STABILITAS OBAT

Dhadhang Wahyu Kurniawan Laboratorium Farmasetika Unsoed @Dhadhang_WK

9/28/2012 1

Stabilitas Obat
Stabilitas: adalah kemampuan suatu produk obat untuk menjaga spesifikasi yang sudah dibuat untuk menjamin identitasnya, kualitas kekuatannya, dan kemurniannya Instabilitas dapat menyebabkan - Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya disolusi/bioavailabilitas - Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan -M Menyebabkan k b bk kegagalan produk l d k

9/28/2012

FaktorFaktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas

1- Faktor lingkungan - Temperatur - Oksigen - Karbon dioksida - Cahaya - Kelembaban

2- Obat atau eksipien di dalam sediaan - Ukuran partikel obat - pH sediaan/lingkungan sediaan/ 3- Kontaminas Mikroba 4- Kontaminasi logam tertinggal 5- Pembersihan dari wadah 9/28/2012

JenisJenis-jenis studi stabilitas st di

Fisika Kimia Mikrobiologi

9/28/2012

Stabilitas fisika
-

Stabilitas fisika menyiratkan: menyiratkan: Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya simpannya dan belum mengalami perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel, dll partikel, Hal ini penting karena mempengaruhi: mempengaruhi: estetika farmasetik (pharmaceutical elegance) keseragaman kandungan obat laju pelepasan obat. obat.
9/28/2012 5

Implementasi dekomposisi p p fisika

1. 2. 2

3. 3

Pembentukan polimorf dan hidrat Hilangnya keseragaman: vaporisasi keseragaman: (sublimasi), adsorpsi obat sublimasi), Hilangnya estetika: wadah luntur, estetika: luntur, wadah sobek/pecah, dll sobek/pecah,

9/28/2012

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi Larutan Oral Kemungkinan Masalah instabilitas fisika 1- Kehilangan rasa 2- Perubahan rasa 3- Adanya rasa yang berbeda karena interaksi dengan botol plastik 4- Kehilangan warna g p 5- Pengendapan 6- Perubahan warna Efek Perubahan bau atau rasa

9/28/2012

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi l i Larutan L t parenteral Kemungkinan masalah ki l h instabilitas fisika
1. Perubahan 1 P b h warna k karena reaksi k i fotokimia atau oksidasi 2. Adanya endapan karena interaksi d i t k i dengan wadah atau d h t tutup 3. Adanya whiskers (cambang) y ( (cambang) g ) 4. Clouds (langit-langit) karena: (langit-langit) karena: (i) Perubahan kimia (ii) Bentuk asli dari larutan jenuh
9/28/2012 8

Efek f k
Perubahan P b h penampilan dan bioavailabilit as

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi Suspensi Kemungkinan masalah instabilitas fiika 1- pengendapan 2- caking 3- pertumbuhan kristal Efek 1Kehilangan keseragaman kandungan obat 2- loss of elegance.
9/28/2012 9

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi Emulsi Kemungkinan masalah instabilitas fisika 1- Creaming 2- coalescence Efek 1- Kehilangan keseragaman kandungan obat 2- loss of elegance
9/28/2012 10

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

Coalescence

9/28/2012

11

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi Semisolida (Ointment d (Oi t t dan suppositoria) suppositoria) Kemungkinan masalah instabilitas fisika
1. a) b)

Efek 1- Kehilangan keseragaman k kandungan obat 2- loss of elegance 3- Perubahan dalam laju pelepasan obat 12

Perubahan dalam: dalam: Ukuran partikel Konsistensi

2. Caking or coalescence 3. Mencair

9/28/2012

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi Tablets T bl Kemungkinan masalah instabilitas obat Perubahan dalam P b h d l : dalam: a) Waktu disintegrasi b) Profil disolusi c) Kekerasan d) Penampilan (lunak dan jelek atau menjadi sangat keras) keras) Efek Perubahan P b h dalam laju p p pelepasan obat

9/28/2012

13

Stabilitas fisika (Cont ) (Cont.)

Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Perubahan dalam: dalam: a) Penampilan b) Disolusi c) Kekuatan ) Efek

Kapsul

Perubahan dalam laju j pelepasan obat

9/28/2012

14

Stabilitas kimia: kimia:

Stabilitas kimia berarti: berarti: Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang dimasukkan ke dalam formula sebagai obat, pengawet atau eksipien lainnya. obat, lainnya. Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas fisika dan kimia obat

9/28/2012

15

Implementasi dekomposisi p p kimia

1. Hilangnya bahan aktif g y p g , 2. Hilangnya pharmaceutical elegance, seperti timbul bau tidak enak, enak, perubahan warna, problema rasa warna, 3. Terbentuknya produk yang toksis

9/28/2012

16

Mekanisme Degradasi

1- Hidrolisis: Hidrolisis:

Hidrolisis berarti pemisahan oleh air

9/28/2012

17

Beberapa gugus fungsi yang Mudah mengalami hidrolisis

Tipe obat
Esters

Contoh
Aspirin, alkaloids p , a aod Dexmethasne sodium phosphate Nitroglycerin Pilocarpine Pil i Spironolactone Chloramphenicol Penicillins Cephalosporins
18

Lactones L t Amides Lactams

9/28/2012

Beberapa gugus fungsi yang mudah mengalami hidrolisis

Tipe obat
Imides Malonic ureas

Contoh
Glutethimide Barbiturates

9/28/2012

19

Mekanisme Degradasi
2- Oksidasi
Oksidasi senyawa organik dan anorganik dijelaskan dengan hilangnya elektron dan hilangnya sebuah molekul hidrogen. hidrogen.

9/28/2012

20

Beberapa gugus fungsi yang mudah p g g g y g mengalami autooksidasi

Gugus fungsi
Catechols Ethers Thiols Thioethers Carboxylic acids

Contoh
Catecholamines (dopamine) Diethylether Dimercaprol (BAL) Chlorpromazine Fatty acids

9/28/2012

21

Mekanisme Degradasi
3- Fotolisis
berarti: berarti: dekomposisi oleh cahaya misal: misal: Sodium nitroprusside yang diberikan secara infusi intravena untuk terapi hipertensi akut. akut. jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil cahaya, selama setidak-tidaknya 1 tahun; jika terekspos setidaktahun; terhadapa cahaya ruangan, maka masa simpannya ruangan, hanya 4 jam. jam.
9/28/2012 22

Mekanisne Degradasi
Hubungan antara panjang gelombang dan terkait energi dari beberapa bentuk cahaya

Tipe radiasi P j Ti di i Panjang gelombang l b U.V. 50 400 Visible I.r. 400 750 750 10,000

Energi E i Kcal mol-1 mol287 72 36 - 1

23

Lampu filamen tungsten konvensional aman dan 9/28/2012 tidak berkontribusi terhadap fotolisis.

Mekanisme Degradasi
Fotolisis dicegah dengan: dengan:
1- Kemasan yang cocok dalam botol berwarna 2- outer kardus 3- aluminium foil

9/28/2012

24

Rute degradasi obat

1. 2. 3. 3 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Solvolisis S l li i Oksidasi Fotolisis Pirolisis Dehidrasi Rasemisasi Hidrasi Dekarboksilasi Inkompatibilitas Rearrangement R t
25

9/28/2012

FaktorFaktor-faktor yang y g mempengaruhi laju degradasi

1- pH
keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4, di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam. tajam. pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi

9/28/2012

26

Faktor- a to ya g Faktor-faktor yang a to mempengaruhi laju degradasi

2- Kompleksasi
Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi. oksidasi. Misal: Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti lokal, benzokain, prokain, benzokain, prokain, dan tetrakain dapat menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya. hidrolisisnya.

9/28/2012

27

FaktorFaktor-faktor yang y g mempengaruhi laju degradasi

3- Surfaktan
Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika nonionik, kationik, ditambahkan dalam larutan yang mengandung obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap di dalam misel Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat mencapai partikel obat, sehingga l j hid li i i tik l obat, b t hi laju hidrolisis menurun
9/28/2012 28

FaktorFaktor-faktor yang mempengaruhi laju degradasi

4- Keberadaan logam berat
Logam berat, seperti tembaga, besi, kobal, dan berat, tembaga, besi, kobal, nikel meningkatkan laju pembentukan radikal bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif

5- Cahaya dan kelembaban y

Cahaya, Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban meningkatkan dekomposisi hidrolitik
9/28/2012 29

Stabilisasi obat terhadap hidrolisis, p hidrolisis, oksidasi, oksidasi, dan fotolisis

1- Temperatur
Semua produk obat disimpan pada temperatur yang sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi karena panas. 3 jenis temperatur yang disarankan panas. untuk penyimpanan obat, yaitu temperatur ruangan, obat, ruangan, penyimpanan dingin, dan gudang penyimpanan yang dingin, didinginkan. didinginkan.

2- Cahaya h
Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol berwarna
9/28/2012 30

Stabilisasi obat terhadap hidrolisis, p hidrolisis, oksidasi, oksidasi, dan fotolisis

3- Kelembaban Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik) plastik) untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap kondisi lembab yang tinggi. tinggi. 4- Oksigen Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil y gy g g di botol di atas produk obat merupakan metode untuk melawan oksidasi. oksidasi.
9/28/2012 31

Stabilisasi obat terhadap hidrolisis, p hidrolisis, oksidasi, oksidasi, dan fotolisis

Antioksidan umumnya digunakan untuk Sistem berair Sistem berminyak
Sodium metabisulfite Sodium thiosulfate Ascorbic acid Ascorbyl palmitate Butylaled hydroxy toluene Butylated hydroxy anisole

9/28/2012

32

Stabilisasi obat terhadap hidrolisis, p hidrolisis, oksidasi, oksidasi, dan fotolisis

5- Agen pengkelat
Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion logam berat dan mencegahnya dari dekomposisi oksidatif yang terkatalisis Misal: Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) dan garamnya, d garamnya, asam sitrat, d asam tartrat. sitrat, dan tartrat.

6- Pelarut
Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin dapat menurunkan laju hidrolisis. hidrolisis.
9/28/2012 33

Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa: bahwa:

Formulasi tidak mengalami beberapa serangan mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi/ste ilitas. kontaminasi/sterilitas. sterilitas

9/28/2012

34

Degradasi atau kontaminasi g mikroba dapat terjadi pada: pada:

1. 2. 2 3. 4.

ObatObat-obat injeksi Produk obat mata Produk kosmetika Alat-alat bedah Alat Al t- l t b d h

9/28/2012

35

Stabilitas Mikrobiologi
Sumber kontaminasi Mikroba: Mikroba: Air Udara Raw materials Starches Pigments
9/28/2012

ga gram- egat e groups: seudo o as, gram-negative g oups Pseudomonas, Xanthamonas, Xanthamonas, Flavobacterium Spora jamur: Penicillium, Aspergillus jamur: Penicillium, Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts Micrococci Coliforms Salmonella
36

Sumber kontaminasi mikroba

Gums Actinomyces

Animal products Salmonella, Coliforms Personnel Coliforms, Staphylococci, Streptococci Coliforms,

9/28/2012

37

Untuk mencegah kontaminasi terhadap formulasi selama p y p penyimpanan

(1) (2)

(3)

(4)

Merancang wadah yang sesuai Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal Menuliskan kondisi penyimpanan yang tepat pada label Menambah suatu senyawa M b h t antimikroba sebagai pengawet
38

9/28/2012

Pengawet yang biasa digunakan dalam sediaan farmasi: farmasi:

Sediaan
Injections

Pengawet
Phenol Cresol Chlorocresol Chlorhexidine acetate Benzalkonium chloride Benzoic acid Methyl paraben Alcohol

Konsentrasi (% w/v)
0.5 0.3 0.1 01 0.01 0.01

Eye drops

Mixtures
9/28/2012

0.1 0.1 1212-20

39

Pengawet yang biasa digunakan dalam sediaan farmasi: farmasi:

Sediaan
Creams Tablets

Pengawet
Parabens Chlorocresol Methylparaben

Konsentrasi (% w/v) / )
0.10.1-0.2 0.1 0.1

9/28/2012

40

Pengemasan dan g Stabilitas: Stabilitas:

Wadah langsung (kemasan primer) dan p penutupan sangat penting dalam p g p g pengaruhnya terhadap stabilitas p produk.

9/28/2012

41

Pengemasan dan g Stabilitas: Stabilitas:

Kaca
Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan merupakan bahan yang paling umum digunakan. digunakan. Keterbatasan
1. Permukaannya basa

Cara mengatasi
Menggunakan kaca Borosilicate

2. 2 Ion dapat mengendapkan Menggunakan b ff M k buffers kristal yang tidak larut dari kaca 3. Memungkinkan transmisi cahaya yang dapat 9/28/2012 mempercepat dekomposisi. dekomposisi. Menggunakan kacar berwarna
42

Pengemasan dan g Stabilitas: Stabilitas:

Plastik p adalah: Permasalahan plastik adalah: 1. Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya. lingkungannya. a se e bab lingkungan, oksigen, g u ga o s ge 2. Transfer uap lembab lingkungan, oksigen, dan elemen lain ke produk farmasi. farmasi. y g 3. Tercucinya kandungan wadah ke obat 4. Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik
9/28/2012 43

Pengemasan dan g Stabilitas: Stabilitas:

Logam
-

Beberapa tube campuran logam dan alumunium dapat di d t digunakan sebagai wadah untuk emulsi, k b i d h t k emulsi, l i ointment, krim, dan pasta. krim, pasta. Keterbatasan: Keterbatasan: Logam dapat menyebabkan korosi dan presipitasi di dalam produk obat Cara mengatasi: menyalut tube dengan polimer mengatasi: yang dapat mengurangi kecenderungankecenderungankececenderungan ini. k d ini i i.
44

9/28/2012

Pengemasan dan g Stabilitas: Stabilitas:

Karet
-

Karet juga mempunyai masalah tertariknya kandungan obat dan tercucinya kandungan wadah. wadah. Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi potensial tercuci. tercuci.

9/28/2012

45

UJI STABILITAS Studi real time: 0, 6, 12, 24 dan 36 12, bulan atau lebih Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 b l S d d bulan atau lebih Uji jangka panjang : 25C 2C/60% 25 C/60% RH 5%/12 bulan %/12 Uji dipercepat 40C 2C/75% RH 40 C/75% 5%/ 6 bulan bu a