THE INDONESIAN ASSOCIATION

FOR THE STUDY OF MEDICINALS

(Asosiasi Untuk Studi Obat di Indonesia)

Course & Workshop on Applied

Good Clinical Practice (GCP) /
Cara Uji Klinik Yang Baik (CUKB)
RSUD Dr. Soetomo,
Virtual, 22-23 Oktober 2020
PELAPORAN ADVERSE EVENT &
SERIOUS ADVERSE EVENT
DALAM UJI KLINIK

Henu Tonang

Course & Workshop on Good Clinical Practice

 OBAT

Efek yang
diinginkan Efek tidak diinginkan

Efek tidak diinginkan

= Kejadian Tidak Diinginkan (KTD)
= Adverse Event (AE)

3
 Kenapa penting Laporan AE/SAE ?
Informasi Adverse event dari Produk

Obat A Obat B

Informasi Produk Informasi Produk

• Interaksi dg Diuretik
• Hipoglikemi pd Lansia
• Hati-hati pd pasien Pilih mana ?
gangguan ginjal
• Kontraindikasi pada
gagal jantung
• Kontraindikasi pd wanita
hamil

4
 Definisi
Adverse Event (AE)
( Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) )
➢ Semua Kejadian Medik Yang Tak Diinginkan
• Pada pasien atau subjek uji klinik
• akibat dari pemakaian obat
• tidak peduli ada atau tidak ada hubungan
sebab-akibat dengan obat yang dipakai

ICH 1.2
5
5
Kejadian yg Tak Diinginkan (Adverse Event) mencakup:
• Perubahan Gejala dan Tanda penyakit
• Nilai Laboratorium yang abnormal
• Perubahan tanda vital, pemeriksaan fisik atau EKG
• Memburuknya kondisi atau penyakit yang ada sebelum ikut UK
• Komplikasi dari prosedur pembedahan

6
 Definisi
Serious Adverse Event (SAE)
(Kejadian Tak Diinginkan yg Serius)
Setiap kejadian medik tidak diinginkan, pada dosis berapapun,
yang mengakibatkan:
1. Kematian
2. Mengancam jiwa (life-threatening situation)
3. Memerlukan perawatan di RS atau perpanjangan
perawatan di RS (perawatan = rawat inap)
4. Cacat / ketidakmampuan yg menetap (disability)
5. Cacat bawaan / lahir (kongenital)

Kadang2 ditambahan kondisi medik penting lainnya.

ICH 1.50
7
7
Adverse Event - Relasi

AE

SAE
 Perbedaan AE yg Serious dengan Severe
▪ Severity → menjelaskan mengenai intensitas suatu AE
▪ Seriousness → sudut pandang regulasi yang
memerlukan tindakan khusus (pelaporan dalam 1 x 24
jam, tindakan pertolongan dan hasil akhir)
▪ AE bisa severe tapi tidak serious
▪ AE bisa serious tapi tidak severe

Contoh :
Urtikaria yg hebat → bukan SAE
Stroke yg ringan dirawat di RS → SAE

9
 Definisi
Adverse Drug Reaction (ADR)
= Adverse Reaction
Efek samping Obat = Efek Samping Produk*
Semua respons yg merugikan atau tidak diinginkan terhadap
suatu produk obat, dengan dosis berapun
Respons terhadap suatu produk obat berarti hubungan kausal
(sebab-akibat) :
✓ ada
✓ kemungkinan ada
✓ tidak dapat disingkirkan

• Istilah yg dipakai oleh Badan POM

10
 Apa perbedaan AE dengan ADR?
• AE → Tak peduli ADA atau Tidak Ada hubungan kausal

• ADR → AE yg hubungan kausal (sebab-akibat) :

➢ ADA, atau
➢ merupakan suatu kemungkinan, atau
➢ tidak dapat disingkirkan

11
 Adverse Event - Relasi

AE

ADR
SAE

Serious Adverse Drug Reaction

(Serious ADR)

12
 Unexpected ADR
= Efek Samping Obat yg Tidak Terduga
❖Efek samping obat yang
➢ Sifat atau keparahannya tidak sesuai dg informasi yang
tercantum dalam informasi produk yang telah ada

ICH 1.60
13
13
 Adverse Event - Relasi

AE

ADR SAE

UADR

UADR – Unexpected Adverse Drug Reaction

14
 SUSAR
= Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
= SUSAR adalah:
✓ SADR (Serious Adverse Drug Reaction) yang
✓ Unexpected dan
✓ Suspected

15
 Adverse Event - Relasi

AE

ADR SAE

UADR

SUSAR =
Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction

UADR – Unexpected Adverse Drug Reaction

 Tanggung jawab Pelaporan Keamanan
✓ Peneliti
✓ Sponsor
✓ Komisi Etik
✓ Badan Regulatori (Badan POM)

17
 Timelines for Reporting AE/ SAE in Clinical Trial

AE/ SAE
Reporting starts

Run-in 30 days
period Follow Up

Informed IP
Consent IP
first dose Last dose
signed

Standard Timeline for reporting of AE/ SAE

otherwise specified by protocol

18
Pelaporan AE / SAE
➢Mematuhi protokol
➢ Mematuhi peraturan yg berlaku
(Indonesia → Perka BPOM no. 21 / 2015)

19
 Reporting Timelines*

Peneliti

SAE
3 hari** 24 jam

Komisi Etik Sponsor

Serious ADR
7 hari (Kematian / Mengancam jiwa)
15 hari (lainnya)
Badan POM
* Perka Badan POM No. 21 / 2015
** Hari kalender
20
 Laporan Awal SAE
4 kriteria minimum untuk laporan awal (dalam 24 jam) :
• Pelapor (Peneliti)
• Subjek (Initial subjek, bukan Nama Subjek)
• Obat yang diduga
• Kejadian SAE
Laporan lengkap harus segera disusulkan

NB: kapan waktu mulai dihitung?

➢ Ketika Anda menerima laporan !!
Penilaian Hubungan kausal AE dg Obat Uji
Ada 2 versi
1. Definitely related 1. Definitely related
2. Probable
2. Possible 3. Possible
4. Unlikely
3. Unrelated 5. Unrelated
Penilaian Hubungan kausal AE dg Obat Uji
1. Definitely related :
• Jelas ada hubungan kausal,
• Waktu terjadinya cocok,
dan tidak ada kemungkinan penyebab lain

2. Probable :
• Kemungkinan besar ada hubungan kausal,
• Waktu terjadinya cocok,
• dan kecil kemungkinan penyebab lain

3. Possible :
• Kemungkinan ada hubungan kausal,
• Waktu terjadinya menyokong,
• tapi subjek juga makan obat lain
Penilaian Hubungan kausal AE dg Obat Uji
4. Unlikely :
• Kemungkinan ada hubungan tapi kecil
• Waktu terjadinya tidak cocok,
dan subjek kondisinya lemah

5. Unrelated :
• diyakini oleh peneliti tidak mungkin ada hubungan kausal
 Hal yang harus diperhatikan dalam menilai
kausalitas?

1. Sifat AE
2. Waktu terjadinya
3. Tindakan de-challenge dan re-challange

25
Penilaian Severity suatu AE / SAE
1. Grade 1 (mild) :
• Bersifat sementara
• Tidak perlu intervensi / pengobatan apapun
2. Grade 2 (moderate) :
• Dapat disembuhkan dengan pengobatan sederhana

3. Grade 3 (severe) :
• Memerlukan intervensi terapeutik yang lebih kompleks
4. Grade 4 (life threatening) :
• Membahayakan jiwa
5. Grade 5
• Menimbulkan kematian
Data and Safety Monitoring Board (DSMB)
▪ Dibentuk oleh sponsor
▪ Terdiri 3-4 orang independen dari tim peneliti,
▪ Memastikan terjamin keselamatan Subjek UK
▪ Memeriksa data suatu UK yg panjang sedang
berlangsung
▪ Membuka penyamaran (hanya untuk anggotanya)
▪ Menganjurkan menghentikan UK kepada sponsor
bila :
o Perbedaan hasil sudah sangat jelas
o Ada bahaya yang serius akibat obat yang diteliti
o Rekrutmen subjek yg buruk dan tidak dapat diperbaiki
 Tanggung Jawab Peneliti
▪ Mencatat Semua AE dan SAE dalam CRF
▪ Melaporkan semua SAE ke Sponsor & KE dalam
waktu yang ditentukan
▪ Laporan SAE awal singkat disusul laporan lengkap
Terima Kasih
 AE / SAE Workshop

Henu Tonang

Course & Workshop on Applied Good Clinical Practice

 Workshop 2
Laporan AE/SAE
 Workshop 2
Laporan AE/SAE
Site No: 201
Subjek ID: 120
Subjek Initial: CBD; Sex : Pria; Usia : 45 tahun
Subjek sedang mengikuti Uji klinik fase III obat diabetes. Obat Uji diberikan 2
kali sehari. Subjek partisipasi dalam uji klinik ini sejak 27-Aug-2020

Pada visit tgl 24-Sep-2020 Subjek mengeluh bahwa 5 hari yang lalu
mengalami nyeri otot di kedua lengan (myalgia) sedang, nyeri otot berlangsung
selama 2 hari. Keluhan nyeri otot menghilang setelah diberikan obat gosok.
Obat uji tetap dikonsumsi sesuai anjuran yaitu 2 kali sehari. Kejadian seperti ini
belum pernah dilaporkan sebelumnya.
 Workshop 3
Laporan AE/SAE
Site No: 201
Subjek ID: 120
Subjek Initial: CBD; Sex : Pria; Usia : 45 tahun

Pada Vist tgl 22-Okt-2020, Subjek menginformasikan bahwa 6 hari yang lalu
dibawa ke Rumah Sakit karena tidak sadarkan diri, subjek dirawat di Rumah
sakit dengan diagnose kadar gula rendah 30 mg/dl (hipoglikemi), Subjek sadar
kembali setelah diberikan infus, subjek dipulangkan setelah dirawat 1 malam.
Selama di rawat di RS, obat uji dihentikan pemberiannya. Kejadian seperti ini
pernah dilaporkan dalam penelitian sebelumnya.r/u/.
 AE atau SAE ?
• Kasus 1:
Pasien kanker payudara mual setelah minum obat A.
Pada brosur obat A telah dicantumkan: dapat menyebabkan gangguan
gastrointestinal

• Kasus 2:
Pasien kanker paru tertabrak mobil saat menyeberang jalan, sehingga
dirawat di rumah sakit. Pasien tersebut sedang mengikuti uji klinik
obat baru untuk kanker paru.

• Kasus 3:
Pasien sedang berpartisipasi dalam uji klinik obat A. Hari ke-5 minum
obat timbul urtikaria hebat sehingga dibawa ke RS . Setelah diberikan
injeksi deksametason, pasien boleh pulang ke rumah.
 AE atau SAE ?
• Kasus 4:
Pasien hipertensi mendapat terapi obat antihipertensi A.
Setelah 2 minggu terapi, ternyata terjadi hipotensi. Tapi
Subjek tidak ada keluhan

• Kasus 5:
Pasien dislipidemia mendapat terapi obat penurun
kolesterol. Pada awal terapi hasil lab SGOT/SGPT normal.
Setelah 1 bulan terapi terjadi kenaikan SGOT/SGPT 4 x dari
nilai batas atas normal, parameter lab lainnya normal.
Penderita tidak ada keluhan apapun.
 AE atau SAE ?
• Kasus 6:
Seorang pasien kanker prostat mendapatkan obat
baru untuk kanker prostat, pada hari ke 5 pemberian
obat terjadi Steven Johnson syndrome, yang tidak
pernah disebutkan di dalam brosur peneliti, packing
insert maupun data-data uji klinik sebelumnya.
Pasien dirawat di rumah sakit.
 AE atau SAE ?
• Kasus 7:
Seorang pria ikut penelitian obat penurut berat badan sudah
berlangsung 4 bulan. Ketika sedang naik motor mau pulang ke
rumah, jalan yang dilalui tergenang banjir, ia tetap naik motor
menerabas banjir lalu terjatuh ditengah jalan karena ada
lubang besar yang tidak kelihatan akibat jalan tergenang air.
Dua gigi serinya patah. Ia segera ia dibawa ke rumah sakit.
Setelah diperiksa dan diberi obat penghilang sakit, ia
diperbolehkan pulang hari itu juga.

Pertanyaan:
1. Apakah termasuk AE atau SAE ?
2. Bagaimana hubungan kausal ?
Terima kasih