhtisar.J.Berselancar. Sains. Technol.2008,24, 105–124.
21. Muda, S.; Wong, M.; Tabata, Y.; Mikos, AG Gelatin sebagai kendaraan pengiriman untuk pelepasan terkontrol dari
molekul bioaktif.J.Kontrol. Melepaskan2005,109, 256–274. [CrossRef]
22. Bhattacharyya, A.; Argillier, Mikroenkapsulasi JF dengan koaservasi kompleks: efek surfaktan kationik.
J.Berselancar. Sains. Technol.2005,21, 161–168.
23. RemunpadanLdaripez, C.; Bodmeier, R. Pengaruh variabel formulasi dan proses pada pembentukan
koaservat kitosan-gelatin.Int. J. Farmasi.1996,135, 63–72. [CrossRef]
24. Paños, I.; Acosta, N.; Heras, A. Sistem penghantaran obat baru berbasis kitosan.Kur. Penemuan Narkoba. Technol. 2008,5,
333–341. [CrossRef]
25. Jaya, S.; Daya tahan, TD; Wang, R. Karakterisasi fisik mikrokapsul yang dimuat obat dan studi pelepasan in
vitro terkontrol.Buka Biomater. J.2010,2, 9–17. [CrossRef]
26. Estevinho, BN; Rocha, F.; Santos, L.; Alves, A. Mikroenkapsulasi dengan kitosan dengan pengeringan semprot
untuk aplikasi industri – review.Tren Makanan Sci. Technol.2013,31, 138–155. [CrossRef]
27. Riva, R.; Ragelle, H.; des Rieux, A.; Duhem, N.; JDiaRPayungsaya, C.; PrDiadi, V. Kitosan dan turunan kitosan dalam
pengiriman obat dan rekayasa jaringan.Lanjut Polim. Sains.2011,244, 19–44.
28. Poncelet, D. Mikroenkapsulasi: Dasar, metode dan aplikasi.Berselancar. kimia Bioma. Mengepung. Sains.
2006,228, 23–34.
29. Chen, X.; Zou, LQ; Niu, J.; Liu, W.; Peng, SF; Liu, CM Stabilitas, rilis berkelanjutan dan aktivitas antioksidan
seluler nanoliposom kurkumin.Molekul2015,20, 14293–14311. [CrossRef]
30. Delfiya, DSA; Thangavel, K.; Natarajan, N.; Kasthuri, R.; Kailappan, R. Mikroenkapsulasi oleoresin kunyit dengan
pengeringan semprot dan studi pelepasan mikrokapsul secara in vitro.J. Proses Makanan Eng.2015,38, 37–48. [
CrossRef]
31. Bhalekar, MR; Harinarayana, D.; Madgulkar, AR; Pandya, SJ; Jain, DK Peningkatan photostability dalam formulasi:
Sebuah tinjauan.Asian J.Chem.2008,20, 5095–5108.
32. Dong, ZJ; Xia, SQ; Hua, S.; Hayat, K.; Zhang, XM; Xu, SY Optimasi parameter cross-linking selama produksi
mikrokapsul multinuklear transglutaminase-mengeras dengan koaservasi kompleks. Koloid Berselancar.
B2008,63, 41–47. [CrossRef]
33. Paramera, EI; Konteles, SJ; Karathanos, VT Stabilitas dan sifat pelepasan kurkumin yang dienkapsulasi dalam
Saccharomyces cerevisiae, β-siklodekstrin dan pati termodifikasi.Makanan Kimia.2011,125, 913–922. [CrossRef]
34. Fang, Z.; Bhandari, B. Enkapsulasi poliferol – Ulasan.Tren Ilmu Pangan. Technol.2010,21, 510–523. [CrossRef
]
35. Gouin, S. Mikroenkapsulasi: Penilaian industri terhadap teknologi dan tren yang ada.Tren Makanan Sci.
Technol.2004,15, 330–347. [CrossRef]
Ilmu farmasi2019,11, 451 22 dari 23

36. Barbosa-Cpadanovas, G.; Ortega-Rivas, E.; Julian, P.; Yan, H. Proses enkapsulasi. Di dalamSerbuk Makanan–Sifat Fisik,
Pemrosesan, dan Fungsionalitas; Barbosa-Cpadanovas , G. , Ortega-Rivas , E. , Juliano , P. , Yan , H. , Eds.; Springer: New
York, NY, AS, 2005; hlm.100-1 199–219.
37. Bungenberg de Jong, HG Kristalisasi-koaservasi-flokulasi. Di dalamIlmu Koloid; Kruitt, SDM, Ed.; Elsevier:
New York, NY; London , Inggris , 1949 .
38. Ang, LF Complex Coacervated Microcapsules in Cream for Topical Delivery of the Curcuminoids and
Quercetin. Ph.D. Dessertasi, Universiti Sains Malaysia, Penang, Malaysia, 2015.
39. Lin, WC; Yu, Dirjen; Yang, mikrosfer gel kompleks polielektrolit peka pH MC terdiri dari kitosan/natrium
tripolifosfat/dekstran sulfat: kinetika pembengkakan dan sifat penghantaran obat. Koloid Berselancar. B
2005,44, 143–151. [CrossRef]
40. Lonceng, SA; Onunkwo, GC; Onyishi, II Kinetika dan mekanisme pelepasan obat dari matriks swellable dan
non swellable: Review.Res. J. Farmasi. Biol. kimia Sains.2013,4, 97–103.
41. Dash, S.; Murthy, PN; Nath, L.; Chowdhury, P. Pemodelan kinetik pada pelepasan obat dari sistem pengiriman obat
terkontrol.Jurnal Farmasi Polandia. Obat Res.2010,67, 217–223.
42. Singhvi, G.; Singh, M. Review- Model karakterisasi pelepasan obat in-vitro.Int. J. Farmasi. Studi Res.2011, 2,
77–84.
43. Korsmeyer, RW; Gunny, R.; Doelker, E.; Buri, P.; Peppas, NA Mekanisme pelepasan zat terlarut dari polimer
hidrofilik berpori.Int. J. Farmasi.1983,15, 25–35. [CrossRef]
44. Ritger, PI; Peppas, NA Persamaan sederhana untuk deskripsi pelepasan zat terlarut II. Pelepasan Fickian dan anomali dari
perangkat yang dapat membengkak.J.Kontrol. Melepaskan1987,5, 37–42. [CrossRef]
45. Rahman, MS; Al-Saidi, G.; Guizani, N.; Abdullah, A. Pengembangan diagram keadaan gelatin sapi dengan
mengukur karakteristik termal menggunakan metode differential scanning calorimetry (DSC) dan cooling curve.
Thermochimica Acta2010,509, 111–119. [CrossRef]
46. Lurea (Tikuseh),DM; Peptu, CA; Chailan, J.-F.; Carriere, P.; Popa, M. Kapsul sub-mikronik berdasarkan gelatin dan poli
(maleat anhidrida-alt-vinil asetat) yang diperoleh dengan kondensasi antarmuka dengan aplikasi biomedis potensial.J.
Nanosci. Nanoteknologi.2013,13, 3841–3850.
47. Guinea, LS; Ksatria,DAN.TG Penggunaan kurva DSC untuk menentukan derajat asetilasi sampel kitin/
kitosan.Thermochimica Acta2006,444, 128–133. [CrossRef]
48. Paradkar, A.; Ambike, AA; Jadhav, BK; Mahadik, KR Karakterisasi dispersi padat kurkumin-PVP diperoleh dengan
cara spray drying.Int. J. Farmasi.2004,271, 281–286. [CrossRef]
49. Mohanty, C.; Sahoo, S. Curcumin dan formulasi topikalnya untuk aplikasi penyembuhan luka.Penemuan Narkoba. Hari ini
2017,10, 1582–1592. [CrossRef]
50. Tuhan, SEBAGAI; Pathan, AH; Shrestha, D.; Kibria, G.; ul Jalil, R. Investigasi kinetika pelepasan in vitro
carbamazepine dari eudragit®Tablet matriks RS PO dan RL PO.Terlalu banyak. J.Pharm. Res.2009,8, 145–152. [
CrossRef]
51. Bigi, A.; Cojazzi, G.; Panzavolta, S.; Roveri, N.; Rubini, K. Stabilisasi film gelatin dengan ikatan silang dengan
genipin.Biomaterial2002,23, 4827–4832. [CrossRef]
52. Staroszczyk, H.; Seni, K.; Wolska, J.; Wojtasz-Pajak, A.; Kolodziejska, I. Interaksi gelatin ikan dan kitosan dalam
ikatan silang dan ikatan silang dengan film EDC: studi FT-IR.Spectrochim. Akting Bagian A2014,117, 707–712. [
CrossRef]
53. Alwim, ID; Grosso, CRF Mikropartikel diperoleh dengan koaservasi kompleks: pengaruh jenis retikulasi dan
proses pengeringan terhadap pelepasan bahan inti.Ilmu Makanan. Technol.2010,30, 1069–1076. [
CrossRef]
54. Parvez, S.; Rahman, MM; Khan, MA; Khan, MAH; Islam, JMM; Ahmad, M.; Rahman, MF; Ahmed, B. Persiapan
dan karakterisasi kulit buatan menggunakan komposit kitosan dan gelatin untuk aplikasi biomedis
potensial.Polim. Banteng.2012,69, 715–731. [CrossRef]
55. Balcerzak, J.; Mucha, M. Analisis model kinetika pelepasan obat dari matriks kompleks polilaktida-kitosan. Prog.
kimia Aplikasi Obrolan. Derivnya.2010,15, 117–126.
56. Costa, P.; Lobo, Pemodelan JMS dan perbandingan profil disolusi.Euro. J. Farmasi. Sains.2001,13, 123–133. [
CrossRef]
57. Amperiadou, A.; Georgarakis, M. Pelepasan furosemid dari mikrokapsul lepas lambat dibuat dengan teknik
pemisahan fasa.Obat Berkembang. Industri. Farmasi.1991,17, 443–450.
Ilmu farmasi2019,11, 451 23 dari 23

58. Bose, PSC; Reddy, PS; Ravi, V.; Sarita, D.; Kumar, PTM Formulasi dan evaluasi tablet mengambang lepas lambat
diltiazem HCl menggunakan xanthan gum.Res. J. Farmasi. Biol. kimia Sains.2011,2, 319–328.
59. Peppas, NA Analisis pelepasan obat Fickian dan non-Fickian dari polimer.Int. J. Farmasi.1985,15, 25–35.
60. Sansone, F.; Picerno, P.; Mencherini, T.; Villecco, F.; D'Ursi, AM; Aquino, RP; Lauro, ML Mikropartikel flavonoid
dengan pengeringan semprot: Pengaruh peningkat laju disolusi terhadap sifat dan stabilitas.
J. Makanan Eng.2011,103, 188–196. [CrossRef]
61. Wang, Y.; Lu, Z.; Lv, F. Studi mikroenkapsulasi pigmen kurkumin dengan pengeringan semprot.eur. Makanan Res.
Tekno.2009,229, 391–396. [CrossRef]
62. Sinko, PJ; Putra, PJFarmasi Fisik dan Ilmu Farmasi Martin; Sinko , PJ , Singh , Y. , Eds.; Lippincott Williams &
Wilkins: Philadelphia, PA, AS, 2011; hlm.100-1 318–354.

© 2019 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan berdasarkan syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).