1

1 Type of the Paper (Article, Review, Communication, etc.)

2 PREDIKSI SOLUBILITAS SENYAWA KOMPLEKS α-MANGOSTIN DAN DERIVATNYA DENGAN β-CY-

3 CLODEXTRIN MELALUI SIMULASI DINAMIKA MOLEKUL

4 Dwina Ramadhani Pomalingo

5 1
Affiliation 1; e-mail@e-mail.com
6 2
Affiliation 2; e-mail@e-mail.com
7 * Correspondence: e-mail@e-mail.com; Tel.: (optional; include country code; if there are multiple
8 corresponding authors, add author initials)

9 Abstract:
10 α-mangostin merupakan senyawa xanthone yang berwarna kuning yang diekstrak dari
11 kulit Manggis (Garcinia mangostana L) yang telah terbukti memiliki aktifitas anti-
12 radang, antijamur, antimikroba serta anti-kanker.
13 Beberapa pendekatan dilakukan dalam pengembangan obat, salah satunya adalah den-
14 gan memodifikasi suatu senyawa dengan pendekatan model komputasi, Penelitian-
15 penelitian kimia dengan menggunakan komputer sebagai alat bantu terus dilakukan
16 dan dikembangkan. Pembentukan kompleks inklusi merupakan salah satu cara untuk
17 meningkatkan kelarutan zat aktif yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air, den-
18 gan demikian diharapkan ketika kelarutannya meningkat maka laju disolusi juga akan
19 meningkat
20 Citation: Lastname, F.; Lastname, F.; Metode simulasi dinamika molekul memerlukan struktur senyawa α-mangostin dan β-
21 Lastname, F. Title. Polymers 2022, 14, siklodekstrin sebagai reseptor yang terlebih dahulu dioptimasi dengan menggunakan
x. https://doi.org/10.3390/xxxxx
22 Gaussian 09, sebagai masukan (input). Salah satu derivat α-mangostin yaitu MFD2
Academic Editor: Firstname Last-
23 dijadikan sebagai ligan dan β-siklodekstrin sebagai reseptor. Reseptor β-siklodekstrin
name
24 telah tersedia di database protein data bank (PDB) dengan kode 1z0n, simulasi
Received: date
25 dilakukan dengan mensimulasikan kompleks derivat α-mangostin dan β-siklodekstrin
Accepted: date
26 Published: date kedalam box yang mengandung 2 pelarut yang tidak saling bercampur menggunakan
27 Publisher’s Note: MDPI stays Packmol, kemudian dilanjutkan dengan simulasi dinamika molekular menggunakan
28 neutral with regard to jurisdictional Amber18.Dari hasil simulasi didapatkan bahwa kompleks senyawa turunan α-
claims in published maps and
29 mangostin dengan β-siklodekstrin stabil, serta didapatkan nilai konversi (gr/ml) rdf
institutional affiliations.
30 adalah 0.031351 probabilitas kelarutan sekitar 14.72914 dimana diasumsikan, pada

Copyright: © 2022 by the authors.

Submitted for possible open access
publication under the terms and
conditions of the Creative Commons
Attribution (CC BY) license (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).

3 Polymers 2022, 14, x. https://doi.org/10.3390/xxxxx www.mdpi.com/journal/polymers

 4 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 2 of 24
5

31 jarak 1.35Å - 2Å terdapat ≤ 14 molekul air yang berada disekitar kompleks dari MFD2
32 dengan βCD, atau sebanyak 96% kompleks ini larut dalam air.

33 Keywords: keyword 1; Dinamika molekul, Kompleks Inklusi, β-siklodekstrin, α-mangostin

34

35 0. How to Use This Template

36 The template details the sections that can be used in a manuscript. Note that each
37 section has a corresponding style, which can be found in the “Styles” menu of Word.
38 Sections that are not mandatory are listed as such. The section titles given are for articles.
39 Review papers and other article types have a more flexible structure.
40 Remove this paragraph and start section numbering with 1. For any questions,
41 please contact the editorial office of the journal or support@mdpi.com.

42 1. Introduction
43 Manggis merupakan tanaman tropis yang tumbuh di Negara Asia Tenggara seperti
44 India, Myanmar, Malaysia, Filipina, Sri Lanka, Thailand dan Indonesia. Senyawa kimia
45 isolat dari tanaman ini yang telah dikenal adalah Xanton, xanton diisolasi dari buah,
46 daun, perikarp (kulit buah) dan akar. Dari 60 jenis Xanton yang diisolasi, terdapat satu
47 senyawa xanton yang paling banyak ditemukan di kulit buah manggis, senyawa
48 tersebut dikenal dengan α-Mangostin (Ibrahim et al., 2016).
49 α-Mangostin, (1,3,6-trihydroxy-7-methoxy-2,8-bis(3-methyl-2-butenyl)-9H-xanthen-
50 9-one) merupakan senyawa xanthon yang berasal dari kulit buah Manggis Garcinia
51 mangostana Linn. Telah banyak penelitian yang membuktikan bahwa senyawa ini
52 berbagai macam efek farmakologi yang kuat baik secara in vitro maupun in vivo,
53 diantaranya adalah antikanker, kardioprotektif, anti-inflamasi, anti-jerawat, anti-
54 tuberkolosis, antioksidan, antibakteri dan antifungi. Akan tetapi α-mangostin memiriki
55 solubilitas yang rendah di dalam air. (Aisha, Ismail, Abu-Salah, & Majid, 2012).
56 Salah satu faktor yang sangat penting bagi bahan obat yang memiliki kelarutan
57 rendah dalam air adalah dengan cara meningkatkan kelarutan bahan obat tersebut
58 untuk memperbaiki bioavailabilitas obat yang diberikan secara oral maupun
59 pengembangan dalam bentuk sediaan lain. Dalam pengembangan bentuk sediaan
60 farmasi yang berkhasiat, aman dan efektif telah banyak dilakukan upaya untuk
61 meningkatkan kelarutan terhadap senyawa-senyawa yang berfungsi sebagai zat aktif
62 yang suka larut dalam air. Kemampuan untuk meningkatkan kelarutan sebuah zat aktif
63 dapat meningkatkan bioavailabilitas bahan obat tersebut baik untuk sediaan oral,
64 pareteral, atau topikal. Pembentukan kompleks inklusi merupakan salah satu cara untuk
65 meningkatkan kelarutan zat aktif yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air,
 6 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 3 of 24
7

66 dengan demikian diharapkan ketika kelarutannya meningkat maka laju disolusi juga
67 akan meningkat Bagian molekul obat yang bersifat hidrofob dapat masuk ke dalam
68 rongga siklodekstrin, dan dapat terbentuk kompleks inklusi yang bersifat hidrofilik,
69 karena bagian luar dari kompleks inklusi tersebut bersifat polar yang berhubungan
70 langsung dengan air. β-siklodekstrin merupakan siklodekstrin yang paling banyak
71 digunakan diantara bentuk-bentuk siklodekstrin yang lainnya, dikarenakan β-
72 siklodekstrin memiliki diameter rongga yang cukup besar sehingga molekul obat (guest)
73 dapat dengan mudah masuk kedalam rongga yang terdapat pada β-sikodekstrin
74 tersebut. (Hładoń, Pawlaczyk, & Szafran, 1999)
75 Disamping itu, beberapa pendekatan lain yang dilakukan dalam pengembangan
76 obat, salah satunya adalah dengan memodifikasi suatu senyawa dengan pendekatan
77 model komputasi, Penelitian-penelitian kimia dengan menggunakan komputer sebagai
78 alat bantu terus dilakukan dan dikembangkan. Metode pengembangan obat melalui
79 modifikasi molekul dengan optimasi senyawa penuntun (lead compound) dan rancangan
80 obat yang rasional juga merupakan tahap penting dalam usaha mencari dan
81 menemukan senyawa baru yang lebih aktif, lebih selektif dengan efek samping dan
82 toksisitas yang rendah salah satunya.
83 Metode simulasi dinamika molekul memerlukan struktur protein sebagai masukan
84 (input). Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa simulasi dinamika molekul dapat
85 digunakan juga untuk memprediksi kelarutan (Bergström et al., 2016), Penelitian
86 melalui simulasi dinamika molekul menunjukkan adanya senyawa α-mangostin dapat
87 membentuk kompleks yang stabil selama proses simulasi (Hong, 2019), sehingganya
88 dilakukan metode simulasi dinamika molekul untuk mempelajari perbedaan perilaku
89 struktural serta prediksi solubilitas dari senyawa kompleks α-mangostin dan derivatnya
90 dengan β-Sikolodekstrin sebagai senyawa anti kanker payudara sehingga diharapkan
91 setelah dilakukan penelitian ini, didapatkan nilai solubilitas dari kompleks senyawa
92 derivat α-mangostin dan β-siklodekstrin.
93
94 2. Materials and Methods
95 Drug Delivery Sistem
96 Drug Delivery System atau sistem penghantaran obat adalah proses untuk mengirim
97 obat ke dalam reseptor di dalam tubuh untuk mencapai efek terapeutik pada manusia
98 atau hewan. Dalam pengobatan manusia, rute oral, rute nasal dan rute paru merupakan
99 rute penghantaran obat yang sangat penting. Rute-rute ini memberi cara alternatif untuk
100 menghantarkan obat parenteral terutama untuk terapi yang berkaitan dengan peptida
101 dan protein. Untuk tujuan ini, beberapa sistem penghantaran obat telah diformulasikan
102 dan diteliti. Sistem penghantaran obat yang saat ini dikembangkan adalah pembuatan
103 kompleks dengan siklodekstrin, liposom, poliposom, gel dan sebagainya (Gaurav et al.,
104 2012).
105
 8 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 4 of 24
9

106 Siklodekstrin
107 Siklodekstrin (CD) adalah salah satu eksipien yang banyak diteliti untuk aplikasi
108 kefarmasian (Loftsson et al., 1996). CD adalah oligosakarida siklik yang terdiri dari unit
109 glukosa dan disatukan dengan ikatan 1,4. Terdapat tiga jenis siklodekstrin alami, yaitu
110 α, β dan γ, dengan bervariasi unit 6, 7 dan 8 glukosa. CD memiliki kerucut terpotong dengan
111 interior hidrofobik dan eksterior hidrofilik.
112 Siklodekstrin merupakan salah satu jenis pati termodifikasi yang dihasilkan secara
113 bikomiawi oleh enzim siklodekstrin glikosiltransferase (CGTase). Siklodekstrin biasa
114 juga disebut Schardingers dekstrin, sikloamilosa, siklomaltosa, atau sikloglukan,
115 merupakan oligomer dari glukosa anhidrous yang terhubung oleh ikatan alpha 1,4
116 membentuk pola seperti cincin.
117 Cincin siklodekstrin degan 6 monomer glukosa disebut α-siklodekstrin atau
118 siklomaltoheksosa, 7 monomer glukosa disebut β-siklodekstrin atau siklomaltoheptosa
119 dan 8 monomer glukosa disebut ϒ-siklodekstrin atau siklomaltooktaosa. Jenis
120 siklodekstrin yang dihasilkan tersebut dipengaruhi oleh enzim CGTase yang digunakan.
121 Sebagai contoh α-siklodekstrin dihasilkan dengan penggunaan enzim
122 sikloheksaamilase yang diproduksi oleh Bacillus macerans. β-siklodekstrin dengan
123 penggunaan sikloheptaamilase yang diperoleh dari B.megaterium. sedangkan ϒ-
124 siklodekstrin menggunakan siklooktaamilase dari Bacillus sp. Siklodekstrin memiliki
125 sifat dapat larut dalam air dan dapat membentuk kompleks dengan molekul lain baik
126 dalam keadaan padat maupun dalam larutan.
127 Siklodekstrin mempunyai struktur unik dengan gugus CH hidrofobik pada bagian
128 dalam cincin dan gugus hidroksil yang hidrofil pada bagian luar cincin. Siklodekstrin
129 dapat diproduksi dengan reaksi kimia atau dengan reaktor enzimatik. Dengan struktur
130 molekul dalam bentuk torus siklik, siklodekstrin mempunyai keunggulan disbanding
131 dekstrin dalam rantai molekul lurus. Keunggulan bentuk tersebut antara lain
132 kemampuan untuk membentuk kompleks inklusi dengan berbagai variasi molekul lain
133 yang cocok seperti dengan asam vitamin, komponen flavour dan lainnya. (Noor, 2011)
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
10 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 5 of 24
11

145
146  β-siklodekstrin
147

148

149

150

151

152
153 (PubChem, 2019)
154 Gambar II. 1 Struktur β-siklodekstrin (βCD)
155
156 βCD mempunyai rumus molekul C42H70O35 dan bobot jenisnya adalah 1134.987 g/
157 mol (Pubchem, 2019). Struktrur βCD adalah oligosakarida siklik. βCD bersifat hidrofilik
158 pada luar rongga dan hidrofobik dalam rongga. Namun begitu, ikatan intramolekular hidro-
159 gen yang kuat dalam β-siklodekstrin menyebabkan kelarutan air yang kecil (1.85g/ 100 mL
160 pada 25 oC) (Liu et al., 2015).
161  Hidroksilpropil-β-siklodekstrin
162

163

164

165

166

167
12 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 6 of 24
13

168 (PubChem, 2019)

169 Gambar II. 2 Struktur HPβCD
170
171 HPβCD mempunyai rumus molekul C63H112O42 dan bobot jenisnya adalah 1541.547
172 g/mol (Pubchem, 2019). Struktrur HPβCD juga merupakan oligosakarida siklik dan
173 bersifat hidrofilik pada luar rongga dan hidrofobik dalam rongga. Struktur HPβCD
174 berbeda dengan β-siklodekstrin, di mana HPβCD mempunyai tujuh rantai cabang
175 CH3CH2OHCH3 pada rim.
176
177
178 Kompleks Inklusi
179 Siklodekstrin merupakan senyawa yang bisa membentuk kompleks dengan
180 senyawa lain. Suatu kompleks terbentuk bila terdapat ligan masuk ke dalam rongga
181 tengah pada molekul siklodekstrin. Selama pembentukan tidak ada ikatan kovalen yang
182 terbentuk. Namun, terdapat beberapa interakasi yakni, van der waals, ikatan hidrogen
183 dan pelepasan “high energy water” mungkin terjadi saat pembentukan kompleks
184 (Loftsson et al., 2005; Tong, 2000).
185
186

187

188
189 (Chaudhary, 2017)
190 Gambar II. 3 Pembentukan kompleks inklusi
191
192 Terdapat beberapa cara untuk melakukan pembentukan kompleks inklusi.
193 Contohnya co-precitation, freeze-drying, kneading method, spray drying dan lain-lain
194 (Benjamaset al., 2016). Kegunaan pembentukan kompleks inklusi tidak hanya
195 meningkatkan solubilitas obat, tetapi juga meningkatkan bioavabilitas dan kestabilan
196 obat (Del, 2004), mengurangkan iritasi gastrointestinal serta okular (Hedgeset al,, 1998),
197 menutup bau sesuatu obat (Szejtli, 1998), mengontrol pelepasan obat (Singh et al., 2016)
198 dan sebagainya.
199
200 Kestabilan obat
14 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 7 of 24
15

201 Stabilitas obat adalah salah satu sifat yang paling penting untuk analisis obat-obat
202 dan metabolit obat. Pengujian stabilitas obat diperlukan sebagai bagian dari FDA’s
203 Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. Degradasi obat terjadi baik melalui
204 proses reversibel atau ireversibel. Faktor-faktor umum yang mempengaruhi stabilitas ini
205 termasuk suhu, cahaya, pH, oksidasi dan degradasi enzimatik. Pertimbangan khusus
206 juga diperlukan ketika berhadapan dengan molekul kiral dan biomolekul besar (Briscoet
207 al., 2009)
208
209 Alfa mangostin
210 Manggis (Garcinia mangostana Linn., GML) merupakan sebuah buah tropis yang
211 terkenal. Manggis ini berasal dari Asia Tenggara tetapi juga dapat ditemui di banyak
212 negara tropis Senyawa utama yang terdapat pada kulit buah manggis adalah α-
213 mangostin. Dalam matang, buah manggis mempunyai sekitar dua kali lipat α-mangostin
214 dibanding buah manggis yang masih muda. (Pothitirat, 2009).
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227

228

229

230

231
232 (Lee et al., 2016)
233 Gambar II. 4 α-mangostin
234
16 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 8 of 24
17

235 Nama IUPAC α-mangostin adalah (1,3,6-trihidroksi-7-metoksi-2,8-bis (3metil-2-

236 butenil)-9H xanten-9-on). Rumus molekul senyawa ini adalah C 24H22O6 dengan berat
237 molekul sebanyak 410,46 g/mol. α-mangostin merupakan kristal amorf berwarna kuning
238 dengan titik lebur 180- 182°C. α-mangostin mempunyai panjang gelombang maksimum
239 pada 215, 243, dan 317 nm (Ee et al., 2008). Dengan menggunakan analisis HPLC,
240 kemurniaan yang dapat didapati adalah melebihi 95%, 98%, 99% (Petersson, 2009).
241
242 Kimia Komputasi
243 Menurut IUPAC kimia komputasi adalah disiplin ilmu yang menggunakan metode
244 matematika untuk menghitung sifat molekular atau untuk mensimulasi kelakuan sistem
245 molekul. Ruang lingkup kimia komputasi meliputi kajian kestabilan konformasi struktur
246 senyawa kimia, termokimia, spektroskopi molekular, mekanisme reaksi, potensial
247 elektrostatik, muatan atom, simulasi Monte Carlo dan Dinamika Molekular . Kimia
248 komputasi merupakan cabang kimia yang menggunakan hasil kimia teori yang
249 diterjemahkan ke dalam program komputer untuk menghitung sifat-sifat molekul dan
250 perubahannya. Kimia komputasi dapat pula melakukan simulasi terhadap sistem-sistem
251 besar (protein, cairan, padatan, dan kristal cair) pada skala mikroskopis dan
252 menghubungkan hasilnya dengan sistem kimia nyata (makroskopis) (Prianto, 2007).
253
254 METODE PENELITIAN
255 Alat
256 Perangkat keras yang digunakan dalam penelitian ini adalah komputer pribadi
257 Laptop ACER dengan sistem operasi Windows 10, sistem operasi 64-bit, processor Intel®
258 Core™ i5 i5-8250U memory (RAM) 4 GB, hard disk, dan Windows OS. Selain itu,
259 perangkat keras yang digunakan adalah desktop, dengan memory 15.7GiB, Intel® Xeon®
260 CPU x5660 @2.8GHZ x 24, OS 64 bit.
261 Perangkat lunak yang digunakan dalam penelitian ini adalah:
262 1. Program ChemOffice Ultra 2010 (PerkinELmer Inc, diunduh di
263 http://www.cambridgesoft.com/). Program ini adalah program berbayar yang
264 digunakan untuk menggambarkan struktur, mengkonversinya menjadi struktur 3D
265 dan memodifikasi struktur reseptor
266 2. Program Autodock 4.2.6 dan AutodockTools 1.5.6 (The Scripps Research Institute,
267 diunduh di http://www.autodock.scripps/edu/). Program ini adalah program gratis
268 yang digunakan untuk melakukan simulasi penambatan.
269 3. Program BIOVIA Discovery Studio 2017 yang diunduh di http://www.accelrys.com/.
270 Program ini adalah program gratis yang digunakan untuk memvisualisasikan
271 kompleks pdb dalam ikatan antara α-mangostin dengan senyawa siklodekstrin.
272 4. Program GAUSSIAN 09, GaussView (Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2016), diunduh
273 di (http://www.gaussian.com/). Program ini adalah program berbayar yang
18 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 9 of 24
19

274 digunakan pada proses parameterisasi senyawa yang untuk selanjutnya akan di
275 simulasikan
276 5. Program PACKMOL yang diunduh di
277 http://m3g.iqm.unicamp.br/packmol/download.shtml. Program ini adalah program
278 gratis yang digunakan untuk mempersiapkan box yang berisi 2 pelarut berbeda yang
279 selanjutnya akan digunakan pada simulasi Dinamika Molekul.
280 6. Program AMBER 16 (University of California, San Francisco, di unduh di
281 http://www.ambermd.org/). Program ini adalah program berbayar yang digunakan
282 untuk melakukan simulasi dinamika molekul
283 7. Program CHIMERA yang diunduh di http://www.rbvi.ucsf.edu/chimera/. Program
284 ini adalah program gratis yang digunakan untuk memvisualisasikan dan analisis
285 struktur box 2 yang berisi 2 pelarut sehingga dapat dilanjutkan ke tahap simulasi
286 dinamika molekul
287 8. Program VMD (University of Illinois¸ di unduh di http://www.ks.uiuc.edu/). Program
288 ini adalah program gratis yang digunakan untuk memvisualisasi dan analisis struktur
289 molekular sehingga hasil simulasi dinamika molekul dapat divisualisasikan.
290
291 Bahan
292 Molekul Uji atau Ligan
293
294 Molekul yang digunakan sebagai ligan dalam studi ini adalah derivat α-mangostin
295 serta, salah satu derivat α-mangostin yang telah membentuk kompleks dengan β-
296 siklodekstrin. Struktur ligan derivat α-mangostin yang digunakan dalam studi ini adalah
297 sebagai berikut
298
Ligan Gambar

Alpha
Mangostin
20 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 10 of 24
21

MF1

MF2

MF3
22 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 11 of 24
23

MF4

MF5

MF6

299 Tabel III. 1 Tabel Daftar Ligan α-mangostin dan derivatnya

300
301 Molekul β-siklodekstrin
302
24 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 12 of 24
25

303 Molekul β-siklodekstrin yang digunakan diperoleh dari protein Data Bank
304 (www.pdb.org) dengan kode 1z0n.
305

306

307

308

309

310

311 Gambar III 1. Molekul β-siklodekstrin

312 Metode Penelitian
313 Penelitian ini menggunakan metode analisis secara in-silico untuk melihat
314 interaksi kandidat obat, yakni derivate α-mangostin dengan β-siklodekstrin dengan
315 menggunakan analisis berbagai struktur (structure-based-drug-design). Metode penelitian
316 meliputi persiapan reseptor, persiapan ligan, simulasi penambatan molekular, optimasi
317 senyawa, pembuatan box 2 pelarut, simulasi molekul dinamika, dan interpretasi hasil
318 dan data
319
320 Persiapan Reseptor
321 β-Siklodekstrin (βCD) (Kode PDB: 1z0n) dianggap sebagai protein dalam
322 penambatan molekular dan simulasi dinamika molekular ini. Dalam struktur kompleks
323 itu, β-Siklodekstrin dipisahkan dari makromolekul dengan menggunakan perangkat
324 lunak BIOVIA Discovery studio 2017 sehingga hanya didapatkan ligan β-Siklodekstrin
325 yang akan digunakan sebagai reseptor. β-Siklodekstrin (βCD) kemudian dimodifikasi
326 menjadi 2-hidroksipropil-β-siklodekstrin (HPβCD) dengan ditambahkan tujuh gugus
327 hidroksipropil menggunakan program ChemBio 3D Ultra dan dioptimasi dengan MM2
328 yang telah ada dalam ChemBio 3D dengan default setting.
329
330
331 Persiapan Ligan
332 Struktur ligan harus digambarkan dan dioptimasi sebelum digunakan dalam
333 proses penambatan. Ligan yang digunakan yakni α-mangostin, diunduh dari PubChem
26 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 13 of 24
27

334 dan digambarkan struktur dua dimensi (2D) dengan program ChemDraw Ultra 12.0 lalu
335 disimpan berkasnya dalam format ,mol. Struktur tiga dimensi (3D) α-mangostin
336 didapatkan dengan mengkonversikan struktur 2D menjadi 3D dengan program
337 ChemBio 3D Ultra.
338
339 Simulasi Penambatan Molekular
340 Program Autodock 4.2 dan AutoDock Tools (ADT) 1.5.6 digunakan untuk
341 menambatkan molekul melalui beberapa prosedur.
342 1. Preparasi PDBQT alfa-mangostin dalam Autodock Tools
343 Pada senyawa ligan, ditambahkan all-hydrogen. Selanjutnya di-merge hidrogen yang
344 non-polar dan ditambahkan dengan Gasteiger charges. Dalam menu Ligand, pilih
345 Choose Ligand dan kemudiannya disimpan file dalam format pdbqt.
346 2. Preparasi PDBQT Reseptor dalam Autodock Tools
347 Pada senyawa reseptor, ditambahkan all hidrogen. Selanjutnya, di-merge hidrogen
348 yang non-polar dan ditambahkan dengan Gesteiger charges. Kemudian, dalam menu,
349 dipilih “Grid → Macromolecules → Choose” dan disimpan dalam format pdbqt.
350 3. Grid Parameter File dengan Autogrid 4.
351 Grid parameter file dibuat melalui pemilihan map tipe dan penentuan grid box yaitu
352 batasan wilayah penambatan molekul terhadap reseptor, dengan space 0,375Å.
353 Ukuran Grid box yang dipilih adalah 60 x 60 x 60. Setelah itu, Autogrid dijalankan
354 dengan memilih ”Run → RunAutoGrid → Launch” ataupun command line dengan
355 perintah autogrid4.
356 4. Penambatan dengan Autodock4
357 Parameter penambatan molekular dibuat dengan dengan memilih menu “Docking →
358 Macromolecule → SetRigidFilename → simpan dalam berkas reseptor dengan
359 format .pdbqt”. Selanjutnya memilih menu “Docking → Ligand → Choose →berkas
360 ligan dengan format .pdbqt”. kemudian memilih parameter Genetic Alogrithm dan
361 atur Number of GA Runs menjadi 250 kali pengulangan dan Maximum Number of evals
362 menjadi 2,5 million dan memilih Lamarckian GA dalam Output. Seterusnya
363 penambatan molekul dilakukan dengan ADT melalui ”Run → RunAutodock” atau
364 memilih Command line dengan perintah autodock
365 5. Visualisasi hasil
366 Visualisasi hasil penambatan molekular dilakukan dengan perangkat lunak BIOVIA
367 Discovery Studio 2017 menggunakan berkas penambatan molekular dengan
368 format .dlg yang memiliki informasi mengenai konformasi ligan, interaksi ikatan, dan
369 energi ikatan. Konformasi ligan dengan energi ikatan bebas (∆G) paling rendah dari
370 kluster tersebar dipilih untuk simulasi dinamika molekul.
371
372 Optimasi Senyawa
373
28 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 14 of 24
29

374 Perangkat lunak yang digunakan dalam optimasi senyawa yang akan digunakan
375 dalam simulasi dinamika molekul adalah Gaussian 09, GaussView 5.0.8, adapun tahapan
376 yang dilakukan pada saat optimasi senyawa dimulai dengan penyiapan file input,
377 dimana masing-masing molekul dioptimasi geometri dan dihitung frekuensinya, Metode
378 Komputasi yang digunakan adalah semi empiris, PM6 dengan memory limit set sebesar
379 6GB dan processor yang digunakan sebanyak 10.
380
381
382
383
384
385 Pembuatan box 2 Pelarut
386 Pembuatan box 2 pelarut dilakukan dengan menggabungkan 2 pelarut yang
387 berbeda. Pelarut yang digunakan dalam simulasi ini adalah air dan oktanol. Dengan
388 menggunakan perangkat lunak Packmol. Langkah-langkah yang dilakukan adalah
389 dengan menyiapkan file kompleks α-mangostin dengan β-siklodekstrin, molekul air,
390 molekul oktanol dalam bentuk format (pdb.) dalam percobaan ini digunakan 6 titik
391 koordinat yang sebelumnya telah dihitung terlebih dahulu koordinat box untuk
392 kompleks 2 pelarut ini, lalu dimasukkan kedalam file input, dan setelahnya dirunning
393 dengan script yang telah tersedia.
394
395 Simulasi Dinamika Molekul
396 Simulasi dinamika molekul α-mangostin dengan β-siklodekstrin dan derivatnya
397 dilakukan dengan program pmeMD pada Amber 16 melalui beberapa prosedur.
398 1. Preparasi kompleks
399 Kompleks yang dianalisis dalam simulasi penambatan dipisahkan dengan
400 menggunakan BIOVIA Discovery Studio. Alfa mangostin dan senyawa
401 siklodekstrin dan derivatnya ditambah dengan hidrogen. Module antechamber
402 metode muatan RESP dengan kalkulasi APFD/ECP untuk atom C dan o, serta -D95
403 untuk atom H digunakan untuk memperameterisasi medan gaya dan General
404 Amber Force Field (GAFF) digunakan untuk mendapatkan berkas parameter force
405 field. Setelah itu, program tleap digunakan untuk mengkomplekskan dua senyawa
406 dan seterusya ditambah model air SPCE ke dalam sistem. Berkas penting yang
407 harus didapat dari prosedur ini adalah .prmtop (topology file) dan .crd file (coordinate
408 file) yang sudah disolvasi dengan air.
409 2. Preparasi system
410 Sebelum dilakukan dinamika molekul, minimisasi struktur dilakukan 9000 steps
411 dengan metode stepest descent (7000 steps) dan conjugate gradient (2000 steps) dengan
412 nilai cut off 9Å. Selanjutnya, pemanasan dilakukan secara bertahap hingga mencapai
413 kestabilan pada suhu 25°C (298K) selama 50000 ps (50 ns). Ekuilibrasi sistem
30 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 15 of 24
31

414 kemudian dijalankan untuk mempertimbangkan densitas dan tekanan sistem.

415 Restraint dilepaskan secara bertahap selama kesetimbangan. Kesetimbangan
416 tahapan produksi dilakukan selama 30 ns.
417 3. Analisis RDF
418 Trajektori hasil simulasi MD dianalisis dengan menggunakan Visual Molecular
419 Dynamic. Cara analisis trajektori adalah RMSD suatu sistem dan ikatan energi dari
420 program Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area (MMGBSA). RMSD
421 adalah sebuah sistem untuk mengetahui kestabilan sesuatu kompleks sedangkan
422 MMGBSA digunakan untuk mengetahui kekuatan ikatan energi
423
424 Intepretasi Hasil dan Data
425 Interpretasi hasil dan data dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak VMD
426 dan Chimera, VMD digunakan untuk menampilkan visualisasi hasil MD, sementara
427 Chimera digunakan untuk menampilkan visualisasi hasil dari Packmol. Interpretasi data,
428 dilakukan dengan mengamati nilai rdf dari kompleks yang dibandingkan dengan MF2
429 yang tidak dikomplekskan dengan β-siklodekstrin. Hasil optimasi dan frequensi dari
430 gaussian digunakan sebagai pembanding, untuk melihat energi solvasi dari masing-
431 masing senyawa baik kompleks maupun MF2 itu sendiri.

432 3. Results
433 Molecular docking atau penambatan molekul adalah prosedur komputasional yang
434 digunakan untuk memahami dan memprediksi rekognisi molekuler yang
435 menggambarkan interaksi antara molekul obat sebagai ligan dengan reseptor. Proses
436 komputasi akan mencari ligan yang menunjukkan kecocokan geometris dan kecocokan
437 energi (memprediksi afinitas ikatan). Metode yang menggunakan proses penambatan
438 molekuler yang akurat dapat memberikan keuntungan dalam memangkas waktu,
439 energi, serta biaya yang dibutuhkan dibandingkan metode konvensional. Dengan
440 molecular docking dapat diketahui gambaran aktivitas senyawa tanpa perlu melakukan
441 sintesis senyawa terlebih dahulu, dari penelitian ini didapatkan hasil dari simulasi
442 penambatan molekular dan simulasi Dinamika molekular. Untuk memeriksa apakah
443 kompleks α-mangostin dan βCD berinteraksi dengan molekul air, dilakukan analisis
444 RDF (Radial Distributin factor) melalui cpptraj, didapatkan analisis hasil RDF untuk
445 senyawa turunan α-mangostin (MFD2) dan kompleks α-mangostin dan βCD adalah:
446

447

448

449
32 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 16 of 24
33

450

451

452

453

454
455 Gambar IV. 1. RDF Air & Oktanol terhadap MFD2
456 Molecular docking atau penambatan molekul adalah prosedur komputasional yang
457 digunakan untuk memahami dan memprediksi rekognisi molekuler yang menggam-
458 barkan interaksi antara molekul obat sebagai ligan dengan reseptor. Proses komputasi
459 akan mencari ligan yang menunjukkan kecocokan geometris dan kecocokan energi
460 (memprediksi afinitas ikatan). Metode yang menggunakan proses penambatan
461 molekuler yang
462 RDF sangat berguna untuk menggambarkan struktur dan fasa dari suatu sistem,
463 khususnya zat cair, Gambar IV.7 menunjukkan bahwa senyawa MFD2 lebih banyak
464 berinteraksi atau lebih larut dalam oktanol dibandingkan dengan air, hal ini dikarenakan
465 kelarutan dari α-mangostin itu sendiri yang memiliki kelarutan yang rendah di dalam
466 air (Aisha, 2010). Senyawa yang telah dimodifikasi menunjukkan sedikit interaksi
467 dengan molekul air.
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
Grafik RDF senyawa modifikasi α-mangostin
1.6
1.4
1.2
RDF Probability g(r)

1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
 Distance Å

34 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 17 of 24

35

479
480
481
482
483
484
485

486

487

488
489 Gambar IV. 2. Grafik RDF Senyawa MFD2 dengan skala yang diperkecil
490 Dari grafik ini bisa dilihat, terdapat sedikit puncak pada jarak 2Å di angka 0
491 yang menunjukkan adanya sedikit molekul dari senyawa MFD2 yang larut di air,
492 puncak selanjutnya baru muncul pada jarak 4Å, hal ini menandakan interaksi
493 antara molekul dari senyawa MFD2 dengan air hanya sedikit di jarak 2Å karena
494 kelarutan dari MFD2 masih sangat kurang.
495

496

497

498

499

500

501

502
36 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 18 of 24
37

503 Gambar IV. 3. RDF Air & Oktanol terhadap Kompleks senyawa turunan α-mangostin
504 dan βCD
505
506 Grafik selanjutnya merupakan grafik RDF air dan Oktanol antara senyawa MFD2
507 yang telah dikomplekskan dengan βCD, dimana, kompleks inklusi dari senyawa MFD2
508 dengan βCD lebih banyak berinteraksi dengan molekul dibandingkan dengan molekul
509 oktanol, hal ini dikarenakan βCD yang dapat membantu kelarutan dari senyawa MFD2.
510 Grafik diplot dalam skala yang lebih kecil seperti yang tercantum dibawah ini.
511
38 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 19 of 24
39

512 Grafik RDF Kompleks α-mangostin dan

βCD
513 0.08
0.07
RDF Probability g(r) 0.06
514 0.05
0.04
0.03
515
0.02
0.01
516 0
1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2 2.1 2.2
517
Distance
518
519 Gambar IV. 4. Grafik RDF Kompleks MFD2 dengan βCD
520 Dari hasil ini bias dilihat bahwa dijarak 1.3Å molekul air dan kompleks telah
521 berinteraksi, puncak tertinggi berada di jarak sebelum 2Å dan selanjutnya
522 interaksi masih terjadi. Dibandingkan dengan interaksi oktanol (gambar 1V.8)
523 dimana RDF probabilitynya tidak mencapai nilai 1, hal ini menunjukkan bahwa
524 adanya ikatan antara hidrogen dan oksigen di jarak antara 0-2Å, dari hasil
525 simulasi selama 100ns didapatkan nilai densitas rata-rata selama simulasi adalah
526 0,571606 , nilai konversi (gr/ml) probabilitas rdf adalah 0.031351 nilai ini yang
527 kemudian dimasukkan dalam persamaan perhitungan rdf sehingga didapatkan
528 nilai probabilitas adalah 14.72914 dimana diasumsikan, pada jarak 1.35Å - 2Å
529 terdapat ≤ 14 molekul air yang berada disekitar kompleks dari MFD2 dengan
530 βCD.
531
532

533

534

535

536

537
40 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 20 of 24
41

538
539 Gambar IV. 5. Visualisasi RDF Kompleks pada air
540 Pergerakan kompleks kebox air sudah mulai terlihat pada proses ekuilibrasi
541 (gambar 1V.12), molekul warna biru adalah molekul air, sedangkan molekul yang
542 berwarna putih adalah molekul oktanol.
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554

555 Gambar IV. 6 Visualisasi ekuilibrasi kompleks α-mangostin dengan βCD.

556 Nilai probabiltas ini didukung dengan hasil energi solvasi dengan menggunakan per-
557 hitungan Gaussian dimana didapatkan data sebagai berikut
558

KOMPLEKS E0 G ∆G ∆G
559 Tabel IV. 1. Hasil SOLVASI SOLVASI / Energi
(KJ / MOL)
560 Solvasi Kompleks α-mangostin
OKTANOL -1.601203 -1.757027 -0.160232 -420.689116
561 dengan βCD
563
AIR -1.675635 -1.836516 -0.239721 -629.3874855
42 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 21 of 24
43

565 Dari hasil tersebut didapatkan nilai Q, dari nilai Q tersebut didapatkan persentasi
566 dari jumlah tiap komponen dalam sistem
Q TOTAL 1.04E+74

% GAS 3.481561

% OKTANOL 0.45328

% AIR 96.06516

567

568

569

570

571
572
573 Tabel IV. 2. Persentasi kompleks dalam system
574
575 Berdasarkan hasil perhitungan energi solvasi, didapatkan persentase distribusi
576 kompleks derivat α-mangostin dengan βCD dengan molekul air lebih besar yaitu 96%
577 dibandingkan dengan oktanol 0,4% yang menandakan bahwa βCD dapat membantu
578 meningkatkan kelarutan dari senyawa derivat α-mangostin.
579
580
581
582
583

584
44 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 22 of 24
45

585

586

587

588

589 Gambar IV. 7. Visualisasi ekuilibrasi MFD2

590
591 Hal ini berbeda dengan MFD 2 yang tidak dikomplekskan dengan βCD, dimana
592 MFD2 cenderung berada di fase oktanol mulai dari fase ekuilibrasi sampai pada fase
593 produksi (gambar IV.12) interaksi dari senyawa MFD2 dengan lebih banyak dengan
594 molekul oktanol dibandingkan dengan moplekul air, yang menunjukkan bahwa kelaru-
595 tan dari MFD2 masih kurang.
596 Dari hasil-hasil ini menunjukkan bahwa senyawa βCD dapat membentuk kompleks
597 yang stabil dengan senyawa turunan α-mangostin (MFD2) dan membantu kelarutan dari
598 MFD2 yang pada saat disimulasikan cenderung berada ditengah-tengah box.
599
600 KESIMPULAN
601 Dari hasil penelitian dapat ditarik kesimpulan bahwa senyawa turunan α-mangostin
602 dapat membentuk kompleks dengan βCD dimana interkasi yang terjadi berupa interaksi
603 hydrogen dan interaksi hidrofobik, kompleks dari senyawa turunan α-mangostin dan
604 βCD stabil selama simulasi, nilai probabilitas yang didapatkan dari simulasi adalah
605 14.72194.
606
607 SARAN
608 Dari hasil penelitian yang telah di laksanakan, di sarankan untuk melakukan peneli-
609 tian lebih lanjut secara in vivo untuk memastikan interaksi yang terjadi sehingga dapat
610 mengembangkan senyawa ini kandidat obat baru.

611 References
612 References must be numbered in order of appearance in the text (including citations in tables and legends) and listed
613 individually at the end of the manuscript. We recommend preparing the references with a bibliography software package,
46 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 23 of 24
47

614 such as EndNote, ReferenceManager or Zotero to avoid typing mistakes and duplicated references. Include the digital object
615 identifier (DOI) for all references where available.
616
617 Citations and references in the Supplementary Materials are permitted provided that they also appear in the reference list
618 here.
619
620 In the text, reference numbers should be placed in square brackets [ ] and placed before the punctuation; for example [1], [1–3]
621 or [1,3]. For embedded citations in the text with pagination, use both parentheses and brackets to indicate the reference
622 number and page numbers; for example [5] (p. 10), or [6] (pp. 101–105).
623
624 1. Aisha, A. F. A., Ismail, Z., Abu-Salah, K. M., & Majid, A. M. S. A. (2012). Solid Dispersions of α-
625 Mangostin Improve Its Aqueous Solubility through Self-Assembly of Nanomicelles. Journal of Phar-
626 maceutical Sciences, 101(2), 815-825. doi:https://doi.org/10.1002/jps.22806
627 2. Benjamas, Cheirsilp, Jaruporn, Rakmai. (2016): Inclusion complex formation of cyclodextrin with its
628 guest and their applications. Open Access Text2(1): 1-6.
629 3. Bergström, C. A. S., Charman, W. N., & Porter, C. J. H. (2016). Computational prediction of formula-
630 tion strategies for beyond-rule-of-5 compounds. Advanced Drug Delivery Reviews, 101, 6-21.
631 doi:https://doi.org/10.1016/j.addr.2016.02.005
632 4. Briscoe, C. J., & Hage, D. S. (2009): Factors affecting the stability of drugs and drug metabolites in bi-
633 ological matrices. Bioanalysis. 1(1): 205–220.
634 5. Chaudhary, V. B., J. K. Patel. (2017): Cyclodextrin inclusion complex to enhance solubility of poorly
635 water soluble drugs: A Review. IJPSR. ISSN: 2320-5148.
636 6. Del Valle, E.M. (2004): Cyclodextrins and their uses: A review. Process Biochem.39: 1033–1046.
637 7. Gaurav Tiwari, Ruchi Tiwari, Birendra Sriwastawa1, L Bhati, S Pandey, P Pandey, Saurabh K Banner-
638 jee. (2012): Drug delivery systems: An updated review. Int J Pharm Investig. 2(1): 2–11
639 8. Hładoń, T., Pawlaczyk, J., & Szafran, B. (1999). Stability of Mefenamic Acid in the Inclusion Complex
640 with β-Cyclodextrin in the Solid Phase (Vol. 35).
641 9. Hedges, A. R. (1998): Industrial Applications of Cyclodextrins. Chem Rev. 2035-2044
642 10. Hong, T. (2018): Studi In Silico Interaksi Kompleks α-Mangostin dengan β-Siklodekstrin dan 2-
643 Hidroksipropil-β-Siklodekstrin untuk aplikasi penghantaran obat.
644 11. Ibrahim, M. Y., Hashim, N. M., Mariod, A. A., Mohan, S., Abdulla, M. A., Abdelwahab, S. I., & Arbab,
645 I. A. (2016). α-Mangostin from Garcinia mangostana Linn: An updated review of its pharmacological
646 properties. Arabian Journal of Chemistry, 9(3), 317-329. doi:https://doi.org/10.1016/
647 j.arabjc.2014.02.011
48 Polymers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 24 of 24
49

648 12. Lee, H. N., Jang, H. Y. (2016): Antitumor and apoptosis-inducing effects of α-mangostin extracted from
649 the pericarp of the mangosteen fruit (Garcinia mangostana L.) in YD-15 tongue mucoepidermoid carci-
650 noma cells. Int J Mol Med. 37(4): 939–948.
651 13. Loftsson T., Brewster, M. E. (1996): Pharmaceutical applications of cyclodextrins. J Pharm Sci.
652 85:1017–25.
653 14. Liu, B., Li, Y., Xiao, H., Liu, Y., Mo, H., Ma, H., et al. (2015): Characterization of the supermolecular
654 structure of polydatin/6-O-a-Maltosyl-b-cyclodextrin inclusion complex.Journal of Food Science. 80:
655 1156–1161.
656 15. Noor, E., & Hartoto, L. (2011). Produksi Siklodekstrin Dari Pati Garut Menggunakan Berbagai Kombi-
657 nasi Enzim [Production of Cyclodextrin from Arrowroot Starch by Using the Combination En-
658 zymes]. Jurnal Teknologi dan Industri Pangan, 22(2), 137.
659 16. Peterson, Kent, D., Terrence, E. Deal. (2009): The Shaping School CultureField Book. Scond Edition.
660 San Francisco: Jossey-Bass.
661 17. Pothitirat, Werayut, Mullika T.C., Roongtawan S. and Wandee G. (2009): Comparison of bioactivecom-
662 pounds content, free radicalscavenging and anti-acne inducingbacteria activities of extracts fromthe
663 mangosteen fruit rind at twostages of maturity. Fitoterapia. 80: 442–447.
664 18. PubChem Compound Database National Center for Biotechnology Information. (2018): Beta cyclodex-
665 trin. CID= 320761. Tersedia di: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/320761#section=Top [Di-
666 akses tanggal: 20 Agustus 2019].
667 19. PubChem Compound Database National Center for Biotechnology Information. (2018): Hydroxyl-
668 propyl-β-cyclodextrin. CID= 14049689. Tersedia di: http//pubchem.ncbi.nlm.gov/compound/14049689
669 [Diakses tanggal: 20 Agustus 2019].
670 20. Singh B, Dhiman A, Rajneesh, Kumar A. (2016): Slow release of ciprofloxacin from ß-cyclodextrin
671 containing drug delivery system through network formation and supramolecular interactions. Int J Biol
672 Macromolecules 92: 390–400. 
673 21. Szejtli J. (1998): Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry.Chem 98: 1743–53.
674