STABILITAS OBAT

Dhadhang Wahyu Kurniawan

Laboratorium Farmasetika Unsoed
@Dhadhang_WK

9/28/2012 1
 Stabilitas Obat
„ Stabilitas: adalah kemampuan suatu produk obat
untuk menjaga spesifikasi yang sudah dibuat untuk
menjamin identitasnya, kualitas kekuatannya, dan
kemurniannya
„ Instabilitas dapat menyebabkan

- Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya

disolusi/bioavailabilitas
- Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan
- Menyebabkan
M b bk kegagalan
k l produk
d k

9/28/2012 2
Faktor-faktor yang
Faktor-
mempengaruhi Stabilitas
1- Faktor lingkungan
- Temperatur - Cahaya
- Oksigen - Kelembaban
- Karbon dioksida

2- Obat atau eksipien di dalam sediaan

- Ukuran partikel obat
- pH sediaan
sediaan//lingkungan

3- Kontaminas Mikroba
4- Kontaminasi logam tertinggal
5 - Pembersihan dari wadah
9/28/2012 3
Jenis--jenis studi
Jenis st di stabilitas

۞ Fisika

۞ Kimia

۞ Mikrobiologi

9/28/2012 4
 Stabilitas fisika
„ Stabilitas fisika menyiratkan
menyiratkan::
- Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur
simpannya
simpan nya dan belum mengalami perubahan total
dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan,
kerapuhan, ukuran partikel,
partikel, dll

- Hal ini penting karena mempengaruhi:

mempengaruhi:
estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)
keseragaman kandungan obat
laju pelepasan obat
obat..
9/28/2012 5
Implementasi
p dekomposisi
p
fisika

1. Pembentukan polimorf dan hidrat

2
2. Hilangnya keseragaman
keseragaman:: vaporisasi
(sublimasi),
sublimasi), adsorpsi obat
3
3. Hilangnya estetika
estetika:: wadah luntur
luntur,,
wadah sobek/
sobek/pecah
pecah,, dll

9/28/2012 6
Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )

Formulasi Kemungkinan Masalah Efek

instabilitas fisika

Larutan Oral 1- Kehilangan rasa Perubahan

2- Perubahan rasa bau atau
3- Adanya rasa yang rasa
berbeda karena interaksi
dengan botol plastik
4- Kehilangan warna
g p
5- Pengendapan
9/28/2012
6- Perubahan warna 7
 Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
Formulasi
l i Kemungkinan
ki masalah
l h Efek
f k
instabilitas fisika
L t
Larutan 1 Perubahan
1. P b h warna karena
k reaksi
k i P b h
Perubahan
parenteral fotokimia atau oksidasi penampilan
2. Adanya endapan karena dan
interaksi
i t k i dengan
d wadah
d h atau
t bioavailabilit
tutup as

3. Adanya
y “whiskers” ((“
(“cambang
cambang”)
g”))
4. Clouds ((langit
langit--langit)
langit) karena:
karena:
(i) Perubahan kimia
(ii) Bentuk asli dari larutan jenuh
9/28/2012 8
 Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fiika

Suspensi 1- pengendapan 1-
2- caking Kehilangan
3- pertumbuhan kristal keseragaman
kandungan
obat

2- loss of
elegance.

9/28/2012 9
 Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fisika
Emulsi 1- Creaming 1- Kehilangan
2- coalescence keseragaman
kandungan
obat

2- loss of
elegance

9/28/2012 10
 Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

Coalescence

9/28/2012 11
 Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fisika
Semisolida 1. Perubahan dalam:
dalam: 1- Kehilangan
(Oi t
(Ointmentt dan
d a) Ukuran partikel k
keseragaman
suppositoria))
suppositoria b) Konsistensi kandungan obat

2. Caking or coalescence 2- loss of

elegance

3. Mencair
3- Perubahan
dalam laju
9/28/2012
pelepasan obat12
 Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas obat
T bl
Tablets P b h dalam
Perubahan d l :
dalam: P b h
Perubahan
a) Waktu disintegrasi dalam laju
b) Profil disolusi pelepasan
p p
obat
c) Kekerasan
d) Penampilan (lunak dan
jelek atau menjadi
sangat keras
keras))

9/28/2012 13
Stabilitas fisika (Cont.)
(Cont )
Formulasi Kemungkinan Efek
masalah instabilitas
fisika
Kapsul Perubahan dalam:
dalam: Perubahan
a) Penampilan dalam laju
j
b) Disolusi pelepasan
obat
c)) Kekuatan

9/28/2012 14
 Stabilitas kimia
kimia::
„ Stabilitas kimia berarti
berarti::
Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan
kimia yang dimasukkan ke dalam formula
sebagai obat
obat,, pengawet atau eksipien lainnya
lainnya..
Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas
fisika dan kimia obat

9/28/2012 15
Implementasi
p dekomposisi
p
kimia
1. Hilangnya bahan aktif
2. Hilangnya
g y “pharmaceutical
p elegance”,
g ,
seperti timbul bau tidak enak
enak,,
perubahan warna,
warna, problema rasa
3. Terbentuknya produk yang toksis

9/28/2012 16
Mekanisme Degradasi

1- Hidrolisis
Hidrolisis::
Hidrolisis berarti “pemisahan oleh air’’

9/28/2012 17
Beberapa gugus fungsi yang
Mudah mengalami hidrolisis

Tipe obat Contoh

Esters Aspirin,
p , alkaloids
a aod
Dexmethasne sodium phosphate
Nitroglycerin
L t
Lactones Pil
Pilocarpine
i
Spironolactone
Amides Chloramphenicol

Lactams Penicillins
Cephalosporins
9/28/2012 18
Beberapa gugus fungsi yang
mudah mengalami hidrolisis

Tipe obat Contoh

Imides Glutethimide

Malonic ureas Barbiturates

9/28/2012 19
Mekanisme Degradasi

2- Oksidasi
Oksidasi senyawa organik dan anorganik dijelaskan
dengan hilangnya elektron dan hilangnya sebuah
molekul hidrogen.
hidrogen.

9/28/2012 20
Beberapa
p ggugus
g fungsi
g yyang
g mudah
mengalami autooksidasi

Gugus fungsi Contoh

Catechols Catecholamines (dopamine)
Ethers Diethylether

Thiols Dimercaprol (BAL)

Thioethers Chlorpromazine
Carboxylic acids Fatty acids

9/28/2012 21
Mekanisme Degradasi
3- Fotolisis
berarti:: dekomposisi oleh cahaya
berarti

misal: Sodium nitroprusside yang diberikan secara

misal:
infusi intravena untuk terapi hipertensi akut
akut..

jika larutan terlindung dari cahaya,

cahaya, maka akan stabil
selama setidak
setidak--tidaknya 1 tahun
tahun;; jika terekspos
terhadapa cahaya ruangan,
ruangan, maka masa simpannya
hanya 4 jam.
jam.

9/28/2012 22
Mekanisne Degradasi

Hubungan antara panjang gelombang dan terkait energi dari

beberapa bentuk cahaya

Ti
Tipe radiasi
di i Panjang
P j gelombang
l b E
Energi
i
U.V. 50 – 400 Kcal mol-
mol-1

Visible 400 – 750 287 – 72

I.r. 750 – 10,000 36 - 1

Lampu filamen tungsten konvensional aman dan

tidak
9/28/2012
berkontribusi terhadap fotolisis. 23
Mekanisme Degradasi

„ Fotolisis dicegah dengan:

dengan:
1- Kemasan yang cocok dalam botol berwarna
2- outer kardus
3- aluminium foil

9/28/2012 24
Rute degradasi obat

1. S l li i
Solvolisis
2. Oksidasi
3
3. Fotolisis
4. Pirolisis
5. Dehidrasi
6. Rasemisasi
7. Hidrasi
8. Dekarboksilasi
9. Inkompatibilitas
10. R
Rearrangement t
9/28/2012 25
 Faktor-faktor y
Faktor- yang
g
mempengaruhi laju degradasi
1- pH
keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai
pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat
„ Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4,
di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam.
tajam.

pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi

9/28/2012 26
Faktor
Faktor-
a to -faktor
a to ya
yang
g
mempengaruhi laju degradasi
2- Kompleksasi
Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis
dan oksidasi.
oksidasi.
Misal:: kompleks kafein dengan anestesi lokal
Misal lokal,, seperti
benzokain,, prokain,
benzokain prokain, dan tetrakain dapat
menyebabkan suatu penurunan laju degradasi
hidrolisisnya..
hidrolisisnya

9/28/2012 27
Faktor-faktor y
Faktor- yang
g
mempengaruhi laju degradasi
3- Surfaktan
„ Surfaktan nonionik
nonionik,, kationik,
kationik, dan anionik ketika
ditambahkan dalam larutan yang mengandung obat
membentuk misel dan partikel obat menjadi
terperangkap di dalam misel
„ Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat
mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat
mencapaii partikel
tik l obat
obat,
b t, sehingga
hi l j hidrolisis
laju hid li i
menurun

9/28/2012 28
 Faktor-faktor yang
Faktor-
mempengaruhi laju degradasi
4- Keberadaan logam berat
Logam berat
berat,, seperti tembaga
tembaga,, besi
besi,, kobal
kobal,, dan
nikel meningkatkan laju pembentukan radikal
bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif

5- Cahaya
y dan kelembaban
Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan
Cahaya,
fotolisis dan kelembaban meningkatkan
dekomposisi hidrolitik
9/28/2012 29
Stabilisasi obat terhadapp hidrolisis
hidrolisis,,
oksidasi,, dan fotolisis
oksidasi

1- Temperatur
Semua produk obat disimpan pada temperatur yang
sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi
karena panas
panas.. 3 jenis temperatur yang disarankan
untuk penyimpanan obat
obat,, yaitu temperatur ruangan
ruangan,,
penyimpanan dingin,
dingin, dan gudang penyimpanan yang
didinginkan..
didinginkan
2- Cahaya
h
Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol
berwarna
9/28/2012 30
Stabilisasi obat terhadapp hidrolisis
hidrolisis,,
oksidasi,, dan fotolisis
oksidasi

3- Kelembaban
Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik
plastik))
untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap
kondisi lembab yang tinggi.
tinggi.

4- Oksigen
Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen
dari larutan dan menyisakan
y ruang
g yyang
g sangat
g kecil
di botol di atas produk obat merupakan metode
untuk melawan oksidasi.
oksidasi.

9/28/2012 31
Stabilisasi obat terhadapp hidrolisis
hidrolisis,,
oksidasi,, dan fotolisis
oksidasi

Antioksidan umumnya digunakan untuk

Sistem berair Sistem berminyak
Sodium metabisulfite Ascorbyl palmitate
Sodium thiosulfate Butylaled hydroxy toluene
Ascorbic acid Butylated hydroxy anisole

9/28/2012 32
Stabilisasi obat terhadapp hidrolisis
hidrolisis,,
oksidasi,, dan fotolisis
oksidasi

5- Agen pengkelat
Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion
logam berat dan mencegahnya dari dekomposisi
oksidatif yang terkatalisis
Misal:: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA)
Misal
d garamnya,
dan garamnya, asam sitrat
sitrat,, dan
d asam tartrat
tartrat..

6- Pelarut
Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin
dapat menurunkan laju hidrolisis.
hidrolisis.
9/28/2012 33
Stabilitas Mikrobiologi
„ Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa:
bahwa:
Formulasi tidak mengalami beberapa
serangan mikrobiologi dan memenuhi standar
sehubungan dengan berkurangnya
kontaminasi//sterilitas.
kontaminasi ste ilitas.
sterilitas

9/28/2012 34
Degradasi
g atau kontaminasi
mikroba dapat terjadi pada:
pada:

1. Obat-obat injeksi
Obat-
2
2. Produk obat mata
3. Produk kosmetika
4. Alat-
Al t-alat
Alat l t bedah
b d h

9/28/2012 35
Stabilitas Mikrobiologi
Sumber kontaminasi Mikroba:
Mikroba:

Air gram-
gram
g a -negative
egat e ggroups:
oups Pseudomonas,
seudo o as,
Xanthamonas,, Flavobacterium
Xanthamonas

Udara Spora jamur

jamur:: Penicillium
Penicillium,, Aspergillus
Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts

Raw materials Micrococci

Starches Coliforms
Pigments Salmonella

9/28/2012 36
Sumber kontaminasi mikroba

Gums Actinomyces

Animal products Salmonella, Coliforms

Personnel Coliforms
Coliforms,, Staphylococci, Streptococci

9/28/2012 37
Untuk mencegah kontaminasi
terhadap formulasi selama
penyimpanan
p y p
(1) Merancang wadah yang sesuai
(2) Biasanya menggunakan wadah dosis
tunggal
(3) Menuliskan kondisi penyimpanan yang
tepat pada label
(4) Menambah
M b h suatu
t senyawa
antimikroba sebagai pengawet

9/28/2012 38
Pengawet yang biasa
digunakan dalam sediaan
farmasi::
farmasi
Sediaan Pengawet Konsentrasi
(% w/v)

Injections Phenol 0.5

Cresol 0.3
Chlorocresol 01
0.1
Eye drops Chlorhexidine 0.01
acetate 0.01
Benzalkonium
chloride
Mixtures Benzoic acid 0.1
Methyl paraben 0.1
9/28/2012
Alcohol 12--20
12 39
Pengawet yang biasa
digunakan dalam sediaan
farmasi::
farmasi
Sediaan Pengawet Konsentrasi
(% w/v)
/ )
Creams Parabens 0.1-0.2
0.1-
Chlorocresol 0.1
Tablets Methylparaben 0.1

9/28/2012 40
Pengemasan
g dan
Stabilitas::
Stabilitas
„ Wadah langsung (kemasan primer) dan
penutupan
p p sangat
g penting
p g dalam
pengaruhnya terhadap stabilitas
p
produk.

9/28/2012 41
 Pengemasan
g dan
Stabilitas::
Stabilitas
„ Kaca
Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan
merupakan bahan yang paling umum digunakan.
digunakan.
Keterbatasan Cara mengatasi
1. Permukaannya basa Menggunakan kaca Borosilicate

2 Ion dapat mengendapkan

2. M
Menggunakan
k buffers
b ff
kristal yang tidak larut dari kaca

3. Memungkinkan transmisi Menggunakan kacar berwarna

cahaya yang dapat
mempercepat dekomposisi
9/28/2012 dekomposisi.. 42
Pengemasan
g dan
Stabilitas::
Stabilitas
„ Plastik
Permasalahan p plastik adalah:
adalah:
1. Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya
lingkungannya..
a s e uap lembab
2. Transfer e bab lingkungan,
lingkungan
g u ga , o oksigen,
oksigen
s ge ,
dan elemen lain ke produk farmasi.
farmasi.
3. Tercucinya
y kandungang wadah ke obat
4. Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik

9/28/2012 43
Pengemasan
g dan
Stabilitas::
Stabilitas
„ Logam
- Beberapa tube campuran logam dan alumunium
d
dapatt digunakan
di k sebagai
b i wadah
d h untuk
t k emulsi
emulsi,
l i,
ointment, krim
krim,, dan pasta.
pasta.

- Keterbatasan: Logam dapat menyebabkan korosi

Keterbatasan:
dan presipitasi di dalam produk obat

- Cara mengatasi:
mengatasi: menyalut tube dengan polimer
yang dapat mengurangi kecenderungan-
kecenderungan-
k
kececenderungan
d ini.
i i.
ini
9/28/2012 44
Pengemasan
g dan
Stabilitas::
Stabilitas
„ Karet
- Karet juga mempunyai masalah tertariknya
kandungan obat dan tercucinya kandungan
wadah..
wadah
- Perlakuan awal dari tutup vial karet dan
penutupan dengan air dan uap mengurangi
potensial tercuci
tercuci..

9/28/2012 45
UJI STABILITAS

„ Studi real time: 0, 6, 12

12,, 24 dan 36
bulan atau lebih
„ S d dipercepat
Studi d : 0, 1, 2, 3, 6 bulan
b l
atau lebih
„ Uji jangka panjang : 25°
25°C ± 2°C/
C/60
60%%
RH ± 5%/12
%/12 bulan
„ Uji dipercepat 40
40°°C ± 2°C/
C/75
75%% RH ±
5%/ 6 bubulan
a