TESIS

HUBUNGAN ANTARA KADAR SERUM FIBROBLAST

GROWTH FACTOR-23 DAN FRAKSI EKSKRESI
FOSFAT URIN PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS
PREDIALISIS

VIKA WIRDHANI
NIM 1014048203

PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
i
HUBUNGAN ANTARA KADAR SERUM FIBROBLAST
GROWTH FACTOR-23 DAN FRAKSI EKSKRESI
FOSFAT URIN PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS
PREDIALISIS

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pasca Sarjana Universitas Udayana

VIKA WIRDHANI
NIM 1014048203

PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015

ii
 LEMBAR PENGESAHAN

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 28 DESEMBER 2015

Pembimbing I, Pembimbing II,

Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH Dr. dr. AA Wiradewi Lestari, Sp.PK
NIP. 196901061999032004 NIP. 19770402200212207

Mengetahui

Ketua Program Studi Direktur

Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana
Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana.

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K)
NIP.1958 0521 198503 1 002 NIP.1959 0215 198510 2 001

iii
 Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai
Pada Tanggal 28 Desember 2015

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,

No: 742/H14.49/DT/2015, Tanggal 27 Novemver 2015

Penguji :

Ketua: Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH

Anggota :

1. Dr. dr. AA Wiradewi Lestari, Sp.PK

2. Prof. Dr. dr AA Budhiarta, Sp. PD-KEMD
3. Prof. Dr. dr. IDN Wibawa, Sp. PD-KGEH
4. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes

iv
v
 UCAPAN TERIMAKASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke

hadapan Allah SWT, karena hanya atas karunia-Nya karya tulis akhir ini dapat
saya selesaikan. Karya tulis akhir ini merupakan tugas akhir yang dibuat sebagai
salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1
(PPDS-1) Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
Pada kesempatan ini, perkenankan penulis menyampaikan rasa hormat dan
penghargaan setinggi-tingginya serta terima kasih setulus-tulusnya kepada:
1. Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD, KEMD, selaku Rektor Universitas
Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
2. Prof. Dr. dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada
saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana.
3. Drg. Triputro Nugroho, M.Kes, selaku Direktur SDM dan Pendidikan RSUP
Sanglah, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
PPDS-1 Ilmu Penyakit dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
4. Dr. dr. I Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, selaku Ketua Bagian/SMF Ilmu
Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan,
petunjuk yang diberikan selama saya menjalani pendidikan.
5. Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Ketua Program
Studi Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah dan penguji atas kesempatan,
dorongan, petunjuk, arahan, masukan dan suri tauladan kepada penulis.
6. Dr. dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH selaku pembimbing pertama atas
masukan, bimbingan, petunjuk, dan arahan kepada penulis.
7. Dr. dr. AA Wiradewi Lestari, Sp.PK selaku pembimbing kedua atas masukan,
bimbingan, petunjuk, dan arahan kepada penulis.
8. Seluruh staf Divisi Ginjal dan Hipertensi SMF ilmu Penyakit Dalam FK
Unud/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Ketut Suwitra, Sp.PD-KGH, Dr. dr. Wayan

vi
 Sudhana, Sp.PD-KGH, dr. Jodhi Sidharta, Sp.PD-KGH, Prof. Dr. dr. Gede
Raka Widiana, Sp.PD-KGH, dr. Nyoman Paramitha Ayu, Sp.PD yang telah
memberikan masukan, dorongan, dan bimbingan kepada penulis.
9. Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, selaku Ketua Komisi Etik
Penelitian FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan masukan tentang
kelaikan etik penelitian dan ijin untuk melangsungkan penelitian ini.
10. Prof. Dr. dr. Anak Agung Gede Budhiarta, Sp.PD-KEMD selaku penguji yang
telah memberikan masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan
tesis
11. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes selaku penguji yang telah memberikan
bimbingan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini.
12. Semua Kepala Divisi dan Staf Lab./SMF Ilmu Penyakit Dalam FK
Unud/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan
dalam menjalani program pendidikan sehari-hari, pelaksanaan dan
penyusunan penelitian ini.
13. Semua tenaga analis laboratorium klinik Prodia Denpasar yang telah
membantu dalam proses pengumpulan sampel penelitian sehingga penelitian
ini dapat diselesaikan dengan baik.
14. Semua rekan paramedis dan tenaga administrasi di Poliklinik Penyakit dalam
RSUP Sangah, atas kerjasama dan bantuannya selama saya menjalani
pendidikan dan melakukan penelitian ini.
15. Ayahanda Amiruddin Ridwan dan ibunda tercinta Ida Tiurma Simanjuntak
yang telah membesarkan, mendidik, memberikan kepercayaan, dorongan dan
doa yang tiada henti sehingga saya mencapai semua ini, serta kakak Marnida
Yusfiani, S.Pd, M.Pd; adik Lettu Tek Amri Yuda Syukri, s.s.t.han; Kiki
Inayah Amd.Keb, dan Ari Ihyan Fuada atas dorongan, semangat, dan doa
yang selalu diberikan.
16. Semua sampel penelitian ini, atas kesediaan dan kerelaan untuk ikut
berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung.
17. dr. Linda FDPH, M.Biomed, Sp.PD sebagai sahabat, dr Lystiani Puspita
Dewi, serta rekan-rekan residen atas bantuan, kerjasama dan pengertiannya
selama saya menjalani pendidikan.

vii
18. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian karya tulis akhir ini yang
tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas budi baik yang telah diberikan
dan memberi petunjuk agar ilmu yang saya peroleh dapat digunakan pada jalan
yang benar dan bermanfaat bagi masyarakat, bangsa dan negara.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini masih jauh dari
sempurna dan masih banyak kekurangan, namun demikian besar harapan penulis
semoga apa yang terkandung di dalamnya akan dapat bermanfaat bagi masyarakat
pada umumnya dan dunia kedokteran pada khususnya.

Denpasar, 28 Desember 2015

Penulis,

Vika Wirdhani

viii
 ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA KADAR SERUM FIBROBLAST GROWTH

FACTOR-23 DAN FRAKSI EKSKRESI FOSFAT URIN PADA PENYAKIT
GINJAL KRONIS PREDIALISIS

Gangguan metabolisme mineral terutama fosfat sudah terjadi di awal

perjalanan Penyakit Ginjal Kronis (PGK). Suatu hormon phosphaturic, Fibroblast
Growth Factor-23 (FGF-23) berperan dalam mengatur metabolisme fosfat dan
dapat mendeteksi dini kejadian gangguan mineral dan tulang pada penyakit ginjal
kronis (PGK-GMT). Fibroblast growth factor-23 menstimulasi fosfaturia sebagai
respon fosfat overload. Fraksi Ekskresi Fosfat (FEPi) urin adalah persentase fosfat
yang di filtrasi ginjal dan dieksresikan melalui urin. Penelitian tentang kadar FGF-
23 serum dan FEPi urin pada PGK predialisis belum pernah dilaporkan di
Indonesia. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan antara kadar FGF-23
serum dan FEPi urin pada PGK predialisis.
Penelitian observasional, studi potong lintang ini dilaksanakan di RSUP
Sanglah dari Oktober 2014 sampai dengan Maret 2015 dengan menggunakan 75
pasien PGK predialisis sebagai sampel. Kriteria inklusi mencakup pasien PGK
predialisis stadium 2,3, dan 4 berusia 18-65 tahun. Kriteria eksklusi riwayat terapi
vitamin D, pengikat fosfat, calcimimetic, menderita sindrom malabsorpsi dan
keganasan. Variabel yang diperiksa pada penelitian ini yaitu fosfat serum,
kreatinin serum, kalsium serum, fosfat urin, kreatinin urin, laju filtrasi glomerulus
(LFG), dan kadar serum FGF-23. Fibroblast Growth Factor-23 diperiksa dengan
menggunakan metode ELISA. Nilai FEPi urin diperoleh dari persamaan FEPi urin
= (fosfat urin x kreatinin serum)/(fosfat serum x kreatinin urin) x 100%. Korelasi
kadar FGF-23 serum dan FEPi urin dianalisis dengan menggunakan uji korelasi
Spearman.
Lima puluh empat (72%) dari 75 sampel adalah laki-laki dan 21 (28%)
perempuan. Sembilan belas diantaranya (25,3%) adalah PGK stadium 2, 43
(57,3%) PGK stadium 3, dan 13 (17,3%) PGK stadium 4. Median kadar FGF-23
adalah 108,7 (13,6-1226,2) RU/ml. Median FEPi urin adalah 24,3 (4,04-65,9)%.
Hasil uji korelasi didapatkan korelasi positif yang bermakna antara FGF-23 dan
FEPi urin (r=0,44; p<0,001).
Kadar serum FGF-23 memiliki korelasi positif dengan FEPi urin pada
PGK predialisis.

Kata Kunci: FGF-23, FEPi urin, PGK, predialisis

ix
 ABSTRACT

CORRELATION BETWEEN FIBROBLAST GROWTH FACTOR-23

SERUM AND FRACTIONAL EXCRETION OF PHOSPHATE URINE IN
PREDIALYSIS CHRONIC KIDNEY DISEASE

Imbalance of mineral metabolism, particularly phosphate has been

developed early since the beginning of CKD. A phosphaturic hormone, FGF-23,
has role in regulating phospate homeostasis and could be an early marker of CKD
mineral and bone disorders. FGF-23 induces phosphaturia as a response to
phosphate overload. Fractional excretion of phosphate (FEPi) urine is the
proportion of phosphate which is filtrated by kidney and excreted through urine.
There is an increasing FGF-23 serum level and FEPi urine in predialysis CKD.
Currently, there is no study reported in evaluating a correlation between FGF-23
serum level and FEPi urine in Indonesian setting. This study aimed to find
correlation betwen FGF-23 serum level and FEPi urine in predialysis CKD.
An observational and cross-sectional study was conducted in Sanglah
Hospital from October 2014 until April 2015. The investigator recruited 75
predialysis CKD patients. Criteria inclusion of this study were predialysis CKD
stage 2,3, and 4 patient aged range 18-65 years old. Patients who got vitamin D,
phosphate binder, calcimimetic therapy, and have been diagnosed with
malabsorption syndrome and malignancy were excluded from this study. All
participants were taken informed consent. Variables measured in this study were
serum phosphate, creatinin, FGF-23, and calsium, urine phosphate and creatinin,
and glomerular filtration rate (GFR). The FGF-23 serum level was measured
using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The proportion of FEPi
urine was calculated from (phophate urine x creatinin serum)/(phosphate serum x
creatinin urin) x 100%. The correlation between FGF-23 serum level and FEPi
urine was was analyzed using Spearman correlation test.
Fifty four out of 75 samples were male (72%) and 21 (28%) were female.
Nineteen (25,3%) were CKD stage 2, 43 (57,3%) were CKD stage 3, and 13
(17,3%) were CKD stage 4. Median FGF-23 levels was 108,7 (13,6-1226,2)
RU/ml. Median FEPi urine was 24,3 (4,04-65,9)%. This study showed positive
and significant correlation between FGF-23 and FEPi urine (r = 0,44; p < 0,001).
FGF-23 serum level has positive correlation with FEPi urine in predialysis
CKD.

Keywords: FGF-23, FEPi urin, CKD, predialysis

x
 DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM.......................................................................................... i
PRASYARAT GELAR.................................................................................... ii
LEMBAR PENGESAHAN.............................................................................. iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI................................................................. iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT................................................. v
UCAPAN TERIMA KASIH............................................................................ vi
ABSTRAK........................................................................................................ ix
ABSTRACT..................................................................................................... x
DAFTAR ISI.................................................................................................... xi
DAFTAR TABEL............................................................................................ xiii
DAFTAR GAMBAR........................................................................................ xiv
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH...................... xv
DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................... xvii

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1

1.1 Latar Belakang ...................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah ................................................................................. 3
1.3 Tujuan Penelitian .................................................................................. 3
1.4 Manfaat Penelitian ................................................................................ 4
1.4.1 Manfaat Akademik ...................................................................... 4
1.4.2.Manfaat Praktis ............................................................................ 4

BAB II KAJIAN PUSTAKA ........................................................................... 5

2.1 Penyakit Ginjal Kronis.......................................................................... 5
2.1.1 Epidemiologi................................................................................. 5
2.1.2 Batasan ........................................................................................ 6
2.1.3 Stadium PGK ............................................................................... 7
2.1.4 Gangguan Mineral dan Tulang pada Penyakit Ginjal Kronis....... 7
2.2 Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23)................................................ 9
2.2.1 Sejarah Fibroblast Growth Factor-23.......................................... 9
2.2.2 Genetika, Struktur Protein, dan Sintesis FGF-23.........................
10
2.2.3 Mekanisme Kerja FGF-23............................................................
11
2.2.4 Target Organ FGF-23...................................................................
12
2.2.5 Hal-Hal yang Mempengaruhi Kadar FGF-23...............................
13
2.3 Fraksi Eksresi Fosfat Urin (FEPi) urin..................................................
16
2.3.1 Fosfat serum dan urin...................................................................
17
2.3.2 Kreatinin Serum dan Urin.............................................................
20
2.4 Hubungan Antara FGF-23 dan FEPi urin pada PGK Predialisis...........
21
xi

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN.......................................................................................
..........................................................................................................................27
3.1 Kerangka Berpikir ...............................................................................
27
3.2 Konsep Penelitian..................................................................................
28
3.3 Hipotesis Penelitian...............................................................................
29

BAB IV METODE PENELITIAN ..................................................................

30
4.1 Rancangan Penelitian ............................................................................
30
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ...............................................................
30
4.3 Ruang Lingkup Penelitian ....................................................................
30
4.4 Penentuan Sumber Data ........................................................................
30
4.5 Variabel Penelitian ................................................................................
32
4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian ...........................................................
36
4.7 Prosedur Penelitian ...............................................................................
37
4.8 Analisis Data .........................................................................................
39

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN...........................................................

40
5.1 Hasil.......................................................................................................
40
5.2 Pembahasan...........................................................................................
43
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ..............................................................
47
6.1 Simpulan ...............................................................................................
47
6.2 Saran .................................................................................................. 47

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 48

LAMPIRAN-LAMPIRAN............................................................................... 53

DAFTAR TABEL
xii
Halaman

Tabel 2.1 Kriteria PGK....................................................................................... 6

Tabel 2.2 Kategori LFG pada PGK.................................................................... 7
Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian......................................................... 40
 xiii
DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Stuktur Protein FGF-23...................................................................... 11

2.2 Distribusi Fosfat................................................................................. 18
2.3 Homeostasis Fosfat .......................................................................... 19
2.4 Regulasi Fosfat Serum ...................................................................... 20
2.5 Peran Fosfat Load, Klotho, dan FGF-23 pada Hiperparatiorid
Sekunder PGK.................................................................................... 22
2.6 Interaksi FGF-23 dan PTH pada PGK............................................... 23
2.7 Spektrum kadar FGF-23 pada PGK................................................... 24
3.1 Konsep Penelitian.............................................................................. 28
4.1 Prosedur Penelitian............................................................................ 38
5.1 Grafik Batang Kadar Serum FGF-23 dan FEPi Urin pada Stadium
PGK Predialisis.................................................................................. 41
5.2 Grafik Scatter Plot Korelasi Antara Kadar Serum FGF-23 dan
FEPi urin pada PGK Predialisis......................................................... 52

DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH

xiv

1α-Ohase : 1-alpha-hydroxylase
25(OH)D : 25-hydroxyvitamin D
ACR : Albumin creatinine ratio
AER : Albuminuria
ADHR : Autosomal dominant hypophosphatemic rickets
BB : Berat Badan
CKD : Chronic kidney disease
DMP1 : dentin matrix protein
EDTA : ethylenediaminater acetic acid
ESRD : End stage renal disease
ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay
FEPi : Fraksi eksresi fosfat urin
FGF-23 : Fibroblast Growth Factor-23
FGFR : Fibroblastic growth factor receptor
PGK-GMT : Gangguan mineral dan tulang pada penyakit ginjal kronik
KDIGO : Kidney disease improving global outcome
KTP : Kartu tanda penduduk
LFG : Laju Filtrasi Glomerulus
MPAK : Mitogen-activated protein kinase
m-RNA : Massanger-Ryboxinucleic Acid
mg : miligram
ml : mililiter
mnt : menit
NM-BAPTA: 5-nitro-5’-methyl-(1,2-bis(o-aminophenoxy) ethan-N,N,N’,N’-
tetraacetic acid
OGD : osteoglophonic dysplasia
PHEX : phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on
the X chromosome
PGK : Penyakit ginjal kronis
RU : Relative Unit
st : stadium
PTH : Parathyroid Hormone
TIO : Tumor Induce Osteomalacia
xv
XLH : X-linked hyphophosphatemia
VDRE : Vitamin D responsive element
 DAFTAR LAMPIRAN
xvi
Halaman

Lampiran 1 Keterangan Kelaikan Etik (Ethical Clearance)................ 50

Lampiran 2 Surat Izin Melakukan Penelitian....................................... 51
Lampiran 3 Informasi Penelitian.......................................................... 53
Lampiran 4 Formulir Persetujuan ....................................................... 54
Lampiran 5 Formulir Penelitian........................................................... 55
Lampiran 6 Prosedur Pemeriksaan FGF-23 Serum.............................. 57
Lampiran 7 Prosedur Pemeriksaan Kreatinin Serum dan Urin............ 59
Lampiran 8 Prosedur Pemeriksaan Fosfat Serum dan Urin................. 61
Lampiran 9 Prosedur Pemeriksaan Kalsium Serum............................. 63
Lampiran 10 Hasil Penelitian ................................................................ 65
Lampiran 11 Daftar Sampel Penelitian.................................................. 67
xvii