Kepada YTH :

dr.Fadrian, SpPD-KPTI, FINASIM

Tinjauan Kepustakaan Tahap II

Divisi Tropik Infeksi

INVASIVE FUNGAL DISEASE

Nama :dr. M. Agung Pratama Y

NIM :1950302305

Pembimbing : dr. H. Armen Ahmad, Sp.PD-KPTI, FINASIM

Dipresentasikan : 06 Maret 2023

PROGRAM STUDI PENYAKIT DALAM PROGRAM SPESIALIS

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

RSUP DR. M. DJAMIL PADANG

2023
 KATA PENGANTAR

Puji syukur Penulis ucapkan kehadirat Allah SWT atas berkat, rahmat, serta

karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tinjauan

kepustakaan tahap II dengan judul “Invasive Fungal Disease”

Penulisan tinjauan kepustakaan tahap ini merupakan salah satu sayrat untuk

menyelesaikan tahap di Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNAND / RSUP dr. M

Djamil Padang. Apabila terdapat kekurangan dalam penulisan tinjauan

kepustakaan ini, Penulis mengharapkan kritik dan saran dari pembaca demi

perbaikan tinjauan kepustakaan ini.

Akhir kata, izinkanlah penulis mengucapkan terimakasih kepada seluruh staf

pengajar Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNAND / RSUP dr. M Djamil

Padang, khususnya dr.H. Armen Ahmad, Sp.PD-KPTI, FINASIM, dan dr.

Fadrian, Sp.PD-KPTI, FINASIM yang telah memberikan bimbingan dalam

menyelesaikan tinjauan kepustakaan ini. Semoga amal dan kebaikan beliau

mendapat balasan dari Allah SWT.

Padang, Februari 2023

Penulis

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR..............................................................................................i
DAFTAR ISI...........................................................................................................ii
DAFTAR SINGKATAN........................................................................................iv
DAFTAR GAMBAR...............................................................................................v
DAFTAR TABEL...................................................................................................vi
BAB I PENDAHULUAN.......................................................................................1
BAB II INVASIVE FUNGAL DISEASE.................................................................4
2.1 Definisi dan epidemiologi IFD.......................................................................4
2.2 Faktor Risiko IFD...........................................................................................7
2.3 Klasifikasi IFD...............................................................................................8
2.4 Jenis Jamur Penyebab IFD...........................................................................12
2.4.1 Kandidiasis invasif....................................................................................13
2.4.1.1 Etiologi dan faktor risiko....................................................................13
2.4.1.2 Patogenesis.........................................................................................13
2.4.1.3 Manifestasi Klinis...............................................................................14
2.4.1.4 Diagnosis............................................................................................14
2.4.1.5 Tatalaksana.........................................................................................15
2.4.2 Aspergillosis invasif..................................................................................16
2.4.2.1 Etiologi dan faktor risiko....................................................................16
2.4.2.2 Patogenesis.........................................................................................16
2.4.2.3 Manifestasi Klinis...............................................................................17
2.4.2.3 Diagnosis............................................................................................17
2.4.2.4 Tata laksana........................................................................................19
2.4.3 Cryptococcosis..........................................................................................19
2.4.3.1 Etiologi dan faktor risiko....................................................................19
2.4.3.2 Patogenesis.........................................................................................20
2.4.3.3 Manifestasi klinis................................................................................20
2.4.3.4 Diagnosis............................................................................................20

ii
 2.4.3.5 Tatalaksana.........................................................................................21
2.4.4 Pneumocystis jirovecii pneumonia............................................................22
2.4.4.1 Etiologi dan faktor risiko....................................................................22
2.4.4.2 Patogenesis.........................................................................................22
2.4.4.3 Manifestasi klinis................................................................................22
2.4.4.4 Diagnosis............................................................................................23
2.4.4.5 Tatalaksana.........................................................................................23
2.5 Pemeriksaan Penunjang................................................................................23
2.5.1 Metode Molekular.................................................................................24
2.5.2 Metode Serologi....................................................................................26
2.5.3 Metode Radiologi..................................................................................29
2.5.4 Candida Score.......................................................................................30
2.6 Tatalaksana IFD...........................................................................................30
2.6.1 Indikasi..................................................................................................32
2.6.2 Kontraindikasi.......................................................................................35
2.6.3 Lini Pertama..........................................................................................37
BAB III KESIMPULAN DAN SARAN..............................................................40
3.1 Kesimpulan............................................................................................40
3.2 Saran......................................................................................................40
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................42

iii
 DAFTAR SINGKATAN

AI : Aspergillosis invasif
COVID-19 : Corona Virus Disease 2019
EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer
HSCT : Hematopoietic stem cell transplantation
IAC : Intra-Abdominal Candidiasis
IFD : Invasive Fungal Disease
IPA : Invasive Pulmonary Aspergillosis
KI : Kandida Invasif
LMA : Leukemia Mieloblastik Akut
LLA : Leukemia Limfoblastik Akut
MSGERC : The Mycoses Study Group Education and Research Consortium
PCP : Pneumocystis Jirovecii Pneumonia

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Fotomikograf patogen jamur penyebab IFD......................................12

Gambar 2.2 Patogenesis Kandidiasis Invasif.........................................................13
Gambar 2.3 Patogenesis A. Fumigatus..................................................................17

v
 DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Perkiraan insidensi dan mortalitas IFD pada manusia

Tabel 2.2 Faktor risiko terkait IFD (berdasarkan jenis jamur)7
Tabel 2.3 Kriteria “proven” pada IFD (kecuali mikosis endemik)9
Tabel 2.4 Kriteria “probable” pada IFD (kecuali mikosis endemik)0
Tabel 2.5 Kriteria diagnosis mikosis endemik1
Tabel 2.6 Keterbatasan uji antigen dalam mendiagnosis IFD7
Tabel 2.7 Sensitivitas dan Spesifisitas Scor Candida1
Tabel 2.8 Tatalaksana lini-pertama antijamur pada IA dan mukormikosis8

vi
 BAB I

PENDAHULUAN

Jamur terdiri dari enam juta spesies yang tersebar luas di lingkungan
sekitar manusia. Satu diantaranya terdiri dari beberapa ratus spesies ragi dan
mould yang dapat memengaruhi kesehatan manusia dengan beberapa cara
sehingga terjadilah infeksi jamur. Jamur dapat menjadi patogen primer atau
oportunistik bagi manusia. Penyakit jamur invasif (IFDs) dapat menimbulkan
ancaman yang signifikan bagi kesehatan manusia, terutama pada pasien dengan
kelainan sistem imun tubuh, dengan prevalensi yang meningkat pada orang
penerima transplantasi sumsum tulang, pasien kanker, orang dengan HIV, dan
orang yang rutin konsumsi imunomodulator yang bertujuan untuk menstimulasi
atau mensupresi mekanisme pertahanan alamiah dan adaptif tubuh.1

Infeksi jamur baik akibat patogen primer ataupun oportunostik disebut

mikosis. Mikosis pada permukaan kulit dan kuku menjadi hal yang paling sering
terjadi. Berdasarkan data penelitian, lebih dari 10% populasi di Jerman terinfeksi
jamur. Insidensi infeksi jamur invasif sebesar 5,9/100.000 kasus/tahun dengan
mortalitas 27,6%, kedua insidensi dan mortalitas tersebut terus meningkat selama
periode observasi (2001-2010). Jamur juga dapat menyebabkan infeksi invasif
pada organ dalam yang bersifat progresif dan mematikan jika tidak didignosis dan
diobati secara khusus. Data tentang infeksi jamur yang mengancam jiwa masih
kurang, oleh karena itu sampai saat ini belum ada data yang valid.2

Pada tahun 2006 dan 2015, insiden IFD di Amerika Serikat 27,2/100.000
pasien/tahun, meningkat tiap tahun rata-rata 0,24/100.000 pasien. 8 Di Perancis
total insidensi IFD 5,9/100.000 kasus/tahun, dengan angka kematian 27,6%
insidensi dan mortalitas meningkat selama periode observasi (2001–2010). 9
Terdapat dua tipe Invasive fungal disease (IFD) yang paling sering dijumpai di
intensive care units (ICU), yaitu kandidiasis invasif (KI) dan aspergillosis invasif
(AI).10 Insidensi IFD di Jerman tipe KI ditemukan sebesar 2.000-12.000/tahun

1
dan tipe AI 1.000-5.000/ tahun.11 Di Indonesia, 7.700 orang mengalami infeksi
jamur yang serius setiap tahunnya.10

Di Eropa, kandidiasis invasif sekitar 2-3% dari semua infeksi nosokomial,

empat kali kasus AS. Meskipun penggunaan anti jamur meningkat, kejadian
kandidemia tetap meningkat. Pada tahun 2000 dan 2010, kejadian kandidemia di
rumah sakit Swiss meningkat dari 0,49 menjadi 1.01/10.000 pasien. Tren serupa
ditemukan pada studi pengawasan Eropa lainnya, dengan insiden rata-rata
meningkat sekitar 0,59/10.000 populasi.13 Di Indonesia, insidensi kandidemia
26.710.10

Ragi dari genus Candida adalah patogen yang paling sering menyebabkan
infeksi jamur invasif di Jerman. Menurut data dari sistem surveilans infeksi
nasokomial Jernan (Krankenhaus- Infektions-Surveillance-System, KISS) terdapat
6,5% infeksi aliran darah di bangsal perawatan intensif akibat patogen ini. Selain
Candida albicans, Candida glabrata juga menjadi yang paling sering terlibat.
Untuk infeksi jamur invasif lainnya bisa disebabkan oleh Aspergillus spp.;
patogen lain seperti Cryptococcus spp., dan Pneumocystis. Namun etiologi jenis
jamur ini tergantung pada wilayah geografis dan populasi pasien.1

Infeksi akibat Aspergillus spp. Mayoritas terjadi pada pasien dengan

sistem imun terganggu yang diperantarai sel. Ulasan artikel mengenai studi otopsi
menunjukkan bahwa Aspergilosis invasif adalah salah satu diagnosis yang paling
sering diabaikan dan menurut perkiraan, hanya sekitar setengah dari semua infeksi
jamur invasif yang dapat terdiagnosis sebelum akhirnya menyebabkan kematian.
Terdapat sejumlah variasi spesies jamur lainnya secara lokal selain Aspergilus
fumigatus, namun jumlahnya lebih rendah. Kelompok jamur Mucorales dan
Fusarium spp. jarang menyebabkan infeksi invasif, tetapi memiliki kesulitan
dalam pengobatannya karena banyak resisten terhadap jenis obat antijamur.
Fusarium spp. adalah patogen yang paling sering menyebabkan keratitis jamur,
setengah dari semua pasien tersebut memiliki gejala sisa yang parah, seperti
hilangnya pengelihatan mata yang terinfeksi (3 dari 15 kasus di Jerman). Selain
itu, ada banyak deskripsi infeksi jamur invasif yang disebabkan oleh patogen
langka lainnya yang belum terdeskripsikan.3

2
 Terdapat beberapa tantangan dalam pengobatan infeksi jamur invasif yang
terus berkembang selama 20 tahun terakhir. Meskipun terapi antijamur terus
dikembangkan, angka kematian dari IFD cukup tinggi. Peningkatan prevalensi,
khususnya infeksi Candida glabrata termasuk yang disebabkan oleh isolat yang
resisten terhadap azole atau echinocandin-azole. 2 Kekhawatiran tambahan adalah
munculnya spesies jamur yang resisten terhadap banyak obat secara global, yaitu
Candida auris3 , Aspergillus fumigatus yang resisten pan-azole yang disebabkan
penggunaan triazole pada sektor pertanian4 , serta jamur langka yang sering
resisten terhadap sebagian besar obat antijamur5 .

Diagnosis dini IFD meliputi identifikasi jamur penyebab, resistensi

antijamur, sangat penting untuk manajemen pasien sehingga meningkatkan
keberhasilan pengobatan bagi pasien IFD. Standar emas untuk diagnosis IFD
adalah kultur dan pemeriksaan mikroskop dengan sensitivitas dan spesifisitas
yang terbatas, kultur membutuhkan waktu yang lama (sampai 4 minggu)
tergantung pada spesimen yang mengandung elemen jamur. Oleh karena itu,
diperlukan metode diagnostik yang lebih sensitif dan terarah untuk IFD, sehingga
mendeteksi spesies jamur secara langsung dalam spesimen klinis, tetapi juga
untuk deteksi resistensi obat yang lebih cepat.6

Karena sulitnya mendiagnosa IFD sampai saat ini, kami mencoba

membuat tinjauan pustaka yang membahas definisi, epidemiologi pathogenesis,
diagnosis dan tatalaksana masing-masing IFD.

3
 BAB II

INVASIVE FUNGAL DISEASE

2.1 Definisi dan epidemiologi

Berdasarkan EORTC (European Organization for Research and

Treatment of Cancer) /MSGERC (the Mycoses Study Group Education and
Research Consortium), definisi IFD dikembangkan sesuai dengan 2 tingkat
probabilitasnya, yaitu IFD “proven” dan “probable”. IFD "proven" adalah jika
jamur terdeteksi dari kultur darah atau histologi/kultur jaringan dari lokasi yang
biasanya steril. Kategori IFD ini berlaku untuk semua jenis inang, baik defisiensi
imun atau tidak. Sedangkan, IFD “probable” tergantung pada latar belakang
populasi dan 3 faktor, yaitu faktor inang yang memiliki faktor risiko, bukti klinis
yang konsisten dengan penyakit, dan bukti biologis berupa kultur dan mikroskop
aupun tes tidak langsung, seperti deteksi antigen dan alat molekuler (PCR).6, 7,8

Untuk menyebabkan penyakit invasif pada manusia, jamur harus

memenuhi empat kriteria; (i) kemampuan tumbuh pada atau diatas suhu tubuh
manusia; (ii) kemampuan untuk mencapai jaringan internal dengan menembus
inang; (iii) kemampuan untuk melisiskan jaringan dan menyerap komponennya;
dan (iv) kemampuan untuk menghindari pertahanan imun inang. Sebagai makhluk
dengan sistem kekebalan tubuh yang canggih, manusia secara alami tahan
terhadap sebagian besar infeksi jamur invasif (IFD). Sehingga, sebagian besar
kasus penyakit invasif ini terjadi pada pasien dengan penyakit atau kondisi serius
yang mendasarinya. Perawatan medis dan pengobatan bertujuan menyelamatkan
jiwa. Gangguan fungsi kekebalan tubuh meningkatkan jumlah pasien atau orang
yang berisiko terkena infeksi jamur. Karakteristik sosioekonomi dan geoekologi
juga termasuk paparan inokulum jamur yang tinggi di habitat aslinya juga menjadi
bagian penting yang mempengaruhi kejadian dan prevalensi penyakit infeksi
jamur di seluruh dunia.9

IFD adalah masalah yang terjadi di seluruh dunia, umunnya sangat sulit
disembuhkan dan angka kematiannya sangat tinggi. Penelitian terbaru

4
memperkirakan secara global, infeksi jamur membunuh lebih dari 1,5 juta orang
per tahun, hampir sama dengan kematian akibat tuberkulosis dan tiga kali lebih
banyak dibandingkan malaria. Kemungkinan salah hitung dapat terjadi karena
tidak adanya metode diagnostic secara sensitif dan universal yang dapat
diandalkan, serta infeksi jamur biasanya tertutupi oleh penyakit lain. Disamping
itu, penyedia layanan kesehatan seperti rumah sakit atau laboratorium, tidak wajib
melaporkan kasus infeksi jamur ke departemen kesehatan, sehingga sebagian
besar negara kekurangan informasi mengenai IFD. Pada pasien berisiko dan
immunocompromised, patogen jamur yang bertanggung jawab untuk sebagian
besar kasus penyakit infeksi serius di dunia. Jamurnya terdiri dari seperti Candida
albicans, Aspergilus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis
jirovecii, jamur dimorfik endemik dan Mucormycetes (Tabel 2.1).9

Tabel 2.1. Perkiraan angka insidensi dan mortalitas IFD pada manusia.9
Mikosis Etiologi utama Kasus per tahun Angka Mortalitas
(%)
Kandidiasis Invasif Candida albicans 750.000 40
Aspergilosis Invasif Aspergillus >300.000 30-70
fumigatus
Pneumocystis Pneumocystis >400.000 10-60
pneumonia jirovecii
Meningitis Cryptococcus 225.000 15-50
Cryptococcal neoformans
Histoplasmosis Histoplasma 100.000 10-60
Diseminata capsulatum
Mukormikosis Rhizopus oryzae >10.000 35-100

Di seluruh dunia, kasus infeksi Aspergilus (AI) ditemukan sekitar 200.000

per tahun, 50% dari kasus AI ditemukan pada pasien keganasan hematologis,
LMA, LLA, dan penerima HSCT alogenik.13 Di Indonesia, insidensi AI
diperkirakan 49.500 dan angka kejadian kandidiasis vulvovaginal berulang
diperkirakan sebanyak 5 juta/tahun (usia 15-50 tahun).10

Lebih dari satu juta kasus dengan 650.000 kematian setiap tahunnya,
dimana cryptococcosis menjadi jamur yang paling sering menyebabkan penyakit
fatal di seluruh dunia. Manifestasi penyakit paling sering adalah meningitis

5
kriptokokal, sebagai infeksi oportunistik terutama pada HIV positif. Sekitar 95%
infeksi kriptokokus disebabkan oleh strain C neoforman (serotipe A) dan 4%
sampai 5% disebabkan oleh C neoforman (serotipe D) atau C gattii (serotipe
B/C). Di Eropa Meningitis cryptococcal jarang terjadi, sedangkan di Afrika sub-
Sahara tingkat insiden tahunan berkisar 100/100.000 pada daerah dengan
prevalensi HIV yang tinggi, dan 4.000/100.000 pada HIV positif. 8,12 Di Indonesia,
insidensi cryptococcosis pada pasien AIDS adalah 7.540 pertahun.10

Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) paling sering terjadi pada anak-

anak. Umumnya yang terinfeksi di awal kehidupan dapat menularkan dari orang
ke orang melalui airborne, diperkirakan 400.000 orang terinfeksi PCP setiap
tahun. Di dunia bagian Barat, PCP awalnya adalah infeksi oportunistik yang
paling sering pada penderita HIV. Setelah adanya terapi antiretroviral, insidensi
PCP menurun secara signifikan.13 Di Indonesia insidensi PCP diperkirakan 15.400
pada HIV dan jumlah yang sama pada pasien non-HIV. 10 IFD masih memiliki
angka mortalitas yang tinggi: candida albicans (20-40%), aspergilus fumigatus
(50-90%), cryptococcus neoformans (20-70%).

2.2 Faktor Risiko IFD

Kemampuan jamur menyebabkan penyakit/ infeksi tergantung pada faktor

virulensi dan kapasitas patogen, interaksi dengan inang dan adaptasi terhadap
lingkungan yang berbeda, serta beberapa faktor lain (Tabel 2.2). Faktor yang
secara signifikan berkontribusi terhadap prognosis IFD adalah penyakit yang
mendasari pasien, waktu diagnosis, pilihan terapi terutama untuk melawan strain
atau spesies jamur tertentu yang resisten terhadap obat antijamur, kemampuan
kontrol sumber yang cepat dan efektif dan efek samping obat antijamur baik yang
diberikan tunggal atau secara bersamaan dengan obat lain. Untuk menurunkan
angka morbiditas dan mortalitas IFD diperlukan kemampuan mengidentifikasi
pasien rentan atau mereka yang secara klinis dicurigai terkena infeksi jamur,
pemberian terapi empiris awal atau profilaksis.9

Tabel 2.2. Faktor risiko utama yang terkait IFD (berdasarkan jenis jamur). 9
Faktor risiko Kondisi spesifik Patogen paling umum
Intervensi medis Kateter, alat intravaskular Candida albicans, Candida

6
 atau intrakranial spp.
Penggunaan antibiotik C. albicans, Candida spp.
spektrum luas
Prosedur operasi saraf, alat Candida spp, saprophyte
yang terkontaminasi dan fungi
persiapan obat
Neutropenia parah Aspergillus fumigatus,
berkepanjangan Aspergilus spp.
Transplantasi organ C. albicans, Candida spp.,
A. fumigatus, Cryptococcus
neoformans
Pengobatan yang Transplantasi A.fumigatus, C. albicans,
menyebabkan hematopoetik stem sel Candida spp.,
imunosupresi Pneumocystis jirovecii,
Mucormycetes
Agen biologis Candida spp., Aspergilus
spp., Cryptococcus spp., P.
jirovecii, jamur dimorfik,
Mucormycetes
Infeksi HIV P. jirovecii, C. neoformans,
Histoplasmosis
capsulatum, Talaromyces
Penyakit yang
marneffei
menyebabkan
Diabetes tidak terkontrol Rhyzopus oryzar,
imunosupresi
Mucormycetes
Penyakit Paru Obstruksi A. Fumigatus
Kronis
Tuberkulosis A.fumigatus, Aspergillus
niger, H. capsulatum, C.
neoformans, C. albicans
Co-infeksi
Sitomegalovirus P. jirovecii, Aspergillus
spp., non-Aspergillus molds
Infeksi SARS-CoV-2 A.fumigatus
Paparan lingkungan Trauma R. oryzar, Mucormycetes

2.3 Klasifikasi IFD

Berdasarkan kriteria dari European Organization for Research and

Treatment of Cancer (EORTC) dan Mycosis Study Group (MSG) untuk diagnosis
infeksi jamur invasif pada tahun 2002, tidak ada konsesus klasifikasi infeksi jamur
invasif terutama pada pasien dengan riwayat keganasan, namun dikenalkan
klasifikasi infeksi jamur invasif pada pasien penyakit keganasan menjadi tiga
kategori, yakni; (1) possible, (2) probable dan (3) proven infective fungal disease.
Kategori possible yakni diagnosis kriteria terlemah menurut kriteria
EORTC/MSG dikarenakan masih ada kemungkinan penyebab lain yang
menyebabkan manifestasi klinis pasien. Kategori probable cenderung
7
menunjukkan kecurigaan klinis yang lebih kuat dibandingkan kriteria possible,
namun hasil diagnosa tanpa adanya bukti pemeriksaan penunjang yang
menunjukkan adanya patogen jamur . Sedangkan kategori proven, menjadi
diagnosa terkuat karena terdapat bukti hasil pemeriksaan penunjang yang
menunjukkan adanya bukti patogen jamur yang dapat diidentifikasi sebagai
penyebab infeksi dan munculnya gejala klinis pada pasien.11

Untuk meningkatkan klasifikasi telah diperkenalkan beberapa kriteria,

yaitu kriteria ‘host criteria’ (contoh, neutropenia atau imunosupresi
berkepanjangan), ‘major and minor clinical criteria’ (contoh, penemuan
radiografi, gejala klinis tipikal, dll), dan ‘microbiological criteria’. 11

Kriteria EORTC/MSG dirancang untuk penggunaan klasifikasi pasien

dalam uji klinis, bukan untuk aplikasi klinis sehingga sulit diterapkan. Dalam
studi pada pasien, terutama pada pasien dengan keganasan hematologi, klasifikasi
tersebut tidak dapat diterapkan pada awal dugaan infeksi jamur invasif. Sehingga
beberapa uji klinis memodifikasi kriteria EORTC/MSG dan modifikasi temuan
radiografi dan neutropenia jangka panjang pada pasien yang terinfeksi, sehingga
cukup untuk mengklasifikasikan pasien keganasan hematologi dengan tanda atau
gejala klinis yang sesuai sebagai kemungkinan IFD. 11

Tabel 2.3. Kriteria “proven” pada IFD (kecuali mikosis endemik).9

8
 Analisis dan spesimen Moldsa Yeasta
Analisis mikroskopis: Pemeriksaan histopatologi, Pemeriksaan histopatologi,
material steril sitopatologi atau sitopatologi atau
mikroskopisb langsung dari mikroskopisb langsung dari
spesimen yang didapatkan spesimen yang didapatkan
dari aspirasi jarum atau dari aspirasi jarum atau
biopsi dimana hifa atau biopsi daerah steril (selain
bentuk melanisasi yeast membrane mukosa) yang
yang terlihat disertai bukti menunjukkan sel yeast,
kerusakan jaringan terkait contoh: spesies
Cryptococcus diindikasikan
dengan encapsulated
budding yeasts atau spesies
Candida yang ditunjukkan
dengan adanya pseudohifa
atau hifa aslic
Kultur
Materil steril Hasil kultur menunjukkan Hasil kultur menunjukkan
penyembuhan moldd atau penyembuhan yeast yang
“black yeast” yang didapatkan melalui
didapatkan melalui prosedur steril dari lokasi
prosedur steril dari lokasi steril normal dengan
steril normal, klinis atau gambaran klinis/radiologis
radiologi yang abnormal, yang abnormal, sesuai
sesuai dengan proses dengan proses infeksi
infeksi, terkecuali spesien
cairan bronkoalveolar,
kavitas sinus kranial dan
urin
Darah Kultur darah mold (co. Kultur darah yeast (co.
spesies fusarium) Cryptococcus atau
Candida) atau yeast like
fungi (co. Trichosporon)
Analisis serologis : CSF Tidak dapat diaplikasikan Antigen Cryptococcal pada
CSF yang diindiikasikan
cryptocosis diseminata
a
jika terdapat kultur, identifikasi jenis genus atau spesies dari hasil kultur
b
jaringan dan sel yang digunakan untuk pemeriksaan histopatologi atau sitopatologi
harus diwarnai dengan pewarna metenamin silver Grocott-Gomori atau pewarna asam
Schiff, untuk memfasilitasi inspeksi struktur jamur.
c
Candida, Trichosporon dan yeast-like Geotrichum dan Blastoschizomyces capitatus juga
membentuk pseudohifa atau hifa asli
d
penyembuhan spesies Aspergilus dari kultur darah merepesentasikan kontaminasi

Tabel 2.3 menunjukkan bahwa kriteria proven pada IFD dapat ditegakkan
apabila terdapat pemeriksaan penunjang yang mendukung untuk membuktikan
bahwa terdapat jamur sebagai penyebab terjadinya infeksi pada pasien.
Pemeriksaan penunjang dengan berbagai metode seperti analisis mikroskop,
kultur darah atau spesimen lain dan analisis serologis.9
9
Tabel 2.4. Kriteria “probable” pada IFD (kecuali mikosis endemik).9

10
 Kriteria probable IFD kecuali mikosis endemis
Faktor inang Riwayat neutropenia (<0,5 x 109 neutrofil/L pada >10 hari)
yang berhubungan dengan onset infeksi jamur
Mendapatkan transplantasi allogenis stem sel
Penggunaan kortikosteroid jangka panjang (kecuali pada
pasien dengan alergi aspergilosis bronkopulmonari) dengan
dosis minimal 0,3mg/kg/alemtuzumab) atau analog nukleosida
selama 90 hari terakhir
Menderita immunodefisiensi turunan (seperti penyakit
granuloma kronis)
Kriteria klinis Jalur pernafasan bawah
Adanya 1 dari 3 tanda CT scan :
- Dense, lesi batas tegas, dengan atau tanpa tanda halo
- Tanda air-crescent
- Kavitas
Trakeobronkitis : ulserasi trakeobronkial, nodul,
pseudomembran, plak, eskar yang terlihat pada analisis
bronkoskopis
Infeksi sinonasal
Imejing menunjukan sinusitis dengan minimal 1 dari 3
tanda:
- Nyeri akut terlokalisasi (termasi nyeri menjalar ke
mata)
- Ulserasi nasal dengan eskar hitam
- Penyebaran dari sinus paranasal ke pembatas tulang,
termasuk ke orbita
Infeksi CNS
1 dari 2 tanda:
- Lesi fokal pada imejing
- Peningkatan meningeal pada MRI atau CT
Kandidiasis dieminata
Minimal 1 dari 2 tanda setelah episode kandidemia dalam 2
minggu terakhir
- Abses terlokalisasi kecil (bulls eye lesion) pada hati
dan limpa
- Eksudat retinal progresif pada pemeriksaan
oftalmologi
Kriteria mikologi Tes langsung (sitologi, mikroskopis atau kultur)
Mold pada sputum, cairan bronkoalveolar atau sampel sinus
yang diaspirasi, dengan adanya minimal 1 tanda:
- Adanya elemen jamur yang terindikasi mold
- Adanya penyembuhan pada kultur mold (co.
Aspergilus, Fusarium, Zygomycetes atau
Scedosporium)
Tes tidak langsung (deteksi antigen atau unsur dinding sel)
- Aspergilosis (deteksi antigen galaktomanan pada
plasma, serum, cairan bronkoalveolus atau CSF)
- IFD selain cryptococcosis dan zygomycoses ( deteksi
-D-glukan pada serum)

11
 Tabel 2.4 menunjukkan bahwa diagnosis probable IFD membutuhkan
keberadaan faktor inang, kriteria klinis dan kriteria mikologi. Kasus yang
memenuhi kriteria faktor inang dan kriteria klinis namun tidak memenuhi kriteria
mikologi dapat didiagnosa possible IFD.9

Tabel 2.5. Kriteria diagnosis mikosis endemik.9

Kriteria dan diagnosis mikosis endemik

Proven mikosis Pada inang dengan penyakit yang sesuai dengan mikosis endemic,
endemik terdapat 1 dari :
- Penyembujan pada kultur spesiemn dari lokasi yang
terinfeksi atau darah
- Pemeriksaan histopatologi atau mikroskopis langsung
menunjukkan gambaran karakteristik jamur dimorfik
seperti Coccidioides, Blastomyces dermatitidis,
Paracoccidioides
Probabble Adanya faktor inang, termasuk yang ada pada Tabel 2.4 ditambah
mikosis endemik dengan gambaran klinis yang sesuai dengan mikosis endemic dan
bukti mikologis, seperti hasil tes antigen Histoplasma yang positif
dari urin, darah atau CSF

Pada Tabel 2.5 menunjukkan bahwa Mikosis endemik termasuk

histoplasmosis, blastomukosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis,
sporotrichosis dan indeksi Penicillium maneffei memiliki onset minimal 3 bulan
dengan adanya gambaran awal infeksi paru. Tidak terdapat kategori possible
mikosis endemic, hal ini dikarenakan tidak adanya faktor indang atau klinis yang
cukup spesifik; beberapa kasus memiliki keterbatasan dalam penelitian klinis
acak, epidemiologi maupun evaluasi tes diagnostik.9

12
2.4 Jenis-jenis Jamur Penyabab IFD

Patogen jamur utama yang menyebabkan sebagian besar kasus penyakit

jamur serius di dunia pada pasien berisiko dan immunocompromised adalah
Candida albicans, Aspergilus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis
jirovecii, jamur dimorfik endemik dan Mucormycetes. Berikut merupakan infeksi
jamur dan tipe organisme penyababnya: 13

a. Aspergillosis - Aspergillus fumigatus, A. flavus

b. Blastomycosis - Blastomyces dermatitidis
c. Candidiasis - Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C.
parasilosis, C. tropicalis
d. Chromoblastomycosis (Chromomycosis) - Cladosporium
carrionii, Phialophora verrucosa, Fonsecaea pedrosoi
e. Coccidioidomycosis - Coccidioides imitis, C. posadasii
f. Cryptococcosis - Cryptococcus neoformans, C. gattii
g. Dermatophytosis (Tinea) - Microsporum spp., Epidermophytum
spp., Trichophyton spp.
h. Fusariosis - Fusarium oxysporum, F. proliferatum, F. verticillioides
i. Histoplasmosis - Histoplasma capsulatum
j. Mucormycosis (Zygomycosis) - Mucor spp., Rhizopus spp.
k. Paracoccidioidomycosis - Paracoccidioides brasiliensis
l. Pneumocystis pneumonia - Pneumocystis jirovecii (formerly
called P. carinii)*
o Penyakit ini menjadi bagian infeksi jamur, namun tidak diterapi
menggunakan agen antijamur.
m. Sporotrichosis - Sporothrix schenckii
n. Tinea (Pityriasis) Versicolor - Malassezia furfur (also
called Pityrosporum orbiculare), M. globose

13
 Gambar 2.1. Fotomikograf patogen jamur yang paling umum menyebabkan IFD.
A: Candida albicans dalam fase ragi; B: konidiofor berfilamen Aspergillus
fumigatus; C: ragi Cryptococcus neoformans yang dienkapsulasi; D: Kista
Pneumocystis jirovecii; E: Histoplasma capsulatum dalam fase ragi; F: sporangia
reproduksi Rhizopus oryzae.9

2.4.1 Kandidiasis Invasif

2.4.1.1 Etiologi dan faktor risiko
Kandidiasis invasif (KI) disebabkan oleh Candida spp. (C. albicans, C.
glabrata, C. parapsilosis, C. dubliniensis, C. krusei, dan lainnya). Sumber
infeksinya merupakan endogen yang dipicu oleh kolonisasi (contoh di saluran
pencernaan) atau biofilms. Candida jarang ditularkan dari orang ke orang, kecuali
Candida auris. Faktor risiko terjadinya IFD akibat Candida adalah adanya
penyakit yang mendasari (neoplasma hematologi, translantasi organ, HIV,
pankreatitis akut); komorbiditas (kelahiran premature, membutuhkan dialisis,
esophagitis pada pasien kemoterapi); faktor lingkungan (kolonisasi Candida spp.);
iatrogenic (nutrisi parenteral, kateter, terapi steroid, broad spectrum antibiotic);
dan faktor genetik (defek pada jalur sinyal Dectin-1).11

14
2.4.1.2 Patogenesis
Candida spp. dapat dideteksi pada permukaan mukosa 50–70% manusia
sehat. Patogenesis Candidiasis invasif sebagai berikut: (a) Ketika suatu peristiwa
atau tindakan yang terjadi pada barrier usus, misalnya, setelah operasi saluran
pencernaan, Candida spp. dapat menyebar ke rongga perut secara langsung dan
menyerang aliran darah (kandidemia). (b) Pada kondisi normal, jamur berperilaku
sebagai organisme komensal tanpa menyebabkan penyakit. (c) Gangguan respons
imun dan faktor-faktor lain, dapat meningkatkan pertumbuhan jamur berlebih di
usus dan menyebabkan terjadinya kandaemia, yang kemudian dapat menyebabkan
infeksi oportunistik di berbagai organ (kandidiasis invasif) (Gambar 2.2).17

Gambar 2.2. Patogenesis dari kandidiasis invasif14

2.4.1.3 Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis yang paling sering dari KI adalah kandidemia.
Kandidemia didefinisikan sebagai isolasi spesies Candida dari setidaknya 1 kultur
darah. Pasien-pasien ini lebih mudah diidentifikasi daripada pasien dengan deep-
seated candidiasis, yang mencakup keadaan seperti intra-abdominal kandidiasis
(IAC), osteomielitis, artritis septik, mediastinitis, endoftalmitis, endokarditis,
infeksi saluran kemih, dan meningitis. Sebagian besar fokus ini muncul dari
episode kandidemia sebelumnya yang tidak terdiagnosis.10
2.4.1.4 Diagnosis
Diagnosis IFD berdasarkan tiga elemen: pemeriksaan klinis, pencitraan,
dan konfirmasi/bukti agen penyebab. Kriteria diagnostik klinis IFD didefinisikan
oleh kelompok studi internasional EORTC/MSG. 6

15
Kriteria diagnosisnya untuk “proven” KI harus mencakup setidaknya 1 dari
kriteria berikut:
1. Pemeriksaan histopatologis, sitopatologi, atau pemeriksaan mikroskopis
langsung terhadap material dari tempat yang steril, diperoleh dengan
aspirasi jarum atau biopsi yang menunjukkan sel-sel budding yang sesuai
dengan spesies Candida (adanya pseudo-hifa dan/atau hifa) yang sangat
sugestif terhadap spesies Candida, meskipun struktur ini tidak ada pada
semua spesies Candida, juga dapat ditemukan pada Trichosporon spp.,
Geotrichum spp., dan Magnusiomyces capitatus [sebelumnya dikenal
sebagai Geotrichum capitatum], sehingga diperlukan konfirmasi dengan
kultur atau PCR).
2. Pemulihan Candida spp. dengan kultur spesimen yang diperoleh dengan
prosedur steril (termasuk yang baru ditempatkan [<24 jam]) dari tempat
steril yang menunjukkan kelainan klinis atau radiologi yang konsisten
dengan proses penyakit menular.
3. Hasil kultur darah berupa spesies Candida.

Definisi “probable” KI di ICU didasarkan pada minimal 1 kriteria klinis

berupa ttemuan okular dengan pemeriksaan fundoskopi, lesi hepatosplenik pada
computed tomography [CT], kelainan klinis atau radiologis [non-pulmo] yang
menetap dengan proses penyakit menular, yang tidak dapat dijelaskan, ditambah
minimal 1 kriteria mikologis yaitu serum positif 1,3-β-d-glukan dalam 2 sampel
berturut-turut, pemulihan Candida dalam specimen intra-abdominal diperoleh
melalui pembedahan atau dalam waktu 24 jam dari luar drainase, ditambah
minimal 1 dari faktor inang berikut6 :
a. Pengobatan glukokortikoid dengan prednison 20 mg atau lebih per hari
b. Kelainan neutrofil secara kualitatif atau kuantitatif ( jumlah neutrofil
absolut ≤500 sel/mm3).
c. Gangguan integritas dinding usus (operasi perut yang baru dilakukan,
kemoterapi, kelainan empedu, perforasi usus berulang, asites, mukositis,
pankreatitis berat, nutrisi parenteral)
d. Gangguan pada barrier kulit sampai infeksi aliran darah (misalnya, adanya
perangkat akses vaskular pusat, hemodialisis)

16
 e. Kolonisasi Candida, didefinisikan sebagai pemulihan spesies Candida
dalam kultur yang diperoleh dari 2 atau lebih dari berikut ini: sekresi
saluran pernapasan, tinja, kulit, luka, urin, dan saluran air yang telah ada
selama 24 jam atau lebih
f. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)
g. Solid-organ transplant (SOT)

2.4.1.5 Tatalaksana
Tergantung pada indikasi, pilihan antara pengobatan profilaksis,
pengobatan empiris. Profilaksis antimikotik direkomendasikan pada pasien
hematologi / onkologi. Di sebagian besar situasi klinis, echinocandins adalah
pengobatan pilihan di pasien dewasa. Fluconazole diberikan pada pasien yang
tidak kritis dengan dosis awal 800 mg/d. Flucunazole apat digunakan untuk
kelanjutan pengobatan oral setelah pengobatan awal dengan echinocandin yang
berhasil. L-AmB merupakan alternatif jika resistensi terhadap golongan obat
lainnya. L-AmB penting dalam pengobatan terhadap kandidosis/kandidiasis
kronis, endocarditis akibat Candida, dan pada pasien anak-anak. Voriconazole
biasanya tidak memberikan manfaat tambahan apa pun dibandingkan flukonazol,
kecuali infeksi C. krusei atau jika ada tambahan infeksi jamur.11

Kandidemia harus diobati minimal dua minggu setelah infeksi pada aliran
darah menghilang. Durasi terapi yang tepat ditentukan setelah hasil kultur darah
ada, bila dalam gejala berlanjut atau granulositopenia, perawatan dilanjutkan lebih
lama. Candidosis kronis diobati minimal 8-12 minggu, dan beberapa kasus
beberapa bulan, sampai lesi telah teratasi. Kateter vena sentral harus dilepas jika
memungkinkan, jika tidak maka pasien harus dirawat dengan pemberian
echinocandin atau L-AmB, karena efektivitas terhadap biofilm secara in vitro.
Akibat adanya kemungkinan relokasi patogen ke mata, funduskopi dianjurkan
selama terapi intravena.11

2.4.2 Aspergilosis Invasif

2.4.2.1 Etiologi dan faktor risiko

Aspergillosis invasif (AI) disebabkan oleh Aspergillus spp. (A. fumigatus,
A. flavus, A. terreus, dan lainnya). AI disebabkan oleh infeksi eksogen, seperti

17
inhalasi conidia dari lingkungan. AI tidak dapat ditularkan dari orang ke orang.
Faktor risiko terjadinya IFD akibat Aspergillosis, adalah adanya penyakit yang
mendasari seperti leukemia mieloblastik akut (LMA), leukemia limfoblastik akut
(LLA), transplantasi sel stem, transplantasi organ; komorbiditas (penyakit paru
obstruktif kronis, esophagitis akibat kemoterapi, influenza berat/pneumonia);
faktor lingkungan (pekerjaan renovasi gedung, merokok); iatrogenic (neutropenia,
terapi steroid, broad spectrum antibiotic); dan faktor genetik (granulomatosis
kronis, sindrom MonoMAC).11

2.4.2.2 Patogenesis
Siklus hidup infeksi Aspergillus dimulai dengan produksi konidia (spora
aseksual) yang mudah tersebar ke udara, bisa terdapat di dalam ruangan maupun
di lingkungan. Rute utama penularan melalui inhalasi konidia di udara ini, diikuti
oleh pengendapan konidial di bronkiolus atau alveolus. Makrofag alveolar
bertanggung jawab untuk fagositosis dan pembunuhan Aspergillus conidia dan
inisiasi respon proinflamasi dengan merekrut neutrofil ke tempat terjadinya
infeksi. Konidia, terhindar dari fagositosis dan berkecambah, akan menjadi target
dari infiltrasi neutrofil yang mampu menghancurkan hifa. Perkembangan AI
disebabkan disfungsi mekanisme pertahanan inang ditambah dengan keberadaan
jamur yang memungkinkan A. fumigatus untuk bertahan hidup dan bertumbuh di
paru-paru (Gambar 2.3).18

Gambar 2.3. Patogenesis A. fumigatus18

18
2.4.2.3 Manifestasi Klinis
Pada AI, tidak ada manifestasi klinis yang spesifik. Batuk atau nyeri dada
dengan atau tanpa hemoptysis adalah gejala yang jarang, disamping tanda dari
infark paru-paru akibat obstruksi vaskular. Pasien ICU kritis dengan AI sebagian
besar menggunakan mekanis berventilasi dan disertai fungsi paru-paru yang
memburuk dan demam. Kejang atau tanda neurologis fokal lainnya merupakan
manifestasi serebral akhir, manifestasi organ ekstrapulmoner primer jarang
terjadi.19

Pada invasive pulmonary aspergillosis (IPA), manifestasi klinis berupa

demam, wheezing, hemoptysis, ronki dan hasil CT scan paru-paru menunjukkan
nodul tunggal atau ganda dengan tanda-tanda halo di paru-paru dan pusat
ekspansi jalan napas dengan opasitas ground glass.19

2.4.2.4 Diagnosis
Definisi untuk “proven” AI meliputi bukti definitif pertumbuhan filamen
ditambah jaringan terkait kerusakan, dan minimal 1 dari kriteria berikut 6 :

1. Pemeriksaan histopatologis, sitopologi, atau mikroskopis langsung dari

spesimen aspirasi jarum atau biopsi, di mana hifa Aspergillus spp. terlihat,
disertai dengan bukti kerusakan jaringan terkait (konfirmasi kultur atau
PCR)
2. Pemulihan Aspergillus spp. dengan kultur spesimen diperoleh dengan
prosedur steril dari tempat yang steril dan kelainan klinis atau radiologis
yang konsisten dengan proses penyakit menular

Definisi “probable” AI terbatas pada “probable” IPA perawatan kritis

dan bukti mikologis Aspergillus spp. ditemukan minimal 1 dari hal berikut: (1)
sitologi, mikroskop langsung, dan / atau kebiasaan yang menunjukkan keberadaan
Aspergillus spp. dalam spesimen saluran pernapasan bagian bawah; (2) indeks
antigen galaktomannan >0,5 dalam plasma/serum dan/atau antigen galaktomannan
>0,8 di BALF, dengan klinis dan kriteria faktor inang terpenuhi.6

19
 Secara spesifik, setidaknya harus ada 1 kelainan klinis/radiologis dibawah
ini yang menetap, jika tidak harus ada proses penyakit menular paru yang tidak
dapat dijelaskan6 :

1. Lesi padat dan dibatasi dengan baik dengan atau tanpa tanda halo

2. Tanda air crescent

3. Kavitas

4. Wedge-shaped dan konsolidasi segmental atau lobar

5. Ulserasi tracheobronchial, pseudomembrane, nodul, plak, atau eschar

terdeteksi oleh bronkoskopi (untuk Aspergillus trakeobronkitis)

Kemudian, ditambah setidaknya 1 dari faktor inang berikut6 :

a. Pengobatan glukokortikoid, prednison 20 mg atau lebih per hari

b. Kelainan neutrofil secara kualitatif atau kuantitatif (jumlah neutrofil
absolut ≤500 sel/mm3).
c. Kelainan jalan napas kronis (penyakit paru-paru obstruktif kronis,
bronkiektasis)
d. Sirosis dekompensasi
e. Pengobatan dengan imunosupresan (misalnya, calcineurin atau target
mamalia inhibitor rapamycin [mTOR], penghambat faktor nekrosis tumor
[TNF] dan sejenis kekebalan anti-jamur, alemtuzumab, ibrutinib, analog
nukleosida) selama 90 hari terakhir
f. Keganasan hematologis/HSCT
g. SOT
h. Infeksi HIV
i. Influenza berat (atau pneumonia virus berat lainnya, seperti penyakit
coronavirus 2019 [COVID-19])
2.4.2.5 Tata laksana
Pilihan terapi untuk AI meliputi pemberian voriconazole atau
isavuconazole. Kedua azole terbukti efektif terhadap A. fumigatus. Dalam suatu
uji klinis terhadap pengobatan IFD, isavuconazole tidak kalah dengan pengobatan
dengan voriconazole. L-AmB merupakan alternatif dengan mempertimbangkan
20
profilaksis sebelumnya dari golongan azole, komorbiditas, resistensi patogen,
interaksi obat, dan epidemiologi lokal. Selain pengobatan sistemik, kultur lokal
dengan L-AmB mungkin dapat dilakukan, misalnya pada aspergillosis sistem
saraf pusat. Semua kasus AI tindakan operasi harus dipertimbangkan selain
perawatan obat-obatan dan pengobatan suportif termasuk pemberian faktor
perangsang koloni granulosit (G-CSF) atau, pada granulositopenia jangka
panjang, transfusi granulosit. Durasi pengobatan tergantung keadaan klinis tiap
pasien dengan mempertimbangkan jenis dan luasnya imunosupresi, biasanya
membutuhkan waktu sekitar 6-12 minggu.6

2.4.3 Cryptococcosis
2.4.3.1 Etiologi dan Faktor Risiko
Ada 2 spesies Cryptococcus sering terjadi pada manusia, yaitu
Cryptococcus neoformans dan Cryptococcus gattii. Saat ini, divisi-divisi berikut
telah diusulkan, yaitu C neoformans var. grubii (serotipe A) dengan 3 genotipe
(VNI, VNII, VNB); C neoformans var. neoformans (serotipe D atau VNIV); dan 5
spesies cryptic lainnya, C gattii, C bacillisporus, C deuterogattii, C tetragattii,
and C decagattii (serotipe B/C atau VGI-IV).20

2.4.3.2 Patogenesis
Infeksi cryptococcal terjadi terutama dengan inhalasi propagul infeksius
(sel jamur yang dienkapsulasi atau basidiospora) dari lingkungan reservoir dan
mengendap di alveoli paru. Kemudian, jamur akan bertemu dengan makrofag
alveolar yang akan menginisiasi respon imun. Pada umumnya, jamur membentuk
infeksi laten di dalam fagolisosom. Dalam kelenjar getah bening toraks atau
granuloma paru, jamur ini dapat bertahan tanpa gejala selama bertahun-tahun,
ketika kekebalan tubuh menurun, jamur dapat tumbuh dan menyebar ke luar
kelenjar getah bening paru-paru.23
2.4.3.3 Manifestasi klinis
Gejala dari CM tidak spesifik. Manifestasi klinisnya ringan sampai berat,
seperti sakit kepala, malaise, demam, gangguan penglihatan, mual, dan muntah.

21
Onset penyakit bervariasi, tetapi berbahaya pada imunokompeten seperti HIV
lanjutan. Peningkatan tekanan intrakranial dan kejang dapat terjadi pada penyakit
lanjut, pada paru-paru gejala tidak spesifik seperti batuk, demam dan malaise.
Lesi kulit, yang umumnya terjadi pada pasien dengan gangguan kekebalan, dalam
bentuk pustula, papula, bisul, selulitis, granuloma superfisial, atau abses. 13
Kelainan tulang dalam bentuk lesi osteolitik dapat terjadi pada semua tulang,
paling sering di vertebra, dan osteomielitis kriptokokus telah dihubungkan dengan
sarcoidosis.23

2.4.3.4 Diagnosis
Kriteria diagnosis “proven” Crytococcosis harus meliputi minimal 1 dari
kriteria berikut6 :
1. Pemeriksaan histopatologis, sitopatologi, atau pemeriksaan mikroskopis
langsung terhadap material dari tempat yang steril, sampel diperoleh
dengan aspirasi jarum atau biopsy, hasilnya menunjukkan sel-sel
encapsulated budding yang sesuai dengan spesies Cryptococcus.
2. Pemulihan jamur dengan kultur spesimen yang diperoleh dengan prosedur
steril (termasuk yang baru <24 jam) dari tempat steril yang ada kelainan
klinis atau radiologi.
3. Hasil kultur darah ditemukan spesies Cryptococcus
4. Antigen cryptococcal pada cairan serebrospinal atau darah yang
terkomfirmasi cryptococcosis.
5. Amplifikasi DNA jamur dengan PCR dikombinasikan dengan pengurutan
DNA saat jamur terlihat dalam formalin-fixed paraffin-embedded tissue.
Kriteria “probable” Crytococcosis didasarkan pada ditemukannya minimal 1
kriteria klinis (inflamasi meningen dan lesi radiologis yang sesuai dengan
penyakit cryptococcal), ditambah 1 kriteria mikologis (pemulihan Cryptococcus
dari spesimen yang diambil dari tempat tidak steril), serta ditambah salah satu
dari faktor inang berikut6 :
a. Infeksi HIV
b. Penerima transplantasi organ atau sel stem
c. Defisiensi antibodi (contoh defisiensi variabel immunoglobulin)

22
 d. Terapi imunosupresif (termasuk antibodi monoklonal)
e. Penyakit liver stadium akhir atau ginjal
f. CD4 limfotopenia idiopatik
2.4.3.5 Tatalaksana
Pedoman terapi saat ini didasarkan hasil uji klinis acak yang menunjukkan
keunggulan flusitosin atas flukonazol dikombinasi dengan amfoterisin B
deoksikolat untuk terapi induksi. Secara klinis, pengendalian tekanan intrakranial
merupakan hal yang penting, jika tekanan intrakranial awal lebih dari 250 mm,
TIK harus dikurangi 50% atau setidaknya menjadi <200 mm, drainase harian
berulang mungkin diperlukan. Untuk penyakit paru, rejimen pengobatan yang
direkomendasikan bervariasi sesuai tingkat keparahan penyakit. Penyakit parah
diobati sebagai CM dan penyakit sedang diterapi dengan flukonazol oral. Pada
pasien CM dengan HIV, inisiasi terapi antiretroviral ditunda 5 minggu untuk
menghindari sindroma pulih imun yang bisa menyebabkan kematian. Pada fase
awal terapi antiretroviral, sindroma pulih imun (IRIS) yang berpotensi mematikan
terjadi sekitar 14-30% pada pasien yang berhasil diobati sebagai cryptococcosis.19

2.4.4 Pneumocystis Jirovecii Pneumonia

2.4.4.1 Etiologi dan Faktor Risiko
Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) merupakan infeksi oportunistik
yang disebabkan oleh fungus Pneumocystis jirovecii. Kelompok risiko tinggi PCP
adalah pada pasien dengan iatrogenik immunocompromised karena keganasan,
transplantasi atau penyakit reumatologis.19
2.4.4.2 Patogenesis
Pneumocystis jirovecii umumnya menginfeksi paru-paru pada individu
yang berisiko. Pemeriksaan mikroskopis menunjukkan Pneumocystis menempel
pada epitel alveolar tipe I, yang memungkinkan jamur untuk berubah dari bentuk
trofik kecil ke bentuk kistik yang lebih besar. Penyebab cedera paru bukan satu-
satunya penempelan Pneumocystis ke alveoli, tetapi lebih signifikan karena

23
respons inflamasi inang menyebabkan gangguan pertukaran gas, sehingga terjadi
hipoksia dan gagal napas. 24
2.4.4.3 Manifestasi klinis
Umumnya pada pasien positif HIV, munculnya penyakit berbahaya dan
berkepanjangan, sedangkan pada pasien non-HIV penyakit cenderung fulminan.
Sehingga terjadi peningkatan kematian dalam kelompok ini. Gejalanya tidak
spesifik, umumnya seperti demam ringan, batuk kering, dan dispnea progresif.
Pada auskultasi paru-paru umumnya normal.24
2.4.4.4 Diagnosis
Kriteria diagnosis“proven” Pneumocystosis, yaitu bila terdeteksi
organisme secara mikroskopis dalam jaringan, cairan bronchoalveolar lavage
(BAL), dahak menggunakan pewarnaan konvensional atau imunofluoresensi.6
Kriteria “probable” Pneumocystosis didasarkan pada minimal 1 kriteria
klinis, yaitu:
1. Setiap gambaran radiologi yang menetap terutama opasitas ground glass
bilateral, konsolidasi, nodul kecil atau infiltrasi lobar unilateral, infiltrat
nodular dengan atau tanpa kavitasi, infiltrat multifokal, pola milier.
2. Gejala pernapasan berupa batuk, dispnea, dan hipoksemia yang menyertai
kelainan radiologi termasuk konsolidasi, nodul kecil, infiltrasi unilateral,
efusi pleura, atau lesi kistik di dada pada pemindaian x-ray atau CT-scan.
Ditambah minimal 1 kriteria mikologis (ß-D-glukan (Fungitell) ≥80 ng/L yang
terdeteksi dari ≥2 sampel serum berturut-turut dengan etiologi lain telah
disingkirkan, deteksi DNA Pneumocystis jirovecii pada PCR kuantitatif
spesimen saluran pernapasan).
Kemudian, ditambah setidaknya 1 dari faktor inang berikut:
a. Jumlah limfosit CD4 rendah <200 sel/mm3 (200 x 106 sel/L)
b. Terpapar terapi (terapi antineoplastic, anti-inflamasi, atau imunosupresif)
disertai disfungsi sel T
c. Penggunaan dosis terapeutik prednison ≥0.3 mg/kg selama ≥2 minggu
dalam 60 hari terakhir
d. Transplantasi organ

24
2.4.4.5 Tatalaksana
Profilaksis harus diberikan kepada semua pasien yang berisiko PCP. Kadar
ergosterol yang rendah dalam membran plasma menyebabkan Pneumocystis
jirovecii tidak sensitif terhadap poliena dan azol. Rejimen pengobatan saat ini
terutama menggunakan trimethoprim/sulfamethoxazole. Pada pasien HIV dengan
PO2 awal <70 mm Hg, pemberian terapi tambahan kortikosteroid dapat
meningkatkan kelangsungan hidup. Durasi pengobatan hanya ditetapkan dengan
baik pada pasien HIV-positif dan berlangsung selama 3 minggu, sedangkan pasien
non-HIV biasanya diberikan 14 hari. Dalam kasus tersebut intoleransi terhadap
trimethoprim/sulfamethoxazole, clindamycin ditambah primaquine, atovaquone
atau trimethoprim/dapson adalah rejimen alternatif.16

2.5 Pemeriksaan Penunjang

Diagnosis penyakit jamur didasarkan pada pemeriksaan histopatologi
jaringan yang terinfeksi, pencitraan (CT scan dada) dan tes mikrobiologi (baik
berbasis kultur maupun non-kultur). Metode diagnostik tersebut memiliki
kekurangan tersendiri. Berdasarkan European Organization for Research and
Treatment of Cancer/ Invasife Fungal Infection Cooperative Group dan National
Institute of Allergy and Infectious Disease Mycoses Study Group (EORTC/MSG),
diagnosis IFD dibagi menjadi proven, probable atau possible. Berdasarkan
pembagian tersebut, diagnosis IFD proven pemeriksaan mikrobiologis dan/atau
histopatologis menjadi standar emas, namun metode diagnostik ini memiliki
sensitivitas dan spesifisitas yang terbatas, memakan waktu dan tidak praktis
karena cara invasif untuk mendapatkan jaringan mempunyai risiko morbiditas dan
mortalitas pada pasien. Alat diagnostik non-invasif lain diantaranya adalah
pencitraan menggunakan CT dan MRI. Uji serologis menggunakan uji serum
galactomannan untuk Aspergillus dan uji antigen serum (1,3)--d-glucan (BDG);
serta teknik pemeriksaan molekuler (PCR) dapat memfasilitasi lebih dini inisiasi
pengobatan antijamur.16
Uji serum galactomannan untuk Aspergillus dan uji antigen serum BDG
saat ini termasuk diagnosis probable IFD pada pasien yang mempunyai faktor
klinis seperti yang didefinisikan oleh kriteria EORTC/MSG. Selain itu,

25
pemeriksaan ini juga telah terbukti dapat memeriksa cairan tubuh lainnya
terutama cairan bronchoalveolar lavage (BAL). Uji tersebut menjadi kriteria
pendukung mikologi ditambah temuan pada pemeriksaan penunjang yang sesuai
dengan keadaan klinis dapat digunakan untuk mendiagnosis probable IFD.16

2.5.1 Metode Molekular

1. Koloni
Menurut kriteria EORTC/MSG yang direvisi, diagnosis proven
IFD dapat ditegakkan dengan kultur yang diperoleh dari prosedur
steril atau evaluasi histopatologis, sitopatologis atau mikroskopis
langsung dari spesimen jaringan. Koloni pada media kultur,
pemeriksaan mikroskopis langsung pada dahak, BAL dan cairan tubuh
lainnya serta sampel kulit menggunakan teknik pewarnaan dapat
mempercepat diagnosis (contoh pencerah optik seperti calcofluor
white) karena pemeriksaan ini menjadi dasar diagnosis mikrobiologis
IFD. Kultur memiliki keuntungan yakni memungkinkan identifikasi
spesies jamur dan menetukan kerentanan antijamur. Spesimen
jaringan terkadang sulit diperoleh, meskipun metode kultur memiliki
sensitivitas dan spesifisitas yang rendah dan memakan waktu. Kultur
darah dapat mengindentifikasi 50-60% kasus kandidiasis diseminata
dan memerlukan masa inkubasi 2 sampai 5 hari dan jarang bisa
mengidentifikasi aspergilosis hematogen, sehingga kultur darah
negatif, belum dapat menyingkirkan IFD. Selain itu, ketika kultur
darah dapat menemukan spesies Aspergilus, umumnya berhubungan
dengan spesimen yang terkontaminasi. Alat diagnostik mikrobiologi
dan histopatologi penting untuk menegakkan diagnosis definitif
spesifik, alat diagnostik yang terbaru dengan sensitivitas dan
spesifisitas yang lebih tinggi dibutuhkan untuk dapat mengidentifikasi
dan mengobati IFD lebih dini.16
2. PCR
Keterbatasan metode diagnostik konvensional untuk mendiagnosis
IFD menyebabkan lebih banyak dikembangkan teknik deteksi asam

26
 nukleat jamur dengan harapan dapat meningkatkan sensitivitas dan
kecepatan diagnosis IFD. Studi terbaru tes PCR Aspergilus yang
berbeda untuk mendiagnosis IA menunjukkan hasil yang menjanjikan.
Uji PCR Aspergilus positif pada IA terbukti lebih awal dari gambaran
radiologis dan klinis serta mikrobiologis dan patologis IA. Saat ini
sudah ada berbagai macam teknik deteksi asam nukleat untuk IFD
yang mencakup penggunaan PCR untuk mendeteksi DNA jamur dan
penggunaan amplifikasi berbasis asam nukleat untuk mendeteksi
mRNA jamur, yang paling banyak digunakan yakni uji berbasis PCR
karena uji berbasis PCR ini dapat mendeteksi spektrum patogen jamur
yang luas hingga patogen spesifik genus dan bahkan spesies spesifik.
Umumnya tes PCR yang tersedia berfokus untuk mendeteksi spesies
Aspergilus dan Candida. Tes PCR dapat digunakan untuk mendeteksi
DNA jamur dalam berbagai jenis spesimen termasuk darah utuh,
serum, plasma, BAL, CSF dan jaringan biopsi dari lokasi yang
berbeda. Penggunaan metode PCR dan teknik deteksi asam nukleat
lainnya dalam mendiagnosis IFD masih belum digunakan secara luas
karena keterbatasan standarisasi. Sebagian besar penelitian yang ada
menggunakan teknik deteksi asam nukleat yang berbeda sehingga data
yang tersedia sulit untuk dianalisa, disamping metode molekuler
adalah prosedur yang mahal dan melelahkan untuk dilakukan. Banyak
faktor yang memengaruhi metode molekuler yang digunakan untuk
mendeteksi IFD, sehingga hasil positif palsu. Faktor-faktor tersebut
adalah penanganan spesimen, yang dapat menyebabkan kontaminasi
dengan DNA jamur dan sulit dalam mengekstraksi DNA jamur utuh. 16
Metode molekuler bukan bagian dari kriteria EORTC/MSG yang
direvisi saat ini untuk mendiagnosis IFD proven, probable, atau
possible dan masih dipertimbangkan untuk diteliti karena terbatasnya
standarisasi. European Aspergillus PCR Initiative yang dibentuk tahun
2006 membuat rekomendasi untuk protokol Aspergillus PCR yang
sekarang digunakan di beberapa pusat sebagai standarisasi metode
molekuler jamur. Penggunaan teknik molekuler untuk diagnosis IFD

27
 masih dalam penelitian; namun, hasilnya sangat menjanjikan.
Standarisasi metode molekuler untuk diagnosis IFD dan validasi
metode tersebut dalam studi klinis masih diperlukan. 16

2.5.2 Metode Serologi

Pengembangan tes serologi merupakan kemajuan besar dalam aplikasi
khusus (Maertens et al.2016). Galactomannan (GM) adalah molekul pada dinding
sel jamur yang dilepaskan selama pertumbuhan jamur yang dapat dideteksi
dengan enzim immunoassay. Pemeriksaan GM merupakan deteksi infeksi jamur
sebelum manifestasi klinis-radiologis muncul. Namun penggunaan cutoff yang
lebih rendah untuk meningkatkan sensitivitas menyebabkan berkurangnya
spesifisitas. Selain itu, hasil positif palsu dan negatif palsu sering terjadi dan
reaksi silang dengan jamur non-Aspergilurs dapat terjadi. Sedangkan -d-glukan
(BDG) adalah komponen dinding sel dari jamur patogen pada umumnya termasuk
Candida spp., Fusarium spp., dan Pneumocystis. BDG memiliki sensitivitas yang
baik namun spesifisitas dan prediksi positifnya kurang karena tingginya hasil
positif palsu dengan nilai prediksi negatifnya sekitar 80-90% (Tabel 2.6).16

Tabel 2.6. Keterbatasan uji antigen dalam mendiagnosis IFD.16

28
 a. Galaktomannan antigen (GM)
Deteksi antigen GM dengan ELISA merupakan salah satu
kemajuan besar dalam mendiagnosis IFD. Antigen GM dalam plasma,
serum, cairan BAL atau cairan serebrospinal (CSF) merupakan kriteria
mikologi diagnosis probable infeksi Aspergilus seperti yang
didefinisikan EORTC/MSG yang direvisi. GM adalah komponen
dinding sel polisakarida dari spesies Aspergilus yang dilepaskan
selama pertumbuhan hifa dalam jaringan pada infeksi invasif. GM juga
dapat fitemukan pada dinding sel jamur berfilamen lainnya seperti
spesies Paecilomyces dan Penicillium, namun GM ditemukan dalam
jumlah yang sedikit pada dinding sel spesies ini bila dibandingkan
dengan jumlah yang ditemukan pada dinding sel spesies Aspergillus.
Jumlah GM sedikit ini sebagian besar tidak terdeteksi pada tes antigen
GM. Dengan demikian, tes antigen GM sebagian besar mendeteksi
infeksi aspergilus. 16

b. BDG antigen
Penggunaan ELISA untuk mendeteksi antigen 1,3--d-glukan
(BDG) merupakan kemajuan baru untuk mendiagnosis IFD, juga
BDG adalah komponen dinding sel polisakarida. Namun berbeda
dengan GM, BDG ditermukan di sebagian besar spesies jamur kecuali
Cryptococcus dan agen mucormycosis. Oleh sebab itu, tes antigen
BDG tidak spesifik untuk infeksi aspergilus; namun, kelebihannya
pengujian ini dapat mendeteksi spektrum IFD yang lebih luas. Seperti
tes deteksi antigen GM, tes deteksi antigen BDG tidak bisa
membedakan antara generasi atau spesies jamur yang berbeda.
Menurut kriteria EORTC/MSG yang direvisi, deteksi antigen serum
BDG digunakan untuk mendukung diagnosis probable IFD selain
kritokokosis dan mukormikosis. Penelitian klinis uji antigen BDG

29
 jarang jika dibandingkan dengan uji antigen GM, sehingga uji antigen
BDG jarang dibanding daripada uji antigen GM meskipun dimasukan
dalam kriteria diagnostik probable IFD. Saat ini sudah ada beberapa
tes komersial yang tersedia untuk deteksi antigen BDG. Uji
Fungitell® (Beacon Diagnostics, MA, USA) paling sering digunakan
di AS. Kadar lebih besar dari 60 pg/ dua kali pemeriksaan berturut-
turut sudah dapat digunakan utuk mendiagnosis IFD . Meskipun
penelitian belum banyak, tes antigen BDG memiliki sensitivitas yang
lebih tinggi daripada uji antigen GM untuk mendiagnosis IA. Uji
antigen BDG dapat dideteksi rata-rata 5-10 hari sebelum pasien
datang dengan tanda-tanda klinis atau radiologis IFD. 16
Uji antigen BDG hanya dapat digunakan sebagai pemeriksaan
tambahan pada temuan klinis, radiologis dan mikrobiologis untuk
mendiagnosis IFD. Ada banyak faktor memengaruhi uji antigen BDG
seperti uji antigen GM yang menyebabkan hasil positif palsu. Hasil
positif palsu dari uji antigen BDG diidentifikasi bila pasien yang
mengalami infeksi bakteri yang dapat menghasilkan glukan, mendapat
produk immunoglobulin atau albumin yang terkontaminasi dengan
komponen jamur dan pada pasien yang menerima antibiotik tertentu
seperti amoksisilin-klavulanat. 16

2.5.3 Metode Radiologi

Penggunaan CT dan MRI scan mempunyai nilai klinis yang penting untuk
identifikasi awal dan pengobatan IA paru, IA ekstrapulmoner dan IFD. Temuan
CT scan dada dapat mengidentifikasi IA paru dan cetakan invasif lainnya pada
tahap awal penyakit. Tanda Halo atau makronodul pada CT scan dada umumnya
ditemukan lebih awal pada perjalanan IA paru sementara kavitasi dan tanda bulan
sabit ditemukan kemudian. Temuan cairan atau erosi tulang pada CT scan sinus
merupakan pertanda pada IFD. Inisiasi terapi antijamur pada CT scan dada awal
dengan tanda halo berkaitan dengan peningkatan mortalitas aspergillosis paru
invasif. Temuan CT scan dada dengan lesi berbatas tegas dengan atau tanpa tanda
halo, gambar bulan sabit atau rongga termasuk dalam kriteria faktor klinis, yang

30
menunjang diagnosis probable atau possible IFD seperti kriteria EORTC/MSG
yang direvisi. 16
Diagnosis probable atau possible dapat didukung temuan radiologis lain
jamur infeksi SSP, abses hati atau limpa, serta sinusitis jamur berhubungan
dengan klinis, inang dan faktor mikrobiologis. Menetapkan diagnosis definitif
mikrobiologis atau histologis dengan biopsi bronkoskopi, BAL, biopsi paru
invasif, pemeriksaan endoskopi sinus untuk aspirasi dan biopsi, biopsi kulit atau
lesi subkutan, atau biopsi invasif lainnya untuk lokasi ekstrapulmonal dan
ekstrasinus lebih direkomendasikan dibandingkan menggunakan CT scan dan
MRI untuk menetapkan diagnose definitif dalam identifikasi awal dan pengobatan
dugaan IFD, karena patogen lain kadang dapat menimbulkan temuan radiologis
yang serupa, bila hal ini menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang rendah
dalam menggunakan metode radiologi untuk mendiagnosis atau menyingkirkan
infeksi jamur. Akan tetapi, bila tidak ada penunjang konfirmasi diagnostik,
kecurigaan klinis yang kuat dan temuan CT scan dapat digunakan sebagai dasar
pengobatan antijamur pada pasien berisiko tinggi. 16

2.5.4 Candida Score

Terapi antifungal dini diperlukan untuk mengontrol dan menurunkan
morbiditas infeksi KI (kandidiasis invasif). Tetapi diagnosis dini infeksi KI masih
sulit dan kriteria untuk memulai terapi empiris antifungal masih belum ada.
Diagnosis infeksi KI menggunakan kultur darah membutuhkan waktu lama,
sensitivitas rendah dan tanda radiologis sering muncul terlambat dan deteksi
antigen galactomannan, antibodi antimicelium, deteksi mannan, membutuhkan
waktu dan biaya yang mahal.15
Panduan IDSA merekomendasikan terapi antifungal empiris harus
dipertimbangkan pada pasien kritis dengan faktor risiko infeksi KI dan penyebab
demam yang tidak diketahui; meskipun faktor risiko KI sangat banyak dan
kebanyakan pasien ruang intensif terpapar dengan faktor risko tersebut.15

31
 Pada tahun 2006 kelompok peneliti Spanyol menggunakan data dari
proyek Estudio de Prevalencia de Candidiasis untuk membuat 4 prediktor infeksi

KI yang telah terbukti dalam bentuk Candida Score. Pada tahun 2009, grup
peneliti ini melakukan penelitian lagi, mereka mendapatkan adanya asosiasi linier
yang signifikan antara peningkatan nilai candida score dengan angka insiden
infeksi KI. Skor candida telah terbukti dapat menstratifikasi faktor risiko infeksi
candida, sehingga pasien bisa mendapat terapi antifungal dini dan menetapkan
pasien yang tidak terinfeksi KI. 15

CANDIDA SCORE = 0,908 x (nutrisi parenteral total) + 0,997 x

(pasca pembedahan) + 1,112 x (kolonisasi candida spesies multifokal)
+ 2,038 x (sepsis berat).
Semua variabel mendapat nilai 1 jika terdapat dan nilai 0 jika tidak
terdapat.

Tabel 2.7. Sensitivitas dan spesifisitas skor candida.15

32
 Berdasarkan Tabel 2.7 disimpulkan candida score >2,5 dapat secara tepat
mengidentifikasi pasien berisiko lebih tinggi untuk terinfeksi candida invasif
dengan sensitivitas 81% dan spesifisitas 74%.15
Pada tahun 2009 Leon et al melakukan penelitian pada 1107 pasien
dewasa non neutropenik ruang intensif di 36 ruang intensif medical-bedah di
Spanyol, Perancis dan Argentina yang dirawat antara April 2006 dan Juni 2007.
Mereka menggunakan rounded candida score dengan rumus sebagai berikut:
(semua variabel diberi nilai 1 jika terdapat dan nilai 0 jika tidak terdapat:

ROUNDED CANDIDA SCORE= 1 x (nutrisi parenteral total) + 1 x (pasca

pembedahan) + 1 x (kolonisasi candida spesies multifokal) + 2 x (sepsis
berat).

Dari penelitian ini didapat angka insiden infeksi candida invasif adalah
2,3% pada pasien dengan skor di bawah 3, 8.5% pada pasien dengan skor 3,
16,8% pada pasien dengan skor 4, dan 23,6% pada pasien dengan skor 5 (95% CI
1.06-3.54). Mereka menyimpulkan bahwa infeksi candida invasif hampir tidak
mungkin terjadi pada pasien dengan rounded candida score di bawah 3. 15
Penelitian Leroy et al pada 94 pasien sepsis berat dan syok septik di 5
ruang intensif di Perancis selama Januari 2010 sampai dengan Maret 2011
mendapatkan insiden infeksi candida invasif 0% pada pasien dengan skor 2 atau 3,
17,6% pada skor 4 dan 50% skor 5 (p<0,0001). Didapatkan korelasi linier dan
signifikan dengan peningkatan candida score dan tidak ditemukan candidiasis
invasif pada pasien dengan skor di bawah 3. Hal ini menunjukan adanya relevansi
klinis skor candida, sehingga dapat digunakan untuk mengindentifikasi pasien di
ruang intensif untuk mendapat terapi antifungal dini dan memastikan pasien tidak
terinfeksi KI. 15

2.6 Tatalaksana IFD

Secara klinis, infeksi jamur paling baik dikelompokkan berdasarkan lokasi

dan luasnya infeksi, kemudia rute penularan, virulensi organisme penyabab.
Klasifikasi ini penting untuk menentukan rejimen pengobatan yang paling efektif
33
untuk mikosis tertentu. Mikosis diklasifikasikan menjadi lokal (permukaan, kutan
dan subkutan) atau sistemik (dalam, melalui aliran darah). Virulensi jamur
diklasifikasikan sebagai infeksi primer (penyakit yang timbul pada inang yang
sehat) atau infeksi oportunistik yaitu penyakit yang timbul pada inang yang
memiliki sistem kekebalan atau sistem pertahanan lain yang terganggu.13

Obat antijamur mewakili kelompok obat yang beragam secara

farmakologis yang merupakan komponen penting dalam tatalaksana medis
mikosis. Amfositerin B deosikolat, antibiotik poliena, adalah agen antimikotik
pertama yang diperkenalkan pada tahun 1958. Griseofulvin diperkenalkan pada
tahun 1959 dan Azoles diperkenalkan pada tahun 1973: miconazole (1979),
ketoconazole (1981), fluconazole (1990), itraconazole (1992), voriconazole
(2002), Posaconazole (2006) dan isavuconazonium (2015). 13

2.6.1 Indikasi
Berikut merupakan indikasi penggunaan jenis obat antijamur13
a. Amfoterisin B deoksilat (AMB-d)
Indikasi untuk mengobati infeksi jamur aspergillosis, kriptokokosis,
blastomikosis, kandidiasis sitemik, coccidioidomycosis,
histoplasmosis dan mucormycosis yang mengancam jiwa atau
berpotensi mengancam jiwa, kandidiasis orofaringeal refrakter
flukonazol, endoftalmitis candida, infeksi candida pada saluran
kemih, leishmaniasis visceral dan aspergilosis oftalmikus.
b. Liposomal amfositerisin B (L-AMB)
Digunakan untuk terapi aspergilosis sistemik, leishmanasis visceral,
kandidiasis dan kriptokokosis pada pasien gangguan fungsi ginjal
dan pasien yang refrakter pada terapi AMB-d, L-AMB juga
digunakan untuk terapi antijamur empiris pada pasien demam
neutropenia dan pasien terinfeksi HIV dengan meningitis
kriptokokus. L-AMB memiliki off-label yang luas untuk pasien yang
terinfeksi atau terpapar HIV, termasuk kandidiasis,
coccidioidomikosis, cryptococcosis dan histoplasmosis.
c. Kompleks lipid amfositerisin B (ABLC)

34
 Diindikasikan untuk pengobatan mikosis invasif pada pasien yang
tidak toleran pada AMB-d. Penggunaan ABLC off-label
diindikasikan pada pasien terinfeksi HIV dengan
coccidioidomycosis, meningitis kriptokokus dan histoplasmosis;
juga digunakan untuk terapi empiris kandidiasis dan demam
neutropenia; dan dalam pengobatan infeksi parasite visceral
leishmaniasis.
d. Itraconazole
Merupakan obat oral untuk mengobati aspergilosis (paru dan
ekstrapulmonal), blastomikosis (paru dan ekstrapulmonal) dan
histoplasmosis (sistemik yang tidak melibatkan SSP). Obat ini juga
dapat mengobati kandidiasis orofaringeal, kandidiasis esofagus dan
onikomikosis (kuku kaki atau jari tangan) pada pasien
imunokompeten dan immunocompromised.
e. Fluconazole
Fluconazole digunakan pada kasus kandidiasis esofagus,
orofaringeal, peritoneal, saluran kemih dan vagina, selain itu
fluconazole juga mengobati infeksi jamur sistemik seperti
kandidemia, pneumonia candida dan meningitis kriptokokus.
Fluconazole berfungsi sebagai agen lini pertama dalam profilaksis
mikosis pada pasien tranplantasi hematopoetic stem sel alogenik.
Secara off-label fluconazole menjadi terapi pada kasus
blastomikosis, juga terapi empiris pasien ICU non-neutropenia,
profilaksis candida dan tinea.
f. Voriconazole
Diindikasikan pada kasus aspergilosis invasive, kandidemia pasien
non-neutropenia, kandidiasis esofagus dan kandidiasis diseminata.
Obat ini juga mengobati mikosis yang mengancam jiwa dari jamur
seperti Fusarium spp. Penggunaan off-label voriconazole untuk
profilaksis dan terapi supresi infeksi jamur, dapat digunakan pada
aspergilosis, kandidiasis, coccidioidomikosis, pasien transplantasi sel
induk hematopoietik dengan atau tanpa penyakit graft, leukimia

35
 mielogenus akut, terapi empiris pada demam neutropenia dan
sindrom mielodisplastik.
g. Isavuconazole
Diindikasikan untuk mengobati aspergilosis invasif dan
mucormycosis invasif pada orang dewasa.
h. Posaconazole
Dapat digunakan sebagai profilaksis aspergilosis invasif dan
kandidiasis invasif. Selain itu, Posaconazole juga dapa digunakan
untuk mengobati kandidiasis orofaringeal terutama pada pasien yang
refrakter terhadap pengobatan dengan flukonazol dan itrakonazol.
i. Terbinafine
Diindikasikan sebagai agen topical dan sistemik yang dapat
digunakan pada kasus tinea (pedis, cruris dan corporis). Bila
diberikan secara oral dapat mengobati onikomikosis sistemik (tinea
unguium) dan tinea capitis. Penggunaan off label terbinafine pada
kasus tinea (cruris, corporis, penis dan manuum) dan sporotrichosis
limfokutan dan kulit.
j. Anidalafungin
Echinocandin anidalafungin hanya diberikan secara inteavena. Obat
ini digunakan untuk pengobatan infeksi Candida spp (kandidiasis
esofagus, kandidemia, peritonitis Candida spp., dan abses
intrabdominal).
k. Caspofungin
Caspofungin hanya diberikan secara intavena untuk mengobati
aspergilosis invasif pada pasien yang refrakter terhadap amfoterisin
B dan itrakonazol, selain itu juga dapat mengobati infeksi Candida
spp (kandidemia, esofagus, abses intra-abdominal, peritonitis dan
terapi empiris pada pasien neutropenia).
l. Micafungin
Micafungin hanya diberikan secara intravena dalam mengobati
kandidiasis esofagus, profilaksis infeksi candida spp., kandidemia,

36
 peritonitis candida spp., abses candida spp., dan kandidiasis
diseminata.
m. Flucytosine
Sebagai agen antijamur tambahan dalam mengobati infeksi Candida
spp sistemik atau Cryptococcus spp. Secara off-label flucytosine
digunakan untuk mengobati endocarditis pediatrik yang disebabkan
Aspergilus spp.

2.6.2 Kontraindikasi
Berikut merupakan kontraindikasi penggunaan antijamur pada beberapa
keadaan:13

a. Semua formulasi amfoterisin B (AMB-d, L-AMB, ABLC, ABCD)

kontraindikasi pada pasien hipersensitivitas terhadap amfoterisin B
atau komponen formulasi L-AMB, ABLC atau ABCD. Menurut
FDA, AMB-d boleh digunakan.
i) AMB-d memiliki dua box peringatan FDA: 1) kasus mikosis
invasif yang berpotensi mengancam kehidupan dan
penggunaannya dihindari pada kasus infeksi jamur non-
invasif (oral thrush, kandidiasis esofageal dan candidiasis
vagina pada pasien dengan hitung neutrofil dalam batas
normal); 2) risiko kemungkinan overdosis. Penggunaan agen
ini harus hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal atau
elektrolit.
b. Azoles
Semua azole harus dihindari pada pasien dengan hipersensitivitas
terhadap obat azole dan digunakan hati-hati pada pasien dengan
gangguan/gagal ginjal dan gangguan/gagal hati.
i) Fluconazole
Membutuhkan pemberian yang hati-hati pada pasien dengan
kelainan elektrolit, torsades de pointes dan riwayat medis,
riwayat keluarga dan atau perpanjangan QTc.
ii) Itraconazole

37
 Peringatan FDA terhadap pengobatan onikomikosis pada
pasien CHF. Itrakonazol kontraindikasi pada kehamilan,
disfungsi ventrikel kiri dan gagal jantung kongestif atau aktif.
Hati-hati penggunaannya pada pasien fibrosis kistrik,
penyakit kardiovaskular, penyakit paru dan usia lanjut.
iv) Voriconazole
Kontraindikasi pada malabsorsi/intolerans galaktosa,
defisiensi lapp lactase, malabsorbsi glukosa, abnormalitas
elektrolit tidak terkoreksi dan kehamilan. Tenaga medis harus
menggunaan agen ini dengan hati-hati pada pasien dengan
riwayat medis atau keluarga perpanjangan QTc, riwayat
torsades de pointes dan keganasan hematologi.
v) Isavuconazole
Kontraindikasi pada pasien dengan sindroma QTc pendek
dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
keganasan hematologi.
vi) Posaconazole
Kontraindikasi pada kehamilan. Perhatian disarankan pada
pasien dengan kelainan elektrolit, insufisiensi ginjal,
kardiomiopati, torsades de pointes atau riwayat
medis/keluarga/interval QTc berkepanjangan bawaan.
c. Terbinafine
Harus digunakan hati-hati atau dihindari pada pasien dengan reaksi
hipersensitivitas, depresi, gangguan gastrointestinal, gagal hati dan
gangguan kekebalan tubuh sekunder akibat efek hematologis.
d. Echinocandins
Semua echinocandin kontraindikasi pada pasien dengan
hipersensitivitas terhadap obat echinocandin atau komponen bentuk
dosis. Caspofungin harus digunakan hati-hati pada pasien dengan
gangguan hati.
e. Flusitosin

38
 Memiliki box peringatan FDA bahwa agen ini harus digunakan
dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal dan hematologi,
fungsi hepar dan ginjal yang harus di pantau. Agen ini kontraindikasi
pada pasien yang hipersensitif pada oabt ini atau komponennya,
trimester pertama kehamilan dan ibu metelenyusui.

2.6.3 Lini Pertama

Terdapat tiga strategi dasar, selain pemberian profilaksis yang telah

dikembangkan dan diteliti dalam penanganan IFD (Mercier dan Maertens 2017).
Neutropenia berkepanjangan dengan demam persisten atau berulang 5-7 hari
disertai penggunaan antibiotik hal ini pemicu yang cukup untuk dapat dijadikan
dasae memulai terapi antijamur spektrum luas, strategi yang disebut terapi
antijamur empiris, meskipun hal ini belum didukung oleh bukti ilmiah yang kuat
dan memiliki kelemahan, seperti toksisitas obat dan besarnya biaya karena
pengobatan berlebihan. Penggunaan empiris antijamur menjadi standar perawatan
dibanyak tempat yang didukung oleh konsesus yang memiliki akses terbatas atau
tanpa alat diagnostik radiologi dan mikologi. Pendekatan ini berpedoman pada
ECIL yang merekomendasikan penggunaan Caspofungin (50mg/hari setelah
70mg pada hari 1) atau liposomal amfosterisin B (3mg/kg).14

Pendekatan diagnostic-driven (disebut pre-emptive) dianjurkan dibeberapa

rumah sakit, yang bertujuan untuk memulai terapi antijamur pada pasien berisiko
ketika ditemukan tanda awal infeksi jamur seperti ters skrining GM, BDG atau
PCR positif, atau lesi sugestif pada pencitraan. Meskipun pendekatan ini terbatas
pada rumah sakit yang melakukan pengujian berbasis non-kultur dan memiliki
akses CT scan dada dan modalitas pencitraan lainnya. 14

Pendekatan pengobatan antijamur directed diberikan pada pasien dengan

diagnosis penyakit jamur baik proven atau probable (Tabel 2.8).14

39
 Tabel 2.8 . Tatalaksana lini-pertama antijamur pada IA dan mukormikosis pada
pasien HSCT berdasarkan ECIL-6. 14

Maertens et al. merekomendasikan Varikonazole dan isovuconazole sebagai

lini-pertama pada aspergilosis invasif, aspergilosis serebral (Tissot et al.2017).
Pada uji klinis acak, varikonazole dan isovukonazole memiliki efikasi sama,
meskipun isavukonazol memiliki profil toksisitas yang lebih baik dan interaksi
obat yang lebih sedikit dibandingkan varikonazol. Kombinasi antijamur dengan
mekanisme yang berbeda (misal azole dengan echinocandin) tidak
direkomendasikan karena tidak menunjukkan efek yang berbeda dibandingkan
monoterapi. Resendiz Sharpe et al. merekomendasikan Liposomal AMB
(3mg/kgBB) sehingga salah satu alternatif terapi awal jika pasien resistensi azole
atau pasca konsumsi azole spektrum luas. 14
Ada beberapa formulasi pada IFD yaitu terapi lini-pertama mukormikosis
berbasis-lipid AmB (dosis 5-10mg/kg) dilanjutkan Posaconazole dan
isavuconazole setelah penyakit awal stabil; untuk fusariosis terapi lini-pertama
menggunakan variconazole dan debridemen bedah, juga pada infeksi
Scedosporium. Echinocandins merupakan obat lini-pertama pada pasien invasif
kandidiasis lama atau kandidemia, dosis diturunkan setelah pasien dalam keadaan

40
stabil, lama pengobatan biasanya 14 hari setelah hasil kultur darah positif. Pada
trimethoprim/sulfamethoxazole dosis tinggi menjadi terapi lini-pertama dan pada
pasien Pneumocystis Jirovecii Pneumonia (PJP); kombinasi primaquine dan
klindamisin menjadi pilihan alternatif dengan lama pengobatan tiga minggu. 14

BAB III

KESIMPULAN DAN SARAN

3.1 Kesimpulan
1. Perkembangan ilmu penyakit jamur lebih lambat dibandingkan
dengan patogen lain seperti bakteri, virus dan parasit.

41
 2. Invasive Fungal Disease (IFD) adalah infeksi yang diakibatkan
berbagai jenis patogen jamur, yang menyerang secara sistemik
sehingga menyebabkan kerusakan jaringan
3. Jenis jamur utama penyebab kasus IFD di dunia adalah Candida
albicans, Aspergilus fumigatus, Cryptococcus neoformans,
Pneumocystis jirovecii, jamur dimorfik endemik dan
Mucormycetes merupakan patogen
4. Diagnosa IFD terbagi menjadi tiga kategori yakni ‘possible’,
‘probable’, dan ‘proven’, didasarkan pada keadaan klinis pasien,
hasil pencitraan dan konfirmasi/ bukti lab agen penyebabnya
5. Kultur dan pemeriksaan mikroskopik merupakan standar baku
emas untuk diagnosis laboratorium IFD
6. Candida score dapat digunakan untuk mendiagnosa kandidiasis
invasif pada pasien berisiko tinggi.
7. Pilihan utama terapi IFD antijamur, golongan ‘azole’, ‘polyenes’,
dan ‘echinocandins’.
8. Pengobatan bergantung pada indikasi dan pilihan profilaksis,
empiris atau terapeutik.

3.2 Saran
a. Perlunya peningkatan pemahaman tenaga medis tentang IFD,
sehingga dapat mendiagnosa dan memberikan tatalaksana dengan
cepat dan tepat.
b. Perlunya RSUP M. Djamil Padang sebagai rumah sakit rujukan
untuk menyediakan pemeriksaan laboratorium penunjang jamur
sehingga IFD dapat didiagnosa secara akurat.

42
 DAFTAR PUSTAKA

1. Brown G, Denning D, Gow N, Levitz S, Netea M, Hidden W. Killers,

Human fungal infections. Sci Transl Med. 2012;4(165):165rv13.
2. Lilienfeld-toal M Von, Wagener J, Einsele H, Cornely OA, Kurzai O. New
Treatments to Meet New Challenges. 2019;
2. Chapman B, Slavin M, Marriott D, Halliday C, Kidd S, Arthur I, et al.
Changing epidemiology of candidaemia in Australia. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy. 2017;72(4):1103-8.
3. Desoubeaux G, Franck-Martel C, Caille A, Drillaud N, Lestrade Carluer
de Kyvon M-A, Bailly É, et al. Use of calcofluor-blue brightener for the
diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia in bronchial-alveolar

43
 lavage fluids: A single-center prospective study. Medical Mycology.
2017;55(3):295-301.
4. Navalkele BD, Revankar S, Chandrasekar P. Candida auris: a worrisome,
globally emerging pathogen. Expert review of anti-infective therapy.
2017;15(9):819-27.
5. Dellière S, Rivero-Menendez O, Gautier C, Garcia-Hermoso D, Alastruey-
Izquierdo A, Alanio A. Emerging mould infections: get prepared to meet
unexpected fungi in your patient. Medical mycology. 2020;58(2):156-62.
6. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW,
Verweij PE, et al. Revision and update of the consensus definitions of
invasive fungal disease from the European Organization for Research and
Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and
Research Consortium. Clinical Infectious Diseases. 2020;71(6):1367-76.
7. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T,
et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European
organization for research and treatment of cancer/invasive fungal
infections cooperative group and the national institute of allergy and
infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group.
Clinical infectious diseases. 2008;46(12):1813-21.
8. Bassetti M, Azoulay E, Kullberg B, Ruhnke M, Shoham S, Vazquez J, et
al. EORTC / MSGERC Definitions of Invasive Fungal Diseases : Summary
of Activities of the Intensive Care Unit Working Group. 2021;72(Suppl
2):121–7.
9. Firacative C. Invasive fungal disease in humans : are we aware of the real
impact ? 2020;115(September):1–9.
10. Wahyuningsih R, Adawiyah R, Sjam R, Prihartono J, Ayu Tri Wulandari E,
Rozaliyani A, et al. Serious fungal disease incidence and prevalence in
Indonesia. Mycoses. 2021;64(10):1203-12.
11. Rieger CT, Huppmann S, Peterson L, Rieger H, Ostermann H.
Classification of invasive fungal disease in patients with acute myeloid
leukaemia. 2010;92–8.
12. Webb BJ, Ferraro JP, Rea S, Kaufusi S, Goodman BE, Spalding J, editors.
Epidemiology and clinical features of invasive fungal infection in a US
health care network. Open forum infectious diseases; 2018: Oxford
University Press US.
13. Bitar D, Lortholary O, Le Strat Y, Nicolau J, Coignard B, Tattevin P, et al.
Population-based analysis of invasive fungal infections, France, 2001–
2010. Emerging infectious diseases. 2014;20(7):1149.
14. Bassetti M, Azoulay E, Kullberg B-J, Ruhnke M, Shoham S, Vazquez J, et
al. EORTC/MSGERC definitions of invasive fungal diseases: summary of
activities of the Intensive Care Unit Working Group. Clinical Infectious
Diseases. 2021;72(Supplement_2):S121-S7.
15. von Lilienfeld-Toa M, Wagener J, Eisnele H, Cornely OA, Kurzai O.
Invasive pilzinfektionen. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(16):271-8.
16. Wahyuningsih R, Adawiyah R, Sjam R, Prihartono J, Ayu Tri Wulandari
E, Rozaliyani A, et al. Serious fungal disease incidence and prevalence in
Indonesia. Mycoses. 2021;64(10):1203-12.

44
17. McKeny PT, Nessel TA, Zito PM. Antifungal Antibiotics. [Updated 2021
Nov 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing;2022Jan-.Availablefrom:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538168/
18. Mercier T, Maertens J. Clinical considerations in the early treatment of
invasive mould infections and disease. 2017;29–38.
19. Njoto EN. Peranan Candida Score untuk Deteksi Infeksi Fungal Invasif di
Ruang Intensif. 2014;41(1):70–1.
20. Wingard JR. Diagnostic methods for invasive fungal diseases in patients
with hematologic malignancies. 2012;661–9.
21. Schmiedel Y, Zimmerli S. Common invasive fungal diseases: an overview
of invasive candidiasis, aspergillosis, cryptococcosis, and Pneumocystis
pneumonia. Swiss medical weekly. 2016;146:w14281.
22. Pappas P, Lionakis M. Arendrup MCet al. Invasive candidiasis Nat Rev
Dis Primers. 2018;4:18026.
23. Dagenais TR, Keller NP. Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in
invasive aspergillosis. Clinical microbiology reviews. 2009;22(3):447-65.
24. Zhang L, Che C. Clinical manifestations and outcome analysis of invasive
pulmonary aspergillosis infection: a retrospective study in 43
nonneutropenic patients. Journal of International Medical Research.
2019;47(11):5680-8.
25. Zierhut M, Pavesio C, Ohno S, Orefice F, Rao NA. Intraocular
inflammation: Springer; 2016.
26. Truong J, Ashurst JV. Pneumocystis Jirovecii Pneumonia. StatPearls
[Internet]: StatPearls Publishing; 2022.
27. Chen SC, Perfect J, Colombo AL, Cornely OA, Groll AH, Seidel D, et al.
Review Global guideline for the diagnosis and management of rare yeast
infections : an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and
ASM. 2021;3099(21):1–12.

45