PENGARUH EKSTRAK DAUN SIRSAK TERHADAP EKSPRESI

CASPASE 3, APOPTOSIS DAN PROLIFERASI SEL PADA

KULTUR SEL KANKER KOLON (CELL LINE WiDr)

TESIS
Disusun untuk memenuhi persyaratan memperoleh gelar Spesialis Penyakit
Dalam dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Oleh :
Kartika Eka Pratiwi
NIM : S961602005

Pembimbing:
dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM, FINASIM
dr. Wachid Putranto Sp.PD-KGH, FINASIM
Drs. Sumardi, MM

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS
RSUD DR.MOEWARDI JAWA TENGAH
2020

i
ii
iii
Telah diuji pada
Hari Selasa, 29 September 2020

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : dr. Dhani Redhono, SpPD-KPTI, FINASIM

Anggota : dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM, FINASIM

dr. Wachid Putranto, SpPD-KGH, FINASIM

Drs. Sumardi, MM

iv
 PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI

Penulis menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa:

1. Tesis yang berjudul “Pengaruh Ekstrak Daun Sirsak Terhadap Ekspresi

Caspase 3, Apoptosis dan Proliferasi Sel Pada Kultur Sel Kanker Kolon (Cell

Line WiDr)” ini adalah karya penelitian penulis sendiri dan tidak terdapat karya

ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik

serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan

oleh orang lain, kecuali yang tertulis dengan acuan yang disebutkan

sumbernya, baik dalam naskah karangan dan daftar pustaka. Apabila ternyata

di dalam naskah tesis ini dapat dibuktikan terdapat unsur - unsur plagiasi,

maka penulis bersedia menerima sanksi, baik Tesis beserta gelar magister

penulis dibatalkan serta diproses sesuai dengan peraturan perundang-undangan

yang berlaku.

2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi Tesis pada jurnal forum ilmiah harus

menyertakan tim promotor sebagai author dan PPs UNS sebagai institusinya.

Apabila penulis melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka

penulis bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.

Surakarta, 21 September 2020

Yang membuat pernyataan

Kartika Eka Pratiwi

v
 KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat

Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayah-Nya sehingga
penyusunan tesis yang berjudul : Pengaruh Ekstrak Daun Sirsak Terhadap
Ekspresi Caspase 3, Apoptosis dan Proliferasi Sel Pada Kultur Sel Kanker Kolon
(Cell Line WiDr) ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian
persyaratan dalam menyelesaikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam Universitas
Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan
penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. DR. Jamal Wiwoho, S.H, M.Hum, selaku Rektor Universitas Sebelas
Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam menjalani
PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
2. Prof. DR. Dr. Reviono SpP (K), selaku Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan dan
dukungan kepada penulis selama menjalani PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
3. DR. Dr. Cahyono Hadi SpOG (K), SH sebagai direktur RSUD Dr. Moewardi
beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan
untuk menjalani PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
4. DR. Dr. Tatar Sumandjar SpPD KPTI FINASIM, selaku Kepala Bagian Ilmu
Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan
kemudahan penulis dalam melaksanakan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
5. Dr. Wachid Putranto, SpPD KGH, FINASIM selaku Ketua Program Studi
PPDS I Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi dan
Pembimbing II yang telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam
penyusunan tesis ini serta memberikan kemudahan penulis dalam
melaksanakan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
6. Dr. Sumardi Maryono, SpPD KHOM, FINASIM selaku Pembimbing I dan
yang telah memberikan ijin, membimbing dan memberikan pengarahan dalam

vi
 penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam
melaksanakan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam
7. Dr. Dhani Redhono SpPD KPTI FINASIM, selaku penguji tesis yang telah
bersedia menguji, membimbing dan memberikan arahan dalam penyusunan
tesis ini serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program
pendidikan yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan
program pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
8. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/konsultan statistik penelitian, yang
dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam
penyusunan tesis.
9. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi
Surakarta. Prof. DR. H A Guntur Hermawan SpPD KPTI FINASIM (alm.),
Prof. DR. Djoko Hardiman SpPD KEMD FINASIM (alm.), Prof. DR. Dr.
Zainal Arifin Adnan SpPD KR FINASIM, Prof. DR. Bambang Purwanto
SpPD KGH FINASIM, Dr.Tantoro Harmono SpPD KGEH FINASIM (alm.),
Dr. Supriyanto Muktiatmojo SpPD FINASIM (alm.), Dr. Supriyanto
Kartodarsono SpPD KEMD FINASIM, Dr. Tri Yuli Pramana SpPD KGEH
FINASIM, Dr. P. Kusnanto SpPD KGEH FINASIM, DR. Dr. Sugiarto SpPD
KEMD FINASIM, Dr. Agus Joko SpPD KAI FINASIM, DR. Dr. Arief
Nurudhin SpPD KR FINASIM, DR. Dr. Agung Susanto SpPD KGH
FINASIM, Dr. Arifin SpPD KIC FINASIM, Dr. Fatichati Budiningsih SpPD
KGER FINASIM, Dr. Yulyani Werdiningsih SpPD KR FINASIM, Dr.
Diding HP SpPD MKes KKV FINASIM, Dr. Sri Marwanta, SpPD MKes
FINASIM, Dr. Aritantri Darmayani SpPD MSc KGEH FINASIM, Dr. Bayu
Basuki SpPD MKes FINASIM, Dr. R. Satriyo B. SpPD MKes KPTI
FINASIM, Dr. Evi Nurhayatun SpPD MKes FINASIM, Dr. Eva
Niamuzisilawati SpPD MKes FINASIM, Dr. Ratih Tri Kusuma Dewi SpPD
KGH FINASIM, Dr. Yudhi Hajianto SpPD MKes FINASIM, Dr. Agus Jati
Sunggoro SpPD, Dr. Aryo Suseno SpPD MKes, Dr. Ratih Arianita SpPD
MKes, Dr. Nurhasan Agung SpPD MKes, Dr. Didik Prasetyo SpPD MKes,
Dr. Warigit SpPD MKes, Dr. Kun Salimah SpPD MBiomed, Dr. Sihwidhi

vii
 Dimas SpPD MKes, Dr Santhy Ayu Pradhana SpPD, yang telah memberi
dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa
menyelesaikan penyusunan tesis.
10. Ayahanda dan ibunda tercinta Bpk. Suroso dan Ibu Syafwani. Mertua yang
kami sayangi Bpk. Budiman Husin dan Ibu Tina Lispopy. Suami tercinta
Fuan Neshady,ST dan ketiga buah hati Farah, Faris dan Fauzan serta adik-
adik dan ipar yang telah memberikan kasih sayang, semangat dan dorongan
baik moril dan materiil dalam penyelesaian tesis ini dan proses dalam
menjalani program PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
11. Seluruh teman sejawat seperjuangan saudara saudariku angkatan 20 dr.
Solechin, dr. Eko, dr. Ade, dr. Nisa, dr. Cherel, dr. Novi, dr. Titis, dr. Rosita
beserta seluruh Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan
dan bantuan kepada penulis dalam penelitian ini dan selama menjalani
pendidikan.
12. Seluruh sekretariat yang memberikan bantuan kepada penulis dalam
menyelesaikan tesis dan menjalani pendidikan (mba Esy, mas Nanang dkk).
13. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah
membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam persiapan
penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini
masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat
mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini.

Surakarta, September 2020

Kartika Eka Pratiwi

viii
PENGARUH EKSTRAK DAUN SIRSAK TERHADAP EKSPRESI CASPASE
3, APOPTOSIS DAN PROLIFERASI SEL PADA
KULTUR SEL KANKER KOLON (CELL LINE WiDr)

Kartika Eka Pratiwi, Suradi Maryono, Wachid Putranto, Sumardi

ABSTRAK
Latar belakang. Kanker kolon adalah salah satu kanker dengan angka mortalitas
tertinggi di dunia dengan angka kematian sekitar 45%. 5FU telah banyak
digunakan sebagai pengobatan kanker kolon, melalui kemampuannya.
menghambat aktivitas timidilat sintetase sehingga dapat menginduksi apoptosis.
Tetapi 5FU belum cukup memberikan hasil yang optimal dan sering menimbulkan
efek samping yang cukup besar. Banyak bahan alami yang berpotensial sebagai
agen kemopreventif. Sirsak diketahui memiliki aktivitas anti kanker. Mekanisme
utama efek antikanker sirsak terkait dengan apoptosis dan juga melalui
penghentian siklus sel. Caspase 3 merupakan caspase executor yang berperan
dalam perubahan morfologis biokimia dan merupakan salah satu poin kunci
transmisi sinyal apoptosis.
Tujuan Penelitian. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh
pemberian ekstrak etanol sirsak (EES) yang berasal dari Tawangmangu,
Karanganyar, Surakarta pada kultur sel kanker colon (WiDr) melalui potensinya
sebagai antikanker dalam peningkatan ekspresi caspase 3, apoptosis dan
penurunan proliferasi sel.
Metodelogi Penelitian. Merupakan penelitian experimental laboratories post test
with control group. Dilakukan pada sel WiDr dengan perlakuan pemberian
konsentrasi EES (1/2IC50, IC50, 2IC50), konsentrasi 5FU (1/2IC50, IC50, 2IC50)
dan kontrol sel tanpa perlakuan. Pengamatan ekspresi caspase 3 dengan metode
imunositokimia, pengamatan apoptosis dengan flowcytometry dan pengamatan
proliferasi sel dengan doubling time. Uji statistik menggunakan ANOVA
dilanjutkan dengan uji post hoc Tuckey jika berdistribusi normal atau Kruskal
Wallis dilanjutkan Mann-Whitney jika tidak berdistribusi normal. Dinyatakan
bermakna bila p<0,05.
Hasil penelitian. Hasil penelitian didapatkan konsentrasi penghambatan 50%
pada sel WiDr (IC50) oleh EES adalah 44,52 μg/mL dan 5FU 14,74 μg/mL.
Semua perlakuan pemberian EES dapat meningkatkan ekspresi caspase 3 dan
apoptosis serta menurunkan proliferasi sel (p<0,05). Hasil uji ANOVA
menghasilkan p=0,001 menunjukkan masing-masing kelompok berbeda secara
meyakinkan. Konsentrasi EES 2IC50 merupakan dosis optimal dalam
meningkatkan ekspresi caspase 3, 1/2IC50 dosis optimal dalam meningkatkan
apoptosis dan 2IC5O dosis optimal dalam menurunkan proliferasi sel baik periode
waktu 24, 48 maupun 72 jam.
Kesimpulan. Semua konsentrasi EES meningkatkan ekspresi caspase 3 dan
apoptosis serta menurunkan proliferasi sel WiDr. Pemberian EES lebih efektif
dibandingkan 5FU pada perbandingan semua konsentrasi.
Kata kunci : Ekstrak etanol sirsak (EES), caspase 3, apoptosis, proliferasi sel
WiDr

ix
 EFFECT OF SOURSOUP LEAF EXTRACT ON CASPASE 3
EXPRESSION, APOPTOSIS AND CELL PROLIFERATION IN
COLON CANCER CELL CULTURES (CELL LINE WiDr)

Kartika Eka Pratiwi, Suradi Maryono, Wachid Putranto, Sumardi

ABSTRACT
Background. Colorectal cancer is one of the cancers with the highest mortality
rate in the world with a mortality rate of around 45%. 5FU has been widely used
as a colon cancer treatment, through its ability, inhibits thymidylate synthetase
activity so that it can induce apoptosis. But it has not enough given optimal results
and often causes considerable side effects. Many natural ingredients have the
potential as a chemopreventive agent. Soursop is known to have anti-cancer
activity. The main mechanism of the anticancer effect of soursop is related to
apoptosis and also through the termination of the cell cycle. Caspase 3 is a
caspase executor that plays a role in biochemical morphological changes and is
one of the keypoints of apoptotic signal transmission.
Research purposes. This study aims to determine the effect of giving ethanol
extract of soursop (EES) from Tawangmangu, Karanganyar, Surakarta on colon
cancer cell culture (WiDr) through its potential as an anticancer in increasing
caspase 3 expression, apoptosis and decreasing cell proliferation.
Research Methodology. It is an experimental post test laboratory research with
control group. Performed on WiDr cells with treatment giving EES concentrations
(1/2IC50, IC50, 2IC50), 5FU concentrations (1/2IC50, IC50, 2IC50) and control
cell without treatment. Observation of caspase 3 expression by immuno
cytochemical method, observation of apoptosis using flowcytometry and
observation of cell proliferation with doubling time. The statistical test using
ANOVA was followed by Tuckey's post hoc test if it was normally distributed or
Kruskal Wallis followed by Mann-Whitney if it was not normally distributed.
Significant if p <0.05.
Research result. The results showed that the inhibition concentration of 50% in
WiDr cells (IC50) by EES is 44.52 μg / mL and 5FU 14.74 μg / mL. All EES
treatments can increase caspase 3 expression and apoptosis and decrease cell
proliferation (p <0.05). The ANOVA test results yielded p = 0.001, indicating that
each group was convincingly different. The concentration of EES 2IC50 is an
optimal dose in increasing the expression of caspase 3, 1/2IC50 the optimal dose
in increasing apoptosis and the optimal dose of 2IC5O in reducing cell
proliferation in either 24, 48 or 72 hours periods of time.
Conclusion. All EES concentrations increase caspase 3 expression and apoptosis
and decrease WiDr cell proliferation. EES was more effective than 5FU in the
ratio of all concentrations.
Keywords: Soursop ethanol extract (EES), caspase 3, apoptosis, WiDr cell
proliferation

x
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL........................................................................................... i
LEMBAR PENGESAHAN................................................................................ ii
PERNYATAAN KEASLIAN............................................................................. iii
KATA PENGANTAR........................................................................................ iv
ABSTRAK......................................................................................................... vii
ABSTRACT........................................................................................................ viii
DAFTAR ISI...................................................................................................... ix
DAFTAR GAMBAR.......................................................................................... xii
DAFTAR TABEL......................... ………………………………………......... xiv
DAFTAR SINGKATAN ………………………………….......................... xv
BAB I. PENDAHULUAN……………………………………….................... 1
1.1 Latar Belakang Masalah ……………………………......................... 1
1.2 Rumusan Masalah....………………....…………………..................... 3
1.3 Tujuan Penelitian.....………………………………………................. 4
1.3.1 Tujuan Umum...…………………………………………........... 4
1.3.2 Tujuan Khusus............................................................................. 4
1.4 Manfaat Penelitian...…..………………………………...….……........ 4
1.4.1 Manfaat Teoritis........................................................................... 4
1.4.2 Manfaat Terapan........................................................................... 4
BAB 2. LANDASAN TEORI...............……………….....…….……............... 5
2.1 Kanker.................................................................................................. 5
2.1.1 Kanker Kolon ............................................................................ 7
2.2 Cell Line Ca Colon (WiDr).................................................................. 14
2.3 Siklus Sel............................................................................................... 15
2.4 Proliferasi Sel ………….................................................................. 18
2.5 Apoptosis............................................................................................. 19
2.6 Sirsak............................................................................................ 26
2.6.1 Definisi Sirsak.............................................................................. 26

xi
 2.6.2 Kandungan Kimia Sirsak.......................................................... 26
2.6.3 Aktivitas Biologis Sirsak........................................................... 27
2.7 Ekstraksi Daun Sirsak.......................................................................... 31
2.8 Penelitian yang Relevan........................................................................ 31
2.9 Kerangka Berpikir Penelitian................................................................ 32
BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN....... 35
3.1 Kerangka Konsep Penelitian................................................................. 35
3.2 Hipotesis Penelitian…........................................................................... 35
BAB 4. METODE PENELITIAN..................................................................... 36
4.1 Jenis Penelitian dan Subyek Penelitian ……………............................ 36
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian............................................................... 36
4.3 Sampel dan Besar Sampel Penelitian.................................................... 37
4.4 Identifikasi Variabel............................................................................. 38
4.5 Definisi Operasional.....….…............................................................... 38
4.6 Bahan dan Alat Penelitian.......………................................................. 42
4.7 Jalan Penelitian..................................................................................... 44
4.8 Alur Penelitian...................................................................................... 56
4.9 Analisa Hasil Penelitian....................................................................... 61
5.0 Etik Penelitian....................................................................................... 62
BAB 5. HASIL PENELITIAN.......................................................................... 62
5.1 Data Penelitian...................................................................................... 63
1. Uji Sitotoksis dengan MTT Assay untuk Menetapkan Nilai IC50
EES dan 5FU............................................................................ 63
2. Pengamatan Ekspresi Caspase 3....................................................... 66
3. Uji Induksi Apoptosis dengan Flowsitometry.................................. 68
4. Uji Proliferasi Sel dengan Doubling Time........................................ 69
5.2 Proses Analisis Penelitian..................................................................... 74
5.3 Diskripsi Variabel Penelitian................................................................ 76
1. Variabel Ekspresi Caspase 3............................................................. 77
2. Variabel Apoptosis............................................................................ 79
3. Variabel Proliferasi........................................................................... 81

xii
 5.4 Analisis Pengaruh Pemberian Ekstrak Etanol Sirsak (EES) terhadap
Ekspresi Caspase 3, Apoptosis dan Proliferasi Sel.............................. 88
1. Variabel Ekspresi Caspase 3............................................................. 88
2. Variabel Apoptosis............................................................................ 92
3. Variabel Proliferasi........................................................................... 96
BAB 6. PEMBAHASAN.................................................................................. 110
6.1 Berdasarkan Pendekatan Prinsip Ontologi......................................... 110
6.2 Berdasarkan Pendekatan Prinsip Epistomologi.................................... 111
6.3 Berdasarkan Pendekatan Prinsip Aksiologi.......................................... 113
6.4 Nilai kebaruan Dalam Penelitian.......................................................... 114
6.5 Keterbatasan Penelitian......................................................................... 115
BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN............................................................ 116
7.1 Kesimpulan........................................................................................... 116
7.2 Saran..................................................................................................... 116
DAFTAR PUSTAKA......................................................................................... 117
LAMPIRAN....................................................................................................... 122

xiii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Skema Dasar Molekular Kanker..................................... 6

Gambar 2.2 Perubahan Genetik Kanker Kolorektal............................ 11
Gambar 2.3 Siklus Sel.......................... ............................................. 16
Gambar 2.4 Tahapan Proliferasi Siklus Sel......................................... 19
Gambar 2.5 Apoptosis Jalur Ekstrinsik dan Intrinsik........................ 21
Gambar 2.6 Klasifikasi Caspase......................................................... 23
Gambar 2.7 Aktivitas Jalur Executor Caspase 3................................. 24
Gambar 2.8 Mekanisme Molekular Ekstrak Sirsak........…………..... 30
Gambar 4.1 Kerangka Jalan Penelitian............................................ 44
Gambar 4.2 Skema Pengisian Plate Mikrokultur Uji Sitotoksis.......... 47
Gambar 4.3 Skema Pengisian Plate Mikrokultur Ekspresi Caspase 3 50
Gambar 4.4 Skema Pengisian Plate Mikrokultur Apoptosis............... 52
Gambar 4.5 Skema Pengisian Plate Mikrokultur Proliferasi Sel......... 55
Gambar 4.6 Alur Penelitian.................................................................. 56
Gambar 4.7 Uji Sitotoksisitas IC50 Metode MTT Assay.................... 57
Gambar 4.8 Uji Ekspresi Caspase 3 Metode Imunositokimia............. 58
Gambar 4.9 Uji Apoptosis Metode Flowsitometry.............................. 59
Gambar 4.10 Uji Proliferasi Metode Doubling Time............................. 60
Gambar 5.1 Morfologi Sel WiDr......................................................... 63
Gambar 5.2 Pembentukan Kristal Formazan....................................... 64
Gambar 5.3 Hasil Pengamatan Imunositokimia................................... 68
Gambar 5.4 Hasil Flowsitometry Sel WiDr......................................... 69
Gambar 5.5 Morfologi Sel WiDr Uji Proliferasi 24 jam...................... 71
Gambar 5.6 Morfologi Sel WiDr Uji Proliferasi 48 jam...................... 72
Gambar 5.7 Morfologi Sel WiDr Uji Proliferasi 72 jam...................... 73
Gambar 5.8 Perbandingan Nilai Rata-Rata Ekspresi Caspase 3 antar
Kelompok Sampel........................................................... 78
Gambar 5.9 Perbandingan Nilai Rata-rata Apoptosis antar Kelompok
Sampel........................................................... 80

xiv
Gambar 5.10 Perbandingan Nilai Rata-rata Proliferasi 24 jam antar
Kelompok Sampel........................................................... 82
Gambar 5.11 Perbandingan Nilai Rata-rata Proliferasi 48 jam antar
Kelompok Sampel........................................................... 85
Gambar 5.12 Perbandingan Nilai Rata-rata Proliferasi 72 jam antar
Kelompok Sampel.......................................................... 87

xv
 DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Waktu Penelitian........................................................….. 36

Tabel 4.2 Definisi Operasional......................................................... 40
Tabel 5.1 Nilai Rata-rata Persentase Viabilitas sel WiDr dan Nilai
IC50 EES dan 5FU......................................................... 65
Tabel 5.2 Hasil Pengujian (ANOVA) Variabel Ekspresi Caspase
3 menurut Kelompok Sampel........................................... 89
Tabel 5.3 Penelusuran Beda Dua Mean Variabel Ekspresi
Caspase 3 antar Kelompok Sampel................................. 90
Tabel 5.4 Hasil Pengujian (ANOVA) Variabel Apoptosis menurut
Kelompok Sampel............................................................ 92
Tabel 5.5 Penelusuran Beda Dua Mean Variabel Apoptosis antar
Kelompok Sampel...................................................... 93
Tabel 5.6 Deskripsi dan Uji Normalitas Variabel Proliferasi 24..... 96
Tabel 5.7 Penelusuran Beda Dua Mean Variabel Proliferasi 24
antar Kelompok Sampel............................................... 97
Tabel 5.8 Deskripsi dan Uji Normalitas Variabel Proliferasi 48..... 101
Tabel 5.9 Penelusuran Beda Dua Mean Variabel Proliferasi 48
antar Kelompok Sampel................................................ 102
Tabel 5.10 Deskripsi dan Uji Normalitas Variabel Proliferasi 72..... 105
Tabel 5.11 Penelusuran Beda Dua Mean Variabel Proliferasi 72
antar Kelompok Sampel................................................... 106

xvi
 DAFTAR SINGKATAN

WHO : World Health Organization

CIN : Cromosomal Insyability
MIN : Microsatellite Instability
MMR : Miss Match Repair
APC : Adenomatous Polyposis Coli
HNPCC : Herediter Non Polyposis Cancer Colorektal
K-RAS : Kirsten Rat Sarcoma Virus
P53 : Protein 53
DNA : Deoxyribo Nucleid Acid
DCC : Deleted in Colon Cancer
5FU : 5 Fluoro Uracil
NCCN : National Comprehensive Cancer Network
COX2 : Cyclooxygenase-2
dUMP : Deoxyuridine Monophosphite
TS : Timidilat Sintetase
FdUMP : Fluoro Deoksiuridin Monofosfat
dTTP : Deoksitimidin Triphosphat
FUTP : Fluorouridine Triphosphat
dTMP : Deoxythymidine Monophosphate
NF-κB : Nuklear Factor Kappa B
p21 : Protein 21
pRB : Protein Retinoblastoma
CDK : Cyclin Dependent Kinase
Pgp : P-glikoprotein
FasL : Fas Ligan
TNFR1 : Tumar Necrosis Factor Receptor Type 1
TRADD : Tumor Receptor-Associated Death Domain
FADD : Fas-Associated Death Domain
DISC : Death-Inducing Singnalling Complex

xvii
CAD : Caspase Activated DNase
ICAD : Inhibitor Caspase Activated Dnase
DNA : Deoksiribo Nucleid Acid
BCl : B-cell Lymphoma
PT pore : Permaebility Transitionpore
PS : Phosphatidylserine
PI : Propidium Iodida
AGEs : Annonaceous Acetogenins
RNA : Ribo Nucleid Acid
FBS : Fetal Bovine Serum
PBS : Phosphate Buffer Saline
SDS : Sodium Dedosil Sulfat
EES : Ekstrak Etanol Sirsak
EGFR : Endotheal Growth Factor Receptor
NFAT : Nuclear factor of activated cells
RNA : Ribonucleic acid
TNFR : Necrosis Factor Receptor
TRADD : TNF receptor-associated death domain
VEGF : Vascular Endothel Growth Factor

xviii