Universitas Sumatera Utara

1
HUBUNGAN KADAR VITAMIN D DENGAN DERAJAT

OBSTRUKSI PADA PASIEN PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF
KRONIK (PPOK) STABIL
TESIS
dr. Syahni Wirdani Pulungan

NIM : 137041171
ROGRAM MAGISTER KLINIK-SPESIALIS PATOLOGI

KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS
SUMATERA UTARA
RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2018
Universitas Sumatera Utara

2
HUBUNGAN KADAR VITAMIN D DENGAN DERAJAT

OBSTRUKSI PADA PASIEN PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF
KRONIK (PPOK) STABIL
TESIS
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang

Patologi Klinik/M.Ked (ClinPath) pada Fakultas Kedokteran

NIM : 137041171
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

SPESIALIS PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2018

i
3

ii 4

iii
5
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Alhamdulillah, puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah
melimpahkan rahmat, hidayah dan karuniaNya sehingga penulis bisa
menyelesaikan penulisan tesis ini dengan judul “Hubungan Kadar Vitamin D
Dengan Derajat Obstruksi pada Pasien Penyakit Paru Obstruktif Kronik
(PPOK) Stabil. Tesis ini disusun sebagai salah satu persyaratan untuk
memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di bidang Ilmu Patologi
Klinik/M.Ked (Clin.Path) pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Selama penulis mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian
untuk karya tulis ini, penulis telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk,
bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari berbagai pihak
sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini.
Penulis menyadari bahwa penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan masukan serta kritikan yang
membangun sehingga tesis ini bisa bermanfaat dimasa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyampaikan
penghormatan dan ucapan terima kasih yang tiada terhingga kepada :
1. Yth, Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S (K), selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatra Utara yantelah memberikan kesempatan

iv 6
kepada saya untuk engikuti pendidikan di program Magister Kedokteran
Klinik Konsentrasi Bidang Patologi Klinik.
2. Yth. Dr.dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked (Oph), Sp. M (K) selaku
Ketua Program Studi Program Magister Kedokteran Klinik Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatra Utara yang telah memberikan kesempatan
kepada saya untuk mengiuti pendidikan di Program Magister Kedokteran
Klinik Konsentrasi Bidan Patologi Klinik.
3. Yth, dr. Zulfikar Lubis. SpPK (K), sebagai Pembimbing I saya yang telah
bersusah payah dan bersedia meluangkan waktu dan pikirannya setiap saat
dalam memberikan banyak bimbingan, petunjuk, pengarahan dan bantuan
mulai dari penyusunan proposal, selama dilaksanakan penelitian sampai
selesainya tesis ini. Saya memohon doa semoga semua kebaikan beliau
dibalas oleh Allah SWT.
4. Yth, Dr.dr. Amira Permatasari Tarigan, M.Ked (Paru), SpP (K) , sebagai
pembimbing II dari Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK-
USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, yang sudah bersedia menyediakan
waktu dan memberikan banyak bimbingan, petunjuk, pengarahan dan bantuan
mulai dari penyusunan proposal, selama dilaksanakan penelitian sampai
selesainya tesis ini.
5. Yth, Dr. Ricke Loesnihari, M.Ked(ClinPath), Sp.PK-K, sebagai Ketua
Departemen Patologi Klinik FK USU dimana beliau telah banyak
memberikan bimbingan, petunjuk, dan pengarahan kepada saya selama
mengikuti pendidikan dan dalam melaksanakan penelitian ini sampai selesai.

v
7
6. Yth, Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, Sp.PK-KH, sebagai Ketua
Program Studi di Departemen Patologi Klinik FK USU yang memberikan
kesempatan kepada saya sebagai peserta Program Magister dan Pendidikan
Dokter Spesialis Patologi Klinik serta beliau juga telah banyak membimbing,
mengarahkan dan memotivasi saya sejak awal pendidikan sampai selesai.
7. Yth, Dr. Malayana Rahmita Nasution, M.Ked(ClinPath), Sp.PK, sebagai
Sekretaris Departemen Patologi Klinik FK USU yang telah memberikan
bimbingan, arahan dan masukan selama saya mengikuti pendidikan.
8. Yth, Dr. Jelita Siregar, M.Ked(ClinPath), Sp.PK-K, sebagai Sekretaris
Program Studi di Departemen Patologi Klinik FK USU, yang telah
memberikan bimbingan, arahan, masukan dan memotivasi selama saya
mengikuti pendidikan.
9. Yth, Prof. Dr. Adi Koesoema Aman, Sp.PK-KH, yang telah memberikan
bimbingan, arahan dan masukan selama saya mengikuti pendidikan dan
didalam menyelesaikan penulisan tesis ini
10. Yth, Prof. Dr. Herman Hariman, PhD, Sp.PK-KH, yang telah memberikan
bimbingan, arahan dan masukan selama saya mengikuti pendidikan dan
didalam menyelesaikan penulisan tesis ini
11. Yth, Prof. Dr. Burhanuddin Nasution, Sp.PK-KN, KGEH, yang telah
banyak memberikan bimbingan, arahan dan masukan selama saya mengikuti
pendidikan.
12. Yth, Dr. Muzahar, DMM, Sp.PK-K, Dr. Tapisari Tambunan, Sp.PK-K,
Dr. Nelly Elfrida Samosir, Sp.PK, Dr. Ida Adhayanti, Sp.PK, Dr. Ranti

vi 8
Permatasari, Sp.PK-K, Dr. Nindia Sugih Arto, M.Ked(ClinPath), Sp.PK,
Dr. Dewi Indah Sari Siregar, M.Ked(ClinPath), Sp.PK, Dr. Almaycano
Ginting , M.Ked (ClinPath), SpPK dan semua guru-guru saya yang telah
banyak memberikan bimbingan, nasehat, arahan, dan dukungan selama saya
mengikuti pendidikan.
13. Yth, Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara, Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H.
Adam Malik yang telah memberikan kesempatan dan menerima saya untuk
mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik di bidang
Patologi Klinik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.
14. Ucapan terima kasih saya ucapkan kepada seluruh teman sejawat Program
Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik FK USU, Terutama seangkatan
saya Dr. Kamelia S (ClinPath) SpPK, Dr. Vinisia (ClinPath) SpPK, Dr.
Vera L.S (ClinPath) SpPK, dr. Rina H (ClinPath) SpPK, Dr. Ade H,
Dr.Hairiah A, Dr. Derry H, Dr. Fauzan L, Dr. Dahlan S. serta para analis
dan semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, atas bantuan
dan kerjasama yang diberikan kepada saya, sejak mulai pendidikan dan
selesainya tesis ini.
15. Terima kasih yang setulus-tulusnya saya sampaikan kepada kedua orang tua
saya, Ayahanda tercinta (Alm) H. Wahid Pulungan dan Ibunda tersayang
Hj. Mastika Siregar atas cinta kasih sayangnya, pengorbanan dan kesabaran
mereka yang telah membesarkan, mendidik, mendorong dan memberikan
dukungan moril maupun materil serta selalu tanpa bosan-bosannya

vii9
mendoakan saya sehingga dapat menyelesaikan pendidikan sampai saat ini.
Semoga Allah SWT membalas semua budi baik dan kasih sayangnya. Juga
kepada Kakak saya Rimawati Sjahrona Pulungan SAg, Ria Wahmayanti
Pulungan SH, dan adik saya Mangedar Pulungan SH, Donna Suciana
Pulungan Amd. serta kepada abang dan adik ipar saya, serta semua
ponakan-ponakan yang menggemaskan Zahra R, Nafisyah H, Chalisya A,
M.Dafi Al-jailani, Apika Marwah Pulungan, Raffif Al-Gibran Pulungan,
Allsyah Zahira Sarumpaet yang tidak henti-hentinya memberikan semangat
selama saya mengikuti pendidikan. Semoga Allah SWT selalu melindungi
mereka.
Akhir kata sebagai manusia biasa tentunya tidak luput dari kesalahan dan
kekhilafan, pada kesempatan ini penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya.
Sudikiranya tesis ini bermanfaat bagi kita semua. Semoga Allah SWT senantiasa
melimpahkan Rahmat dan Hidayah Nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal
Alamin.
Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Medan, Agustus 2018
Penulis,

viii
10
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN TESIS .................................................................. i
LEMBAR PENETAPAN PANITIA UJIAN ................................................... ii
KATA PENGANTAR ......................................................................................iii
DAFTAR ISI ...................................................................................................viii
DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xii
DAFTAR TABEL ..........................................................................................xiii
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ xiv
ABSTRAK ....................................................................................................... xv
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1
1.2. Rumusan Masalah ............................................................................ 3
1.3. Hipotesis Penelitian.......................................................................... 4
1.4. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4
1.4.1 Tujuan Umum ......................................................................... 4
1.4.2 Tujuan Khusus......................................................................... 4
1.5. Manfaat Penelitian ........................................................................... 4
1.5.1. Bagi Dokter Klinis ................................................................. 4
1.5.2. Bagi Perkembangan Ilmu Pengetahuan.................................. 5
1.5.3. Bagi Masyarakat ..................................................................... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Vitamin D ......................................................................................... 6

ix11
2.1.1. Struktur Kimia Vitamin D ...................................................... 6
2.1.2. Sejarah Vitamin D .................................................................. 6
2.1.3. Epidemiologi Vitamin D ........................................................ 7
2.1.4. Manfaat Vitamin D................................................................. 9
2.1.5. Kebutuhan Vitamin D ........................................................ 10
2.1.6. Metabolisme Vitamin D ....................................................... 11
2.1.6.1. Metabolisme Vitamin D3 ........................................ 14
2.2. Vitamin D dan Inflamasi ................................................................ 15
2.3. Penyakit Paru Obstruksi Kronis ..................................................... 17
2.3.1. Definisi ................................................................................ 17
2.3.2. Anatomi dan Fisiologi Paru ................................................ 17
2.3.2.1. Anatomi Paru ......................................................... 17
2.3.2.2. Fisiologi Paru ........................................................ 19
2.3.3. Patofisiologi PPOK .............................................................. 19
2.3.4. Berdasarkan GOLD, 2017 .................................................... 21
2.3.5. Etiologi ................................................................................. 22
2.3.6. Tanda dan Gejala Klinis ....................................................... 23
2.3.7. Pemeriksaan Penunjang........................................................ 23
2.3.7.1. Pemeriksaan Spirometri .......................................... 23
2.3.7.2. Pemeriksaan Penunjang Lain .................................. 24
2.3.8. Penatatalaksanaan PPOK ..................................................... 25
2.3.9. Combined COPD Assessment .............................................. 27
2.3.10. Progonosis .......................................................................... 31

x
12
2.3.11. Kerangka Teori ................................................................... 33
BAB III METODE PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian ......................................................................... 32
3.2. Waktu dan Waktu Penelitian ....................................................... 32
3.3. Populasi dan Subjek Penelitian.................................................... 32
3.3.1. Populasi Penelitian ............................................................ 32
3.3.2. Subjek Penelitian ............................................................... 32
3.4. Kriteria Inklusi dan Ekslusi ......................................................... 33
3.4.1 Kriteria Inklusi ..................................................................... 33
3.4.2 Kriteria Eksklusi .................................................................. 33
3.5. Ethical Clearance dan Informed Consent ................................... 33
3.6. Perkiraan Besar Sampel ............................................................... 34
3.7. Definisi Operasional .................................................................... 34
3.8. Kerangka Konsep ................................................................. …. 36
3.9. Bahan dan Cara Kerja .................................................................. 37
3.9.1. Bahan Yang Diperlukan ................................................... 37
3.9.2. Cara Kerja ........................................................................ 37
3.9.3. Pemeriksaan Laboratorium ............................................... 38
3.10. Pemantauan Kualitas ................................................................. 42
3.11. Analisa Data Statistik ................................................................. 44
3.12. Alur Penelitian ........................................................................... 45
BAB IV HASIL............................................................................................... 46
4.1 Karakteristik Subjek Penelitian................................................... 46

xi
13
4.2 Analisis Bivariat antara Umur dengan VEP1, VEP!/KVP,
kadar Vitamin D & Leukosit ...................................................... 47
4.3 Analisis Bivariat antara Nilai VEP1 dengan Nilai VEP1/KVP,
Kadar Vitamin D & Leukosit. ..................................................... 48
4.4 Analisis Bivariat antara niali VEP1/KVP dengan kadar
Vitamin D & leukosit .................................................................. 49
BAB V PEMBAHASAN .............................................................................. 50
5.1 Karakteristik Penelitian.. ............................................................. 50
5.2 Analisis Bivariat antara Umur dengan VEP1, VEP1/KVP
Kadar Vitamin D & Leukosit............................................. ......... 53
5.3 Analisis Bivariat antara Nilai VEP1 dengan Nilai VEP1/KVP,
Kadar Vitamin D & Leukosit......................................... ............. 53
5.4 Analisis Bivariat antara Nilai VEP1/KVP dengan kadar
Vitamin D & Leukosit......................................................... ....... 54
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN......................................................... .. 56
6.1 Simpulan ..................................................................................... 56
6.2 Saran .......................................................................................... 56
6.2.1 Untuk Penelitian Selanjutnya............................................ 56
6.2.2 Untuk Para Klinisi ............................................................ 57
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 58
LAMPIRAN ................................................................................................... 62

xii14
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Struktur Kimia Vitamin D (Harper Biochemistry, 2013) 7
Gambar 2.2. Grafik Kebutuhan Vitamin D pada Manusia 11
Gambar 2.3 Metabolisme Vitamin D 12
Gambar 2.4 Anatomi Paru 18
Gambar 2.5 Combined COPD Assessment 28
Gambar 2.6 Kerangka Teori 31
Gambar 3.1 Kerangka Konsep 36
Gambar 3.2 Kualitas kontrol Vitamin D 42
Gambar 3.3 Kualitas kontrol Leukosit 43
Gambar 3.4 Kualitas kontrol Spirometri 43
Gambar 3.5 Alur Penelitian 45

xiii
15
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Klasifikasi PPOK Berdasarkan GOLD 22
Tabel 2.2 COPD Assessment Test 29
Tabel 2.3 Grading mMRC 30
Tabel 3.1 Deskripsi strip vitamin D (Vidas,2015) 39
Tabel 4.1 Karakteristik subjek penelitian 46
Tabel 4.2 Distribusi subjek penelitian berdasarkan GOLD 47
Tabel 4.3 Hubungan Umur, VEP1, VEP1/KVP, kadar Vitamin D &
Leukosit
47
Hubungan VEP1 dengan VEP1/KVP dengan kadar

Tabel 4.4
Vitanim D & Leukosit.
48
Hubungan VEP1/KVP dengan kadar Vitamin D &
Tabel 4.5
Leukosit.
49

xiv
16
DAFTAR SINGKATAN
APC : Antigen Presenting Cells
APL : Alkaline Phosphatase
BLVR : Bronchoscopic Lung Volume Reduction
CAMP : Cathelicidin AntiMicrobial Peptide
CAT : The COPD Assessment Test
CHF : Congestive Heart Failure
CLSI : The Clinical and Fluorescent Institute
COAD : Chronic Obstructive Airway Disease
COLD : Chronic Obstructive Lung Diseases
COPD : Didalam Chronic Obstrukctive Pulmonary Disease
CT : Computed tomography
DEFB2 : β-defensin-2
ELFA : Enzyme-linked Fruorescent Assay
FRC : Fungsional Residu Capacity
GOLD : Global Intiative for Chronic Obstructive Lung Disrase
HAMP : Hepcidin AntiMicrobial Peptide

xv
17
hCAP18 : Human cathelicidin antimicrobial peptide
IFN : Inter Feron Nukleat
IgE : Imunoglobulin E
IL : InterLeukin
IOM : Institute of Medicine
KPT : Kapasitas Totas Paru
KV : Kapasita Vital
KVP : Kapasitas Vital Paksa
LVRS : Lung Volume Reduction Surgery
MMO : Matriks Metalloproteinase
MMP-9 : Matriks Metalloproteinase-9
mMRC : Modified Medical Research Council
MCP : Monocyte Chemotactic Peptide
mRNA : Micro-Asam RiboNukleat
Mtb : Mycobacterium Tuberculosis
mVDR : Membrane Vitamin D Reseptor
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

xvi
18
NF-kB : The Nuclear Faktor-Kappa B
NHANES : National Health and Nutritional Examination Survey
nVDR : Nucleus Vitamin D Reseptor
PDPI : Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.
PL : Penyehatan Lingkungan
PMN : Polimorfonuklear
POCT : Point Of Care Testing
PPM : Pemberantasa Penyakit Menular
PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik
PTH : Parathyroid Hormone
RANK : Receptor Activator of Nuklear
RFV : Relative Fluorescence Value
ROS : Reactive Oxygen Species
RV : Residu Volume
RXR : Reseptor asam Retinoic-X
SOPT : Sindrom Obstruksi Pasca Tuberkulosis
SPSS : Statistical Package for Social Sciences

xvii
19
TACO : Tryptophan-Aspartate-Containing
TB : Tuberkulosis
TLR : Toll-Like Receptor
Th : The Helper
TNF-a : Tumor Necrosis Factor Alpha
VE : Volume ekspirasi
VEP1 : Volume Ekpirasi Paksa detik pertama
VDR : Vitamin D Reseptor
VDRE : Elemen respon terhadap vitamin D
WHO : World Health Organization

xviii
20
HUBUNGAN KADAR VITAMIN D DENGAN DERAJAT OBSTRUKSI

PENYAKIT PADA PASIEN (PPOK) STABIL
Syahni Wirdani Pulungan1 Amira Permatasari Tarigan2 Zulfikar Lubis3

1
Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara/RSUP H. Adam Malik Medan, Indonesia.
2
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan, Indonesia.
3
Divisi Onkologi, departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan, Indonesia
ABSTRAK
Latar Belakang: Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan masalah

Kesehatan global. Beberapa penelitian menemukan fakta bahwa konsumsi
multivitamin dapat meningkatkan fungsi paru. Hubungan yang erat antara
defisiensi vitamin D dengan PPOK didukung oleh data epidemiologis National
Health and Nutritional Examination Survey III (NHANES III) yang menunjukkan
serum vitamin D yang rendah pada pasien PPOK.
Metode: Penelitian ini bertujuan melihat hubungan kadar vitamin D dengan
derajat obstruksi penyakit pada pasien PPOK. Penelitian ini bersifat analitik
observasional, dengan rancangan penelitian Prospective Cross sectional.
Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik FK-USU/RSUP Haji Adam
Malik Medan bekerja sama dengan Departemen Pulmonologi dan Kedokteran
Respirasi RSUP H. Adam Malik Medan. Penelitian dihentikan apabila jumlah
sampel sudah terpenuhi atau sudah memenuhi batas waktu yang ditentukan.
Populasi pada penelitian ini adalah penderita PPOK di SMF Pulmonologi dan
Kedokteran Respirasi RSUP. H. Adam Malik Medan pada bulan September 2017
sampai dengan Mei 2018.
Hasil:Rerata usia penderita PPOK adalah 64.24 ± 6,21 tahun dengan VEP1 32,39
± 13.41 %. Nilai VEP1/KVP didapati sebesar 65.42 ± 11,69 %. Nilai kadar
vitamin D subjek penelitian adalah 25,25 ± 6,22 ng/mL, sedangkan median
jumlah leukosit adalah 5800 (4980 – 13.110/µL). Dari analisis bivariat didapatkan
nilai VEP1/KVP pasien berhubungan dengan kadar vitamin D dengan nilai p =
0.037; r = 0.282. Korelasi antara kadar vitamin D dengan nilai VEP1/KVP
menunjukkan korelasi positif lemah.
Kesimpulan: Dari penelitian ini dapat diambil kesimpulan nilai VEP1/KVP
memiliki hubungan yang signifikan dengan kadar vitamin D sebagai penanda
tingkat obstruksi saluran nafas pada pasien PPOK.
Kata Kunci: PPOK, Vitamin D, VEP1, KVP.

xix
21
RELATIONSHIP BETWEEN VITAMIN D LEVELS WITH DISEASE

OBSTRUCTION IN COPD PATIENTS
Syahni Wirdani Pulungan1 Amira Permatasari Tarigan2 Zulfikar Lubis3

1
Department of Clinical Pathology, Faculty of Medicine, University of North
Sumatra / H. Adam Malik General Hospital Medan, Indonesia.
2
Department of Pulmonology and Medicine Respiration Faculty of Medicine,
University of North Sumatra / H. Adam Malik General Hospital Medan,
Indonesia.
3
Division of Oncology, Clinical Pathology department, Faculty of Medicine,
University of North Sumatra / H. Adam Malik General Hospital Medan, Indonesia
ABSTRACT
Background: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a global Health

problem. Several studies have found the fact that consumption of multivitamins
can improve lung function. The close relationship between vitamin D deficiency
and COPD is supported by National Health and Nutritional Examination Survey
III (NHANES III) epidemiological data which show low serum vitamin D in
COPD patients.
Methods:This study aims to look at the relationship between vitamin D levels and
the degree of obstruction of disease in COPD patients. This research is
observational analytical, with a prospective cross sectional research design. The
study was conducted at the FK-USU Clinical Pathology Department / Haji Adam
Malik General Hospital Medan in collaboration with the Department of
Pulmonology and Medicine Respiration H. Adam Malik General Hospital Medan.
The study is stopped if the number of samples has been met or has met the
specified time limit. The population in this study were patients with COPD in
RSUP Pulmonology and Medicine Respiratory Hospital. H. Adam Malik Medan
from September 2017 to May 2018.
Result: The mean age of COPD patients was 64.24 ± 6.21 years with VEP1 32.39
± 13.41%. VEP1 / KVP values were found to be 65.42 ± 11.69%. The value of
vitamin D levels in the study subjects was 25.25 ± 6.22 ng / mL, while the median
number of leukocytes was 5800 (4980 - 13,110 / µL). From the bivariate analysis,
the VEP1 / KVP value of the patient was associated with vitamin D levels with p
= 0.037; r = 0.282. The correlation between vitamin D levels and VEP1 / KVP
values showed a weak positive correlation.
Conclusion
From this study it can be concluded that the value of VEP1 / KVP has a
significant relationship with vitamin D levels as a marker of the level of airway
obstruction in COPD patients.
Keywords: COPD, Vitamin D, VEP1, KVP.

1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan masalah Kesehatan
global. Data prevalensi, morbiditas, dan mortalitas berbeda tiap negara namun
secara umum terkait langsung dengan prevalensi merokok dan pada beberapa
negara dengan polusi udara akibat pembakaran kayu, gas dan partikel berbahaya.
Satu meta-analysis dari studi-studi yang dilaksanakan di 28 negara antara 1990
sampai 2004, menunjukkan bukti bahwa prevalensi PPOK adalah lebih tinggi
pada perokok dibanding pada yang bukan perokok, pada mereka yang berusia >
40 tahun dibanding mereka yang berusia < 40 tahun, dan pada pria lebih banyak
dibanding wanita. (GOLD, 2017; PDPI, 2010)
GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
memperkirakan PPOK sebagai penyebab kematian ke-6 pada tahun 1990, akan
meningkat menjadi penyebab kematian ke-3 pada tahun 2020 di seluruh dunia.
Data yang ada menunjukkan bahwa morbiditas karena PPOK meningkat dengan
usia dan lebih besar pada pria dibanding wanita. (GOLD 2017)
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan salah satu dari
kelompok penyakit tidak menular yang telah menjadi masalah kesehatan
masyarakat di Indonesia. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya usia harapan
hidup dan semakin tingginya pajanan faktor risiko. Faktor pejamu diduga sangat
berhubungan dengan kejadian PPOK dimana semakin banyaknya jumlah perokok

2
khususnya pada kelompok usia muda, serta pencemaran udara di dalam maupun
di luar ruangan terutama di tempat kerja (Matherrs CD; Loncar D, 2006, GOLD,
2017).
PPOK berdampak negatif terhadap kualitas hidup penderita terutama pada
pasien yang berumur >40 tahun yang akan menyebabkan disabilitas penderitanya.
Padahal kelompok usia ini masih dalam kelompok usia produktif namun tidak
dapat bekerja maksimal karena sesak napas yang kronik. Co-morbiditas PPOK
dengan faktor resiko usia > 40 tahun dan merokok akan menghasilkan penyakit
kardiovaskuler, karsinoma paru, infeksi paru-paru, tromboembolik disorder, asma,
hipertensi, osteoporosis, sakit sendi, depresi dan anxiety (Sonia, B. 2006, GOLD,
2017).
Tsiligianni dan van der Molen (2010) dari Universitas Medical Center
Groningen Belanda mengemukakan bahwa, bermacam vitamin (vitamin C, D, E,
A, beta karoten dan alpha) berhubungan dengan perbaikan kondisi klinis pasien
PPOK. Mereka menemukan fakta bahwa konsumsi multivitamin dapat
meningkatkan fungsi paru, mengurangi eksaserbasi dan memperbaiki gejala klinis
pasien. Dikatakan juga bahwa asupan vitamin yang tinggi dapat mencegah proses
kerusakan jaringan paru. Ini kemudian diusulkan menjadi salah satu terapi PPOK,
namun sampai saat ini belum ada bukti secara empiris untuk membuktikan
hipotesis tersebut (Tsiligianni I; Molen. 2010).
Christian Herr (2011) dari Universitas Marburg, Jerman mengungkapkan
hanya vitamin D yang memiliki efek protektif terhadap jaringan paru. Vitamin D

3
yang selama ini dikenal karena perannya terhadap homeostasis tulang ternyata
dapat memodulasi sistem imun di jaringan paru (Herr C, et al. 2011).
Hubungan yang erat antara defisiensi vitamin D dengan PPOK didukung
oleh data epidemiologis National Health and Nutritional Examination Survey III
(NHANES III) yang menunjukkan tingkat serum vitamin D yang rendah pada
pasien PPOK. Beberapa penelitian lain juga telah melaporkan adanya defisiensi
25-(OH)D3 pada pasien PPOK. Forli et al (2004) menemukan defisiensi vitamin
D (<20 ng/ml) pada lebih dari 50% pasien transplantasi paru-paru akibat PPOK.
Demikian juga dalam sebuah studi pada pasien rawat jalan PPOK di Denmark,
sekitar 68% responden memiliki osteoporosis atau osteopenia (Forli et al. 2004).
Sebuah studi lain juga menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D sangat
lazim pada PPOK dan berkorelasi dengan gen protein pengikat vitamin D.
Mekanisme yang tepat yang mendasari data ini belum sepenuhnya diketahui,
namun vitamin D tampaknya berdampak pada fungsi sel-sel peradangan, termasuk
sel dendritik, limfosit, monosit, dan sel-sel epitel (Janssens W etal. 2010).
Vitamin D tidak hanya memiliki peran pada matriks ekstraselular jaringan
tulang tetapi juga pada parenkim paru-paru. Boyan et al. (2007) menegaskan
vitamin D berfungsi sebagai regulator autokrin matriks ekstraseluler. Berdasarkan
data diatas maka dapat diambil perumusan masalah tersebut :
1.2. Perumusan Masalah
Apakah ada hubungan kadar vitamin D dengan derajat obstruksi penyakit
pada pasien PPOK

4
1.3. Hipotesis Penelitian
Ada hubungan antara Kadar Vitamin D dengan derajat obstruksi penyakit
pada pasien PPOK.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
Untuk melihat hubungan kadar vitamin D dengan derajat obstruksi penyakit
pada pasien PPOK.
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Mengetahui karakteristik penderita PPOK yang berobat di RSUP Haji
Adam Malik Medan.
2. Mendapatkan data kadar vitamin D dalam serum penderita PPOK.
3. Mendapatkan data derajat obstruksi nilai VEP1 % pasien PPOK
4. Mengetahui hubungan antara kadar vitramin D serum dengan derajat
obstruksi PPOK.
1.5. Manfaat Penelitian
1.5.1. Bagi dokter klinisi
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan pengetahuan tentang
pengaruh kadar vitamin D pada derajat obstruksi penderita PPOK sehingga dapat
dipakai pada penatalaksanaan kasus PPOK.

5
1.5.2. Bagi perkembangan ilmu pengetahuan
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi mengenai
pengaruh kadar vitamin D terhadap derajat obstruksi penderita PPOK sehingga
dapat digunakan sebagai pengetahuan terhadap patogenesa pada penyakit PPOK.
1.5.3. Bagi masyarakat
Hasil penelitian ini di harapkan dapat memberikan informasi ke
masyarakat mengenai manfaat pemeriksaan vitamin D sebagai suatu pemeriksaan
noninvasive dalam mengetahui derajat obstruksi penyakit PPOK.

6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. VITAMIN D
2.1.1. Struktur kimia vitamin D
Vitamin D adalah grup sterol, merupakan vitamin yang larut dalam lemak
prohormon, 2 bentuk utamanya adalah vitamin D2 atau ergokalsiferol dan vitamin
D3 atau kolekalsiferol. Vitamin D juga merujuk pada metabolit dan analogi lain
dari substansi ini. Perkursor vitamin D2 adalah ergosterol dalam tanaman, dimana
D2 dapat disintesis oleh radiasi ultraviolet dari ergosterol dari ragi. Vitamin D3
diproduksi di dalam kulit yang terpapar sinar matahari, terutama radiasi ultraviolet
B (ultraviolet B, panjang gelombang 280 - 315 nm dan foto isomerase
7-dehidroksikolesterol). Molekul aktif dari vitamin D,1,25(OH)2D3 merupakan
pemeran utama dalam metabolisme absorpsi kalsium ke dalam tulang, fungsi otot,
sekaligus sebagai immunomodulator yang berpengaruh terhadap sistem kekebalan
untuk melawan beberapa penyakit. Disintesis di kulit dan diserap di saluran
gastrointestinal (Harper, 2013).
2.1.2. Sejarah vitamin D
Pada tahun 1920, Mellanby dan Huldschinsky mendapatkan bahwa rakitis
dapat dicegah ataupun diobati dengan minyak ikan atau dengan sinar matahari
yang cukup. Ternyata sterol yang terdapat pada hewan atau tumbuh-tumbuhan
merupakan provitamin D yang dengan penyinaran ultraviolet akan diubah menjadi
vitamin D. Provitamin yang terutama didapatkan pada jaringan hewan adalah 7-

7
dehidrokolesterol yang akan diubah menjadi vitamin D3 (kolekalsiferol).
Provitamin yang terdapat pada ragi dan jamur adalah ergosterol yang akan diubah
menjadi vitamin D2 (ergokalsiferol). Setelah percobaan tersebut, vitamin D mulai
dikenal dan dibedakan dari vitamin A di dalam minyak ikan, yang sanggup
menghindarkan penyakit rickets (Nair, 2012).
Gambar 2.1. Struktur Kimia Vitamin D (Harper Biochemistry, 2013)
2.1.3. Epidemiologi vitamin D
Mula-mula disangka hanya terdapat satu ikatan kimia dengan aktifitas
vitamin D, tetapi ternyata kemudian terdapat beberapa ikatan organik yang
mempunyai aktifitas vitamin D ini.
Berbagai jenis vitamin D ini terdapat dari hasil penyinaran beberapa jenis
kolesterol dengan sinar ultraviolet antara lain :
1. Vitamin D1 yang terdapat pada penyinaran ergosterol dari bahan
tumbuhan. Merupakan campuran dari dua jenis vitamin, yang diberi

8
nama Vitamin D2 dan vitamin D3, sedangkan struktur molekuler
vitamin D1 sendiri sebenarnya tidak ada.
2. Vitamin D3 didapat dari bahan hewani, 7-dehidrokolesterol, suatu
minyak yang terdapat dibawah kulit. Pada manusia pun vitamin D3
terbentuk dibawah kulit dari 7-dehidrokolesterol tersebut dengan
penyinaran ultraviolet yang berasal dari sinar matahari vitamin D3
disebut juga kolekalsiferol.
3. Vitamin D2 atau ergokalsiferol. Ergokalsiferol yang dilarutkan di dalam
minyak terdapat di pasaran dengan nama viosterol.
4. Ada lagi vitamin D4 yang berasal dari minyak nabati yang mengandung
22-dehidrokolesterol, setelah disinari ultraviolet .
Terdapat lebih kurang 10 derivat sterol yang memiliki aktivitas vitamin D,
namun ergosterol dan 7α-dehidrokolesterol, merupakan provitamin D utama yang
menghasilkan secara berturut-turut D2 dan D3. (Schottker B, 2016).
Tanpa adanya vitamin D, hanya 10% sampai 15% dari kalsium dan sekitar
60% fosfor yang diserap di usus (Nair 2012). Institute of Medicine (IOM)
melaporkan risiko terjadinya rickets, fraktur, dan kelainan tulang lainnya lebih
tinggi pada orang dengan kadar calcifediol < 12 ng/mL. Kekurangan vitamin D
mempengaruhi hampir 50% dari populasi di seluruh dunia (Nair, 2012).
Diperkirakan 1 miliar orang di seluruh dunia, semua etnis dan kelompok usia,
mengalami kekurangan vitamin D (Gordon, 2004). Ini pandemi hipovitaminosis D
yang terutama dikaitkan dengan gaya hidup dan faktor lingkungan dimana

9
kurangnya paparan terhadap sinar matahari untuk mensintesis vitamin D di kulit
(Nair 2012).
Sumber utama vitamin D untuk anak-anak dan orang dewasa adalah
paparan sinar matahari alami. Dengan demikian, penyebab utama dari kekurangan
vitamin D adalah kurangnya paparan sinar matahari. Menggunakan tabir surya
dengan faktor perlindungan sinar matahari 30 mengurangi pembentukan vitamin
D di kulit lebih dari 95% (Nair 2012 & Holick 2011).
2.1.4. Manfaat vitamin D
Vitamin D merupakan faktor kesehatan penting dari lahir dan seterusnya
atau bahkan sebelum itu. Peran yang paling terkenal dari vitamin D adalah
kesehatan tulang. Kekurangan vitamin D pada bayi dan anak-anak bisa berakhir di
rakhitis gizi yang merupakan pelunakan tulang, kelemahan otot, nyeri tulang dan
kelainan bentuk gejala dan tanda-tanda pada kasus-kasus ringan. (Mehrnoush K,
2014).
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa manfaat vitamin D dapat
memperpanjang sistem muskuloskeletal secara keseluruhan. Vitamin D sangat
penting untuk kalsium, homeostasis fosfat dan untuk mineralisasi kerangka,
khususnya selama periode pertumbuhan yang cepat. Kekurangan Vitamin D
menyebabkan rakhitis (pada anak-anak) dan osteomalacia (pada orang dewasa).
Vitamin D merupakan salah satu faktor penting yang diperlukan untuk
perkembangan tulang dan pemeliharaan massa tulang serta faktor utama untuk
kalsium normal dan homeostasis fosfat (Elhoseiny SM, 2015).

10
Vitamin D juga terlibat dalam mengatur sistem kekebalan tubuh dan sel,
dimana mungkin membantu mencegah berbagai penyakit. Molekul aktif dari
vitamin D, yaitu 1,25(OH)2D3 merupakan pemeran utama dalam metabolisme
absorpsi kalsium ke dalam tulang, fungsi otot, sekaligus sebagai
immunomodulator yang berpengaruh terhadap sistem kekebalan untuk melawan
diabetes dan kanker.
2.1.5. Kebutuhan vitamin D
Kadar calcifediol merupakan penanda yang digunakan secara luas untuk
menentukan status vitamin D di dalam tubuh kita, karena calcifediol mewakili
sintesis vitamin D endogen di kulit setelah terpapar sinar ultraviolet dan juga
asupan makanan yang mengandung vitamin D (Ganji, 2012). Institute of Medicine
mengestimasi bahwa kadar calcifediol sebesar 16 ng/mL adalah sasaran yang
perlu dicapai untuk anak-anak dan dewasa. Kadar calcifediol sebesar 20 ng/mL
digunakan sebagai batasan yang dapat melindungi kesehatan tulang dari 97,5%
populasi (Ganji, 2012). Menurut pedoman Endocrine Society, status vitamin D
didefinisikan sebagai sufisiensi bila kadar calcifediol 31 sampai 60 ng/mL,
insufisiensi bila kadar calcifediol 21 sampai 30 ng/mL dan defisiensi bila kadar
calcifediol ≤ 20 ng/mL (Lee, 2013).

11
Gambar 2.2. Grafik Kebutuhan Vitamin D pada manusia

(Harper Bisochemistry, 2013)
2.1.6. Metabolisme Vitamin D
Vitamin D, selain berasal dari produk konversi sinar ultraviolet terhadap 7-
dehydrocholesterol di kulit, juga dapat diperoleh dari asupan makanan, seperti
telur, ikan, mentega, produk susu difortifikasi dan suplemen yang mengandung
vitamin D. Vitamin D kemudian dikonversi ke bentuk sirkulasi utama, 25-
hydroxyvitamin D (calcifediol) oleh hati dengan enzim 25-hydroxylase (CYP2R1)
dan kemudian diubah menjadi 1,25-dihydroxy vitamin D atau calcitriol oleh ginjal
dgn enzim 1-α-hydroxylase (CYP27B1) untuk meningkatkan efisiensi penyerapan
usus terhadap kalsium sebagai fungsi klasik (Nair, 2012).
Vitamin D diangkut ke hati dan hidroksilasi 25-hidroksi vitamin D3
25(OH)D. Diatur oleh hormon paratiroid, hidroksilasi tambahan untuk 1,25-
dihydroxy vitamin D3 berlangsung di ginjal. Metabolit beredar utama vitamin D
adalah serum 25 (OH)D, yang memiliki paruh antara 10 dan 19 hari. Ini adalah

12
indikator terbaik status vitamin D dan mencerminkan tingkat dari asupan makanan
dan sintesis di kulit. Kadar 25(OH)D dalam darah bervariasi antara 20–200
nmol/L (8 – 80 ng/ml). Individu yang mendapat sinar matahari sangat kuat dapat
mempunyai kadar 25(OH)D mencapai 250 nmol/L (100 ng/ml). Apabila < 25
nmol/L (10 ng/ml) umumnya dianggap kekurangan; tingkat <80 nmol/L (32 ng
/ml) dianggap insufficient. (Soliman A, 2013).
Gambar 2.3. Metabolisme Vitamin D (Ganong, 2010)
Pembuatan 25(OH)D di hati diatur oleh mekanisme umpan balik, yakni
peningkatan konsumsi diet dan produksi endogen vitamin D3, Kadarnya dapat
meningkat sampai 500 ng/ml. Serum 25(OH) menurun pada penyakit hati kronik
berat. Reseptor vitamin D (VDR) merupakan reseptor golongan steroid-retinoid-
thyroid hormone-vitamin D. VDR berinteraksi dengan reseptor asam retinoic-X
(RXR) ke bentuk kompleks heterodinamik (RXR-VDR) dan mengikat DNA
spesifik serta dinamakan vitamin D respon elemen (VDRE). Di usus VDR

13
mengaktivasi sintesis protein pengikat kalsium, sedangkan di tulang merangsang
produksi osteocalcin, osteopontin, dan alkali fosfatase.
1,25(OH)2D meningkatkan transpor kalsium dari ekstrasel ke intrasel dan
memobilisasi kalsium dari intrasel. Disini 1,25(OH)2D merangsang transpor
kalsium dan fosfat dari lumen usus halus ke sirkulasi. 1,25(OH)2D meningkatkan
resorpsi tulang yang sinergis dengan parathyroid hormone (PTH). PTH dan
1,25(OH)2D berinteraksi dengan reseptor osteoblas dan stroma fibroblas serta
merangsang produksi ligan RANK (Receptor Activator of Nuklear factor ƙβ
Ligand) pada permukaan sel osteoblas. Ligan RANK berinteraksi dengan
reseptornya pada osteoklas imatur merangsang prekursor osteoklas imatur ke
osteoklas matur. Ablasi vitamin D reseptor (VDR) berakibat gangguan absorpsi
kalsium usus dan hiperparatiroisdisme sekunder.
Dalam proses bioaktifasi vitamin D formasi bentuk 1,25(OH)2D dari
1,25(OH)D dalam kondisi fisiologi normal, utamanya dilakukan di ginjal, tetapi
ternyata terdapat beberapa organ lain yang dapat melakukan perubahan tersebut
terutama dalam kondisi spesifik (kehamilan, gagal ginjal kronik, sarkoidosis,
tuberkulosis, kelainan granulomatosa, dan rheumatoid arthritis). Bagaimanapun
juga produksi 1,25(OH)2 dari ekstra renal utamanya digunakan sebagai faktor
autokrin/parakrin dengan fungsi sel yang spesifik. Estrogen, prolaktin, hormon
pertumbuhan dapat mengubah produksi 1,25(OH)2D. Peningkatan kebutuhan
kalsium selama pertumbuhan, hamil, dan menyusui meningkatkan absorpsi
kalsium susu dan meningkatkan aktivitas 25(OH)D-1α-hydroxylase (Ganong,
2010).

14
2.1.6.1. Metabolisme vitamin D3
Vitamin D3 di dalam hati diubah menjadi bentuk aktif 25-hidroksi
kolekalsiferol [25(OH)D3] yang lima kali lebih aktif dari pada vitamin D3.
Bentuk ini paling banyak didapati di dalam darah dan banyaknya bergantung pada
konsumsi dan paparan tubuh terhadap cahaya matahari. Kalsitriol merupakan
bentuk paling aktif yaitu 10 kali lebih aktif dari vitamin D3 dan dibuat di ginjal.
Pada usus halus, kalsitriol meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfor dan pada
tulang akan meningkatkan mobilisasinya.
Taraf kalsium dan fosfor dalam serum mengatur sintesis kalsitriol.
Paratyiroid hormone (PTH) yang dikeluarkan bila kalsium dalam serum rendah
meransang produksi [1,25(OH)2D3] oleh ginjal. Kadar kalsium serum yang
rendah menggambarkan taraf konsumsi kalsium yang rendah. Ini akan
mempengaruhi sekresi PTH dan peningkatan sintesis kalsitriol oleh ginjal. Taraf
fosfat dari makanan mempunyai pengaruh yang sama, tetapi tidak membutuhkan
PTH.
Enzim 25 hidroksilase bekerja tanpa kontrol yang ketat, sedangkan enzim
1α,25(OH)2D3 hidroksilase dikontrol oleh beberapa mekanisme kontrol dan
umpan balik. Ginjal akan menghasilkan hormon steroid melalui enzim 1
hidroksilase (atau 1α,25(OH)2D3 hidroksilase) dihasilkan 1α,25(OH)2D3
(kalsitriol) dan bila kalsitriol sudah cukup tersedia. Maka enzim 24 hidroksilase
(atau 24R,25(OH)2D3 hidroksilase) akan meningkat di ginjal untuk membentuk
24R,25(OH)2D3. Diduga 24R,25(OH)2D3 berperan pada mineralisasi tulang.

15
Regulasi hormon 1α,25(OH)2D3 diatur oleh peningkatan PTH, kadar
kalsium rendah, kadar fosfat rendah, dan status vitamin D. Peningkatan PTH,
kadar kalsium rendah, kadar fosfat rendah dapat meningkatkan 1α,25(OH)2D3
hidroksilase. 25(OH)D3 memiliki aktivitas biologi 5x lebih kuat dari pada
vitamin D3 sedangkan 1,25(OH)2D3 memiliki aktivitas biologi 10x lebih kuat
dari pada vitamin D3.
2.2 Vitamin D dan inflamasi
Matriks metalloproteinase (MMP) merupakan jaringan kolagen yang dapat
merusak matriks ekstrseluler paru dan berperan dalam timbulnya cavitasi pada
pasien sindrom obstruksi post TB (SOPT). Pemberian 1α,25(OH)2D3
menunjukkan penurunan ekspresi MMP akibat rangsangan Mtb seperti MMP-7,
MMP-9, dan MMP-10. (Khoo, et al (2011) juga melaporkan bahwa
1α,25(OH)2D3 menunjukkan kemampuan menekan respon inflamasi dengan
menurunkan ekspresi TLR2 (Toll-Like Receptor) dan TLR4 pada monosit yang
mencegah aktivasi TLR yang berlebihan selama infeksi (Khoo et al, 2011).
Aktivasi dari NADPH oksidase (Nicotinamide Adenine Dinucleotide
Phosphate-Oxidase) juga ikut didalam proses 1α,25(OH)2D3 menginduksi
ekspresi cathelicidin. Beberapa penelitian melaporkan bahwa defisiensi vitamin D
berhubungan dengan menurunnya ekspresi CAMP (Cathelicidin Anti Microbial
Peptide) yang berhubungan dengan tingkat kerentanan terhadap infeksi (Dixon et
al, 2012).
1α,25(OH)2D3 juga menunjukkan pengaruh terhadap sistem pertahanan
tubuh melawan infeksi bakteri melalui aktivasi sistem autofagi yang

16
mendegradasi komponen sel dalam sistem lisosom. Hal penting lain adalah
didapatinya bukti bahwa peningkatan zat besi intraseluler akan meningkatkan
kemampuan mikroba untuk bertahan dan berkembang dalam makrofag. Terhadap
hal ini 1α,25(OH)2D3 justru mampu menekan ekspresi dari hepcidin
antimicrobial peptide (HAMP) yang berperan sebagai transport zat besi
intraseluler (Bacchetta et al, 2013).
1α,25(OH)2D3 juga menekan diferensiasi dan maturasi dari sel dendritik
dengan menurunkan transkripsi dari gen sel B yang mempengaruhi NF-kB (the
Nuclear Faktor-Kappa B) signaling. Saat ini telah dilaporkan bahwa
1α,25(OH)2D3 meningkatkan kemampuan monosit untuk mempresentasikan
antigen (Tung et al, 2013)
Penelitian Chandra et al (2004) menunjukkan bahwa 1α,25(OH)2D3
secara spontan dapat meningkatkan respon sistem limfosit namun 1α,25(OH)2D3
akan menekan respon limfosit terhadap antigen mikobakterial pada subjek yang
sehat.
Keseimbangan antara respon pro-inflamatori dengan anti-inflamatori
menjadi faktor yang sangat penting terhadap kerentanan terhadap infeksi bakteri.
Peranan 1α,25(OH)2D3 dalam memodulasi sistem imun terlihat jelas pada sel
Th1, dimana 1α,25(OH)2D3 meregulasi proliferasi sel T dan produksi sitokin.
1α,25(OH)2D3 menekan respon Th1 dengan menurunkan produksi sitokin
proinflamasi seperti IFNϫ, IL-6, IL-2, TNF- α dan kemokin (Khoo et al, 2012;
Selvaraj et al, 2012).

17
1α,25(OH)2D3 justru akan merangsang sel Th2 yang meningkatkan
produksi sitokin anti-inflamasi seperti IL4 dan IL-10. Beberapa penelitian klinis
melaporkan bahwa pemberian suplementasi vitamin D akan meningkatkan jumlah
sel T regulator (Pretl et al 2010; Bock et al, 2011).
2.3. Penyakit Paru Obstruktif Kronis
2.3.1. Definisi
PPOK merupakan penyakit paru yang dapat dicegah dan ditanggulangi.
Ditandai oleh hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversible, bersifat
progresif dan berhubungan dengan respons inflamasi paru terhadap partikel atau
gas yang beracun / berbahaya, disertai efek ekstra paru yang berkontribusi
terhadap derajat berat penyakit dengan gejala utama PPOK adalah sesak napas
yang memberat saat aktivitas, batuk dan produksi sputum (PDPI, 2010,GOLD
2017).
2.3.2. Anatomi dan Fisiologi Paru
2.3.2.1. Anatomi Paru
Paru-paru merupakan organ tubuh yang sebagian besar terdiri dari
gelembung-gelembung. dimana gelembung hawa ini disebut alveoli. Gelembung-
gelembung alveoli ini terdiri dari sel-sel epitel dan endotel. Jika dibentangkan luas
permukaannya mencapai ± 90 m2 yang mana pada lapisan inilah terjadi pertukaran
udara O2 masuk ke dalam darah dan C02 dikeluarkan dari darah. Banyaknya
gelembung paru ini ± 700.000.000 buah (paru-paru kiri dan kanan).

18
Paru-paru dibagi 2 (dua) :
a. Paru-paru kanan, terdiri dari 3 lobus yaitu lobus dekstra superior, lobus
media, dan lobus inferior. Tiap lobus tersusun oleh beberapa lobulus.
b. Paru-paru kiri, terdiri dari lobus superior dan lobus inferior. Tiap-tiap
lobulus terdiri dari belahan-belahan yang lebih kecil bernama segmen.
Paru-paru kiri mempunyai 10 segmen yaitu; 5 (lima) buah segment pada
lobus superior, dan 5 (lima) buah segment pada inferior. Paru-paru kanan
mempunyai 10 segmen yaitu; 5 (lima) buah segmen pada lobus superior; 2 (dua)
buah segmen pada lobus medialis, dan 3 (tiga) buah segmen pada lobus inferior.
Diantara lobulus satu dengan yang lainnya dibatasi oleh jaringan ikat yang
berisi pembuluh-pembuluh darah, pembuluh getah bening dan saraf-saraf. Di
dalam tiap-tiap lobulus terdapat sebuah bronkiolus.Di dalam lobulus, bronkiolus
ini bercabang-cabang banyak sekali, cabang-cabang ini disebut duktus alveolus.
Tiap-tiap duktus alveolus berakhir pada alveolus yang diameternya antara 0,2–0,3
mm (Tabrani, 2010)
Gambar 2.4. Anatomi Paru

19
2.3.2.2. Fisiologi Paru
Kapasitas paru-paru merupakan kesanggupan paru-paru dalam
menampung udara didalamnya. Kapasitas paru-paru dapat dibedakan sebagai
berikut
1. Kapasitas total paru (KPT) Yaitu jumlah udara yang dapat mengisi
paru-paru pada inspirasi sedalam-dalamnya. Besarnya tergantung pada
kondisi paru-paru, umur, sikap dan bentuk tubuh seseorang.
2. Kapasitas vital (KV) Yaitu: jumlah udara yang dapat dikeluarkan
setelah ekspirasi maksimal. Dalam keadaan yang normal kedua paru-
paru dapat menampung udara sebanyak ± 5 liter.
3. Volume ekspirasi (VE) Di dalam paru-paru kita saat bernafas masih
tertinggal 3 liter udara. Pada waktu kita bernapas biasa udara yang
masuk ke dalam paru-paru 2.600 cm3 (2,5 liter).
4. Jumlah pernapasan. Dalam keadaan yang normal = Orang dewasa:
16–18 x/menit, Anak-anak kira-kira : 24 x/menit, Bayi kira-kira : 30
x/menit, Dalam keadaan tertentu keadaan tersebut akan berubah,
misalnya akibat dari suatu penyakit, pernafasan bisa bertambah cepat
dan sebaliknya (Tabrani R, 2010, GOLD, 2017)
2.3.3. Patofisiologi PPOK
Hambatan aliran udara merupakan perubahan fisiologi utama pada PPOK
yang diakibatkan oleh adanya perubahan yang khas pada saluran nafas bagian
proksimal, perifer, parenkim dan vaskularisasi paru yang dikarenakan adanya
suatu inflamasi yang kronik dan perubahan struktural pada paru. Terjadinya

20
peningkatan penebalan pada saluran nafas kecil dengan peningkatan formasi
folikel limfoid dan deposisi kolagen dalam dinding luar saluran nafas
mengakibatkan restriksi pembukaan jalan nafas. Lumen saluran nafas mengecil
dan berkurang akibat penebalan mukosa yang mengandung eksudat inflamasi,
yang meningkat sesuai berat sakit (Tabrani R, 2010: Sooeroto AY, 2014)
Dalam keadaan normal radikal bebas dan antioksidan berada dalam
keadaan seimbang. Apabila terjadi gangguan keseimbangan maka akan terjadi
kerusakan di paru. Radikal bebas mempunyai peranan besar menimbulkan
kerusakan sel dan menjadi dasar dari berbagai macam penyakit paru. Pengaruh
gas polutan dapat menyebabkan stress oksidatif, dan selanjutnya akan
menyebabkan terjadinya peroksidasi lipid. Peroksidasi lipid ini akan
menimbulkan kerusakan sel dan inflamasi. Proses inflamasi akan mengaktifkan
sel makrofag alveolar dimana aktivasi sel tersebut akan menyebabkan
dilepaskannya faktor kemotaktik neutrofil seperti interleukin 8, leukotrien B4,
tumor necrosis factor (TNF), monocyte chemotactic peptide (MCP)-1 dan reactive
oxygen species (ROS) (Zitterman A, et al. 2016).
Faktor-faktor tersebut akan merangsang neutrofil melepaskan protease
yang akan merusak jaringan ikat parenkim paru sehingga timbul kerusakan
dinding alveolar dan hipersekresi mukus. Rangsangan sel epitel akan
menyebabkan dilepaskannya limfosit CD8 dan menyebabkan kerusakan seperti
proses inflamasi. Pada keadaan normal terdapat keseimbangan antara oksidan dan
antioksidan. Enzim NADPH yang ada dipermukaan makrofag dan neutrofil akan
mentransfer satu elektron ke molekul oksigen menjadi anion superoksida dengan

21
bantuan enzim superoksid dismutase. Zat hidrogen peroksida (H2O2) yang toksik
akan diubah menjadi OH dengan menerima elektron dari ion feri menjadi ion fero,
ion fero dengan halida akan diubah menjadi anion hipohalida (HOCl) (Zitermann
A et al. 2016).
Pengaruh radikal bebas yang berasal dari polusi udara dapat menginduksi
batuk kronis sehingga percabangan bronkus lebih mudah terinfeksi. Penurunan
fungsi paru terjadi sekunder setelah perubahan struktur saluran napas. Kerusakan
struktur berupa destruksi alveoli akan menuju ke arah emfisema karena produksi
radikal bebas yang berlebihan oleh leukosit dan polusi dan asap rokok (GOLD,
2017).
Akibat dari kerusakan akan terjadi obstruksi bronkus kecil (bronkiolus
terminalis), yang mengalami penutupan atau obstruksi awal fase ekspirasi. Udara
yang mudah masuk ke alveoli pada saat inspirasi, pada saat ekspirasi banyak
terjebak dalam alveolus dan terjadilah penumpukan udara (air trapping). Hal
inilah yang menyebabkan adanya keluhan sesak napas dengan segala akibatnya.
Adanya obstruksi pada awal ekspirasi akan menimbulkan kesulitan ekspirasi dan
menimbulkan pemanjangan fase ekspirasi. Fungsi-fungsi paru: ventilasi, distribusi
gas, difusi gas, maupun perfusi darah akan mengalami gangguan (PDPI, 2010)
2.3.4. Berdasarkan Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD 2017)
PPOK dibagi berdasarkan hasil pemeriksaan spirometri setelah
pemberian bronkodilator, yang kemudian dibagi menjadi GOLD 1, 2, 3, dan 4.
Pengukuran spirometri harus memenuhi kapasitas udara yang dikeluarkan secara

22
paksa dari titik inspirasi maksimal kapasitas vital paksa (KVP), kapasitas udara
yang dikeluarkan pada detik pertama atau volume ekspirasi paksa detik pertama
(VEP1), dan rasio kedua pengukuran tersebut (VEP1/KVP). Selengkapnya dapat
dilihat pada tabel berikut (Vestbo, etal. 2014).
Tabel 2.1 Klasifikasi PPOK berdasarkan GOLD
Pada Pasien dengan VEP1 / KVP < 0,7
GOLD 1 Ringan VEP1 ≥ 80% prediksi

GOLD 2 Sedang 50% ≤ VEP1 < 80% prediksi
GOLD 3 Berat 30% ≤ VEP1 < 50% prediksi
GOLD 4 Sangat Berat VEP1 < 30% prediksi
2.3.5. Etiologi
Etiologi penyakit ini belum diketahui secara pasti. Penyakit ini dikaitkan
dengan faktor-faktor risiko yang terdapat pada penderita antara lain:
- Merokok sigaret yang berlangsung lama. Rokok dapat menimbulkan
kelumpuhan bulu getar selaput lendir bronkus sehingga drainase lendir
terganggu. Kumpulan lendir tersebut merupakan media yang baik untuk
pertumbuhan bakteri
- Polusi udara
- Infeksi paru berulang
- Infeksi TB. Pada sebagian penderita, secara klinik timbul gejala sesak
terutama pada aktivitas, radiologik menunjukkan gambaran bekas TB
(fibrotik klasifikasi) yang minimal, dan uji faal paru menunjukkan
gambaran obstruksi jalan napas yang tidak reversibel. Kelompok

23
penderita tersebut dimasukkan dalam kategori penyakit Sindrom
Obstruksi Pascatuberkulosis (SOPT).
- Umur
- Jenis kelamin
- Ras
- Defisiensi alfa-1 antitripsin
- Defisiensi anti oksidan
2.3.6. Tanda dan Gejala klinis
Tanda dan gejala akan mengarah pada dua tipe pokok yaitu gambaran
klinik dominant kearah bronkitis kronis (blue bloater) atau gambaran klinik
kearah emfisema (pink puffers). Secara umum pasien datang dengan keluhan
sebagai berikut : badan lemah, sesak napas saat aktivitas, batuk berdahak, dan
napas berbunyi (mengi).
Pada pemeriksaan fisik akan sering dijumpai ekspirasi yang memanjang,
bentuk dada tong (Barrel Chest), penggunaan otot bantu pernapasan, suara napas
melemah, pernapasan paradoksal, edema kaki, asites dan jari tabuh (Fauci, et al.
2008, GOLD, 2017)
2.3.7. Pemeriksaan Penunjang
2.3.7.1. Pemeriksaan Spirometri
Pasien yang dicurigai PPOK harus ditegakkan diagnosisnya
menggunakan spirometri. Spirometri direkomendasikan untuk semua perokok 45
tahun atau lebih tua, terutama mereka yang dengan sesak napas, batuk, mengi,

24
atau dahak persisten.(PDPI 2010, GOLD 2017). Meskipun spirometri merupakan
gold standard dengan prosedur sederhana yang dapat dilakukan di tempat, tetapi
itu kurang dimanfaatkan oleh praktisi kesehatan.
Kunci pada pemeriksaan spirometri ialah rasio VEP1 (Volume Eskpirasi
Paksa detik pertama) dan KVP (Kapasitas Vital Paksa). VEP1 adalah volume
udara yang pasien dapat keluarkan secara paksa dalam satu detik pertama setelah
inspirasi penuh. VEP1 pada pasien dapat diprediksi dari usia, jenis kelamin dan
tinggi badan. KVP adalah volume maksimum total udara yang pasien dapat
hembuskan secara paksa setelah inspirasi penuh (Vestbo,et al.2014, GOLD, 2017)
2.3.7.2. Pemeriksaan penunjang lain
Radiografi dada harus dilakukan untuk mencari bukti nodul paru, massa,
atau perubahan fibrosis. Radiografi berulang atau tahunan dan pemeriksaan
computed tomography (CT) untuk memonitor kanker paru-paru. Pemeriksaan
darah lengkap harus dilakukan untuk menyingkirkan anemia atau polisitemia.
Perlu untuk melakukan elektro kardiografi dan ekokardiografi pada pasien dengan
tanda-tanda corpulmonale untuk mengevaluasi tekanan sirkulasi paru. Pulse
oksimetri saat istirahat, dengan pengerahan tenaga, dan selama tidur harus
dilakukan untuk mengevaluasi hipoksemia dan kebutuhan oksigen tambahan.
Kultur sputum juga penting dilakukan untuk mengetahui jika ada patogen
penyebab infeksi.

25
2.3.8. Penatalaksanaan PPOK
Penatalaksanaan PPOK dibedakan atas penatalaksanaan pada keadaan
stabil dan penatalaksanaan pada saat eksaserbasi akut. Penatalaksanaan dilakukan
dengan dua cara yaitu terapi non-farmakologis dan terapi farmakologis. Tujuan
terapi tersebut adalah mengurangi gejala, mencegah progresivitas penyakit,
mencegah dan mengatasi ekserbasasi dan komplikasi, menaikkan keadaan fisik
dan psikologis pasien, meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi angka
kematian (Soeroto AY, 2014, GOLD, 2017).
Terapi non-farmakologis dapat dilakukan dengan cara menghentikan
kebiasaan merokok, meningkatkan toleransi paru dengan olahraga dan latihan
pernapasan serta memperbaiki nutrisi. Edukasi merupakan hal penting dalam
pengelolaan jangkan panjang pada PPOK stabil. Edukasi pada PPOK berbeda
dengan edukasi pada asma. Karena PPOK adalah penyakit kronik yang bersifat
irreversible dan progresif, inti dari edukasi adalah menyesuaikan keterbatasan
aktivitas dan mencegah kecepatan perburukan penyakit.
Pada terapi farmakologis, obat-obatan yang paling sering digunakan dan
merupakan pilihan utama adalah bronkodilator .Penggunaan obat lain seperti
kortikosteroid, antibiotik dan antiinflamasi diberikan pada beberapa kondisi
tertentu. Bronkodilator diberikan secara tunggal atau kombinasi dari ketiga jenis
bronkodilator dan disesuaikan dengan klasifikasi derajat berat penyakit.
Pemilihan bentuk obat diutamakan inhalasi, nebuliser tidak dianjurkan
pada penggunaan jangka panjang. Pada derajat berat diutamakan pemberian obat

26
lepas lambat (slow release) atau obat berefek panjang (long acting) (Tabrani
2010, GOLD 2017)
Macam-macam bronkodilator :
a. Golongan antikolinergik. Digunakan pada derajat ringan sampai berat,
disamping sebagai bronkodilator juga mengurangi sekresi lendir.
b. Golongan β-2 agonis. Bentuk inhaler digunakan untuk mengatasi sesak
nafas dimana peningkatan jumlah penggunaan dapat sebagai monitor
timbulnya eksaserbasi. Sebagai obat pemeliharaan sebaiknya digunakan
bentuk tablet yang berefek panjang. Bentuk nebuliser dapat digunakan
untuk mengatasi eksaserbasi akut dan tidak dianjurkan untuk
penggunaan jangka panjang. Bentuk injeksi subkutan atau drip untuk
mengatasi eksaserbasi berat.
c. Kombinasi antikolinergik dan β–2 agonis. Kombinasi kedua
golongan obat ini akan memperkuat efek bronkodilatasi, karena
keduanya mempunyai tempat kerja yang berbeda. Disamping itu
penggunaan obat kombinasi lebih sederhana dan mempermudah
penderita.
d. Golongan xantin. Dalam bentuk lepas lambat sebagai pengobatan
pemeliharaan jangka panjang, terutama pada derajat sedang dan berat.
Penggunaan jangka panjang diperlukan pemeriksaan kadar aminofilin
darah.

27
Pada keadaan kerusakan irreversibel yang sangat parah dapat dilakukan
reduksi volume paru secara pembedahan (LVRS/ Lung Volume Reduction
Surgery) atau endoskopi (transbronkial) (BLVR/ Bronchoscopic Lung Volume
Reduction) (PDPI, 2010)
2.3.9. Combined COPD Assessment
Combined COPD Assessment melakukan penilaian efek PPOK terhadap
masing-masing penderitanya berdasarkan assessment terhadap gejala yang
dialami, klasifikasi spirometri berdasarkan GOLD (The Global Initiative for
Chronic Obstructive Pulmonary Disease) dan kejadian eksaserbasi. (Vestbo J, et
al. 2014, GOLD 2017).
Klasifikasi pasien berdasarkan Combined COPD Assessment adalah :
1. Kelompok A-Rendah Risiko, Sedikit Gejala Pasien dengan klasifikasi
GOLD 1 atau 2, mengalami eksaserbasi paling banyak 1 kali dalam
setahun dan tidak pernah mengalami perawatan rumah sakit akibat
eksaserbasi, serta hasil penilaian CAT score <10 atau mMRC grade 0-1.
2. Kelompok B-Rendah Risiko, Banyak Gejala Pasien dengan klasifikasi
GOLD 1 atau 2, mengalami eksaserbasi paling banyak 1 kali dalam
setahun dan tidak pernah mengalami perawatan rumah sakit akibat
eksaserbasi, serta hasil penilaian CAT score ≥10 atau mMRC grade ≥ 2.
3. Kelompok C-Tinggi Risiko, Sedikit Gejala Pasien dengan klasifikasi
GOLD 3 atau 4, dan/atau mengalami eksaserbasi sebanyak ≥ 2 kali per
tahun atau ≥ 1 kali mengalami perawatan rumah sakit akibat
eksaserbasi, serta hasil penilaian CAT score<10 atau mMRC grade 0-1.

28
4. Kelompok D-Tinggi Risiko, Banyak Gejala Pasien dengan klasifikasi
GOLD 3 atau 4, dan/atau mengalami eksaserbasi sebanyak ≥ 2 kali per
tahun atau ≥ 1 kali mengalami perawatan rumah sakit akibat
eksaserbasi, serta hasil penilaian CAT score ≥ 10 atau mMRC grade ≥
2. (GOLD 2017)
Gambar 2.5. Combined COPD Assesment
COPD Asssessment Test (CAT) dikembangkan untuk mengukur dampak
PPOK terhadap kesehatan pasien dan meningkatkan pemahaman antara dokter
dan pasien terhadap dampak penyakit untuk mengoptimalkan pengelolaan pasien
dan mengurangi beban penyakit. CAT merupakan kuesioner yang sudah
tervalidasi dan terstandarisasi yang digunakan untuk menilai status kesehatan
pasien PPOK. CAT terdiri dari 8 item pertanyaan yang mudah dimengerti dan
dijawab oleh pasien. CAT memiliki skor dari 0-40.

29
Dengan 8 item pertanyaan, CAT sudah dapat menunjukkan efek yang jelas
terhadap status kesehatan dan kehidupan sehari-hari pasien.CAT bukan
merupakan alat diagnostik seperti spirometri. Namun CAT dapat digunakan
bersama-sama dengan spirometri dalam penilaian klinis pasien PPOK untuk
mengetahui apakah penatalaksanaan sudah optimal.CAT juga dapat membantu
dalam memonitor efek terapi.
Para ahli yang terlibat dalam pengembangan CAT menyarankan pasien
PPOK untuk melengkapi kuesioner CAT ketika menunggu untuk pemeriksaan
atau saat di rumah sebelum berangkat konsultasi karena CAT hanya
membutuhkan beberapa menit untuk diisi Kuesioner CAT yang sudah dilengkapi
dapat membantu dalam menyusun langkah penatalaksanaan pasien. CAT
Development Steering Group and GOLD menyarankan agar pasien mengisi
kuesioner CAT setiap 2-3 bulan untuk menilai perubahan.
Tabel 2.2. COPD Asessment Test

30
Tabel 2.3. Grading mMRC
2.3.10. Prognosis
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit paru kronik
yang progresif, artinya penyakit ini berlangsung seumur hidup dan semakin
memburuk secara lambat dari tahun ke tahun. Dalam perjalanan penyakit ini
terdapat fase-fase eksaserbasi akut. Berbagai faktor berperan pada perjalanan
penyakit ini, antara lain faktor resiko yaitu faktor yang menimbulkan atau
memperburuk penyakit seperti kebiasaan merokok, polusi udara, polusi
lingkungan, infeksi, genetik dan perubahan cuaca. Derajat obtruksi saluran nafas
yang terjadi, dan ketepatan identifikasi komponen penyebab memungkinkan
adanya reversibilitas (PDPI 2010, GOLD 2017).
Tahap perjalanan penyakit dan penyakit saluran nafas lain diluar paru
seperti sinusitis dan faringitis kronik juga mempengaruhi prognosis penyakit ini.
Pada akhirnya faktor-faktor tersebut membuat perburukan makin lebih cepat
terjadi sehingga usaha mengatasi penyakit penyerta lain menjadi hal yang penting
untuk memperbaiki prognosis pasien (Tabrani, 2010).

31
2.3.11. Kerangka Teori
Inhalasi Bahan Berbahaya, Oksidan/ anti oksidan,

Infeksi, Genetik, Merokok
Vitani D dalam Vitamin D dalam

Mekanise Inflamasi Mekanisme
perlindungan perbaikan
Kerusakan Jaringan Paru
PPOK

32
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Penelitian ini bersifat analitik observasional, dengan rancangan penelitian
potong lintang ( Prospective Cross sectional ) .
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik FK-USU/RSUP Haji
Adam Malik Medan bekerja sama dengan Departemen Pulmonologi dan
Kedokteran Respirasi RSUP H. Adam Malik Medan.Penelitian ini dimulai pada
bulan September 2017 sampai dengan Mei 2018. Penelitian akan dihentikan
apabila jumlah sampel sudah terpenuhi atau sudah memenuhi batas waktu yang
ditentukan.
3.3. Populasi dan Subjek Penelitian
3.3.1. Populasi Penelitian:
1. Populasi target : Penderita PPOK
2. Populasi terjangkau : Penderita PPOK yang berobat ke SMF
Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi RSUP. H. Adam Malik Medan
pada bulan September 2017 sampai dengan Mei 2018.
3.3.2. Subjek Penelitian :
Penderita PPOK yang berobat ke SMF Pulmonologi dan Kedokteran
Respirasi RSUP. H. Adam Malik Medan bulan September 2017 sampai dengan

33
Mei 2018 yang memenuhi kriteria inklusi. Dengan jumlah totol pasien 55 orang,
Pasien yang berobat 5 – 10 orang / hari dengan diagnosa PPOK dan komorbid.
3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
3.4.1. Kriteria Inklusi
1. Penderita PPOK yang berobat ke SMF Pulmonologi dan Kedokteran
Respirasi RSUP. H. Adam Malik Medan.
2. Berusia > 40 tahun.
3. Bersedia ikut dalam penelitian.
3.4.2. Kriteria Eksklusi
1. Jumlah leukosit < 4000 μ/L atau > 11.000𝜇/L
2. Pasien pengguna obat-obatan yang mempengaruhi kadar 25(OH)
vitamin D total.
3. Pasien yang sudah mendapat suplemen Vitamin D.
4. Pasien sedang dalam kondisi eksaserbasi akut.
5. Pasien yang mempengaruh faal paru
- Kardiomegali
- Ca. Paru
- Asma Brochial
3.5. Ethical Clearance dan Informed Consent
Ethical Clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.Informed Consent diminta
secara tertulis dari subjek penelitian atau diwakili oleh keluarganya yang ikut

34
bersedia dalam penelitian setelah mendapat penjelasan mengenai maksud dan
tujuan penelitian.
3.6. Perkiraan Besar Sampel
Digunakan rumus besar sampel untuk uji korelasi . Besar sampel
ditentukan dengan rumus:
dimana :
Z ( 0.5 / 2 ) = deviat baku alpa. utk  = 0,05 maka nilai baku normalnya 1,96
Z(0.5-β)= deviat baku beta. utk  = 0,10 maka nilai baku normalnya 1,282
r = koef. korelasi = 0.83
Menurut rumus di atas maka diperlukan sampel minimal sebanyak 54,7
(55 orang).
3.7. Definisi Operasional
a. Penderita PPOK adalah penderita PPOK yang datang berobat ke SMF
Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi RSUP Haji Adam Malik Medan
dengan gejala klinis yang sesuai. Telah dilakukan pemeriksaan spirometri
dan ditegakkan sebagai PPOK.
b. Vitamin D adalah vitamin yang larut dalam lemak prohormon, 2
bentuk utamanya adalah vitamin D2 atau ergokalsiferol dan vitamin D3

35
atau kolekalsiferol. Dalam penelitian ini yang diperiksa adalah kadar
vitamin D total yang terdapat dalam serum menggunakan alat Mini Vidas.
c. VEP1 (volume ekspirasi paksa detik pertama) adalah jumlah udara
dalam liter yang dapat diekspirasi maksimal secara paksa pada detik
pertama setelah inspirasi maksimal. VEP1 dapat diukur setelah pasien
melakukan perasat KVP (kapasitas vital paksa).
d. VEP1/KVP (Volume ekspirasi detik pertama / Kapasitas vital paksa).
Perbandingan niali VEP1 dan KVP yaitu: perbandingan udara yang dapat
ditarik dan dihembuskan dalam satu kali bernafas penuh dalam satu detik.
Rasio kurang dari 75% menunjukkan obstruksi saluran napas.
e. ELFA ( Enzyme-Linked fluorescent Assay) adalah modifikasi
pemeriksaan serologi konvensional dari enzym-Linked Imminosorbent
Assay (ELISA). Yaitu mendeteksi keberadaan antibodi menggunakan
enzim yang terkonjugasi, konjugat peroksidase-antibodi. Subtrat yang
digunakan adalah asam p-hydroxyphenylacetin, produk fluorescent yang
stabil dan tidak dapat dipengaruhi oleh cahaya.

36
3.8. Kerangka Konsep
MEROKOK
OKSIDAN INFEKSI KRONIK
INHALASI
BAHAN PPOK GENETIK
BERBAHAYA Penyakit Paru
Obstruktif
Kronik
VITAMIN D

37
3.9. Bahan dan Cara Kerja
3.9.1. Bahan yang diperlukan
Bahan pemeriksaan laboratorium berupa darah tanpa antikoagulan untuk
pemeriksaan kadar serum Vitamin D.
3.9.2. Cara kerja
a. Subjek penelitian yaitu penderita PPOK dilakukan anamnesis dan
pemeriksaan klinis.
b. Setelah memenuhi kriteria diagnosis, kemudian ditentukan memenuhi
kriteria inklusi dan tidak kriteria eksklusi.
c. Penderita yang memenuhi kriteria inklusi dilakukan informed consent
dan mengisi surat persetujuan mengikuti penelitian.
d. Dilakukan pengambilan sampel darah.
e. Pengambilan dan Pengolahan Bahan
1. Bahan darah subjek diambil melalui vena punksi dari vena
mediana cubiti. Tempat vena punksi terlebih dahulu dibersihkan
dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering. Darah diambil dengan
menggunakan venoject sebanyak 10 ml dan dibagi dua pada tabung
vacutainer gel clot activator (3 ml). Masing-masing berisi 5 ml.
Darah pada tabung vacutainer gel clot activator dibiarkan
membeku selama 20 menit pada suhu ruangan, dilakukan
sentrifugasi dengan kecepatan 3000 rpm selama 20 menit, serum
dipisahkan dan dimasukkan ke dalam tabung plastik (aliquot) 1 ml
untuk bahan pemeriksaan kadar vitamin D serum.

38
2. Untuk pemeriksaan vitamin D, serum disimpan dalam freezer -
20°C sampai waktu pemeriksaan yang telah ditentukan (maksimum
6 bulan). (Hansson, 2005).
2.9.3. Pemeriksaan Laboratorium
a. Pemeriksaan kadar 25(OH) Vitamin D
Pemeriksaan kadar 25(OH) vitamin D Total dilakukan dengan
menggunakan alat MINI VIDAS BRAHMS. Prinsip pemeriksaan 25(OH)
vitamin D Total dengan metode Enzyme-Linked Fluourescent Assay
(ELFA) sesuai rekomendasi The Clinical and Laboratory Standards
Institute (CLSI).
Solid Phase Respectacle (SPR®) berfungsi sebagai fase padat serta
perangkat pipetting untuk pengujian tersebut. Reagen untuk pengujian
telah tersedia siap digunakan dan telah terbagi di setiap strip reagen yang
tersegel. Semua langkah-langkah uji yang dilakukan secara otomatis oleh
instrumen. Media reaksi dengan siklus masuk dan keluar dari SPR
beberapa kali.

39
Tabel 3.1. Deskripsi strip vitamin D (Vidas, 2015)
Wells Reagents
1 Sample Well.
2 Conjugate: TRIS, NaCl + anti-vitamin D antibody conjugated with
alkaline
phosphatase + stabilizer of human origin* + preservative (300
μL).
3 Pre-treatment solution: TRIS, NaCl + dissociation agent +
surfactant + methanol**
(600 μL).
4,5,6 Empty well
7,8,9 Wash buffer: TRIS, NaCl + preservative + surfactant (600 μL).
10 Reading cuvette with substrate: 4-Methyl-umbelliferyl phosphate

(0.6 mmol/l) +
diethanolamine*** (DEA) (0.62 mol/L or 6.6%, pH 9.2) + 1 g/L
sodium azide (300)
Sampel dicampur dengan reagen preparasi untuk memisahkan
vitamin D dari protein pengikat. Sampel preparasi kemudian dikumpulkan
dan dipindahkan ke dalam sumur yang berisi alkaline phosphatase (ALP) -
labeled anti-vitamin D antibody (konjugat). Vitamin D antigen berada
dalam sampel dan vitamin D antigen melapisi bagian interior SPR dan
bersaing untuk berikatan dengan anti-vitamin D antibodi-ALP konjugat.
Selama langkah deteksi akhir, substrat (4-Methylumbelliferyl
fosfat) dengan siklus masuk dan keluar dari SPR. Enzim konjugat

40
mengkatalisis proses hidrolisis substrat ini menjadi produk fluoresensi (4-
Methylumbelliferone), fluoresensi akan diukur pada gelombang 450 nm.
Intensitas fluoresensi adalah berbanding terbalik dengan konsentrasi
vitamin D antigen yang terdapat dalam sampel.
Pada akhir tes ini, hasil secara otomatis dihitung oleh instrumen
dengan kurva kalibrasi yang disimpan dalam memori, dan kemudian
dicetak.
b. Jenis Sampel dan Stabilitas Sampel
Jenis sampel yang digunakan adalah serum atau plasma (Lithium
Heparin). Serum atau plasma dapat disimpan pada tabung biasa pada suhu
18-25 ºC dan stabil hingga 8 jam sebelum pemeriksaan. Dan dapat juga
disimpan juga pada tabung aliquot dengan suhu 2-8 ºC stabil untuk lima
hari, dan pada suhu -25 ±6 ºC sampel satabil untu 3 bulan seblum
dilakukan pemeriksaan.
c. Cara Kerja alat.
1. Keluarkan reagen yang hanya diperlukan dari kulkas. Reagen
dapat digunakan segera.
2. Gunakan satu "VITD" strip dan satu "VITD" SPR® dari kit untuk
setiap sampel, kontrol atau kalibrator yang akan diuji. Pastikan
kantong penyimpanan telah disegel kembali setelah SPRs yang
diperlukan telah diambil.

41
3. Tes diidentifikasi dengan kode "VITD" pada instrumen. Kalibrator
diidentifikasi dengankode "S1", dan diuji dalam rangkap dua. Jika
yang di test adalah kontrol adala, diidentifikasi dengan kode "C1".
4. Jika perlu, jernihkan sampel dengan sentrifugasi.
5. Campur kalibrator, kontrol dan sampel menggunakan pusaran
mixer (untuk memisahkan serum atau plasma dari bekuan sel).
6. Sebelum pipetting pastikan bahwa sampel, kalibrator, kontrol dan
pengencer bebas gelembung.
7. Untuk tes ini, kalibrator itu, kontrol, dan bagian uji sampel adalah
100 mL.
8. Masukkan "VITD" SPRs dan "VITD" strip ke dalam instrumen.
Periksa untuk memastikan label warna dengan kode assay pada
SPRs dan Strips Reagen sama.
9. Lakukan uji sebagaimana diarahkan dalam Buku Manual. Semua
langkah-langkah uji yang dilakukan secara otomatis oleh
instrumen.
10. Tutup kembali botol dan kembalikan ke penyimpanan suhu 2-8 ° C
setelah pipetting.
11. Tes uji akan selesai dalam waktu kurang lebih 40 menit. Setelah
uji selesai, keluarkan SPRs dan strip dari instrumen.
d. Dilakukan analisa data.

42
3.10. Pemantapan Kualitas
a. Pemantapan kualitas pemeriksaan Vitamin D
Kalibrasi dan Kontrol 25 (OH) vitamin D, menggunakan kalibrator dan
kontrol yang disediakan dalam kit, kalibrasi dan kontrol harus dilakukan
setiap reagen baru dibuka dengan memasukka nomor LOT baru. Setelah
data LOT telah dimasukkan, kalibrasi kemudian harus dilakukan setiap 28
hari.
Kalibrator, diidentifikasi dengan S1. Nilai kalibrasi harus berada dalam set
RFV (Relative Fluorescence Value). Jika nilai kalibrasi tidak sesuai,
kalibrasi ulang S1. Nilai kontrol harus berada dalam rentang nila kontrol
yang tertera dalam LOT.
Gambar 3.2. kualiti kontrol vitamin D

43
Pemantapan kualitas pemeriksaan Leukosit
Gambar 3.3 kualiti kontrol leukosit
b. Pementaoan kualitas pemeriksaan Spirometri
Gambar 3.4 kualiti kontol Spriometri

44
3.11. Analisa Data Statistik
Analisa data dilakukan menggunakan software SPSS (Statistical Package
for Social Sciences, Chicago, IL, USA) untuk Windows. Gambaran
karakteristik pada subjek penelitian disajikan dalam bentuk tabulasi dan
dideskripsikan. Hubungan karakteristik klinis dengan status vitamin
dipakai uji Spaearman. Korelasi kadar 25 (OH) Vitamin D dengan derajat
penyakit PPOK diuji dengan test Pearson. Semua uji statistik dengan nilai
p < 0,05 dianggap bermakna.

45
3.12. Alur Penelitian
Penderita PPOK
Kriteria Inklusi
Pemeriksaan Spirometri dan Combined

COPD Assessment
Klasifikasi A-D
Kadar Vitamin D
Analisa Data

46
BAB IV
HASIL
4.1. Karakteristik Subjek Penelitian
Penelitian ini melibatkan 55 orang pasien yang telah didiagnosa sebagai
penderita PPOK. Subjek penelitian diambil dari poli klinik penyakit Paru RSUP
Haji Adam Malik Medan. Subjek penelitian merupakan pasien yang berobat sejak
September 2017 sampai Mei 2018. Adapun karakteristik subjek penelitian
digambarkan dalam tabel berikut :
Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian
Variabel Mean ± SD Satuan
Umur 64.24 ± 6.21 Tahun
VEP1 32.39 ± 13.41 %
VEP1/KVP 65.42 ± 11.69 %
Vitamin D 25.25 ± 6.22 ng/mL
Leukosit 5800 (4980-13.110) /µL
Pada tabel 4.1. Terlihat bahwa usia penderita PPOK mean ± SD adalah 64.24 ±
6,21 tahun dengan VEP1 mean ± SD adalah 32,39 ± 13.41 % dengan nilai min-
maks adalah 12.70 – 77.30 %. Nilai VEP1/KVP didapati sebesar mean ± SD
65.42 ± 11,69 %. Nilai kadar vitamin D mean ± SD subjek penelitian adalah 25,25
± 6,22 ng/mL, sedangkan median jumlah leukosit adalah 5800 (4980 –
13.110/µL).

47
Tabel 4.2. Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan GOLD
Variabel Keterangan Frekuensi %
GOLD 1 VEP1 ≥ 80% - -
GOLD 2 50% ≤ VEP1 < 80% 6 10.91 %
GOLD 3 30% ≤ VEP1 < 50% 23 41.82 %
GOLD 4 VEP1 < 30% 26 41.82 %
Pada Tabel 4.2. tampak distribusi subjek penelitian berdasarkan klasifikasi
GOLD berdasarkan nilai VEP1 yang terbanyak adalah subjek GOLD 4 dengan
jumlah 47.27 %.
4.2. Analisis Bivariat antara umur dengan VEP1, VEP1/KVP, kadar vitamin
D, dan Leukosit
Menggunakan analisis bivariat dicari hubungan antara umur dengan VEP1,
VEP1/KVP, kadar vitamin D, dan Leukosit. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada
tabel di bawah ini.
Tabel 4.3. Hubungan umur dengan VEP1, VEP1/KVP,

kadar vitamin D, dan Leukosit
VEP1 VEP1/KVP Vitamin D Leukosit
Umur p = 0.731 p = 0.151 p = 0.516 p = 0.597

r = 0.047 r = - 0.196 r = 0.089 r = - 0.073

48
Pada tabel 4.3 terlihat bahwa umur pasien tidak berhubungan dengan nilai
VEP1, VEP1/KVP, kadar vitamin D maupun jumlah leukosit. dengan nilai VEP1 –
umur p = 0.731 r = 0.047, VEP1/KVP – umur p = 0.151 r = - 0.196, Vitamin D –
umur p = 0.516 r = 0.089, Leukosit – umur p = 0.597 r = - 0.073.
4.3. Analisis Bivariat antara nilai VEP1 dengan nilai VEP1/KVP, kadar
vitamin D dan leukosit.
Menggunakan analisis bivariat dicari hubungan antara VEP1 dengan
VEP1/KVP, kadar vitamin D, dan leukosit. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada
tabel di bawah ini.
Tabel 4.4. Hubungan VEP1 dengan VEP1/KVP,

kadar vitamin D, dan Leukosit
VEP1/KVP Vitamin D Leukosit

VEP1 p = 0.80 p = 0.588 p = 0.644
r = 0.238 r = - 0.075 r = 0.064
Dari tabel 4.4. terlihat bahwa nilai VEP1 pasien tidak berhubungan dengan nilai
VEP1/KVP, kadar vitamin D maupun jumlah leukosit. dengan nilai VEP1 -
VEP1/KVP p = 0.80 r = 0.238, VEP1 - Vitamin D p = 0.588 r = -0.075,
VEP1 – Leukosit p = 0.644 r = 0.064.

49
4.4. Analisis Bivariat antara nilai VEP1/KVP dengan kadar vitamin D dan
leukosit.
Menggunakan analisis bivariat dicari hubungan antara VEP1/KVP, kadar

vitamin D, dan leukosit. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada tabel di bawah ini.
Tabel 4.5. Hubungan VEP1/KVP dengan kadar vitamin D, dan

Leukosit
Vitamin D Leukosit
VEP1/KVP p = 0.037 p = 0.820

r = 0.282 r = 0.031
Pada tabel 4.5 terlihat bahwa nilai VEP1/KVP pasien berhubungan
dengan kadar vitamin D dengan nilai p = 0.037; r = 0.282. Korelasi antara kadar
vitamin D dengan nilai VEP1/KVP menunjukkan korelasi positif yang lemah
dimana peningkatan kadar vitamin D akan disertai dengan peningkatan nilai
VEP1/KVP.

50
BAB V
PEMBAHASAN
5.1. Karakteristik penelitian
Penelitian ini melibatkan 55 orang pasien laki-laki yang telah didiagnosa
sebagai penderita PPOK. Subjek penelitian diambil dari poli Penyakit Paru RSUP
Haji Adam Malik Medan. Subjek penelitian merupakan pasien yang berobat sejak
September 2017 sampai Mei 2018.
Pada tabel 4.1. terlihat bahwa usia rata-rata penderita PPOK adalah 64.24
± 6.21 tahun. Data ini tidak jauh berbeda dengan data penelitian meta analisis
bahwa prevalensi PPOK adalah lebih tinggi pada mereka yang berusia > 40 tahun
dibanding mereka yang < 40 tahun, dan pada pria lebih banyak dibanding wanita,
walaupun pada penelitian ini seluruh subjek penelitian yang diambil adalah pria.
(GOLD, 2017; PDPI, 2010). Hal ini juga disebabkan oleh meningkatnya usia
harapan hidup dan semakin tingginya pajanan faktor risiko. Faktor pejamu sendiri
diduga sangat berhubungan dengan kejadian PPOK yakni semakin banyaknya
jumlah perokok dari usia muda hingga diusia tua, setelah dianamnese riwayat
perokok ± 15 – 20 tahun dan menghabiskan ± 25 batang / hari. serta
meningkatnya pencemaran udara di dalam maupun di luar ruangan terutama di
tempat kerja (Matherrs CD; Loncar D, 2006, GOLD, 2017).
Pada tabel 4.1 juga terlihat bahwa nilai mean VEP1 adalah 33.39 ± 13.41%
dengan nilai min-maks adalah 12.70 – 77.30%. Hal ini menunjukkan menurunnya
nilai VEP1 pada subjek PPOK yang diperiksa. Pada populasi normal nilai VEP1

51
adalah 3.2 liter, kurang lebih 80% dari nilai KVP yang pada populasi normal
adalah 4 liter. VEP1 sendiri adalah jumlah udara yang dapat dihembuskan paksa
pada detik pertama pada pemeriksaan spirometri. Nilai rata-rata VEP1/KVP
didapati sebesar 65.42 ± 11.69%, Normal yaitu 75 - 80%. Pada pasien PPOK
terjadi ganggu pengeluaran udara (unable to get air out) dimana jalan nafas yang
menyempit akan mengurangi volume udara yang dapat dihembuskan pada satu
detik pertama ekspirasi. Semakin rendah rasionya menunjukkan semakin parah
obstruksinya (Zulliesikawati, 2017)
Tabel 4.1 juga menunjukkan nilai rerata kadar vitamin D subjek penelitian
adalah 25.24 ± 6.22 ng/mL. Menggambarkan bahwa pada pasien PPOK yang
diteliti dijumpai kadar vitamin D yang rendah. Menurut pedoman Endocrine
Society, status vitamin D didefinisikan sebagai sufisiensi bila kadar calcifediol 31
sampai 60 ng/mL, insufisiensi bila kadar calcifediol 21 sampai 30 ng/mL dan
defisiensi bila kadar calcifediol ≤ 20 ng/mL (Lee, 2013). Pedoman ini
menggolongkan subjek pada penelitian ini dalam kelompok insufisiensi vitamin
D.
Data ini sesuai dengan data epidemiologis dari National Health and
Nutritional Examination Survey III (NHANES III) yang menunjukkan tingkat
serum vitamin D yang rendah pada pasien PPOK. Forli et al (2004) juga
menemukan defisiensi vitamin D (<20 ng/ml) pada lebih dari 50% pasien
transplantasi paru-paru akibat PPOK. Demikian juga dalam sebuah studi pada
pasien rawat jalan PPOK di Denmark, sekitar 68% responden memiliki

52
osteoporosis atau osteopenia yang berkaitan dengan kurangnya kadar serum
vitamin D (Forli et al. 2004).
Data jumlah leukosit pasien pada tabel 4.1 menunjukkan nilai median
jumlah leukosit subjek penelitian adalah 5800 ± 3503.93 dan nilai min-maks
adalah 4.980–13.110/µL. Data leukosit ini menunjukkan bahwa sebagian besar
pasien PPOK yang diteliti masih memiliki jumlah leukosit dalam rentang normal.
Hal ini didukung teori tentang patofisiologi dari PPOK itu sendiri yang
merupakan suatu proses hambatan aliran udara diakibatkan oleh adanya
perubahan yang khas pada saluran nafas bagian proksimal, perifer, parenkim dan
vaskularisasi paru yang dikarenakan adanya suatu inflamasi yang kronik dan
perubahan struktural pada paru. Proses infeksi sendiri merupakan sekunder yang
tidak selalu terjadi pada pasien dengan PPOK. Terjadinya peningkatan penebalan
pada saluran nafas kecil dengan peningkatan formasi folikel limfoid dan deposisi
kolagen bangian dalam dinding luar saluran nafas mengakibatkan restriksi
pembukaan jalan nafas. Lumen saluran nafas mengecil dan berkurang akibat
penebalan mukosa yang mengandung eksudat inflamasi, yang meningkat sesuai
beratnya sakit (Tabrani R, 2010: Sooeroto AY, 2014)
Tabel 4.2. menunjukkan distribusi subjek penelitian berdasarkan klasifikasi
GOLD dimana didapati berdasarkan VEP1 yang terbanyak adalah subjek dengan
GOLD 4. GOLD 4 berdasarkan nilai VEP1 menunjukkan penurunan nilai VEP1
yang berat pada subjek penelitian, dimana GOLD 4 bernilai <30% nilai populasi
normal (berdasarkan tabel nilai normal menurut jenis kelamin dan umur).

53
5.2. Analisis Bivariat antara umur dengan VEP1, VEP1/KVP, kadar vitamin
D, dan Leukosit
Dengan analisis bivariat didapati bahwa umur pasien tidak berhubungan
dengan nilai VEP1, VEP1/KVP, kadar vitamin D maupun jumlah leukosit dengan
nilai secara berurutan adalah p=0.731 r =0.047 ; p= 0.151 r = - 0.196; p=0.516 r
=0.089 dan p=0.597 r = - 0.073. Hal ini dapat disebabkan usia subjek penelitian
yang hampir sama pada penelitian ini sehingga faktor usia ini tidak menunjukkan
hubungan maupun perbedaan yang signifikan dalam nilai VEP1, VEP1/KVP,kadar
vitamin D, maupun jumlah leukosit.
5.3. Analisis Bivariat antara nilai VEP1 dengan nilai VEP1/KVP, kadar
vitamin D dan leukosit.
Dengan analisis bivariat didapati bahwa nilai VEP1 pasien tidak
berhubungan dengan nilai VEP1/KVP, kadar vitamin D maupun jumlah leukosit
dengan nilai adalah VEP1 – VEP1/KVP p= 0.80 r = 0.238; VEP1-Vitamin D
p=0.588 r = - 0.075 dan VEP- Leukosit p= 0.644 r = 0.064. Saat diuji dengan
Mann Whitney Test nilai VEP1 dan VEP1/KVP justru menunjukkan perbedaan
yang bermakna dengan nilai p = 0.0001.
Nilai VEP1 yang tidak berhubungan dengan nilai VEP1/KVP kemungkinan
disebabkan karena perbedaan nilai KVP dari subjek penelitian. Nilai KVP
merupakan pengukuran terhadap perubahan kapasitas volume paru-paru pada
pernafasan yang dipaksakan sementara VEP1 diukur hanya pada detik pertama.
Pada pasien PPOK didapati kondisi ekspirasi memanjang sehingga nilai KVP

54
dapat berbeda pada pasien dengan nilai VEP1 yang tidak terlalu berbeda. .
Adanya obstruksi pada awal ekspirasi akan menimbulkan kesulitan ekspirasi dan
menimbulkan pemanjangan fase ekspirasi. Fungsi-fungsi paru yang lainnya
seperti ventilasi, distribusi gas, difusi gas, maupun perfusi darah akan mengalami
gangguan juga pada pasien dengan PPOK (PDPI, 2010)
5.4. Analisis Bivariat antara nilai VEP1/KVP dengan kadar vitamin D dan
leukosit.
Dengan analisis bivariat didapati bahwa nilai VEP1/KVP pasien
berhubungan dengan kadar vitamin D dengan nilai p=0.037; r=0.282 namun
tidak berhubungan dengan jumlah leukosit dengan nilai p=0.820. Hubungan yang
signifikan antara VEP1/KVP dengan kadar vitamin D ini sesuai dengan banyak
penelitian yang telah dilakukan sebelumnya dimana rasio VEP1/KVP merupakan
ukuran atau penanda fungsi faal paru. Pada pasien PPOK penurunan nilai
VEP1/KVP menunjukkan benar adanya suatu kondisi obstruksi dari saluran nafas.
Kondisi obstruksi ini sendiri disebabkan oleh peningkatan penebalan saluran nafas
kecil dengan peningkatan formasi folikel limfoid dan deposisi kolagen dalam
dinding luar saluran nafas mengakibatkan restriksi pembukaan jalan nafas.
(Tabrani R, 2010: Sooeroto AY, 2014)
Perubahan pada saluran nafas ini dapat disebabkan oleh banyak hal
termasuk proses inflamasi dan radikal bebas. Vitamin D sangat berperan dalam
hal ini, seperti yang telah dikemukakan sebelumnya. Molekul aktif dari vitamin
D,1,25(OH)2D3 merupakan pemeran utama dalam metabolisme absorpsi kalsium

55
ke dalam tulang, fungsi otot, sekaligus sebagai immunomodulator yang
berpengaruh terhadap sistem kekebalan untuk melawan beberapa penyakit
(Harper, 2013).
Penelitian lain juga menunjukkan bahwa pemberian 1α,25(OH)2D3
menunjukkan penurunan ekspresi MMP. Matriks metalloproteinase (MMP)
merupakan jaringan kolagen yang dapat merusak matriks ekstrseluler paru dan
berperan dalam timbulnya cavitasi pada pasien obstruksi post TB (SOPT). (Khoo,
et al (2011) juga melaporkan bahwa 1α,25(OH)2D3 menunjukkan kemampuan
menekan respon inflamasi dengan menurunkan ekspresi TLR2 (Toll-Like
Receptor) dan TLR4 pada monosit yang mencegah aktivasi TLR yang berlebihan
selama infeksi (Khoo et al, 2011).

56
BAB VI
SIMPULAN DAN SARAN
6.1. SIMPULAN
- Nilai VEP1 tidak terdapat berhubungan dengan kadar vitamin D
pasien PPOK.
- Dari hasil penelitian ini didapati hubungan yang signifikan antara
nilai VEP1/KVP sebagai penanda tingkat obstruksi saluran nafas
pada pasien PPOK dengan kadar vitamin D pasien.
- Korelasi yang ditunjukkan adalah korelasi positif yang berarti
semakin tinggi kadar vitamin D pasien maka nilai VEP1/KVP akan
semakin tinggi (tingkat obstruksi lebih rendah).
- Vitamin D berperan dalam patofisiologi PPOK.
6.2. SARAN
6.2.1. Untuk penelitian selanjutnya
- Perlu dilakukan penelitian dengan desain longitudinal study untuk
melihat perubahan temporal dari kadar vitamin D dalam progresifitas
terjadinya obstruksi saluran nafas pada pasien PPOK, Sehingga dapat
diterangkan kepada pasien apakah perlu pemberian suplemen
vitamin D atau cukup dengan sinar ultra violet saja.
- Perlu dilakukan penelitian lain dengan menggunakan jumlah subjek
yang lebih besar dan bervariasi jenis kelamin dan umur.

57
- Perlu penelitian selanjutnya dari penelitian ini setelah diterapy
apakah morbiditas dan mortalitas terjadi perubahan? Serta pada
kualitas hidup pasien apakah semakin membaik?
6.2.2. Untuk para klinisi
- Pemeriksaan kadar vitamin D penting dilakukan pada pasien PPOK.
- Dengan adanya hasil pemeriksaan kadar vitamin D pada pasien
PPOK, klinisi dapat menjadikannya sebagai point penting dalam
mengobati dan mencegah progresifitas penyakit pada pasien PPOK.

58
DAFTAR PUSTAKA
Boyan BD, Wong KL, Fang M, Schwartz Z. 2007. 1alpha, 25(OH)2D3 is an
autocrine regulator of extracellular matrix turnover and growth factor
release via ERp60 activated matrix vesicle metalloproteinases. J Steroid
Biochem Mol Biol,103:467-472
Buist Sonia, et al. Global Stategy for the Diagnosis, Management, and Prevention
of COPD.In : NHLBI/WHO Global Initiative for COPD Workshop
Summary : 2006
Cao Y, Wang X, Cao Z, Cheng X. Vitamin D receptor gene Fokl
polymorphisms and tuberculosis susceptibility: a meta analysis. Arch Med
Sci 2016;12,5:1118-1134.
Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et
al. editors. Harrison’s Principle of Internal Medicine. 17th ed. New York:
Mc Graw Hill; 2008.
Forli L, Halse J, Haug E, Bjortuft O, Vatn M, Kofstad J, et al. 2004. Vitamin
D deficiency, bone mineral density and weight in patients with advanced
pulmonary disease. J Intern Med, 256:56-62.
Ganji V, Zhang X, Tangpricha V. (2012) Serum 25-hydroxyvitamin D
concentrations and prevalence estimates of hypovitaminosis D in the
U.S. population based on assay-adjusted data. J Nutr, 142:498-507.

59
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic
Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Chronic Obstructive
Lung Disease (GOLD); 2013.
Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. 2004. Association between
chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a
systematic review and a meta-analysis. Thorax 59: 574-580.
[GOLD] Global Initiative FOR Chronic Obstructive Lung Disease. 2017.
Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention. GOLD,
Medical Communication Resources, Inc.
Grey A, Lucas J, Horne A, Gamble G, Davidson JS, Reid IR. (2005)Vitamin
D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent
vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab, 90:2122-6.
Hadfied R. 2017. Pocket Guide to COPD to diagnosis, management, and
prevention. Global initiative for GOLD 2017-ed.
Harishankar M, Anbalagan S, Selvaraj P. Effect of vitamin D3 on chemokine
levels and regulatory T-cells in pulmonary tuberculosis.International
immunepharmacology 3r(2016):86-91.
Heidari B, Javadian Y, Monadi M, et al. Vitamin D status and distribution in
patients with chronic obstructive pulmonary disease versus healthy
controls. Caspian J Intern Med 2015;6(2):93-97.
Herr et al. The role of vitamin D in pulmonary disease:
COPD, asthma, infection, and cancer. Respiratory Research 2011, 12:31.
Holick MF. (2007) Vitamin D deficiency. N Engl J Med, 357:266-81.

60
Holick M.F, Binkley N.C, Bischoff-Ferrari H. A, Gordon C.M, Hanley D.A,
and Heaney R.P. 2011. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin
D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 96: 1911-1930.
Janssens W, Bouillon R, Claes B, Carremans C, Lehouck A, Buysschaert I, et
al. 2010. Vitamin D Deficiency is Highly Prevalent in COPD and
Correlates with Variants in the Vitamin D Binding Gene. Thorax 2010,
65:215-20.
Lee JY, So TY, Thackray J. (2013)A review on vitamin D deficiency treatment
in pediatric patients. J Pediatr Pharmacol Ther, 18:277-91.
Mathers CD, Loncar D. "Projections of Global Mortality and Burden of Disease
from 2002 to 2030". PLoS Med. 3,2006(11):
e442:10.1371/journal.pmed.0030442
Neme A, Nurminen V, Seuter S, Carlberg C.The vitamin D-dependent
transcriptome oh human monocytes. Journal of steroid biochemistry &
molecular biology, 2015.10.018
Nair R, Maseeh A. Vitamin D: The “sunshine” vitamin. J Pharmacol
Pharmacother. 2012; 3:118-26.
PDPI. Pedoman diagnosis dan penatalaksanaan penyakit paru di Indonesia, 2010.
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Penyakit paru obstruksi kronik, pedoman
praktis diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: Indah offiset
grafika; 2011. 1-86.

61
Saccone D, Asani F, Bornman L. Regulation of the vitamin D receptor gene by
environment, genetics, and epigenetics. Gene 40273(2015)02,024: 1 -10.
Sarkar S, et al. Role of Vitamin D in cytotoxic T lymphocyte immunity to
pathogens and cancer. Crit Rev Clin Lab Sci, Early Online, 2015: 1 -14.
Soeroto AY, Suryadinata H. Penyakit Paru Obstruktif Kronis. Ina J Chest Crit
and Emerg Med | Vol. 1, No. 2 | June - August 2014
Tabrani R. Ilmu Penyakit Paru. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta , 2010:
3-8.
Tsiligianni I., van der Molen. 2010. A systematic review of the role of vitamin
insufficiencies and supplementation in COPD. Respiratory Research,
11:171.
Vestbo J, Hurd S, Agusti A, Jones P, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global
strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obctructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir
Crit Care Med. 2014;187(4):347 - 65.2.
Zitterman A, Pilz S, Hoffmann H, Marz W. Vitamin D and airway infection: a
European perspective. Eur J Med Res (2016)21:14.
Zullieskawati. Penyakit Paru Obstruktif Kronik.
http://zullieskawati.staff.ugm.ac.id/wp-content/uploads/lung -function-
tests.pdf. 2017

62
Lampiran 1
LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK PENELITIAN
Assalamualaikum Wr Wb
Selamat pagi Bapak/ Ibu/ Saudara/ Saudari Yth
Saya dr.Syahni Wirdani Pulungan saat ini sedang menjalani pendidikan
Strata (S) 2 di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan saat ini
sedang melakukan penelitian yang berjudul:

PADA PASIEN PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK)
STABIL
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat hubungan kadar vitamin D
dengan derajat obstruksi penyakit pada pasien PPOK.
Adapun manfaatnya bagi Bapak/Ibu/Saudara/Saudari adalah dari hasil
penelitian ini di harapkan dapat memberikan informasi ke masyarakat mengenai
manfaat pemeriksaan vitamin D sebagai suatu pemeriksaan noninvasive dalam
mengetahui derajat obstruksi penyakit PPOK dan cara penanggulangannya secara
non medis dan medis.
Prosedur penelitian yang akan dilakukan adalah sebagai berikut:
Pasien yang dicurigai PPOK harus ditegakkan diagnosisnya menggunakan
spirometri. Spirometri direkomendasikan untuk semua perokok > tahun, terutama
mereka yang dengan sesak napas, batuk, mengi, atau dahak persisten.
Pemeriksaan vitamin D di lakukan di laboratorium H.adam Malik Medan.
Bahan pemeriksaan laboratorium berupa darah tanpa antikoagulan untuk
pemeriksaan kadar serum Vitamin D.
Cara kerja
a) Subjek penelitian yaitu penderita PPOK dilakukan anamnesis dan
pemeriksaan klinis.

63
b) Setelah memenuhi kriteria diagnosis, kemudian ditentukan memenuhi

kriteria inklusi dan tidak kriteria eksklusi.
c) Penderita yang memenuhi kriteria inklusi dilakukan informed consent dan
mengisi surat persetujuan mengikuti penelitian.
d) Dilakukan pengambilan sampel darah.
e) Pengambilan dan Pengolahan Bahan :
1. Bahan darah subjek diambil melalui vena punksi dari vena mediana cubiti.
Tempat vena punksi terlebih dahulu dibersihkan dengan alkohol 70% dan
dibiarkan kering. Darah diambil dengan menggunakan venoject sebanyak
10 ml dan dibagi dua pada tabung vacutainer gel clot activator (3 ml).
Masing-masing berisi 5 ml. Darah pada tabung vacutainer gel clot
activator dibiarkan membeku selama 20 menit pada suhu ruangan,
dilakukan sentrifugasi dengan kecepatan 3000 rpm selama 20 menit,
serum dipisahkan dan dimasukkan ke dalam tabung plastik (aliquot) 1 ml
untuk bahan pemeriksaan kadar vitamin D serum.
2. Untuk pemeriksaan vitamin D, serum disimpan dalam freezer -20°C
sampai waktu pemeriksaan yang telah ditentukan (maksimum 6 bulan).
Pemeriksaan kadar 25(OH) vitamin D Total dilakukan dengan
menggunakan alat MINI VIDAS BRAHMS. Prinsip pemeriksaan 25(OH)
vitamin D Total dengan metode Enzyme-Linked Fluourescent Assay
(ELFA) sesuai rekomendasi The Clinical and Laboratory Standards
Institute (CLSI).
Reagen untuk pengujian telah tersedia siap digunakan dan telah terbagi di
setiap strip reagen yang tersegel. Semua langkah-langkah uji yang dilakukan
secara otomatis oleh instrumen. Media reaksi dengan siklus masuk dan keluar dari
SPR beberapa kali.
Pada lazimnya penelitian ini tidak menimbulkan hal-hal yang berbahaya
pada Bapak/Ibu/Saudara/Saudari sekalian, efek samping yang mungkin muncul

64
adalah seperti nyeri atau bengkak pada tempat diambilnya darah dan hal ini dapat
hilang dengan sendirinya dalam satu atau dua hari.
Partisipasi Bapak/Ibu/Sdra/Sdri bersifat sukarela dan tanpa paksaan dan
dapat mengundurkan diri sewaktu-waktu Namun bila terjadi hal-hal yang tidak
diinginkan selama penelitian berlangsung atau ada hal yang kurang jelas yang
ingin ditanyakan, Bapak/Ibu/Saudara/Saudari dapat menghubungi saya ke no
081367774216 untuk mendapat pertolongan.
Terimakasih saya ucapkan kepada Bapak/Ibu/Saudara/Saudari yang telah
ikut berpartisipasi dalam penelitian ini, diharapkan Bapak/Ibu/Saudara/Saudari
bersedia mengisi lembar persetujuan turut serta dalam penelitian yang telah
disiapkan.
Medan , 7 November 2017

Peneliti
( dr. Syahni Wirdani Pulungan )

65
Lampiran 2
LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

(INFORMED CONSENT)
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama :
Umur :
Alamat :
Telp/HP :
Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang Penelitian “

PADA PASIEN PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK)
STABIL”, maka dengan ini saya secara sukarela dan tanpa paksaan menyatakan
bersedia ikut serta dalam penelitian tersebut. Dan dapat mengundurkan diri
sewaktu-waktu
Demikianlah surat pernyataan ini untuk dapat dipergunakan seperlunya.
Medan, .........................2017
( )

66
Lampiran 5

Universitas Sumatera Utara

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Universitas Sumatera Utara

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

1

HUBUNGAN KADAR VITAMIN D DENGAN DERAJAT

dr. Syahni Wirdani Pulungan

ROGRAM MAGISTER KLINIK-SPESIALIS PATOLOGI