14-15.

STABILITAS OBAT
& UJI STABILITAS OBAT
Mandike Ginting, S.Si., M.Si., Apt.
14. Stabilitas Obat
 PENDAHULUAN
•Stabilitas Obat :
•Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang
menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut
dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi
yang ditetapkan

•Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan

penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi
spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai
dengan kondisi penjualan di pasar
 Stabilitas Obat
Stabilitas: adalah kemampuan suatu produk
obat (bahan obat, sediaan obat), disimpan dlm kondisi
penyimpanan tertentu di dalam kemasan
penyimpanan dan pengangkutannya tidak
menunjukkan perubahan sama sekali atau berubah
dlm batas-batas yg diperbolehkan selama masa shelf
life.
- Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya
disolusi/bioavailabilitas
- Perubahan substansi dlm penampilan
fisik sediaan
- Menyebabkan kegagalan produk
 Efek tidak diinginkan yang
potensial dari ketidakstabilan
produk farmasi
• hilangnya zat aktif,
• naiknya konsentrasi zat aktif,
• BA berubah,
• hilangnya keseragaman kandungan,
• menurunnya status mikrobiologis,
• hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’,
• pembentukan hasil urai yang toksik,
• hilangnya kekedapan kemasan,
• menurunnya kualitas label dan
• modifikasi faktor hubungan fungsional.
Faktor-faktor yang
mempengaruhi Stabilitas
1- Faktor lingkungan
- Temperatur - Cahaya
- Oksigen - Kelembaban
- Karbon dioksida

2- Obat atau eksipien di dalam sediaan

- Ukuran partikel obat
- pH sediaan/lingkungan

3. Kontaminasi Mikroba
4. Kontaminasi logam tertinggal
5. Pembersihan dari wadah
Jenis-jenis studi stabilitas

۞Fisika

۞Kimia

۞Mikrobiologi
 Stabilitas fisika

 Stabilitas fisika menyiratkan:

- Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur
simpannya dan belum mengalami perubahan total
dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan,
kerapuhan, ukuran partikel, dll

- Hal ini penting karena mempengaruhi:

estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)
keseragaman kandungan obat
laju pelepasan obat.

8
Implementasi dekomposisi
fisika

1. Pembentukan polimorf dan hidrat

2. Hilangnya keseragaman: vaporisasi
(sublimasi), adsorpsi obat
3. Hilangnya estetika: wadah luntur,
wadah sobek/pecah, dll

9
Stabilitas fisika (Cont.)

Formulasi Kemungkinan Masalah Efek

instabilitas fisika

Larutan Oral 1 Kehilangan rasa Perubahan

2 Perubahan rasa bau atau
3 Adanya rasa yang rasa
berbeda karena interaksi
dengan botol plastik
4 Kehilangan warna
5 Pengendapan
6 Perubahan warna 7
 Stabilitas fisika (Cont.)
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fisika
Larutan 1. Perubahan warna karena reaksi Perubahan
fotokimia atau oksidasi penampilan
parenteral 2. Adanya endapan karena interaksi dan
dengan wadah atau tutup bioavailabilitas

3. Adanya “whiskers” (“cambang”)

4. Clouds (langit-langit) karena:
(i) Perubahan kimia
(ii) Bentuk asli dari larutan jenuh

11
 Stabilitas fisika (Cont.)
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fiika

Suspensi 1 pengendapan 1-
2 caking Kehilangan
3 pertumbuhan kristal keseragaman
kandungan
obat

2- loss of
elegance.

12
 Stabilitas fisika (Cont.)
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fisika
Emulsi 1 Creaming 1- Kehilangan
2 coalescence keseragaman
kandungan
obat

2- loss of
elegance

13
 Stabilitas fisika (Cont.)
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas fisika
Semisolida 1. Perubahan dalam: 1- Kehilangan
(Ointment dan a) Ukuran partikel keseragaman
suppositoria) b) Konsistensi kandungan obat

2. Caking or coalescence 2- loss of

elegance

3. Mencair
3- Perubahan
dalam laju
pelepasan obat14
 Stabilitas fisika (Cont.)
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas obat
Tablets Perubahan dalam: Perubahan
a) Waktu disintegrasi dalam laju
pelepasan
b) Profil disolusi
obat
c) Kekerasan
d) Penampilan (lunak dan
jelek atau menjadi
sangat keras)
15
Stabilitas fisika (Cont.)
Formulasi Kemungkinan Efek
masalah instabilitas
fisika
Kapsul Perubahan dalam: Perubahan
a) Penampilan dalam laju
b) Disolusi pelepasan
obat
c) Kekuatan

16
 Stabilitas kimia:
 Stabilitas kimia berarti:
Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan
kimia yang dimasukkan ke dalam formula
sebagai obat, pengawet atau eksipien lainnya.
Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas
fisika dan kimia obat

17
Implementasi dekomposisi
kimia
1. Hilangnya bahan aktif
2. Hilangnya “pharmaceutical elegance”,
seperti timbul bau tidak enak,
perubahan warna, problema rasa
3. Terbentuknya produk yang toksis

18
Rute/Mekanisme degradasi obat

1. Solvolisis
2. Oksidasi
3. Fotolisis
4. Pirolisis
5. Dehidrasi
6. Rasemisasi
7. Hidrasi
8. Dekarboksilasi
9. Inkompatibilitas
10. Rearrangement
19
Mekanisme Degradasi

1- Hidrolisis:
Hidrolisis berarti “pemisahan oleh air’’

20
Beberapa gugus fungsi yang
Mudah mengalami hidrolisis

Tipe obat Contoh

Esters Aspirin, alkaloids
Dexmethasne sodium phosphate
Nitroglycerin
Lactones Pilocarpine
Spironolactone
Amides Chloramphenicol

Lactams Penicillins
Cephalosporins

21
Beberapa gugus fungsi yang
mudah mengalami hidrolisis

Tipe obat Contoh

Imides Glutethimide

Malonic ureas Barbiturates

22
Mekanisme Degradasi

2- Oksidasi
Oksidasi senyawa organik dan anorganik dijelaskan
dengan hilangnya elektron dan hilangnya sebuah
molekul hidrogen.

23
Beberapa gugus fungsi yang mudah
mengalami autooksidasi

Gugus fungsi Contoh

Catechols Catecholamines (dopamine)
Ethers Diethylether

Thiols Dimercaprol (BAL)

Thioethers Chlorpromazine
Carboxylic acids Fatty acids

24
Mekanisme Degradasi
3- Fotolisis
berarti: dekomposisi oleh cahaya

misal: Sodium nitroprusside yang diberikan secara

infusi intravena untuk terapi hipertensi akut.

jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil

selama setidak-tidaknya 1 tahun; jika terekspos
terhadap cahaya ruangan, maka masa simpannya
hanya 4 jam.

25
Mekanisne Degradasi

Hubungan antara panjang gelombang dan terkait energi dari

beberapa bentuk cahaya

Tipe radiasi Panjang gelombang Energi

U.V. 50 – 400 Kcal mol-1

Visible 400 – 750 287 – 72

I.r. 750 – 10,000 36 - 1

Lampu filamen tungsten konvensional aman

dan tidaidak berkontribusi terhadap fotolisis. 23
Mekanisme Degradasi

 Fotolisis dicegah dengan:

1- Kemasan yang cocok dalam botol berwarna
2- outer kardus
3- aluminium foil

27
 Pirolisis

Degradasi karena panas, dimana hampir

semua obat rusak karena panas

Misal :
Para amino salisilat
 Dehidrasi

Keluarnya air dari struktur molekul 

terbentuk produk anhidrat

Misal :
Ampisilin
 Raseminasi

Perputaran struktur. Terjadinya bentuk

dektro atau levo molekul

Contoh :
walfarin
talidomit
 Inkompatibilitas

Degradasi karena adanya interaksi

dengan senyawa lain

Misal :
Obat – obat
Obat – makanan
 Dekarboksilasi

Degradasi karena adanya karboksilat

yang hilang dari struktur molekul 
merubah efek dan sifatnya
Hidrasi

Degradasi karena adanya air

Rearangemment

Perubahan struktur karena

penataan ulang
 Faktor-faktor yang
mempengaruhi laju degradasi
1- pH
keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai
pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat
 Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4,
di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam.

pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi

35
Faktor-faktor yang
mempengaruhi laju degradasi
2- Kompleksasi
Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis
dan oksidasi.
Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti
benzokain, prokain, dan tetrakain dapat
menyebabkan suatu penurunan laju degradasi
hidrolisisnya.

36
Faktor-faktor yang
mempengaruhi laju degradasi
3- Surfaktan
 Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika
ditambahkan dalam larutan yang mengandung obat
membentuk misel dan partikel obat menjadi
terperangkap di dalam misel
 Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat
mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat
mencapaii partikel obat, sehingga laju hidrolisis
menurun

37
 Faktor-faktor yang
mempengaruhi laju degradasi
4 Keberadaan logam berat
Logam berat, seperti tembaga, besi, kobal, dan
nikel meningkatkan laju pembentukan radikal
bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif

5 Cahaya dan kelembaban

Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan
fotolisis dan kelembaban meningkatkan
dekomposisi hidrolitik
38
Stabilisasi obat terhadap hidrolisis,
oksidasi, dan fotolisis

1 Temperatur
Semua produk obat disimpan pada temperatur yang
sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi
karena panas. 3 jenis temperatur yang disarankan
untuk penyimpanan obat, yaitu temperatur ruangan,
penyimpanan dingin, dan gudang penyimpanan yang
didinginkan.
2 Cahaya
Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol
berwarna
39
Stabilisasi obat terhadap hidrolisis,
oksidasi, dan fotolisis

3 Kelembaban
Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik)
untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap
kondisi lembab yang tinggi.

4 Oksigen
Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen
dari larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil
di botol di atas produk obat merupakan metode
untuk melawan oksidasi.

40
Stabilisasi obat terhadap hidrolisis,
oksidasi, dan fotolisis

Antioksidan umumnya digunakan untuk

Sistem berair Sistem berminyak
Sodium metabisulfite Ascorbyl palmitate
Sodium thiosulfate Butylaled hydroxy toluene
Ascorbic acid Butylated hydroxy anisole

41
Stabilisasi obat terhadap hidrolisis,
oksidasi, dan fotolisis

5 Agen pengkelat
Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion
logam berat dan mencegahnya dari dekomposisi
oksidatif yang terkatalisis
Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA)
dan garamnya, asam sitrat, dan asam tartrat.

6 Pelarut
Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin
dapat menurunkan laju hidrolisis.
42
Stabilitas Mikrobiologi
 Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa:
Formulasi tidak mengalami beberapa
serangan mikrobiologi dan memenuhi standar
sehubungan dengan berkurangnya
kontaminasi/sterilitas.

43
Degradasi atau kontaminasi
mikroba dapat terjadi pada:

1. Obat-obat injeksi
2. Produk obat mata
3. Produk kosmetika
4. Alat-alat bedah

44
Stabilitas Mikrobiologi
Sumber kontaminasi Mikroba:

Air gram-negative groups: Pseudomonas,

Xanthamonas, Flavobacterium

Udara Spora jamur: Penicillium, Aspergillus

Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts

Raw materials Micrococci

Starches Coliforms
Pigments Salmonella

45
Sumber kontaminasi mikroba

Gums Actinomyces

Animal products Salmonella, Coliforms

Personnel Coliforms, Staphylococci, Streptococci

46
Untuk mencegah kontaminasi
terhadap formulasi selama
penyimpanan
(1) Menuliskan kondisi penyimpanan yang
tepat pada label
(2) Merancang wadah yang sesuai
(3) Biasanya menggunakan wadah dosis
tunggal
(4) Menambah suatu senyawa
antimikroba sebagai pengawet

47
Pengawet yang biasa
digunakan dalam sediaan
farmasi:
Sediaan Pengawet Konsentrasi
(% w/v)

Injections Phenol 0.5

Cresol 0.3
Chlorocresol 0.1
Eye drops Chlorhexidine 0.01
acetate 0.01
Benzalkonium
chloride
Mixtures Benzoic acid 0.1
Methyl paraben 0.1
Alcohol 12-20 39
Pengawet yang biasa
digunakan dalam sediaan
farmasi:
Sediaan Pengawet Konsentrasi
(% w/v)
Creams Parabens 0.1-0.2
Chlorocresol 0.1
Tablets Methylparaben 0.1

49
Pengemasan dan
Stabilitas:
 Wadah langsung (kemasan primer) dan
penutupan sangat penting dalam
pengaruhnya terhadap stabilitas
produk.

50
 Pengemasan dan
Stabilitas:
 Kaca
Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan
merupakan bahan yang paling umum digunakan.
Keterbatasan Cara mengatasi
1. Permukaannya basa Menggunakan kaca Borosilicate

2. Ion dapat mengendapkan Menggunakan buffers

kristal yang tidak larut dari kaca

3. Memungkinkan transmisi Menggunakan kaca berwarna

cahaya yang dapat
mempercepat dekomposisi. 42
Pengemasan dan
Stabilitas:
 Plastik
Permasalahan plastik adalah:
1. Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya.
2. Transfer uap lembab lingkungan, oksigen,
dan elemen lain ke produk farmasi.
3. Tercucinya kandungan wadah ke obat
4. Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik

52
Pengemasan dan
Stabilitas:
 Logam
- Beberapa tube campuran logam dan alumunium
dapat digunakan sebagai wadah untuk emulsi,
ointment, krim, dan pasta.

- Keterbatasan: Logam dapat menyebabkan korosi

dan presipitasi di dalam produk obat

- Cara mengatasi: menyalut tube dengan polimer

yang dapat mengurangi kecenderungan-
kececenderungan ini.
53
Pengemasan dan
Stabilitas:
 Karet
- Karet juga mempunyai masalah tertariknya
kandungan obat dan tercucinya kandungan
wadah.
- Perlakuan awal dari tutup vial karet dan
penutupan dengan air dan uap mengurangi
potensial tercuci.

54
15. Uji Stabilitas Obat
 Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk
obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga
identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.
(Voight, 1995).

Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah

diluluskan dan beredar di pasaran, dan terdiri dari serangkaian tes untuk
mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat

1
RUANG LINGKUP DAN ALASAN UJI STABILITAS

Ruang lingkup:
• Bahan baku obat dan Alasan uji stabilitas:
eksipien 1. Kepentingan pasien
• R&D Formulasi Bahan uji
klinik 2. Reputasi produsen
• Obat untuk dipasarkan 3. Mengikuti peraturan
• Reformulasi, perubahan 4. Membuat data base yang
tempat pembuatan, penting untuk formulasi
mengatasi kesulitan, produk lain
keluhan pasien
• Produk dlm distribusi
• Penyimpanan produk
oleh pasien
• Stabilitas in vivo
 • Pedoman Stabilitas ICH
1

• Pedoman Stabilitas ASEAN

2

• Pedoman Stabilitas CPOB

3

• Metode Pengujian Stabilitas

4

2
 INTERNATIONAL
ICH CONFERENCE ON
HARMONISATION US,
EU, JP

3
 Kode Uji Stabilitas
Q1A
 Uji Jangka Panjang
(12 bulan)
 25 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
 Uji Dipercepat (6 bulan)
 40 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5%
 Kriteria untuk Bahan aktif,
kondisi antara
 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
 Kriteria untuk Sediaan
, kondisi antara
 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
Q1B (PHOTOSTABILITY
TESTING)
 Pengujian bahan berkhasiat
 2 fase, yaitu degradasi stress
dan uji konfirmasi
 Pengujian produk formulasi diluar
kemasan primer (expose penuh)
 Pengujian sediaan jadi dalam
kemasan primer jika ada gejala
ketidakstabilan thdp cahaya
 Pengujian sediaan jadi dalam
kemasan yang dipasarkan
5
 Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63
(indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu
fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan
visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn
filter glass : 320 nm

 Expose terhadap kedua lampu : lampu

fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat dari
320 – 400 nm, energi maks 350 – 370 nm dan
output ~ 320 – 360 nm dan pada 360 – 400 nm

6
 Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch
 Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi
 Produk melewati batas pH-nya
 Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul
 Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika seperti :
perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan,
dsb.

Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%

(6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi

7
 Kondisi Kriteria Uji Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Perkiraan waktu
Penyimpanan Organoleptik Mikrobiologi jika simpan Zona iklim II
danFisikokimia diperlukan**
3 bulan 40oC/75% Dalam batas Penguraian 5% Penguraian >12%
spesifikasi 1 tahun
12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3% Penguraian  6%

2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian 5%
6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian12%
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian5% 2 tahun

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian8%

 3 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian1% Penguraian3%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian  6%

3 bulan30oC/60% idem Penguraian1% Penguraian2%

12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian5%

2 tahun
8
9
 PENGUJIAN
•Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stres dan uji konfirmasi
•Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer,
dan produk dalam kemasan dipasarkan
 CARA PENGUJIAN tanpa memperhatikan pengaruh cahaya

Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara

suhu 50oC dan 100% RH

Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi

adanya degradasi, lanjutkan dengan suhu
dinaikkan sampai 70oc selama 3-7 hari lagi

Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat

tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif

10
 Tujuan Uji Dipercepat Uji real time
Pengembangan formulasi
dan sistem Yes No
pengemasan/penutup
Pengembangan dan
dossier : penentuan shelf-
Yes Yes
life dan kondisi
penyimpanan
Dossier : mewujudkan
No Yes
klaim shelf-life
Jaminan mutu dan kontrol
kualitas : verifikasi bahwaa
tdk ada perubahan
formulasi atau proses Yes Yes
manufaktur yang dapat
mempengaruhi stabilitas
obat secara bertentangan 11
 Produk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona
iklim IV (hot and humid)
 Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan
keadaaan sistem distribusi (12 bulan)
 Uji dipercepat?
 Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji
dipercepat 45 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% (3 bulan) atau
disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak
stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya terbatas.
 Data logger (measurement of temperature, RH, dew
point, etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)
Tipe, ukuran dan jumlah batch
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
Titik waktu pengujian
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan
Parameter Pengujian
Metode Pengujian
Kriteria Penerimaan
Tipe, ukuran dan jumlah batch

 3 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama Yang

Stabil

 WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang Setahun, Kalau

Tidak Satu Kali Setiap Tahun

 Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu Batch

Setiap 3-5 Tahun, Kecuali Kalau Ada Perubahan Besar

 Persyaratan Umum: Seleksi Batch Akan Menghasilkan Sampel

Acak Dari Populasi Batch Skala Pilot Dan Produksi
Tipe, ukuran dan jumlah batch (2)
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup

 Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai

dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2nd
kemas dan label)
 Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus
diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada
kondisi lembab tinggi.
 Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia
(beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika
(laju disolusi dapat berubah).
 Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria;
moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum /
aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau glass
bottles fitted with metal or HDPE closures.
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian

 Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam kondisi

dingin pada area yang terkondisikan (cold room)

• Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan

formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas
dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji
dgn real-time study.

• Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami

kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau
emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming,
dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami
kenaikan viskositas
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian
Titik waktu pengujian

 Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan

guna melihat profil stabilitas produk.
 Umumnya setiap 3 bulan (1st year), setiap 6 bulan (2nd year), dan
setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.
 Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik
awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang
direkomendasikan.
 Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini
diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilitas
dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian dengan
menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran atau
memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada design
studi stabilitas. Karena sampling ulang bukan ide yang bagus.
Titik waktu pengujian (2)

 For NCE Drug Products

Titik waktu pengujian (3)

 For Generics andVariation

Titik waktu pengujian (4)

 Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool

room / cold room

 Drug Products Intended for Storage in a Freezer

Rancangan pengambilan sampel

 2 wadah yang mewakili batch secara

keseluruhan, diambil secara acak, setiap
wadah diambil dari daerah pengisian atau
pengemasan (dipilih supaya sampel tersebar
diseluruh batch)
Kondisi penyimpanan
Parameter Pengujian

• Penentuan kadar
• Sifat organoleptik
• Sifat fisika
• Sifat kimia
• Sifat biologi/mikrobiologi
• Spesifik: disolusi sediaan padat
Metode Pengujian

 Stability indicating method sesudah uji stress pada

suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi
oksidatif dan fotolitik dipercepat.

 Metode pengujian harus divalidasi untuk spesifisitas,

akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang
konsentrasi selama pengujian stabilitas

 Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu

divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasi
Metode Pengujian (2)

 Tidak disyaratkan data produk degradasi jika obat sudah

dinyatakan di bawah judul ‘purity test’ dan/atau ‘transparancy
statement’ – tidak diperlukan uji stress

 Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi

 Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress

Kriteria Penerimaan

 Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya

data kuantitatif (+ RH, η, ukuran partikel, produk degradasi)

 Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah,

pertumbuhan mikroba – memenuhi atau tidak memenuhi
syarat

 ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release

 Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi

harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur dgn
ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis
 Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis
secara detail bergantung pada bahan aktif, bentuk
sediaan dan kondisi pengujian yang bervariasi
(stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan
serta penutup kemasan)
 Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik,
biologi, mikrobiologi dll
 Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk
mengantisipasi jika ada kegagalan
 Dibutuhkan climate chamber yang baik
 Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku
di industri sendiri saja tetapi tidak dapat
diterima untuk data primer registrasi di negara
lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak
dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak
memenuhi syarat
 Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,
jumlah sampel tertentu agar perhitungan
stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi
data pada registrasi
 • Pedoman Stabilitas ICH
1

• Pedoman Stabilitas ASEAN

2

• Pedoman Stabilitas CPOB

3

• Metode Pengujian Stabilitas

4

31
Isi hampir sama dengan pedoman stabilitas ICH

 Tipe, ukuran dan jumlah batch

 Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
 Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
 Titik waktu pengujian
 Rancangan pengambilan sampel
 Kondisi penyimpanan
 Parameter Pengujian
 Metode Pengujian
 Kriteria Penerimaan
32
Suh Period Uraian % Uraian pada Usia
u e (%) 25oC simpan
(oC) (bulan) 1 thn 2 thn 3 thn pd
25oC
(tahun)
40 3 5 3,9 7,6 1
40 3 3 2,4 4,8 7,1 2
40 6 5 2,0 4,0 6,0 2
40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3

33
 Validasi = pembuktian (documented by evidence)
 Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real
proses produksi batch operasional dengan kualitas
produk yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama
seperti yang ditujukan untuk pemasaran.
 Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus
diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa
batch yang berbeda. Reliability & reproducibility.
 Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan
(therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk
obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.

34
 Spesifikasi adalah standar normal di daftar pengujian, acuan prosedur
analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep kriteria
penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun spesifikasi shelf-
life.
 Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari produk
obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan
cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat.
 Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik
kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya
antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya, untuk
sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus sepenuhnya
divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN
Validasi Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan
tergantung pada hasil dari studi validasi

35
1. Tablet
evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi,
kelarutan/disolusi, kelembaban, kekerasan dan kerapuhan
(hardness/friability).
2. Kapsul
 Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan
produk), warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan,
kelembaban dan kandungan mikroba.
 Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau
dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran,
dan pembentukan agregat.
 Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar
jumlah endapan dan kekeruhan.

3
3. Emulsi
Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, kadar, produk
dekomposisi, pH, viskositas, microbial limits, preservative content, & rataan ukuran
serta distribusi globul terdispersi.

4. Larutan oral dan Suspensi

 Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan larutan), warna,
bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, preservative content and microbial
limits.

 Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological properties – sifat

aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel
suspensi disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok dahulu)

 WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freeze-thaw <0oC, -10
oC sampai -20 oC, dan kondisi pendinginan 2-8 oC + expose terhadap cahaya.

37
5. serbuk rekonstitusi
Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar,
produk dekomposisi, kelembaban dan waktu
rekonstitusi
6. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations
 Termasuk dalam kategori ini adalah ointments, creams, lotions, paste, gel,
solutions for application to the skin (misal kosmetika).
 Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan, warna, homogenitas, bau,
pH, resuspendability (for lotions), consistency, viscosity, particle size
distribution (for suspensions, when feasible), assay, degradation products,
preservative and antioxidant content (if present), microbial limits/sterility
and weight loss (when appropriate).
 Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g., creams, ointments,
solutions, and suspensions) should include the following additional
attributes: sterility, particulate matter, and extractable.
38
7. Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols
 Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol hidung, dievaluasi tampilan,
warna, rasa, uji kadar, produk degradasi, uji co-solvent (jika ada),
keseragaman kandungan, frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada
pada label penggunaan di setiap wadah sesuai nilai keseragaman
kandungan, distribusi ukuran partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis,
kadar air, laju kebocoran, batas mikroba dan kekuatan semprot (valve
delivery).

8. Suppositories
 Suppositories should be evaluated for appearance, colour, assay,
degradation products, particle size, softening range, dissolution (at 37oC)
and microbial limits.

39
9. Transdermal Patches
 Stability studies for devices applied directly to the skin for the purpose of
continuously infusing a drug substance into the dermis through the
epidermis should be examined for appearance, assay, degradation
products, in-vitro release rates, leakage, microbial limits/sterility, peel and
adhesive forces, and the drug release rate.

10. Freeze-dried Products

 Appearance of both freeze-dried and its reconstituted product, assay,
degradation products, pH, water content and rate of solution.

40
 Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation products,
preservative content) for a drug product can be assumed to follow zero
order kinetics during long-term storage. Data for these attributes are
therefore amenable to linear regression

 Where the long-term data and accelerated data for an attribute show little
or no change over time and little or no variability, it may be apparent that
the drug product will remain well within its acceptance criterion for that
attribute during the proposed shelf-life.

 A systematic approach should be adopted in the presentation and

evaluation of the stability information, which should include, as
appropriate, results from the physical, chemical and microbiological tests,
including particular attributes of the dosage form (for example,
dissolution rate for solid oral dosage forms). → Good Documentation
practice
41
 Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu zat,
digunakan metode elevated, terurainya obat dipercepat
dengan memanaskan pada temperatur yang lebih tinggi. Log
k vs 1/T dinyatakan dalam grafik dengan menentukan
persamaan garis regresi linear akan didapatkan harga k pada
temperatur kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat.

 Perkiraan ED = T90, = 0.105/k (kinetika orde 1)

 Metode ini dikenal sebagai studi stabilitas yang dipercepat

Hidrolisis larutan asetosal pada suhu tertentu

Asetosal di timbang dan Larutan di ambil dan

dipanaskan dalam tabung Larutan yang telah di
dilarutkan dalam alkohol
reaksi pada 3 suhu yang panaskan kemudian
kemudian diencerkan
dengan air berbeda (40, 55, 700) didinginkan

Hasil absorbansi di hitung Absorbansi zat yang

dengan menggunakan terdegradasi dapat dilihan
regresi linear dan dengan spektrofotomer
ditentukan waktu pada 252 nm, dengan
kadaluarsanya penambahan ferri nitrat.

43
PARACETAMOL TABLET 500 mg PACKED IN PVC BLISTER

1. Purpose
To evaluate stability of product due to the scaling up from the Research and
Development to the Manufacturing Site.
2. Test Design
The product is packed in PVC blister and will be stored according to
storage condition or mentioned in manufacturing instruction
1. Test Material
Push-through foil Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal lacquered, PVC
layered (8 g/m2), hard temper, bright side finish silver-tinted.
Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.

44
2.2 Testing Plan
2.2.1 Storage condition and sampling intervals
Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC blister, 10 blisters are packed
in carton folding box and stored at the following storage condition:

45
2.2.2 Testing and Test Criteria
QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the sample in
accordance with the storage condition and the valid test method.
The samples are taken out of the storage prior to the planned
testing date, and kept at 5oC until the time for analysis.
The analytical work should be concluded not later than 4 weeks
after the samples have been out of storage.
The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters to be tested
are as follows:
 a. Physical test
- appearance - average weight
- dissolution - disintegration time
- hardness - friability
- water content
 b. Content : Paracetamol
 c. Degradation Product : p-aminophenol

46
3. Number of Samples (of one batch / storage condition)
1. Accelerated Test
 Appearance : 0* tablets
 water content : 10 tablets
 disintegration : 6 tablets
 dissolution : 6 tablets
 content & impurity : 10 tablets
 hardness : 10 tablets
 friability : 50 tablets

92 tablets ~ rounded to 100 tablets

number of testing : 4 times

47
3.2. Real Time Stability Study
 Appearance : 0*
 water content : 10 tablets
 disintegration : 6 tablets
 dissolution : 6 tablets
 content & impurity : 10 tablets
 hardness : 10 tablets
 friability : 50 tablets

92 tablets ~ rounded to100 tablets

number of testing : 9 times

48
4. Report Content :
1. Responsibility
2. Summary
3. Objective
4. Test Material
5. Composition
6. Packaging
7. Storage condition and testing materials (Schedule)
8. Analytical Procedures
9. Reference Standard
10. Results
1. Physical Stability
2. Chemical Stability
1. Stability under real time storage condition
2. Stability under accelerated storage condition
11. Discussion/Conclusion
12. Test result in tabular form 49
5. Schedule for Stability Study

50
ANALYTICAL PROCEDURES
 The stability tests on Paracetamol were performed according to
the control tests of USP.
 In the course of the stability testing the main emphasis was put on
the stability relevant test items as listed below:

51
RESULTS
 Physical Stability
The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged after storage up to
60 months at 30oC/75% RH and after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75% RH.
The result obtained for the test item’s "appearance" was not changed significantly.

 Chemical Stability
 Stability under Real time Conditions
Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no significant effect on the chemical
stability of the drug product. With regard to test item "Organic Impurity" only slight
changes were observed. The p-aminophenol concentration was below 0.005%. The
content of paracetamol did not change significantly after storage under real time
conditions compared to initial assay of the batches.
 Stability under Accelerated Conditions
Storage under accelerated conditions for 6 months did not effect the chemical stability.
The content of paracetamol was not significantly changed compared to the initial value of
the batches.

52
Summary of Stability Study Result

53
 CONCLUSIONS
Storage under real time testing conditions causes insignificant change of
assay results of paracetamol. Significant changes in physical and chemical
stabilities were not observed. Since the long-term data and accelerated
data show little or no change over time and little variability, a statistical
analysis is considered unneecessary.
 Shelf-life:
Based on the result data the shelf-life has been established for five years.
 Storage Directions:
The product can be labelled with ”Store below 30oC”

54
 • Pedoman Stabilitas ICH
1

• Pedoman Stabilitas ASEAN

2

• Pedoman Stabilitas CPOB

3

• Metode Pengujian Stabilitas

4

55
 Serangkaian uji yang didesain untuk
mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk,
yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk
yang dikemas dalam bahan pengemas yang
telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi
penyimpanan yang telah ditetapkan pada
rentang waktu tertentu.

56
Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum
tiga bets pilot atau bets produksi. Bila hasil yang
diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan,
hendaklah dilakukan pengujian pada bets berikutnya

Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan

secara tiba-tiba pada mulanya, maka data hendaklah
diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan
waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar
produk yang direncanakan

Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji

terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi. Pada
pengujian antar waktu, parameter yang mungkin
berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi:

a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel; b) Kestabilan

kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol; c)
Konsentrasi radioaktif; d) Kemurnian radiokimiawi; e)
Biodistribusi; dan f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal
untuk kit 99mTc).

57
Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin
tanpa peringatan “Jangan dibekukan”, maka
kestabilan, terutama kestabilan fisis (misal tidak
terbentuk endapan, tidak terjadi denaturasi protein)
pada suhu sekitar -5 oC hendaklah dibuktikan

Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk

terhadap kestabilan produk setelah rekonstitusi
hendaklah dibuktikan.

Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi

rekonstitusi ekstrim dan pengukuran hendaklah
dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau
setelah produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa

Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang

mencakup masa simpan yang dinyatakan dari produk
nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc
tertinggi dan terendah untuk digunakan pada
preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc
menggunakan volume rekonstitusi maksimum dan
minimum.
58
Data hendaklah tersedia untuk
konsentrasi radioaktif tertinggi yang
akan digunakan untuk rekonstitusi.

Bila bentuk akhir bungkusan

diubah, maka data stabilitas
hendaklah diperbaharui.

59
 • Pedoman Stabilitas ICH
1

• Pedoman Stabilitas ASEAN

2

• Pedoman Stabilitas CPOB

3

• Metode Pengujian Stabilitas

4

60
 • Kemampuan zat obat atau produk obat untuk
tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk
untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas
Pengertian dan kemurnian dalam batasan yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan
dan penggunaan.

• Untuk menentukan umur simpan serta

membuktikan bagaimana mutu zat aktif atau

Tujuan produk obat berubah seiring waktu, dibawah

pengaruh faktor lingkungan
temperatur, kelembaban, dan cahaya.
seperti

61
1. Stabilitas kimia
(mempertahankan stabilitas kimia/ketidak-campuran secara
kimia),

2. Stabilitas fisika
(meliputi sifat fisik, organoleptik, kelarutan, polimorfisme,
kristalisasi, dll),

3. Stabilitas mikrobiologi
mempertahankan sterilitas atau mencegah pertumbuhan
mikroorganisme),

4. Stabilitas farmakologi
(tidak menyebabkan perubahan efek terapetik)

5. Stabilitas toksikologi
(tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan).
62
 Metode pengujian
stabilitas obat ada
2 jenis, yaitu :

Uji stabilitas Uji stabilitas

dipercepat jangka panjang

63
Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu
lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya
dipaparkan pada suhu 40 oC ± 2oC dan kelembaban nisbi 75% ± 5%, kecuali
untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C ±
20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% ± 5%.

Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan
0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa
obat baru.

Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup
stabil. Batch harus representative mewakili proses manufaktur dan dibuat
skala pilot atau skala produksi penuh.

64
 4. Waktu
simpan
3. Harga k
2. Harga k produk
diplotkan
1. Tentukan pada setiap dihitung dari
Orde Reaksi pada suhu
suhu dihitung tetapan laju
yang
dari gradien sesuai dengan
dikehendaki derajat
penguraian.

65
Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25 oC ±20oC dan kelembaban
nisbi 60% ±5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C
± 20C)

Pengujian dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60,
Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat
pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji
stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika,
kimia maupun mikrobiologinya.

Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan
tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan
dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

66
Faktor Lingkungan Faktor Utama
• Temperatur yang tidak sesuai • Ukuran partikel,
• Cahaya • pH, kelarutan,
• Kelembaban • Ketercampuran anion dan kation,
• Oksigen • Kekuatan larutan ionik,
• Karbondioksida. • Bahan tambahan kimia
• Bahan pengikat molekular dan
difusi bahan tambahan.

67
 Asean guideline on stability study of drug
product
 Guidance for Industry Q1A(R2) Stability
Testing of New Drug Substances and
Products
 Guidance For Industry Q1B Photostability
Testing Of New Drug Substances And
Products
 Stability Testing Of Active Substances And
Pharmaceutical Products
 Voigt, R., 1995, Buku Pedoman Teknologi
Farmasi, UGM Press, Yogyakarta, pp. 610,
616