KORELASI POSITIF ANTARA FOSFAT DAN FIBROBLAST GROWTH FACTOR-23

PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS PREDIALISIS

Vika Wirdhani, Yenny Kandarini

Divisi Ginjal dan Hipertensi, Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak
Latar belakang: Gangguan metabolisme mineral terutama fosfat sudah terjadi di awal
perjalanan PGK, walaupun hiperfosfatemia jarang didapatkan pada stadium dini PGK.
Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) menstimulasi fosfaturia sebagai respon fosfat overload.
Objektif: Untuk mengetahui korelasi positif antara fosfat dan FGF-23 pada penyakit ginjal
kronis predialisis
Metode: Studi potong lintang terhadap 75 pasien penyakit ginjal kronis predialisis.
Pengumpulan data dilakukan pada Oktober 2014-April 2015. Analisis menggunakan uji
Spearman dengan perangkat lunak SPSS versi 19.0.
Hasil: Dari 75 pasien PGK predialisis diperoleh kadar FGF-23 serum dengan median 108,7
(13,6-1226,2) RU/ml. Fosfat serum dengan rerata 3,48 mg/dL ±0,86. Fosfat urin dengan
median 500 (100-1300) mg/dL. Terdapat korelasi positif lemah antara FGF-23 dengan fosfat
serum (r=0,252;p<0,05) dan korelasi positif sedang antara FGF-23 dengan fosfat urin (r=0,44,
p<0,001)
Kesimpulan: Terdapat korelasi positif antara fosfat dan FGF-23 pada PGK predialisis
Kata kunci: FGF-23, fosfat

Abstract
Background: Phosphate mineral metabolism disorder happened early in chronic kidney
disease (CKD), although hyperphosphatemia is seldom in this stage of disease. Fibroblast
growth factor-23 (FGF-23) induces phosphaturia as a respone of phosphate overload.
Objective: To know relationship between phosphate and FGF-23 in predialysis CKD patients
Method: A cross-sectional design in 75 predialysis CKD patients (mean GFR 50,1 ± 20
ml/min). Colleting data were done at October 2014-April 2015. Statistical analysis using
Spearman SPSS version 15.0

Result: Serum FGF-23 showed positive correlation with serum phosphate (r=0,252;p<0,05)
and 24-hr urinary phosphate excretion (r=0,44, p<0,001).
Conclusion: Positive correlation between phsophate and FGF-23 in predialysis CKD patients
Keywords: FGF-23, phosphate
Latar Belakang
Penemuan Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23) dan perannya sebagai
phosphaturic telah mengubah pemahaman tentang patogenesis hiperparatiroidisme sekunder
pada Penyakit Ginjal Kronis (PGK) (1). Gangguan metabolisme mineral terutama fosfat
sudah terjadi di awal perjalanan PGK (2), walaupun hiperfosfatemia jarang didapatkan pada
stadium dini PGK (3). Berdasarkan hasil penelitian, peningkatan FGF-23 terjadi pada PGK
stadium 2 dan sebagian besar pada PGK stadium 3 dan 4 (4,5).
Telah diketahui bahwa kadar serum FGF-23 meningkat sebagai mekanisme
kompensasi terhadap retensi fosfat karena eksresi melalui ginjal terganggu (5). Fibroblast
growth factor-23 (FGF-23) menstimulasi fosfaturia sebagai respon fosfat overload.
Peningkatan kadar FGF-23 serum secara konsisten berhubungan dengan peningkatan kadar
fosfat serum, peningkatan fraksi eksresi fosfat urin, penurunan LFG, dan penurunan 1,25-
dihydroxyvitamin-D (5,6).
Salah satu studi potong lintang pada 74 penderita PGK mendapatkan hasil kadar FGF-
23 serum berkorelasi positif dengan fosfat serum (r=0,24,p=0,03), berkorelasi negatif dengan
klirens kreatinin (r=-0,4, P=0,001), dan berkorelasi negatif dengan fosfat urin (r=-0,15, p=0,2)
(7).
Penelitian Multi-center Chronic Renal Insufficiency Cohort memperoleh FGF-23
berkorelasi positif dengan fosfat serum (r=0,35,p<0,0001), korelasi negatif dengan LFG (r=-
0,52, p<0,0001) (8). Berdasarkan hasil tesebut menjadi dasar untuk meneliti korelasi antara
fosfat dan FGF-23 pada PGK predialisis.
Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui korelasi positif antara kadar fosfat dan FGF-23 pada penderita
PGK predialisis.
Manfaat Penelitian
Dengan mengetahui korelasi antara fosfat dan FGF-23 pada penderita PGK predialisis
dapat memberikan kontribusi ilmiah berkaitan dengan dengan peran FGF-23 dan fosfat serum
pada patogenesis PGK.
Hipotesis Penelitian
Hipotesis penelitian ialah terdapat korelasi positif antara fosfat dan FGF-23 pada
penderita PGK predialisis.
Metode Penelitian
Penelitian berupa studi observasional dengan pendekatan potong lintang analitik
terhadap penderita PGK predialisis. Populasi target adalah semua pasien PGK predialisis
dewasa (18-65 tahun). Populasi terjangkau adalah semua pasien PGK predialisis dewasa
rawat inap maupun rawat jalan poliklinik penyakit dalam RSUP Sanglah, Denpasar pada
bulan Oktober 2014-April 2015. Penyakit ginjal kronis predialisis adalah pasien PGK stadium
1 sampai 5 (LFG ≥90 ml/menit - <15 ml/menit) yang belum memerlukan/belum pernah
dialisis dalam penanganannya (15). Pada penelitian ini, pasien tersebut memiliki LFG 89-15
mL/menit (stadium 2,3, dan 4). Fosfat urin adalah kadar fosfat yang dieksresikan melalui urin
dengan mengumpulkan urin selama 24 jam (12). Fosfat serum adalah kadar fosfat dalam
darah yang diukur dengan metode molibdate UV menggunakan reagen fosfat dinyatakan
dalam satuan mg/dL (11). Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) adalah protein dengan berat
molekul 32-kDa berperan pada regulasi fosfat dan calcitriol (3,13,14).
Pemilihan sampel dalam penelitian ini adalah secara consecutive sampling, yaitu
dengan mengikutsertakan semua penderita PGK predialisis yang memenuhi kriteria sebagai
sampel hingga mencapai jumlah yang direncanakan. Kriteria inklusi yaitu pasien PGK
predialisis tanpa memandang etiologinya, berusia 18–65 tahun baik pria maupun wanita dan
bersedia ikut serta dengan menandatangani informed consent. Kriteria ekslusi yaitu pasien
PGK predialisis yang sedang mendapat terapi vitamin D (analog), sedang mendapat terapi
pengikat fosfat, sedang mendapat terapi calcimimetic, dengan penyakit sindrom malabsorpsi,
dan dengan penyakit keganasan.
Penderita yang memenuhi syarat kemudian diberi penjelasan tentang penelitian ini dan
dimintakan kesediaannya untuk berpartisipasi dengan menandatangani lembar persetujuan

( )
( Zα + Zβ) 2
¿ +3
atau informed consent. Besar sampel ditentukan berdasarkan rumus: 1+r ,
0,5 ln ⁡[ ]
1−r
dimana n = jumlah sampel minimal yang diperkirakan, Zα = kesalahan tipe I, Zβ = kesalahan
tipe II, dan r = koefisien korelasi, maka dengan kesalahan tipe I sebesar 5% (Zα=1,960),
kesalahan tipe II sebesar 80% (Zβ=0,842), dan r sebesar 0,32 (asumsi peneliti), didapatkan
jumlah sampel minimal sebesar 75 orang.
Instrumen yang digunakan adalah kuisioner dan rekam medis yang dipakai untuk
mendapatkan data-data tentang faktor demografi, etiologi penyakit, penyakit penyerta, data
laboratorium, dan terapi pasien. Fibroblast Growth Factor-23 diperiksa dengan menggunakan
metode ELISA menggunakan kit Human FGF-23 (C-term) ELISA, Immunotopics. Fosfat
serum diperiksa dengan alat Cobas 501 dari Roche, dengan metode molibdate UV. Fosfat urin
diperiksa dengan mengumpulkan urin selama 24 jam, pengukuran dengan metode 2 Point
End, kit PHOS2, phosphate (Inaorganic) ver.2, dinyatakan dengan satuan mg/dL (11).
Data yang terkumpul kemudian dianalisis dengan perangkat komputer dimana korelasi
antara kadar serum FGF-23 dan fosfat dianalisis dengan korelasi Spearman. Nilai kemaknaan
yang digunakan ialah 0,05, yaitu bila didapatkan nilai p kurang dari 0,05 maka korelasi yang
didapatkan dikatakan bermakna.
Hasil Penelitian
Selama bulan Oktober 2014-April 2015, didapatkan 75 sampel PGK predialisis yang
memenuhi kriteria dan bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Karakteristik sampel
tercantum pada Tabel 1.
Tabel 1. Karakteristik data subjek penelitian
Variabel Hasil
Jenis kelamin (jumlah (%))
Pria 54 (72%)
Wanita 21 (28%)
Umur (tahun) (rerata) 50±10,8
IMT (kg/m2) (rerata) 23,51±3,3
Hipertensi 37 (49,3%)
Diabetes melitus 30 (40%)
Hb (g/dL) (rerata) 11,49±3,08
Etiologi PGK (jumlah (%))
Pyelonefritis kronis 14 (18,7%)
Glomerulonefritis kronis 2 (2,7%)
Nefrosklerosis 4 (5,3%)
Penyakit ginjal diabetes 28 (37,3%)
Nefropati obstruktif 24 (32%)
Nefropati urat 3 (4%)
Fosfat serum (mg/dL) (rerata) 3,48 ± 0,86
Fosfat urin (mg/dl) (median (min-maks)) 500 (100-1300)
Kreatinin serum (mg/dL) (median (min-maks)) 1,52 (0,58-4,13)
LFG (ml/menit) (rerata) 50,1 ± 20
FGF-23 (RU/ml) (median (min-maks)) 108,7 (13,6-1226,2)
Stadium PGK
Stadium 2 19 (25,3%)
Stadium 3 43 (57,3%)
Stadium 4 13 (17,3%)
PGK: penyakit Ginjal Kronis, IMT: Indeks Massa Tubuh, LFG: Laju Filtrasi Glomerulus
Pada penelitian didapatkan fosfat serum didapatkan rerata 3,48± 0,86 mg/dL. FGF-23
dengan median 108,7 (13,6-1226,2) RU/ml. Fosfat urin dengan median 500 (100-1300
mg/dL). Analisis korelasi dengan uji korelasi Spearman, ditemukan korelasi positif lemah
antara FGF-23 dengan fosfat serum (r=0,252;p<0,05), korelasi positif sedang antara FGF-23
dengan fosfat urin (r=0,44, p<0,001). Kadar FGF-23 pada PGK stadium 2-4 semakin tinggi
yaitu 129,51±238,5 RU/mL; 203,2±272,96 RU/mL; 424,24±432,73 RU/mL (Tabel 2).

Tabel 2. Analisis korelasi dengan uji korelasi Spearman

Korelasi r p
FGF-23 dan fosfat serum 0,252 0,029
FGF-23 dan fosfat urin 0,440 0,001

r: koefisien korelasi; p: nilai signifikansi

Pembahasan
Penelitian ini melibatkan 75 orang penderita PGK predialisis dewasa rawat jalan dan
rawat inap di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar. Dari 75 orang didapatkan 54
orang (72 %) laki-laki dan sisanya 21 orang (28%) adalah perempuan. Berdasarkan usia,
didapatkan usia termuda adalah 20 tahun dan tertua 65 tahun, dengan rerata 50,36±10,8 tahun
Dari 75 orang penderita PGK predialisis 19 orang (25,3%) penderita tergolong PGK stadium
2, 43 orang (57,3%) PGK stadium 3, dan 13 orang (17,3%) PGK stadium 4. Penelitian ini
memperoleh rerata LFG 50,1±20 ml/min/1,73 m2. Hasil ini sedikit berbeda dari penelitian
sebelumnya oleh Houston dkk. (2013) yang mendapatkan rerata usia penderita adalah 64±12
tahun dan rerata LFG 51±19 ml/min/1,73 m2 (7). Adanya perbedaan tersebut kemungkinan
disebabkan oleh karakteristik sampel yang berbeda, dimana pada penelitian terdahulu kriteria
usia sampel 18 tahun atau lebih dengan LFG 15-59 ml/min/1,73 m2 (PGK stadium 3 dan 4).
Kadar FGF-23 pada penelitian ini didapatkan median 108,7 (13,6-1226,2) RU/ml.
Hasil ini berbeda dengan penelitian Damoninguez dkk. (2012) yang mendapatkan median
FGF-23 sebesar 42,3 (28,1-70,2) RU/ml dan penelitian oleh Isakova dkk. (2011) 146 (96 -
239) RU/ml. Kadar FGF-23 pada PGK stadium 2-4 semakin tinggi yaitu 129,51±238,5
RU/mL; 203,2±272,96 RU/mL; 424,24±432,73 RU/mL. Berdasarkan hasil penelitian,
peningkatan FGF-terjadi pada PGK stadium 2 dan sebagian besar pada PGK stadium 3 dan 4
(3,4).Kadar fosfat urin pada penelitian ini didapatkan median 500 (100-1300) mg dengan
rerata fosfat serum 3,48±0,86 mg/dl. Hal ini berbeda dengan penelitian oleh Isakova dkk.
(2011) yang memperoleh median fosfat urin 713 (512-953) mg dan rerata fosfat serum
3,7±0,7 mg/dl. Gangguan metabolisme mineral terutama fosfat sudah terjadi di awal
perjalanan PGK (2), walaupun hiperfosfatemia jarang didapatkan pada stadium dini PGK
(Wahl P dan Wolf M, 2012). Pasien PGK predialisis sebagian besar memiliki kadar serum
fosfat normal dimana 90%-nya berada pada stadium 3 dan 4 (4,9). Mekanisme fosfaturia oleh
FGF-23 melalui internalisasi dan degradasi sodium-phosphate cotransporter, NPT2a;
menghambat sekresi PTH; dan menurunkan kadar calcitriol serum dengan menghambat 1-α
hydroxylase ginjal dan menstimulasi katabolisme 24-hydroxylase (4,5).
Korelasi positif antara kadar serum FGF-23 dengan fosfat serum didapatkan adanya
korelasi lemah yang bermakna (r=0,252;p<0,05). Hasil tersebut sama dengan penelitian
sebelumnya oleh Houston dkk. (2013) (r=0,24,p=0,03) dan Isakova dkk. (2011)
(r=0,35,p<0,0001). Fibroblast growth factor-23 merupakan hormon yang meningkatkan
ekskresi fosfat per nefron dengan meningkatkan eksresi fosfat melalui urin. Hal ini
menunjukkan bahwa FGF-23 bertanggung jawab mempertahankan homeostasis fosfat pada
PGK stadium dini (10). Peningkatan kadar FGF-23 serum secara konsisten berhubungan
dengan peningkatan kadar fosfat serum (5,6).
Korelasi positif antara kadar serum FGF-23 dengan fosfat urin didapatkan korelasi
sedang (r=0,44, p<0,001). Hasil ini berbeda dengan penelitian Houston dkk. (2013) yang
memperoleh hasil FGF-23 tidak berkorelasi dengan fosfat urin (r=-0,15, p=0,2). Diet
mengandung fosfat sangat mempengaruhi sekresi FGF-23, kadar FGF-23 naik dan turun
paralel dengan jumlah diet fosfat yang dikonsumsi. Perbedaan hasil ini ini dapat disebabkan
akibat perbedaan karakteristik sampel dan pada penelitian sebelumnya jumlah konsumsi diet
fosfat diukur, sementara pada penelitian ini diet fosfat diabaikan.
Pada penelitian ini didapatkan korelasi negatif sedang antara FGF-23 dan LFG (r=-
0,526;p<0,001). Hasil ini sesuai dengan hasil penelitian Houston dkk. (2013) dengan korelasi
negatif (r=-0,4, p=0,001) dan Isakova dkk. (2011) korelasi negatif dengan LFG (r=-0,52,
p<0,0001). Peningkatan kadar FGF-23 serum secara konsisten berhubungan dengan
penurunan LFG (5,6,8).
Kesimpulan
Terdapat korelasi positif antara fosfat dan FGF-23 pada PGK predialisis

Daftar Pustaka
1. Shimada T, Mizutani S, Muto T, et al. Cloning and characterization of FGF23 as a
causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci USA.
2001;98:6500-5.

2. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al, Relation between serum phosphate level and
cardiovascular event rate in people with coronary disease.
Circulation.2005;112:2627-33

3. Wahl P, Wolf M. FGF23 in Chronic Kidney Disease. Endocrine FGFs and Klothos,
ed Makoto Kuro-o. Landes Bioscience and Springer Science.2012;p.102-125.

4. Isakova T. Fibroblast Growth Factor 23 and Adverse Clnical Outcomes in Chronic

Kidney Disease. Curr Opin Nephrol Hipertens.2012;21(3):334-340.
5. Wolf M. Update on fibroblast gowth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney
Int.2012;82(7):737-747.

6. Guitierrez O, Isakova T, Rhee E, dkk. Fibroblast growth factor-23 mitigates

hyperhosphatemia but accentuates calcitriol deficiency. Clin J Am Soc Nephrol.
2005;7:581-587.

7. Houston J, Smith K, Isakova T, dkk. Associations of dietary phosphorus intake,

urinary phosphate excretion and fibroblast growth factor 23 with vascular stiffness in
chronic kidney disease. J Ren Nutr.2013;23(1):12-20.

8. Isakova T, Wahl P, Vargas G dkk. FGF23, PTH and phosphorus metabolism in the
chrpinic renal insufficiency cohort. Kindey Int.2011;79(12):1370-1378.

9. Dominguez JR, Shlipak MG, Whooley MA, dkk. Fractional excretion of phosphorus
Modifies the association between fibroblast growth factor-23 and outcomes. J Am
Soc Nephrol.2013;24(4):647-654.

10. Kuro-o M. A phosphate-centric paradigm for pathophysiology and therapy of chronic

kidney disease. Kidney International Supplements.2013;3:420-426.

11. Cobas. 2010. PHOS2 Phosphate (Inorganic) ver.2. Roche/Hitachi Cobas Systems
Information, Roche Diagnostics, Indianapolis

12. Robinson-Cohen C, Joachim H, Smits G dkk. 2014. Estimation of 24-hour urine

phsophate excretion from spot urine collection: development of predicive equation.
Journal of Renal Nutrition, 24(3):194-199

13. Komaba H, Fukagawa M. 2012. The role of FGF23 in CKD - with or without Klotho.
Natures Review Nephrology, 8:484-490.

14. Mirza MAI. 2010. “The role of fibroblast growth factor-23 in chronic kidney disease-
mineral and bone disorder” (tesis). Sweden: Uppsala University

15. Ravani P, Maas R, Malberti F dkk. 2013. Homoarginine and Mortality in Pre-Dialysis
Chronic Kidney Disease (CKD) Patients. PLOS ONE, 8(9):1-6.