Apa Yang Dimaksud Penyakit

Parkinson?
Penyakit Parkinson (Parkinsons Disease / PD) adalah
gangguan yang mempengaruhi sel-sel saraf di bagian
otak yang mengontrol gerakan otot.
Parkinsonisme adalah sindrom klinis yang meliputi
bradikinesia, ditambah setidaknya salah satu dari tiga
gejala berikut: tremor, rigiditas dan instabilitas postural.
Semua pasien dengan penyakit parkinson
memiliki Parkinsonisme, tetapi tidak semua
pasien dengan Parkinsonisme merupakan
penyakit parkinson."

Etiologi

Patofisiologi

Konten & kata kunci

Peran agonis dopamin dalam penanganan penyakit
Parkinson
Manfaat teoritis penghantaran obat secara kontinu
(Continuous Drug Delivery (CDD)) pada penyakit
Parkinson
Keuntungan dari treatment sekali sehari
Pramipexole Lepas lambat (extended release) sekali
sehari berkhasiat dan aman (Hasil Uji Tahap I dan
Tahap III)

Peran Agonis Dopamin dalam

Penanganan Penyakit Parkinson

Tantangan Dalam Penanganan Penyakit

Parkinson (Parkinson's Disease/PD)
gejala motorik
gejala non-motorik
perkembangan penyakit
komplikasi motorik: " wearing off", "on-off", diskinesia
keamanan obat dan tolerabilitas
Kepatuhan terhadap pengobatan

Poewe W, Eur J Neurol 2008;15 Suppl 1:14-20.

Schapira AH. Mov Disord 2007;22 Suppl 17:S385-91.
Grosset KA, et al. Mov Disord 2005;20:1502-07.
8

Gejala Motorik pada Penyakit Parkinson (PD)

Pengobatan Simptomatik
Levodopa
Decarboxylase inhibitors:
benserazide, carbidopa
Cathechol-O-methyltransferase
(COMT) inhibitors: entacapone,
tolcapone

Dopamine agonists
Non-ergots: pramipexole,

ropinirole, rotigotine,
apomorphine
Ergots: bromocriptine,
cabergoline, lisuride, pergolide

Monoamine oxidase (MAO)B inhibitors

selegiline, rasagiline

Non-dopaminergic
Anticholinergics: benzhexol,
trihexyphenidyl
Glutamate antagonist:
amantadine

Nirenberg MJ, Fahn S. In: Principles of Treatment in Parkinsons Disease; 2005.

9

Respon Levodopa dan Perkembangan

Komplikasi Motorik
Treatment initiation
(early PD)

Levodopa

4
6
Time (h)

Response
Threshold

Levodopa

Clinical Effect

Dyskinesia Threshold

Clinical Effect

Clinical Effect

Dyskinesia Threshold

Response Threshold

Long-term treatment
(advanced PD)

Mid-term treatment

Levodopa

Dyskinesia Threshold

Response Threshold

Time (h)

Time (h)

Long duration
motor response

Shorter duration
motor response

Short duration
motor response

Low incidence of
dyskinesias

Increased
incidence of
dyskinesias

On time consistently
associated with
dyskinesias

Adapted from Obeso JA, et al. Trends Neurosci 2000;23(suppl):S2-S7.

1

Kemungkinan Patofisiologi Terjadinya

Komplikasi Motorik pada PD
Nigral cell degeneration
Early stage

Denervasi dopaminergik striatal.

Priming/sensitisasi pada
reseptor-reseptor dopamin
striatal.

Striatal dopamine loss

Pemberian obat secara pulsatif

dan juga stimulasi reseptornya.

Advanced nigral cell

degeneration

Onset of motor symptoms

Normalization of
motor function

Progression

Abnormal basal ganglia

Cenci MA. Trends Neurosci 2007;30:23643.
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:
Jenner P. Nat Rev Neurosci 2008;9:665-77, 2008.

Drug treatment

Drug treatment
Dyskinesia
1

Manfaat Teoritis "Penghantaran

Obat Secara Kontinu" (CDD) pada
Penyakit Parkinson

Rasionalisasi pada "Penghantaran Obat Secara

Kontinu" (Continuous Drug Delivery (CDD))
Stimulasi fisiologis pada reseptor dopamin striatal secara
umum adalah terus-menerus (kontinu) dan tonik.
Tonus dopaminergik hilang pada PD
Stimulasi secara pulsatif oleh obat-obatan short-acting
seperti levodopa berefek pada komplikasi motorik
Agonis dopamin long-acting seperti pramipexole
berkontribusi pada stimulasi dopaminergik terus-menerus
dan memiliki insiden rendah pada komplikasi motorik
dibandingkan levodopa.
Olanow W, et al. Lancet Neurol 2006;5(8):677-87.
Stocchi F, Parkinsonism Relat Disord 2009;15 Suppl 1:S9-S15.

Penghantaran Secara Kontinu dari Levodopa

dengan infus membalikkan komplikasi motorik
Oral levodopa
After 6 months levodopa infusion

Plasma levodopa
concentration (ng/ml)

5000

p <0.001

4000

7
6

3000

p <0.001

5
2000

4
3

1000
0

2
1
09.00 11.00

13.00 15.00 17.00 19.00

Time of day
AIMS=Abnormal Involuntary Movement Score

0
Off-time
(h/day)

Dyskinesia score
(AIMS)

Figure adapted from Stocchi et al. Arch Neurol 2005;62:905-10.

Strategi Penghantaran Obat Secara

Kontinu pada Penyakit Parkinson
Levodopa plus catechol-Omethyltransferase (COMT)
inhibitor
Intrajejunal administration
(pemberian intrajejunal)
Levodopa

Subcutaneous infusion (injeksi

subkutan)
Apomorphine

Once daily oral extendedrelease preparations (sediaan

lepas-lambat oral sekali sehari)
Pramipexole*
Ropinirole*

Transdermal administration
(pemberian transdermal)
Rotigotine*
Lisuride
Nyholm D. Clin Pharmacokinet 2006;45(2):10915
36.

Keuntungan dari Treatment

Sekali Sehari

Kepatuhan Terhadap Pengobatan

Antiparkinson dalam Studi Multicenter

Grosset D, et al. Mov Disord 2009;24:826-32.

17

Terapi Obat untuk Penyakit Parkinson: Sebuah Analisis Database

pada Kepatuhan dan Ketekunan Pasien

Kepatuhan ukuran: Medication Possession Ratio (MPR)

Follow-up: 12 bulan

Obat: rasagiline, levodopa / carbidopa (L / C), L / C / entacapone,

entacapone, tolcapone, IR pramipexole, ropinirol, selegiline

19.510 pasien dilibatkan dalam analisis kepatuhan:

53,5% memiliki tingkat kepatuhan> 80%
46,5% yang tidak patuh

Untuk semua pasien, tingkat kepatuhan dan jumlah angka rata-rata

tertinggi harian dalam pengobatan ini adalah rasagiline (sekali
sehari) kemudian diikuti oleh L / C / entacapone

Tarrants et al. Am J Geriatr Pharmacother 2010;8:374-83.

18

Prevalensi dan biaya pengobatan non-adherent (tidak patuh)

pada penyakit Parkinson:
Bukti dari data klaim administrasi

Medical costs
Specification and key
covariate

Coeff.

P value

Pharmacy Costs
Coeff.

P value

Total Costs
Coeff.

P value

(1) Nonadherent

$3,451

<0.0001

-$1,069

<0.0001

$2,383

0.0053

(2) Had discontinuous use

$3,915

<0.0001

-$692

<0.0001

$3,223

0,0003

(3) MPR integer 2$54

-$54

<0.0001

$16

<0.0001

-$38

0.0024

61%, tidak patuh

Ketidakpatuhan dengan terapi PD berkaitan dengan peningkatan $
3.451 (P <0,0001) dalam biaya medis 12 bulan setelah
mengendalikan karakteristik pasien dan beban komorbiditas.

Sebuah hubungan besar dan positif tetap antara non-kepatuhan

dan total biaya perawatan kesehatan (+ $ 2,383; P = 0,0053).

Davis K, et al. Mov Disord 2010;25:474-80.

19

Pramipexole Lepas lambat (Extended Release)*

Hasil Uji Tahap I dan Tahap III

20

PPX calculated steady state

plasma concentrations (ng/mL)

Plasma concentration time profiles for

pramipexole once daily and t.i.d.

PPX calculated s teady state plasma concentration [ng/mL]

Duration after morning dose (h)

Pramipexole ER 4.5 mg q.d.

Pramipexole IR 1.5 mg t.i.d. (8-8-8)
Pramipexole IR 1.5 mg t.i.d. (6-6-12)

Duration after morning dose [h]

Less frequent plasma level fluctuations with 4.5 mg pramipexole extended release (ER)
once daily compared to 1.5 mg pramipexole immediate release (IR) thrice daily.
Dansirikul C, et al. 18th Meeting of the Population Approach Group, St. Petersburg, Russia, June 23-26, 2009; Abstract 1532
21

Pramipexole extended release in early PD

Design

599 enrolled / 539 entered / 539 treated / 2:2:1 randomization

Pramipexole ER (n = 223)
Pramipexole IR (n = 213)
Placebo (n = 103)

Double-blind, double-dummy, placebo-controlled, randomized, parallel

group trial
Flexible up-titration from 0.375 to 4.5 mg/day over 7 weeks, then
maintenance phase.
Levodopa allowed as a rescue medication, during maintenance phase
Poewe W, et al. Neurology 2011;77:759-66.
22

Pramipexole extended release in early PD

Significant decrease in UPDRS II+III over time up to week 33

UPDRS II + III total score

30

25

20

15

10

Placebo
Pramipexole ER
Pramipexole IR

10

Pramipexole extended release and

immediate release offered a stable
improvement over time
20

30

40

Time since start of drug admin. (weeks)

Poewe W, et al. Neurology 2011;77:759-66.
23

Pramipexole extended release in advanced PD

Design
605 enrolled / 518 entered / 517 treated / 1:1:1 randomization
Pramipexole ER (n = 165)
Pramipexole IR (n = 175)
Placebo (n = 178)

Double-blind, double-dummy, placebo-controlled, randomized, parallel group

Flexible up-titration from 0.375 to 4.5 mg/day over 7 weeks (dose to be
increased in all patients who were not at least a little better on the Patient
Global ImpressionImprovement (PGI-I), then maintenance phase.
Concomitant levodopa could be reduced in case of dopaminergic adverse
events
Schapira AH, et al. Neurology 2011;77:767-74.
24
19

Pramipexole extended release in advanced PD

Significant UPDRS II+III score change vs. placebo at 18 weeks

UPDRS II+III

-5
Adjusted Mean Change
-10

-15

Placebo
(n = 174)

Pramipexole ER
(n = 161)

Pramipexole IR
(n = 172)

* P = 0.0001 pramipexole ER vs. placebo

P < 0.0001 pramipexole IR vs. placebo

Schapira AH, et al. Neurology 2011;77:767-74.

25

Pramipexole extended release in advanced PD

Significant change in off time vs. placebo at week 18

18 weeks

Placebo

Pramipexole ER

Pramipexole IR

N non missing*

174

160

171

Baseline, mean (SD)

6.0 h (2.4)

5.8 h (2.8)

6.0 h (2.2)

Week 18, mean (SD)

4.6 h (3.2)

3.9 h (3.1)

3.5 h (2.6)

Adj. change, mean (SE) -1.4 h (0.2)

-2.1 h (0.2)

-2.5 h (0.2)

P-value

0.0199

<0.0001

*Non missing = patients with efficacy data available at baseline and at least one efficacy data
available after treatment initiation.
Schapira AH, et al. Neurology 2011;77:767-74.
26
21

Patient-reported convenience of once-daily

versus three-times daily dosing of pramipexole

Schapira AHV, et al. Poster, Movement Disorder Societys 15th Annual International Congress, Toronto, ON,
Canada, June 59, 2011.
27

Pramipexole in Indonesia

Available in JKN and Non JKN

Available in Non JKN

Pramipexole Lepas-Lambat (Extended Release (ER)) pada

Penyakit Parkinson
Kesimpulan

Pramipexole ER memberikan pengobatan yang efektif

untuk tahap awal dan lanjutan dari PD
Pramipexole ER sangat efektif dan ditoleransi dengan baik
sebagai pramipexole IR
Pada prinsipnya, dengan formulasi extended-release,
pramipexole ER memberikan lebih pemberian obat secara
kontinu daripada pramipexole IR
Uji tahap III PPX ER di China berlangsung di tahun 2012
dengan tujuan untuk ketersediaan dalam waktu dua tahun

31

Kesimpulan
Penghantaran obat terus menerus dapat menyebabkan
lebih banyak stimulasi dopaminergik secara kontinuitas
dan menurunkan insidensi komplikasi motorik
dibandingkan dengan levodopa
Pemberian DA harian memiliki efikasi/khasiat gejala yang
sama dengan formulasi IR, sehingga berpotensi
memberikan penurunan serupa pada komplikasi motorik
dibandingkan dengan pasien yang diobati oleh levodopa
Pemberian DA harian memiliki keuntungan tambahan dari
kenyamanan yang lebih besar, sehingga menunjukan
kepatuhan yang lebih baik.
32