Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Psikiatri Terjemahan www.nature.com/tp

MENGULAS ARTIKEL MEMBUKA

Sebuah meta-analisis efektivitas studi antipsikotik di dunia nyata

pada skizofrenia: Apakah hasilnya konsisten dengan temuan uji
coba terkontrol secara acak?
2✉
Lajos Katona 1, István Pahit 2dan Pál Czobor

© Penulis 2021

Uji coba terkontrol secara acak (RCT) telah dianggap sebagai standar emas untuk menetapkan kemanjuran dan keamanan obat baru yang
sedang diteliti; meskipun demikian, generalisasi temuan mereka dipertanyakan. Untuk mengatasi masalah ini, semakin banyak penelitian
naturalistik dan analisis database dunia nyata yang telah dilakukan. Pertanyaan mengenai seberapa banyak informasi dari kedua
pendekatan ini yang kongruen atau tidak sesuai satu sama lain merupakan hal yang sangat penting dalam praktik klinis. Untuk menjawab
pertanyaan ini, kami fokus pada data dari pengobatan skizofrenia antipsikotik (AP). Tujuan kami ada dua: untuk melakukan meta-analisis
studi dunia nyata (RWS), dan untuk membandingkan hasil meta-analisis RWS dengan meta-analisis RCT yang diterbitkan sebelumnya.
Ukuran utama efektivitas adalah penghentian pengobatan untuk RWS dan RCT karena semua sebab (jika tidak tersedia, maka keluarlah
untuk RCT). Kami menyertakan publikasi untuk 8 AP terpilih (formulasi oral amisulpride, aripiprazole, clozapine, haloperidol, olanzapine,
quetiapine, risperidone, dan risperidone injeksi jangka panjang (LAI)). Kami mengidentifikasi 11 meta-analisis RWS dan 7 RCT untuk
dimasukkan. Hasil kami menunjukkan bahwa RWS menghasilkan temuan yang konklusif dan konsisten secara statistik di seluruh
investigasi individu. Untuk sebagian besar perbandingan yang menyediakan metaanalisis RWS dan RCT, terdapat kesesuaian yang baik
antara hasil RWS dan RCT. Hasil kami mendukung bahwa RCT, meskipun memiliki keterbatasan, memberikan bukti yang dapat
digeneralisasikan ke keadaan dunia nyata. Ini merupakan temuan penting bagi regulator dan dokter. RWS dapat memberikan panduan
untuk situasi ketika tidak ada bukti yang tersedia dari uji klinis double-blind.

Psikiatri Translasi (2021)11:510 ; https://doi.org/10.1038/s41398-021-01636-9

PERKENALAN
Obat antipsikotik (AP) direkomendasikan baik untuk pengobatan jangka
pendek pada episode akut maupun untuk pengobatan pemeliharaan
jangka panjang pada skizofrenia [1]. Pengembangan antipsikotik diatur
oleh otoritas yang berwenang, yang memerlukan bukti tentang
kemanjuran dan keamanan dari uji coba terkontrol secara acak untuk
mendapatkan persetujuan [2–4]. Sebagai konsekuensinya, RCT, yang
digunakan selama pengembangan obat, sebagian besar tidak
menghasilkan perbandingan langsung dengan pengobatan relevan yang
sudah tersedia dalam praktik klinis. Penggunaan dan penggunaan eksklusif
kontrol plasebo dalam penelitian skizofrenia telah mendapat tantangan [3,5
].
Meskipun RCT dianggap memberikan bukti tingkat tertinggi,
pertanyaan tentang kemampuan generalisasi hasil RCT terhadap
hasil kehidupan nyata muncul karena beberapa alasan. Misalnya,
dimasukkannya sampel non-representatif terpilih dalam RCT [6],
dosis tetap, durasi pendek, ukuran sampel kecil, dan kontrol
plasebo yang dominan terkait dengan rekomendasi peraturan [7].
Meskipun durasi uji coba akut yang lebih singkat telah didukung
oleh data, yang memandu praktik klinis [3], jumlah penelitian RCT
tindak lanjut jangka panjang masih sedikit [8,9]. Selain itu, masih
kurangnya titik akhir yang penting secara klinis, seperti rawat inap
dalam penelitian ini [10].
Sebagian besar meta-analisis berdasarkan data dari studi registrasi serta
data pasca pemasaran tidak mengatasi masalah kurangnya data untuk
perbandingan head-to-head individu karena hasilnya adalah ukuran efek
terhadap plasebo, dan lebih jarang. terhadap pembanding standar [11].
Meta-analisis jaringan berpotensi mengatasi masalah ini, yaitu, mereka
mungkin menghasilkan data untuk kemanjuran komparatif di antara obat-
obatan, namun mereka mempunyai asumsi tertentu, termasuk
kemampuan generalisasi dari perkiraan kemanjuran di semua
perbandingan berpasangan, dan penggunaan data yang jarang dari
berbagai simpul perbandingan individu [12]. Masalah tambahan baik untuk
meta-analisis dan meta-analisis jaringan adalah meningkatnya tingkat
respons plasebo dalam uji coba skizofrenia [13,14].
Untuk mengatasi masalah generalisasi data RCT ke lingkungan
dunia nyata, dua pendekatan utama telah digunakan: (1) studi
observasional naturalistik dalam lingkungan dunia nyata, dan (2)
analisis basis data skala besar dari basis data layanan kesehatan.
Uji coba efektivitas label terbuka dimaksudkan untuk menjawab pertanyaan
tentang bagaimana obat tertentu bekerja dalam kondisi klinis dan non-klinis di
dunia nyata, namun sekali lagi karena alasan kelayakan, uji coba ini jarang
mencakup berbagai jenis obat. Meskipun mereka cenderung berfokus pada titik
akhir yang relevan secara klinis, namun mereka agak dibatasi oleh faktor-faktor
tertentu yang juga membatasi RCT (misalnya, ukuran sampel yang kecil,
kurangnya tindak lanjut jangka panjang) [15].

1Peneliti Independen, Budapest, Hongaria.2Departemen Psikiatri dan Psikoterapi, Universitas Semmelweis, Budapest, Hongaria.✉email: czobor.pal@med.semmelweisuniv.hu

Diterima: 9 Mei 2021 Diterima: 10 September 2021

 L. Katona dkk.
2
Analisis basis data atas sampel yang representatif atau seluruh
populasi nasional mungkin menjanjikan untuk mengatasi masalah-
masalah di atas. Analisis ini mengandalkan sampel yang besar,
memungkinkan perbandingan head-to-head untuk berbagai macam
obat, dapat memanfaatkan titik akhir yang memiliki relevansi klinis
dan kesehatan masyarakat, dan memungkinkan penyelidikan hasil
jangka panjang. Mengikuti pasien baik secara retrospektif maupun
prospektif, mereka berpotensi meniru uji klinis dan studi
observasional, dan memungkinkan penyesuaian faktor prognostik
penting dan perancu. Namun, database representatif yang besar
untuk analisis tersebut hanya tersedia di beberapa negara [16].
Analisis basis data juga dibatasi oleh berbagai faktor termasuk
kurangnya penugasan acak, kurangnya jaminan kepatuhan
pengobatan terhadap pengobatan, kurangnya penilaian berdasarkan
instrumen klinis khusus (misalnya, skala penilaian spesifik penyakit),
atau karakterisasi rinci kesehatan fisik secara umum, dll.
Sejauh pengetahuan kami, hanya satu meta-analisis yang telah
dilakukan sejauh ini untuk merangkum bukti empiris, yang saat ini
tersedia dari data tersebut (menggunakan titik akhir efektivitas dunia
nyata yang merupakan waktu untuk semua penyebab penghentian
pengobatan) dalam penelitian individual [17]. Meta-analisis ini
berfokus pada studi observasional dan RCT, namun hanya
membandingkan satu AP (olanzapine) dengan sejumlah AP yang
terbatas. Perlu juga dicatat di sini bahwa meta-analisis yang
1234567890 ();,:
komprehensif tidak mungkin dilakukan lebih awal karena kurangnya
ketersediaan data empiris yang memadai; dengan mengumpulkan
bukti, hal ini kini menjadi mungkin. Salah satu alasan utama
kurangnya meta-analisis data dunia nyata saat ini adalah ukuran
sampel dalam penelitian ini biasanya agak besar, yang tampaknya
meniadakan alasan untuk membuat ringkasan meta-analitik.
Meskipun demikian, meta-analisis untuk studi dunia nyata (RWS)
masih dapat menjadi alat penting untuk mensintesis bukti dan menilai
konsistensi dan keandalan data yang berasal dari banyak sampel atau
bahkan populasi, yang secara klinis agak heterogen.
Dengan demikian, salah satu tujuan utama kami dalam penyelidikan ini
adalah untuk mengatasi relevansi data dari RCT pada skizofrenia (yaitu,
nilai prediktifnya) untuk praktik klinis. Hal ini mungkin mendukung atau
tidak mendukung bagaimana badan pengatur menentukan persyaratan
desain klinis untuk mendapatkan data yang dapat digeneralisasikan secara
klinis (misalnya, dalam hal kriteria inklusi dan eksklusi, ukuran sampel,
definisi titik akhir, lama pengobatan, dll). Klarifikasi pertanyaan ini juga
sangat penting dari sudut pandang masyarakat dan individu pasien. Secara
khusus, dokter ingin memberikan pelayanan, dan pasien ingin menerima
pengobatan terbaik yang tersedia; paparan pasien terhadap pengobatan
yang tidak efektif dapat mengakibatkan penderitaan, biaya perawatan
kesehatan, dan beban yang tidak dapat dihindari bagi masyarakat.
Berdasarkan pertimbangan yang disebutkan di atas, tujuan kami dalam
penelitian ini adalah (1) melakukan meta-analisis terhadap data yang
diperoleh dari lingkungan dunia nyata; dan (2) untuk membandingkan hasil
metaanalisis ini dengan meta-analisis uji coba terkontrol secara acak
(RCTmeta) yang diterbitkan sebelumnya yang menerapkan perbandingan
langsung pengobatan antipsikotik pada skizofrenia.
Untuk mencapai tujuan di atas, dalam penelitian ini kami
memeriksa AP yang disetujui untuk pengobatan skizofrenia. Kami
memilih 8 AP: AP haloperidol generasi pertama (tanggal persetujuan
(DOA) di Belgia = 1959 [18], dan 1967 di AS [19]); dua antipsikotik
clozapine generasi kedua awal (DOA di AS = 1989 [20], dan di Swiss
dan Austria 1972 [21]), dan amisulpride (DOA di Perancis = 1986 [22],
dan di Inggris pada tahun 1998 [22]); empat antipsikotik generasi
kedua baru termasuk risperidone (DOA di USA = 1993 [20]), olanzapine
(DOA di AS = 1996 [20]), quetiapine (DOA di AS = 1997 [20]) dan
aripiprazole (DOA di AS = 2002 [20]), dan yang terakhir adalah
risperidone suntik kerja panjang generasi kedua yang pertama (DOA
di AS = 2003 [20]). Alasan untuk berfokus pada kelompok obat ini
adalah karena obat tersebut telah digunakan secara luas untuk
pengobatan skizofrenia di berbagai negara, sehingga memberikan
data yang memadai.
untuk tindak lanjut jangka panjang di dunia nyata (karena persetujuan
pemasaran terakhir pada kelompok AP terpilih terjadi >15 tahun yang lalu), dan
hal tersebut disertakan dalam ringkasan meta-analitik yang menghasilkan data
empiris yang cukup untuk penelitian kami. Penghentian pengobatan karena
semua penyebab telah dipilih sebagai titik akhir dalam metaanalisis ini, karena
telah terbukti berguna dalam penelitian pengobatan sebagai “…hasil yang
bermakna secara klinis yang mencerminkan masukan dari pasien dan dokter” [23
]. Penerapan penghentian pengobatan karena semua penyebab sebagai salah
satu titik akhir dalam RCT di masa depan dapat membantu menerjemahkan dan
menerjemahkan kembali data pengobatan dengan lebih baik antara uji klinis dan
praktik klinis.
METODE
Titik akhir studi
Untuk penelitian di dunia nyata, kami berfokus pada risiko relatif (RR) dari
semua penyebab penghentian pengobatan karena alasan apa pun,
disesuaikan dengan perancu dalam artikel asli, sebagai ukuran utama
efektivitas dalam lingkungan dunia nyata. Untuk RCT kami menggunakan
penghentian semua sebab karena alasan apa pun atau, jika tindakan ini
tidak tersedia, keluar dari uji klinis diselidiki sebagai tindakan pengganti.
Jika tidak ada data mengenai risiko relatif yang tersedia dalam makalah,
kami menggunakan rasio odds atau rasio bahaya. Jika tidak ada langkah-
langkah di atas yang tersedia, penelitian ini tidak dimasukkan dalam meta-
analisis kami.
Termasuk publikasi
Sumber data untuk pemilihan adalah database Pubmed. Kueri yang
dijelaskan di bawah untuk seleksi dijalankan pada tanggal 25 April 2020
tanpa batasan apa pun pada tanggal publikasi. Kami hanya fokus pada
penelitian yang dipublikasikan dalam bahasa Inggris.
Pemilihan studi dunia nyata (RWS)
Pemilihan publikasi untuk kumpulan data dunia nyata
dilakukan dalam dua tahap.
Pada tahap 1, kami menerapkan kriteria pencarian yang ditentukan
secara apriori untuk mengidentifikasi artikel yang berpotensi relevan.
Kriteria pencarian disusun berdasarkan tiga pertanyaan berikut (Q1–Q3):
● Q1: antipsikotik*[Judul/Abstrak] DAN ((nyata*[Judul/Abstrak] DAN
dunia*[Judul/Abstrak]) OR bangsa*[Judul/Abstrak]) DAN skizofrenia*
[Judul/Abstrak] DAN (efektif*[ Judul/Abstrak] ATAU diskon*[Judul/
Abstrak])
● Q2: skizofrenia*[Judul/Abstrak] DAN diskont*[Judul/Abstrak] DAN
observasional[Judul/Abstrak]
● Q3: penderita skizofrenia*[Judul/Abstrak] DAN diskonto*[Judul/Abstrak] DAN
klaim*[Judul/Abstrak]
Kueri di atas menghasilkan total 135, 69, dan 36 artikel, masing-
masing, untuk kueri Q1, Q2, dan Q3. Setelah menggabungkan
hasil kueri dengan koneksi logis OR dan menghilangkan entri
duplikat, kami memperoleh 224 artikel unik. Tanggal masuknya
artikel ke Pubmed berkisar antara 01 Maret 1980 hingga 22
Januari 2020.
Pada tahap 2, kami menerapkan kriteria seleksi tambahan dalam
urutan hierarki untuk mengidentifikasi kumpulan akhir publikasi yang
relevan. Kriteria seleksi digunakan dengan menggunakan makalah
teks lengkap (bukan judul dan abstrak) dari publikasi yang relevan.
Proses seleksi dan kumpulan publikasi yang dihasilkan digambarkan
dalam diagram alur yang ditunjukkan pada Gambar.1(panel kiri).
Untuk rincian lebih lanjut mengenai proses seleksi, silakan lihat
Informasi Tambahan Online (Lampiran 1). Sebagai hasil dari proses
seleksi, kami mengidentifikasi total 11 publikasi untuk dimasukkan
dalam set akhir meta-analisis kami [16,24–33].
Karena tidak ada perbandingan monoterapi langsung yang
dipublikasikan dalam makalah Katona et al. [29], untuk tujuan
penyelidikan saat ini kami menggunakan hasil relevan yang tidak
dipublikasikan dan tersedia dari analisis asli.
Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

Gambar 1Diagram alur proses seleksi studi efektivitas dunia nyata (panel kiri), dan meta-analisis yang diterbitkan sebelumnya berdasarkan uji
klinis acak (panel kanan).AArtikel diidentifikasi selama peninjauan makalah terpilih: Sampson S, Hosalli P, Furtado VA, Davis JM; Risperidone (depot)
untuk skizofrenia (Ulasan); Sistem Basis Data Cochrane Rev 2016.
Pemilihan meta-analisis RCT
Mirip dengan proses seleksi RWS, seleksi publikasi untuk
dataset meta-analitik juga mencakup dua tahap.
Pada tahap 1, kami menerapkan kriteria pencarian untuk
mengidentifikasi publikasi yang relevan. Kriteria pencarian disusun
berdasarkan permintaan berikut.
● skizofrenia*[Judul/Abstrak] DAN antipsikotik*[Judul/Abstrak] DAN meta-
analisis[Judul/Abstrak] DAN (klinis[Judul/Abstrak] OR randomi* [Judul/
Abstrak]) DAN (percobaan*[Judul/Abstrak] ATAU kajian[Judul/Abstrak] ATAU
kajian[Judul/Abstrak])
Kueri di atas menghasilkan total 459 publikasi non-duplikat.
Pada Tahap 2, kami menggunakan kriteria seleksi tambahan
berdasarkan teks lengkap dari publikasi yang relevan. Proses seleksi dan
kumpulan publikasi yang dihasilkan digambarkan dalam diagram alur yang
ditunjukkan pada Gambar.1(panel kanan). Untuk rincian lebih lanjut
tentang proses seleksi, silakan lihat Informasi Tambahan Online (Lampiran
2). Sebagai hasil dari proses seleksi, kami mengidentifikasi enam publikasi [
17,34–38], dan tinjauan literatur kami selanjutnya menghasilkan satu
publikasi lagi [39]. Oleh karena itu, kumpulan publikasi yang kami gunakan
untuk meta-analisis mencakup total tujuh publikasi.
Kami mencatat bahwa selama seleksi untuk RWS dan ringkasan
metaanalitik, penulis utama mengidentifikasi publikasi
Psikiatri Terjemahan (2021)11:510
L. Katona dkk.
3
untuk dimasukkan; dua penulis (LK dan PC) meninjau hasilnya; jika
ada perbedaan, mereka berdiskusi untuk mencapai resolusi.
Metode statistik
Model statistik.Ukuran efek yang dikumpulkan untuk risiko relatif dari semua
penyebab penghentian pengobatan karena alasan apa pun untuk masing-masing
pasangan AP yang dibandingkan diperkirakan menggunakan model campuran
normal dengan efek acak untuk meta-analisis. Berdasarkan publikasi individual,
kami menggunakan perkiraan risiko relatif dan kesalahan standar (SE) sebagai
data masukan untuk meta-analisis. Semua analisis dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak statistik SAS versi 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary,
NC). Untuk rincian lebih lanjut tentang model statistik, silakan lihat Informasi
Tambahan Online (Lampiran 3).
Prosedur statistik.Karena penyelidikan kami bukanlah tinjauan literatur
tetapi meta-analisis, kami tidak memasukkan pasangan AP tersebut ke
dalam analisis yang dibandingkan hanya dalam satu penelitian di dunia
nyata.
Dengan demikian, meta-analisis kami terhadap studi RWS
didasarkan pada perbandingan AP di mana setidaknya dua publikasi
tersedia sehubungan dengan perbandingan berpasangan tertentu.
Selain itu, untuk mempertimbangkan bobot bukti, kami juga
memeriksa perbandingan AP secara terpisah di mana tiga atau lebih
data penelitian individual tersedia untuk dianalisis. Kami memeriksa
apakah bukti yang konklusif secara statistik (hal <0,05 untuk gabungan
 L. Katona dkk.
4
perkiraan meta-analitik) tersedia untuk perbandingan AP tertentu, dan
diselidiki lebih lanjut apakah bukti ini hadir secara konsisten di semua
penelitian individual. Konsistensi didefinisikan sebagai hasil studi
individu yang selalu mengarah ke arah yang sama dalam hal perkiraan
besaran dampaknya. Oleh karena itu, kami mengklasifikasikan
perbandingan AP ke dalam tiga kelas termasuk hasil studi sebagai
berikut:
● konklusif dan konsisten secara statistik;
●
konklusif secara statistik namun tidak konsisten;
● tidak konklusif atau konsisten secara statistik.
Kami mencatat bahwa untuk perbandingan yang hanya mencakup dua
RWS, kami memberikan hasilnya di Informasi Tambahan Online (Lampiran
9, Bagian 2).
Karena sebagian besar perbandingan RWS dan RCTmeta hanya
tersedia satu atau dua ringkasan meta-analitik, kami memilih satu
analisis primer dan, bila tersedia, satu analisis sekunder sebagai tolok
ukur untuk perbandingan lebih lanjut. Untuk mempertimbangkan
meta-analisis sebagai tolok ukur RCTmeta, kami meninjau semua RCT
yang termasuk dalam meta-analisis. Jika ada tumpang tindih yang
signifikan antara RCT, yaitu sebagian besar uji coba dimasukkan dalam
kedua meta-analisis, kami memilih meta-analisis yang (1) baru-baru ini
diterbitkan dan/atau (2) melibatkan lebih banyak RCT. . Untuk
perbandingan dimana lebih dari satu meta-analisis tersedia, kami
mengidentifikasi satu tolok ukur primer dan satu tolok ukur sekunder.
Untuk mempelajari lebih lanjut tentang proses seleksi, silakan lihat
Informasi Tambahan Online (eTabel 1, Lampiran 4).
Pada langkah terakhir dalam analisis kami, kami memeriksa
kesesuaian estimasi RWS dengan tolok ukur RCTmeta. Kesesuaian
didefinisikan sebagai korespondensi antara tanda estimasi ukuran
efek gabungan dari RWS dan analisis benchmark RCTmeta.
Presentasi kami mengenai hasil terkait disusun berdasarkan ada/
tidaknya hasil yang konklusif secara statistik dalam studi RWS.
Oleh karena itu, kami mengklasifikasikan hasil perbandingan
sebagai berikut:
● RWS konklusif secara statistik dan menunjukkan kesesuaian dengan RCTmetas;
● RWS secara statistik tidak meyakinkan tetapi menunjukkan kesesuaian dengan metas RCT;
● RWS konklusif secara statistik dengan ketidaksesuaian dengan RCTmetas;
● RWS secara statistik tidak meyakinkan dan tidak sesuai dengan RCTmetas.
Kami mencatat bahwa sejumlah perbandingan kongruensi tidak
dapat dilakukan dalam analisis ini karena tidak ada RCTmetas
yang tersedia dalam literatur untuk perbandingan AP yang kami
periksa.
Kami juga mencatat bahwa untuk meningkatkan kejelasan
penyajian perbandingan AP kami menggunakan urutan abjad;
oleh karena itu, kapan pun diperlukan, kami membalas nilai yang
diberikan dalam makalah aslinya.
HASIL
Analisis RWS
Statistik deskriptif.Kami memasukkan total 11 studi dalam metaanalisis
kami berdasarkan data dunia nyata. Meja1memberikan penjelasan singkat
tentang studi yang disertakan. Sehubungan dengan desain penelitian, 8
dari 11 didasarkan pada analisis database menggunakan catatan asuransi
medis/kesehatan elektronik dan tiga di antaranya mewakili studi
observasional. Daftar delapan AP terpilih yang kami selidiki adalah sebagai
berikut: amisulpride oral (AMI), aripiprazole oral (ARI), clozapine oral (CLO),
haloperidol oral (HAL), olanzapine oral (OLA), quetiapine oral (QUE),
risperidone oral (RIS), dan risperidone LAI (RIS LAI).
Meja1untuk setiap studi menampilkan daftar lengkap warga yang terkena dampak
yang diselidiki dalam studi tertentu, dan daftar 8 warga yang terkena dampak yang
kami fokuskan (tercantum di atas). Pada kolom berikutnya (disebut sebagai “Titik Akses
Kontrol” dalam tabel), kami menggambarkan Titik Akses tersebut yang digunakan
sebagai pembanding dalam penelitian awal. Ada dua penelitian yang memiliki lebih dari
satu pembanding dalam perbandingan berpasangan masing-masing [25,29]. Mengenai
masa tindak lanjut studi yang dipilih, durasi minimum adalah 12 bulan
(n =4), sementara ada penelitian yang berlangsung selama 3 tahun
atau lebih (n =4). Dalam satu artikel, lamanya masa tindak lanjut tidak
dilaporkan [30]. Untuk sebagian besar penelitian, sejumlah pasien unik
yang ditugaskan untuk pengobatan penelitian tertentu disediakan
untuk setiap kelompok penelitian; ada satu penelitian [33] di mana
pendekatan dalam subjek diterapkan dan tidak ada kelompok pasien
terpisah yang dibentuk, sehingga tidak ada jumlah pasien unik yang
tersedia untuk perawatan individual. Untuk sepuluh penelitian di
mana data mengenai penugasan pengobatan unik tersedia, jumlah
total pasien adalah sebagai berikut: AMI = 2332, ARI = 2045, CLO =
2446, HAL = 426, OLA= 16924, QUE = 6101, RIS = 11897, dan RIS LAI =
2367. Mengenai data demografi dasar, rata-rata distribusi usia dan/
atau gender diterbitkan dalam delapan makalah. Rerata dan deviasi
standar usia pasien (dalam tahun) untuk AP yang dipilih adalah
sebagai berikut: AMI = 45,5 (4,54), ARI = 43,4 (0,24), CLO= 40,9 (8,65),
HAL = 39,8 (10,06), OLA = 41,0 (7,26), QUE = 45,2 (7,58), RIS =
42,9 (8,42), dan RIS LAI = 46,7 (1,04). Selanjutnya persentase pasien
laki-laki untuk masing-masing AP terpilih adalah sebagai berikut: AMI
= 40.4%, ARI = 43.8%, CLO= 48.5%, HAL = 54.0%, OLA = 49.2%, QUE =
47,3%, RIS = 49,2%, dan RIS LAI = 43,8%.
Sumber data mentah dari meta-analisis terkini dalam
publikasi asli digambarkan dalam Informasi Tambahan Online
(eTabel 2, Lampiran 5).
Meta-analisis RWS
Hasil yang dikumpulkan dengan dua atau lebih kumpulan data RWS
tersedia.Di sini kami hanya menyelidiki perbandingan AP di mana
setidaknya dua hasil nyata tersedia untuk perbandingan berpasangan yang
diberikan. 8 AP berpotensi menghasilkan 28 perbandingan berpasangan
yang unik. Berdasarkan kriteria ketersediaan beberapa penelitian untuk
perbandingan berpasangan, dari 28 perbandingan kami mengidentifikasi
total 25 perbandingan AP yang dapat dijadikan sasaran meta-analisis.
Dalam 16 (64%) dari 25 perbandingan berpasangan individu,
metaanalisis kami menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
kedua perlakuan. Dalam hal besarnya ukuran efek, ukuran efek yang
besar diamati dalam satu perbandingan berpasangan (CLO-HAL, RR =
0,33). Dalam lima dari 24 perbandingan yang tersisa, ukuran efeknya
berada pada kisaran sedang (RR [atau nilai timbal baliknya] antara 1,5
dan 2). Angka2A, B memberikan ilustrasi grafis dan hasil numerik
terperinci dari perbandingan berpasangan individu.
Karena urutan abjad dari perbandingan berpasangan, pada Gambar.2A, B
kami tunjukkan dengan tanda bintang (*) setiap kali nilai kebalikan dari RR
digunakan dalam presentasi di paragraf ini. Alasannya adalah untuk menyajikan
risiko relatif efektivitas AP tertentu secara konsisten dibandingkan dengan
pembandingnya. Secara keseluruhan, OLA menunjukkan keunggulan dalam 5
dari 7 perbandingan termasuk AMI, ARI, HAL, QUE, dan RIS dengan mengurangi
risiko penghentian karena semua penyebab masing-masing menjadi 0,69*, 0,88*,
0,58*, 0,72, dan 0,71, sedangkan untuk pembanding lainnya (CLO, RIS LAI) tidak
terdapat perbedaan yang signifikan. RIS LAI lebih unggul dibandingkan lima AP
dalam enam perbandingan yang tersedia termasuk AMI, ARI, CLO, QUE, dan RIS
dengan pengurangan risiko masing-masing menjadi 0,66*, 0,79*, 0,74*, 0,75*,
dan 0,6, sedangkan untuk satu pembanding (OLA ) tidak ada perbedaan yang
signifikan. ARI memiliki kemanjuran yang unggul dalam dua dari enam
perbandingan yang tersedia (RR untuk AMI = 0,78, RIS = 0,83) dalam mengurangi
risiko penghentian karena semua sebab (sementara lebih rendah dibandingkan
OLA dan RIS LAI). QUE lebih unggul dalam dua dari tujuh perbandingan AP yang
tersedia (RR untuk AMI = 0,88*, HAL = 0,64*) dalam mengurangi risiko
penghentian semua sebab (sementara lebih rendah dibandingkan OLA dan RIS
LAI). CLO dan RIS masing-masing lebih unggul dibandingkan satu pembanding
(CLO vs. HAL RR = 0,33, RIS vs. HAL RR = 0,65*).
Hasil yang dikumpulkan dengan tiga atau lebih kumpulan data RWS
tersedia.Terdapat 17 dari 25 perbandingan yang mencakup tiga atau lebih
penelitian dunia nyata. Kami menyelidiki apakah kelompok-kelompok ini
(yaitu, pasangan AP yang dibandingkan) menghasilkan hasil yang homogen
atau heterogen dalam hal perkiraan ukuran efek. Kami menganggap suatu
kelompok homogen jika mayoritas data masukannya (studi individual
Psikiatri Terjemahan (2021)11:510
 Tabel 1.Karakteristik deskriptif studi dunia nyata yang dipilih untuk meta-analisis.

Penulis pertama Judul Desain studi Daftar lengkap Negara dimana Menindaklanjuti Terpilih Kontrol AP Nomor Usia rata-rata Persentase
dan tahun AP individu Penelitian telah dilakukan periode AP dari laki-laki
publikasi (Terlibat dalam (bulan) terlibat pasien
head-to-head di dalam
perbandingan) di meta-
kertas analisis
Cooper dkk. Penggunaan rawat jalan Populasi- RIS, OLA Kanada 12 OLA OLA 3687 TIDAK 59.5
[26], 2005 olanzapin dan kelompok berbasis
RIS 2718 TIDAK 54
risperidon: a belajar, Quebec
berbasis populasi asuransi kesehatan

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

belajar tentang ketekunan database, 01 Januari
dan penggunaan 1997 hingga 31 Agustus
terapi bersamaan 1999 (2,5 tahun)
dalam pengobatan
skizofrenia
Ascher- Waktunya untuk observasional, CLO, OLA, RIS, Berbagai daerah di AS 12 KLO HAL+AC 114 37.3 57
Svanum dkk. penghentian tidak acak, QUE, ZIP, PER, HAL+AC 114 38.2 57
[24], 2006 antipsikotik atipikal multisitus, HAL+AC
versus tipikal dalam prospektif, OLA 465 41.6 60.2
pengobatan naturalistik studi naturalistik, PERTANYAAN 178 39.6 47.2
skizofrenia Juli 1997 hingga September
RIS 350 40.3 54.6
2003 (3 tahun)
Tiihonen Efektivitas Calon CLO, PER LAI, Finlandia 43,2 (rata-rata) KLO HAL 150 27.4 TIDAK

dkk. antipsikotik studi kohort OLA, RIS, CHLM, HAL 37 31.5 TIDAK
[31], 2006 perawatan di a menggunakan nasional CHLT, INI, PER,
OLA 197 28.6 TIDAK
kelompok nasional register pusat, HAL, LEV
pasien di 1995 hingga 2001 RIS 240 30.7 TIDAK

perawatan komunitas setelahnya (7 tahun)

rawat inap pertama
karena skizofrenia
L. Katona dkk.

dan skizoafektif
kekacauan:
tindak lanjut pengamatan-
belajar
Haro dkk. Tiga tahun Calon OLA, RIS, QUE, Denmark, Perancis, 36 AMI OLA 256 38.9 54.1
[28], 2007 antipsikotik observasional AMI, CLO Jerman, Yunani, KLO 274 36.5 62.3
efektivitas dalam membujur Irlandia, Italia,
rawat jalan belajar, inklusi Belanda, Portugal, OLA 4247 39.7 57.8
skizofrenia: periode November 2000 Spanyol dan Inggris PERTANYAAN 583 40.5 51.6
observasional versus sampai Desember 2001
RIS 1549 39.6 57.7
studi acak (masa tindak lanjut
hasil 3 tahun)
Kilzieh dkk. Waktunya untuk Retrospektif RIS, OLA AS, Veteran TIDAK OLA OLA 221 TIDAK TIDAK

[30], 2008 penghentian dan belajar, elektronik Data Administrasi RIS 274 TIDAK TIDAK
penghentian diri dari rekam medis
olanzapin dan basis data di a
risperidone di Urusan Veteran
pasien dengan Pusat layanan kesehatan,

skizofrenia di a Januari 1999 hingga Desember

rawat jalan naturalistik 2000 (2 tahun)

pengaturan
5
 Tabel 1lanjutan 6

Penulis pertama Judul Desain studi Daftar lengkap Negara dimana Menindaklanjuti Terpilih Kontrol AP Nomor Usia rata-rata Persentase
dan tahun AP individu Penelitian telah dilakukan periode AP dari laki-laki
publikasi (Terlibat dalam (bulan) terlibat pasien
head-to-head di dalam
perbandingan) di meta-
kertas analisis
Dossenbach Jangka panjang Calon HAL, OLA, Dua puluh tujuh 36 HAL OLA 189 35.1 52.9
dkk. antipsikotik observasional QUE, RIS negara di empat negara
OLA 2641 34.8 54.8
[27], 2008 monoterapi untuk membujur benua
PERTANYAAN 142 35.6 45.4
skizofrenia: penyakit belajar, inklusi
beban dan periode November 2000 RIS 863 36 51.9
komparatif sampai Desember 2001

hasil bagi pasien (masa tindak lanjut

diobati dengan 3 tahun)
olanzapin,
quetiapine,
risperidon, atau
haloperidol
monoterapi di a
pan-kontinental
studi observasional
Tiihonen Kelompok nasional Nasional HAL LAI, OLA, Finlandia 24 (berarti) KLO RIS 188 TIDAK TIDAK

dkk. studi tentang antipsikotik studi kohort, CLO, RIS LAI,

HAL 9 TIDAK TIDAK
L. Katona dkk.

[32], 2011 oral dan depot Nasional QUE, PER LAI,

OLA 389 TIDAK TIDAK
setelah pertama database, ZUC LAI, RIS,
rawat inap untuk 2000–2007 ZUC, HAL, PER PERTANYAAN 80 TIDAK TIDAK

skizofrenia (8 tahun)
RIS LAI 51 TIDAK TIDAK

RIS 411 TIDAK TIDAK

Pahit dkk. Komparatif Secara nasional, penuh- AMI, ARI, CLO, Hungaria 12 AMI Berpasangan 920 47.01 38.2
[25], 2013 efektivitas depo populasi OLA, QUE, RIS,
ISPA 601 43.26 37.6
dan lisan kedua berbasis, asuransi RIS LAI, ZIP
generasi database, 01 Januari KLO 790 48.31 46.8
obat antipsikotik di 2006 hingga 30 Juni OLA 1633 46.27 41.3
skizofrenia: a 2008 (2,5 tahun)
PERTANYAAN 1578 49.72 34.2
studi nasional di
Hungaria RIS LAI 1095 45.62 43.6
RIS 2480 50.63 40.2
Katona dkk. Dunia nyata Nasional AMI, ARI, CLO, Hungaria 12 AMI berpasangan 420 46.8 36
[29], 2014 efektivitas populasi- FLP LAI, FLPH ISPA 523 43.3 35
antipsikotik berdasarkan studi, LAI, HAL, HAL
monoterapi vs. Pertanggungan LAI, OLA, QUE, KLO 217 46.9 45
polifarmasi di database, Januari RIS, RIS LAI, ZIP, HAL 77 54.3 38
skizofrenia: ke 2007 hingga Desember 2009 ZUC, ZUC LAI
OLA 794 47.8 39
beralih atau menggabungkan? (3 tahun)
Sebuah studi nasional di PERTANYAAN 1311 52.3 35
Hungaria

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

RIS LAI 352 47.7 41
RIS 916 51.1 39
 Tabel 1lanjutan

Penulis pertama Judul Desain studi Daftar lengkap Negara dimana Menindaklanjuti Terpilih Kontrol AP Nomor Usia rata-rata Persentase
dan tahun AP individu Penelitian telah dilakukan periode AP dari laki-laki
publikasi (Terlibat dalam (bulan) terlibat pasien
head-to-head di dalam
perbandingan) di meta-
kertas analisis
Tiihonen Dunia nyata Secara prospektif ISPA, CLO, FLU, Swedia 68,4 (rata-rata) ISPA OLA 7300 TIDAK TIDAK

dkk. efektivitas berkumpul FLP LAI, FLPH KLO 5191 TIDAK TIDAK
[33], 2017 antipsikotik nasional LAI, HAL, HAL
HAL 3348 TIDAK TIDAK
perawatan di a database, 01 Juli LAI, LEV, OLA,

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

Kelompok Nasional 2006 hingga 31 Desember OLA LAI, PAL OLA 11730 TIDAK TIDAK

29823 Pasien Dengan 2013 (7,5 tahun) LAI, PER, PER

PERTANYAAN 6004 TIDAK TIDAK
Skizofrenia LAI, QUE, RIS, RIS
LAI, ZUC, RIS LAI 3021 TIDAK TIDAK

ZUC LAI RIS 7016 TIDAK TIDAK

Takács dkk. Komparatif Nasional AMI, ARI, CLO, Hungaria 24 AMI RIS LAI 736 49.3 38
[16], 2019 efektivitas populasi- OLA, OLA LAI,
ISPA 921 43.7 38
generasi kedua berdasarkan studi, PAL, PAL LAI,
suntikan jangka panjang Pertanggungan QUE, RIS, RIS LAI KLO 713 49.2 44
berbasis antipsikotik database, 01 Januari (pembanding OLA 2650 47.9 44
secara nasional 2012 hingga 31 Desember adalah: OLA LAI,
PERTANYAAN 2229 53.6 34
penelitian basis data di 2013 (2 tahun) PAL LAI, RIS LAI)
Hungaria RIS LAI 869 46.7 48
RIS 2096 52.1 40
Karena pendekatan dalam subjek yang diterapkan sebagai analisis utama dalam Tiihonen et al. [33] dalam penelitian ini, tidak ada kelompok pasien terpisah yang dibentuk, sehingga tidak ada jumlah pasien unik yang tersedia untuk
pengobatan individual (karena pasien tertentu dapat terkena berbagai AP selama periode penelitian, misalnya, mungkin dihitung dalam beberapa kelompok) .
ACagen antikolinergik profilaksis,AMIamisulpride,ISPAaripiprazol,CHLMklorpromazin,CHLTklorprotiksen,KLOklozapin,FLP flupentixol,FLPH fluphenazine,HALhaloperidol,LEVlevomepromazin, OLAolanzapin,TIDAKdata
tidak tersedia,SAHABATpaliperidone,PERperphenazine,PERTANYAANquetiapine,RISrisperidon,RISLAI suntik risperidone kerja panjang,INIthioridazine,RITSLETINGziprasidone,ZUCzuklopentiksol.
L. Katona dkk.
7
 L. Katona dkk.
8
perkiraan tingkat semua risiko relatif dalam suatu kelompok) dari
penelitian nyata secara signifikan kurang dari 1; atau lebih besar dari
1; atau tidak dibedakan dari 1. Terdapat 12 pasangan AP (70,6%) yang
data masukannya dianggap homogen: AMI-OLA, AMI-RIS LAI, ARI-OLA,
ARI-RIS LAI, CLO-HAL, CLO-RIS LAI , HAL-QUE, HAL-RIS, OLA-QUE, OLA-
RIS, QUE-RIS LAI, RIS LAI-RIS. Kami mengidentifikasi lima
kelompok (29,4%) yang data masukannya heterogen: CLO-OLA,
CLO-RIS, HAL-OLA, OLA-RIS LAI, QUE-RIS.
Secara khusus, dari 17 perbandingan berpasangan, kami menemukan bahwa
12 (70,6%) memberikan bukti yang konklusif dan konsisten secara statistik
mengenai keunggulan relatif masing-masing AP dalam perbandingan tersebut.
Salah satu perbandingan (5,9%) menghasilkan statistik
Psikiatri Terjemahan (2021)11:510
 L. Katona dkk.
9
Gambar 2Penghentian pengobatan karena alasan apapun.Hasil studi individu dimasukkan dalam meta-analisis bersama dengan kumpulan estimasi
metaanalitik berdasarkan model efek acak. Angka tersebut memberikan hasil untuk 25 perbandingan berpasangan individu. Hasil perbandingan
berpasangan disusun berdasarkan abjad.AHasil untuk rangkaian perbandingan pertama (n =15);BHasil untuk rangkaian perbandingan kedua (n =10). Risiko
Relatif penghentian AP pertama dan kedua ditunjukkan dengan nilai <1 atau >1, bergantung pada apakah AP pertama atau kedua pada pasangan masing-
masing memiliki kemanjuran superior atau inferior. Misalnya, dalam perbandingan berpasangan clozapine vs. haloperidol, clozapine ditemukan lebih
unggul dibandingkan haloperidol karena perkiraan gabungan kami adalah 0,33, sedangkan dalam perbandingan amisulpride vs. olanzapine, olanzapine
menunjukkan keunggulan dibandingkan amisulpride dengan RR 1,45. Sebagai ilustrasi grafis, nilai UCL (5,556) terpotong menjadi 4 dalam kasus
perbandingan pasangan oral haloperidol oral-olanzapine dari penelitian Jari Tiihonen (2006).RRrisiko relatif,LCL batas kepercayaan yang lebih rendah,UCL
batas kepercayaan atas. Biru Hasil studi individu di dunia nyata, Merah Kumpulan perkiraan metaanalisis saat ini.

hasil yang konklusif tetapi tidak konsisten di seluruh studi individual. Empat
perbandingan sisanya (23,5%) tidak meyakinkan secara statistik dan tidak
konsisten satu sama lain. Harap dicatat bahwa proporsi perbandingan AP
yang mengandalkan lebih dari tiga studi individual tidak berbeda di ketiga
kategori. Secara khusus, mengingat kelompok dengan hasil yang konklusif
dan konsisten secara statistik, terdapat satu perbandingan yang mencakup
delapan penelitian individual; ada dua perbandingan yang mengandalkan
lima penelitian; satu berdasarkan empat studi; dan delapan dari tiga studi.
Untuk kelompok hasil yang konklusif secara statistik namun tidak
konsisten, terdapat satu perbandingan yang didasarkan pada lima
penelitian individual. Terakhir, pada kelompok hasil yang tidak meyakinkan
dan tidak konsisten secara statistik terdapat tiga perbandingan yang
mencakup empat penelitian individual; satu berdasarkan tiga penelitian.
Sehubungan dengan hasil yang konklusif dan konsisten secara statistik, kami
menemukan urutan keunggulan berikut (ditunjukkan dengan tanda “>” yang
lebih besar) dalam hal risiko relatif penghentian semua penyebab untuk
pasangan AP dalam perbandingan berpasangan secara individu: OLA > RIS, OLA
> QUE, HAL < RIS, RIS LAI > RIS, AMI < OLA, ARI < OLA, ARI < RIS LAI, CLO > HAL,
AMI < RIS LAI, CLO < RIS LAI, HAL < QUE, dan QUE < RIS LAI. Untuk kelompok
dengan hasil yang konklusif secara statistik namun tidak konsisten, kami
menemukan urutan keunggulan sebagai berikut: HAL < OLA. Empat
perbandingan berpasangan yang tersisa dengan hasil yang tidak meyakinkan
dan tidak konsisten secara statistik adalah sebagai berikut: CLO-OLA, QUE-RIS,
OLA-RIS LAI, dan CLO-RIS.
Temuan terperinci untuk masing-masing perbandingan
berpasangan menurut kategori di atas disediakan dalam Informasi
Tambahan Online (Lampiran 6).
Meta-analisis yang diterbitkan sebelumnya berdasarkan RCT
(RCTmeta) dibandingkan dengan hasil meta-analisis RWS
Pemilihan tolok ukur primer dan sekunder untuk perbandingan dengan
RWS.Pencarian literatur kami menghasilkan tujuh meta-analisis RCT. Seperti
yang dijelaskan di bagian “Metode”, kami memilih satu perbandingan
utama dan, bila tersedia, satu perbandingan tolok ukur sekunder untuk
RCTmeta (lihat bagian “Metode” untuk rincian proses seleksi). Secara
keseluruhan, untuk 17 perbandingan AP RWS yang memiliki tiga hasil atau
lebih (dari total 25 perbandingan), kami mengidentifikasi 13 perbandingan
AP yang relevan dalam meta-analisis yang diterbitkan sebelumnya. Untuk
perbandingan dimana lebih dari satu RCTmeta tersedia, kami
menggunakan tolok ukur primer dan sekunder.
Dalam Informasi Tambahan Online (eTabel 3, Lampiran 7) kami
menyediakan statistik deskriptif dasar (yaitu, jumlah RCT yang dimasukkan)
tentang meta-analisis sebelumnya berdasarkan uji klinis acak.
Perbandingan RWS dengan tolok ukur meta-analitik dari RCT. Bagian
selanjutnya dari bagian ini disusun berdasarkan apakah RWS
memberikan bukti yang meyakinkan dan/atau bukti tersebut sesuai
dengan metatas RCT. Hasil kami menunjukkan bahwa dari sembilan
RWS dengan temuan yang konklusif secara statistik, mayoritas (n =7;
77,8%) kongruen dengan RCTmetas. Dari tiga RWS dengan temuan
yang tidak meyakinkan secara statistik, (n =2; 66,7%) kongruen dengan
metas RCT (lihat Informasi Tambahan Online (eTabel 4, Lampiran 8)
untuk rinciannya).
Hasil penelitian saat ini disandingkan dengan hasil RCTmetas
disajikan secara rinci dalam tabel ringkasan (Tabel2). Dalam
empat bagian Hasil berikut, kami mengandalkan tabel ini.
Perbandingan AP RWS dengan hasil yang konklusif secara statistik
(“signifikan”) menunjukkan kesesuaian dengan RCTmetas.OLA-RIS:
Metaanalisis kami menghasilkan RR sebesar 0,71 (95% CI = 0,59-0,85)
mendukung OLA. Kami mengidentifikasi satu RCTmeta untuk benchmark
primer dan satu untuk benchmark sekunder. Meta-analisis ini memiliki hasil
yang kongruen secara numerik dan statistik dengan perkiraan kami (RR =
0,88 (95% CI = 0,83–0,93); RR = 0,80 (95%CI = 0,71–0,90)).
OLA-QUE: Meta-analisis saat ini menghasilkan RR sebesar 0,72 (95% CI =
0,56–0,92) mendukung OLA. Kami mengidentifikasi satu RCTmeta untuk
tolok ukur utama, dan tidak ada satu pun untuk tolok ukur sekunder. Meta-
analisis patokan utama memiliki hasil yang kongruen secara numerik dan
statistik dengan perkiraan kami (RR = 0,79 (95% CI = 0,71–0,89)).
ARI-OLA: Estimasi gabungan kami untuk RR adalah 1,14 (95% CI =
1.07–1.20) mendukung OLA. Kami mengidentifikasi satu tolok ukur
RCTmeta primer dan tidak ada tolok ukur sekunder. Tolok ukur utama
menghasilkan hasil yang kongruen secara numerik dan statistik dengan
perkiraan kami (RR = 1,17 (95% CI = 1,05–1,30).
ARI-RIS LAI: Meta-analisis kami menghasilkan RR sebesar 1,26 (95% CI =
1.13–1.42) mengunggulkan RIS LAI. Kami hanya menemukan satu RCTmeta
sebagai patokan yang menunjukkan hasil yang kongruen secara numerik dengan
perkiraan kami (RR = 1,20 (95% CI = 0,77–1,89). Namun, perkiraan RCTmeta yang
terakhir tidak mencapai signifikansi statistik karena rendahnya jumlah uji coba
yang disertakan dalam penelitian ini. meta-analisis (tidak =2).
CLO-HAL: Meta-analisis saat ini menghasilkan RR sebesar 0,33 (95% CI =
0,14–0,75) mendukung CLO. Kami hanya memilih satu RCTmeta untuk
benchmark, yang memiliki hasil yang kongruen secara numerik dengan
perkiraan kami (RR = 0,53 (95% CI = 0,29-1,12). Estimasi RCTmeta yang
terakhir tidak signifikan secara statistik karena rendahnya jumlah uji coba
yang termasuk dalam meta -analisis (tidak=3).
AMI-OLA: Perkiraan kumpulan kami untuk RR adalah 1,45 (95% CI =
1.34–1.58) mendukung OLA. Kami hanya mengidentifikasi satu
RCTmeta untuk benchmark. Meta-analisis ini memiliki hasil yang
kongruen secara numerik dengan perkiraan kami dalam hal arah (RR =
1,07 (95% CI = 0,91–1,27)). Estimasi RCTmeta ini tidak mencapai
signifikansi statistik karena ukuran efeknya yang kecil (RR = 1,07).
HAL-OLA: Meta-analisis kami memberikan RR sebesar 1,73 (95% CI =
1.22–2.46) mendukung OLA. Kami mengidentifikasi satu RCTmeta untuk
benchmark primer dan satu untuk benchmark sekunder. Meta-analisis ini
memiliki hasil yang kongruen secara numerik dan statistik dengan perkiraan
kami (RR = 1,54 (95% CI = 0,94–2,56); RR = 1,40 (95% CI = 1,20–1,70)).
Perbandingan RWS dengan hasil yang tidak meyakinkan secara statistik
menunjukkan kesesuaian dengan RCTmetas.CLO-OLA: Meta-analisis saat ini
menghasilkan RR sebesar 0,96 (95% CI = 0,63–1,47), menunjukkan
kurangnya perbedaan. Kami mengidentifikasi satu RCTmeta untuk
benchmark primer dan satu untuk benchmark sekunder. Meta-analisis ini
memiliki hasil yang kongruen secara numerik dan statistik dengan
perkiraan kami (RR = 1,01 (95% CI = 0,86–1,18); RR = 1,05 (95% CI = 0,75–
1,47)), tanpa ada perbedaan antara kedua AP ini.
CLO-RIS: Perkiraan gabungan kami untuk RR adalah 0,76 (95% CI =
0,42–1,38) yang gagal mencapai signifikansi statistik. Kami hanya
menemukan satu RCTmeta untuk benchmark, yang memiliki hasil
numerik yang kongruen dengan perkiraan kami (RR = 0,74 (95% CI =
0,57–0,95)).
ARI-QUE: Meta-analisis saat ini menghasilkan RR sebesar 0,93 (95% CI = 0,86–
1,01), menunjukkan kurangnya perbedaan. Kami mengidentifikasi satu RCTmeta
sebagai patokan utama yang menunjukkan hasil yang kongruen

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

 10
Meja 2.Perbandingan hasil dari meta-analisis studi dunia nyata yang mencakup tiga investigasi atau lebih, dan dari meta-analisis yang diterbitkan sebelumnya berdasarkan RCT.

Perbandingan (tiga atau Jumlah RWS Temuannya meyakinkan Studi individu RR (95% CI) dari meta- RR (95% CI) dari meta-analisis referensi Sumber meta-
lebih banyak RWS di masing-masing)A termasuk (Ya Tidak)B perkiraannya konsisten analisis kami (berdasarkan analisis
(Ya Tidak)C di RWS)D Evaluasi kongruensi

Tolok ukur utama Sekunder

tolok ukur
OLA-RIS 8 Ya Ya 0,71 (0,59–0,85) 0,88 (0,83–0,93) 0,80 (0,71–0,90) Utama: Kishimoto
hasil yang kongruen hasil yang kongruen
Sekunder: Soares-
Weiser
OLA-QUE 5 Ya Ya 0,72 (0,56–0,92) 0,79 (0,71–0,89) Utama: Kishimoto
hasil yang kongruen

HAL-RIS 5 Ya Ya 1,60 (1,43–1,79) 0,87 (0,31–2,44) Utama: Samara

hasil yang tidak selaras

RIS LAI-RIS 4 Ya Ya 0,60 (0,50–0,73) 1,17 (0,95–1,44) 1,28 (0,92–1,79) Utama: Otsuzzi
hasil yang tidak selaras hasil yang tidak selaras
Sekunder: Sampson
AMI-OLA 3 Ya Ya 1,45 (1,34–1,58) 1,07 (0,91–1,27) Utama: Kishimoto
hasil yang kongruen

ARI-OLA 3 Ya Ya 1.14 (1.07–1.20) 1,17 (1,05–1,30) Utama: Kishimoto

hasil yang kongruen

ARI-RIS LAI 3 Ya Ya 1.26 (1.13–1.42) 1,20 (0,77–1,89) Utama: Sampson

hasil yang kongruen

CLO-HAL 3 Ya Ya 0,33 (0,14–0,75) 0,53 (0,29–1,12) Utama: Samara

hasil yang kongruen
L. Katona dkk.

AMI-RIS LAI 3 Ya Ya 1,52 (1,26–1,82)

CLO-RIS LAI 3 Ya Ya 1,36 (1,12–1,65)
HAL-QUE 3 Ya Ya 1,55 (1,35–1,78)
QUE-RIS LAI 3 Ya Ya 1,33 (1,09–1,63)
HAL-OLA 5 Ya TIDAK 1,73 (1,22–2,46) 1,54 (0,94–2,56) 1,40 (1,20–1,70) Utama: Soares-Weiser
hasil yang kongruen hasil yang kongruen
Sekunder: Beasley
CLO-OLA 4 TIDAK TIDAK 0,96 (0,63–1,47) 1,01 (0,86–1,18) 1,05 (0,75–1,47) Utama: Kishimoto
hasil yang kongruen hasil yang kongruen
Sekunder: Soares-
Weiser
QUE-RIS 4 TIDAK TIDAK 0,84 (0,63–1,13) 1,07 (0,98–1,18) Utama: Kishimoto
hasil yang tidak selaras

OLA-RIS LAI 4 TIDAK TIDAK 1,13 (0,99–1,30)

CLO-RIS 3 TIDAK TIDAK 0,76 (0,42–1,38) 0,74 (0,57–0,95) Utama: Kishimoto
hasil yang kongruen

AMIamisulpride,ISPAaripiprazol,CIinterval kepercayaan,KLOklozapin,HALhaloperidol,OLAolanzapin,PERTANYAANquetiapine,RRrisiko relatif,RISrisperidon,RIS LAIrisperidone suntik jangka panjang.

AAP yang digarisbawahi menunjukkan keunggulan atas pasangannya dibandingkan.
BHal ini menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua AP (13/17 pasangan AP).
CTunjuk ke arah yang sama.
DKami mengidentifikasi 12 dari 17 perbandingan dengan meta-analisis RWS dan RCT yang tersedia.

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

 L. Katona dkk.
11

Gambar 3Estimasi besaran efek dari meta-analisis RCT yang diterbitkan sebelumnya, dan dari meta-analisis saat ini.Ukuran hasil: penghentian
pengobatan karena alasan apa pun. Kelompok: patokan utama (biru); patokan sekunder (hijau); dan kumpulan perkiraan meta-analisis saat ini
(merah). Harap dicatat bahwa untuk perbandingan aripiprazole-quetiapine, perkiraan RWS yang dikumpulkan hanya didasarkan pada dua
penelitian.RRrisiko relatif,LCLbatas kepercayaan yang lebih rendah,UCLbatas kepercayaan atas.BiruHasil meta-analisis individu berdasarkan data
uji coba terkontrol secara acak dianggap sebagai patokan utama.HijauHasil meta-analisis individu berdasarkan data uji coba terkontrol secara
acak dianggap sebagai patokan sekunder.MerahPerkiraan gabungan dari meta-analisis saat ini.

dengan perkiraan kami (RR = 0,75 (95% CI = 0,38–1,45)). Namun, kami
mencatat bahwa perkiraan kami di sini hanya didasarkan pada dua RWS
yang tersedia (hasil ini disajikan pada Gambar.3tapi tidak di Tabel2).
Perbandingan RWS dengan hasil yang konklusif secara statistik
menunjukkan ketidaksesuaian dengan RCTmetas.HAL-RIS: Meta-analisis
kami memberikan perkiraan RR sebesar 1,60 (95% CI = 1,43–1,79). Kami
hanya memiliki satu RCTmeta sebagai patokan, yang memberikan hasil
numerik yang tidak sesuai dengan perkiraan kami (RR = 0,87 (95% CI =
0,31–2,44)), namun tidak mencapai signifikansi statistik.
RIS LAI-RIS: Meta-analisis saat ini menghasilkan RR sebesar 0,60
(95% CI = 0,50–0,73). Kami mengidentifikasi satu RCTmeta untuk
benchmark primer dan satu untuk benchmark sekunder. RCTmeta ini
menghasilkan keuntungan numerik (tetapi tidak signifikan secara
statistik) untuk RIS vs RIS-LAI (RR = 1,17 (95% CI = 0,95–1,44); RR = 1,28
(95% CI = 0,92–1,79)), sedangkan meta -analisis RWS menunjukkan
keunggulan yang signifikan secara statistik untuk RIS-LAI
dibandingkan RIS.
Perbandingan RWS dengan hasil yang tidak meyakinkan secara statistik
menunjukkan ketidaksesuaian dengan RCTmetas.QUE-RIS: Meta-analisis
kami menghasilkan RR sebesar 0,84 (95% CI = 0,63–1,13) yang gagal
mencapai signifikansi statistik. Kami hanya menemukan satu RCTmeta
untuk benchmark, yang memiliki hasil numerik yang tidak sesuai dengan
perkiraan kami (RR = 1,07 (95% CI = 0,98–1,18)).
Tidak ada RCTmeta yang tersedia.Ada lima perbandingan yang tidak
dapat kami identifikasi RCTmetasnya: AMI-RIS LAI, CLO-RIS LAI, HAL-
QUE, QUE-RIS LAI, dan OLA-RIS LAI.
DISKUSI
Tujuan pertama dari penelitian kami adalah untuk mengatasi kekurangan
informasi dalam literatur, yaitu ketersediaan ringkasan bukti dari penelitian
dunia nyata tentang perbandingan obat antipsikotik secara langsung.
Tujuan ini secara klinis sangat relevan karena RCT sangat jarang
menghasilkan informasi tentang kemanjuran (atau efektivitas) komparatif
dari AP individu terhadap pembanding potensial yang digunakan dalam
praktik klinis. Untuk mencapai tujuan kami, kami melakukan meta-analisis
terhadap delapan AP (amisulpride, aripiprazole, clozapine, haloperidol,
olanzapine, quetiapine, risperidone, dan risperidone LAI). Berdasarkan
analisis literatur, kami menemukan bahwa data yang dipublikasikan
tersedia untuk sebagian besar perbandingan (25 dari 28 kemungkinan
perbedaan secara teori).
Untuk sebagian besar perbandingan berdasarkan tiga atau lebih
RWS, hasil kami menunjukkan bahwa penelitian di dunia nyata
menghasilkan kesimpulan yang konklusif secara statistik dan, yang
lebih penting secara klinis, temuan yang konsisten di seluruh
penyelidikan individu. Memang, dari 17 penelitian dengan data
empiris yang cukup (yaitu,≥3 RWS), proporsi penelitian dengan hasil
konklusif dan konsisten adalah 70,6% (12 dari 17). Untuk penelitian-
penelitian dengan hasil yang tidak meyakinkan dan tidak konsisten
secara statistik, beberapa faktor mungkin ikut berperan, termasuk
kurangnya perbedaan nyata antara obat-obatan di dunia nyata, variasi
sampel, heterogenitas populasi penelitian, desain penelitian, atau
pembaur indikasi karena perbedaan. praktik klinis di seluruh negara
(diskusi mengenai penelitian ini disediakan dalam Informasi
Tambahan Online (Lampiran 9)).
Ketika kami memeriksa perbandingan AP dengan setidaknya dua penelitian yang
tersedia, kami menemukan bukti yang direplikasi untuk perbandingan AP tertentu.

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

 L. Katona dkk.
12
Secara khusus, OLA menunjukkan keunggulan pada lima dari tujuh AP
perbandingan termasuk AMI, ARI, HAL, QUE, serta RIS dalam hal mengurangi
risiko penghentian karena semua sebab, dan tidak ada perbedaan dibandingkan
CLO dan RIS LAI. RIS LAI lebih unggul dibandingkan lima AP dari enam
perbandingan yang tersedia termasuk AMI, ARI, CLO, QUE, dan RIS dengan
pengurangan risiko (walaupun untuk AMI, ARI, CLO, QUE hanya satu database
nasional yang menyediakan informasi untuk analisis). QUE lebih unggul dalam
mengurangi risiko penghentian karena semua penyebab dalam dua dari tujuh
perbandingan yang tersedia, salah satunya terhadap HAL, dan yang lainnya
adalah AMI (dengan data hanya tersedia dari satu database nasional).
Tujuan kedua kami adalah membandingkan bukti dunia nyata
dengan bukti dari RCT. Perbandingan ini sangat penting dari sudut
pandang klinis karena RCT dianggap memberikan tingkat bukti
tertinggi untuk praktik klinis dalam penelitian individual, namun
pencocokan kedua jenis bukti (dunia nyata dan RCT) jarang dicapai
dalam literatur. Hasil kami menunjukkan bahwa untuk sebagian besar
perbandingan yang tersedia di dunia nyata dan RCTmeta (12
perbandingan), terdapat kesesuaian yang baik (75%, yaitu sembilan
dari 12) antara dunia nyata dan hasil RCT. Selain itu, di antara
penelitian di dunia nyata dengan hasil yang konklusif secara statistik,
sebagian besar perbandingan (77,7%, yaitu tujuh dari sembilan)
memberikan hasil yang serupa dengan uji coba RCT. Oleh karena itu,
temuan penelitian ini konsisten dengan temuan meta-analisis Soares-
Weiser et al.17], yang menunjukkan konsistensi keseluruhan yang baik
antara RCT dan studi observasional berdasarkan serangkaian
perbandingan berpasangan yang terbatas (membandingkan
olanzapine dengan enam AP lainnya). Secara khusus, besaran efek
secara numerik serupa antara RCT dan penelitian observasional dalam
hal arahnya, terlepas dari perbandingan tunggal (olanzapine vs.
clozapine). Untuk rincian lebih lanjut, silakan lihat Informasi Tambahan
Online (eTabel 5, Lampiran 10).
Dengan demikian, hasil kami mendukung bahwa uji coba terkontrol
secara acak, meskipun memiliki keterbatasan, memberikan bukti yang
dapat digeneralisasikan ke keadaan dunia nyata. Hal ini mencakup fokus
RCT pada populasi khusus (misalnya, mengecualikan subjek yang sulit
diobati atau melakukan kekerasan), menerapkan ukuran sampel yang kecil
(biasanya kurang dari 150 subjek per kelompok penelitian), kontrol plasebo
(karena lebih mudah untuk menunjukkan bukti penting kemanjuran
melawan penyakit) plasebo dibandingkan pembanding aktif), memiliki
durasi pendek (biasanya kurang dari 24 minggu), periode tindak lanjut yang
sangat terbatas (menghalangi deteksi efek obat yang terjadi kemudian),
dan kurangnya titik akhir dunia nyata yang sangat relevan secara klinis
sebagai tindakan utama (misalnya, rawat inap di rumah sakit). ,
penghentian pengobatan). Secara keseluruhan, ini merupakan temuan
penting dari sudut pandang regulator, yang berupaya untuk menetapkan
spesifikasi dan pedoman penelitian guna mencapai tingkat generalisasi
tertinggi dari domain uji klinis hingga praktik klinis sebenarnya. Hasil ini
juga menggembirakan bagi praktik klinis: hasil RCT menunjukkan
kesesuaian yang baik dengan data dunia nyata dari kumpulan data layanan
kesehatan yang besar. Meskipun demikian, nilai prediktif RCT untuk praktik
di dunia nyata harus dinilai secara berkala. Secara khusus, masih ada
kebutuhan untuk menguji generalisasi hasil RCT dalam studi naturalistik
non-acak multi-kelompok jangka panjang atau dalam analisis database
layanan kesehatan.
Seperti yang kami perkirakan, meskipun perbandingan head-to-head lebih
tersedia dalam penelitian di dunia nyata, perbandingan tersebut jauh lebih
jarang dilakukan dalam uji klinis acak. Secara khusus, kami menemukan bahwa
hanya 12 dari 17 perbandingan RWS dengan bukti yang cukup (yaitu, termasuk
tiga atau lebih penelitian di dunia nyata) yang merupakan data yang tersedia dari
meta-analisis RCT; ini merupakan serangkaian perbandingan berpasangan yang
digunakan untuk mempelajari kesesuaian antara studi RWS dan RCT. Dengan
demikian, penelitian kami memberikan bukti empiris bahwa data RCT cukup
diterjemahkan ke dalam kondisi klinis. Namun demikian, meskipun hasil kami
menunjukkan bukti yang dapat digeneralisasikan sehubungan dengan sejumlah
perbandingan AP, hasil tersebut jelas tidak berkaitan dengan perbandingan AP
tanpa data yang tersedia dari RCT. Oleh karena itu, pertanyaan teoretis tentang
bagaimana data RWS akan diterjemahkan kembali ke pengaturan RCT, dan
apakah hasilnya untuk pasangan AP
dengan data yang hilang dalam pengaturan RCT juga akan digeneralisasikan,
masih harus dipelajari lebih lanjut.
Terakhir, kami ingin mencatat bahwa ada tiga perbandingan
dengan hasil yang tidak selaras antara RWS dan RCT, termasuk HAL-
RIS, RIS LAI-RIS, dan QUE-RIS. Hal ini mungkin disebabkan oleh
beberapa faktor termasuk ukuran sampel yang kecil dari masing-
masing uji coba, serta heterogenitas sampel (lihat pembahasan
masalah ini di Informasi Tambahan Online (Lampiran 11).
Keterbatasan
Meta-analisis berpasangan telah dikritik dalam literatur karena
biasanya mengandalkan data dari sepasang perbandingan
pengobatan individu. Namun, dalam meta-analisis dunia nyata saat
ini, batasan ini tidak ada ketika kami mempertimbangkan bobot bukti
dan terutama mengandalkan perbandingan AP individual di mana
setidaknya tiga atau lebih penelitian menyediakan data. Fakta bahwa
kami dapat menggunakan beberapa penelitian untuk perbandingan
berpasangan yang sama menghilangkan masalah heterogenitas
dalam mengumpulkan data di berbagai penelitian yang terdapat
dalam praktik saat ini dalam meta-analisis jaringan.
Kami juga mencatat bahwa beberapa perbedaan temuan di RWS
mungkin berasal dari perbedaan pendekatan metodologis termasuk desain
penelitian yang digunakan oleh berbagai kelompok peneliti yang terlibat
dalam analisis (misalnya, kriteria seleksi yang berbeda-beda seperti inklusi
pasien yang pertama kali dirawat di rumah sakit). Keterbatasan tambahan
dari perbandingan meta-analisis RWS dan RCT kami adalah bahwa
penelitian yang dimasukkan ke dalam dua analisis mungkin bergantung
pada kelompok pasien yang berbeda karena pedoman dan praktik terapi
berubah seiring waktu dengan diperkenalkannya AP yang baru disetujui ke
pasar. Namun, ikhtisar tanggal publikasi dan jangka waktu masuk
(2005-2019) untuk dua jenis penelitian (yaitu, meta-analisis RWS dan RCT)
mengungkapkan bahwa keduanya mencakup periode waktu yang sama,
ketika antipsikotik generasi kedua yang baru tersedia secara luas. di
pasaran untuk pengobatan.
Selain itu, analisis kami dibatasi oleh fakta bahwa beberapa
informasi deskriptif demografi dasar tidak tersedia di lima dari 11
RWS. Oleh karena itu, data ini tidak dapat dimasukkan dalam analisis
kami untuk mengidentifikasi sumber yang mungkin menyebabkan
heterogenitas dalam estimasi RWS. Ketersediaan data tersebut untuk
tujuan sintesis penelitian termasuk metaanalisis menggarisbawahi
pentingnya melaporkan informasi ini. Selain itu, temuan yang tidak
konsisten dalam RCT versus RWS tentang efektivitas komparatif
formulasi oral versus LAI pada AP generasi kedua telah dibahas
sebelumnya: “LAI dianggap lebih baik melalui peningkatan kepatuhan,
bukan melalui kemanjuran yang secara intrinsik lebih baik. Oleh
karena itu, tidak jelas apakah LAI tidak lebih unggul karena kepatuhan
terhadap AP lisan cukup baik dalam konteks RCT.” [40]. Dengan
demikian, temuan ini dapat dijelaskan oleh perbedaan tingkat
kepatuhan pada RCT penting dibandingkan RWS.
Yang terakhir, temuan kami dari penelitian di dunia nyata yang sebagian besar
hanya bergantung pada sejumlah negara tertentu (misalnya, negara-negara
Skandinavia dan Hongaria) dapat dipengaruhi oleh perbedaan regional [41], oleh
karena itu kami tidak dapat memastikan bahwa hasilnya akan dapat
digeneralisasikan ke sebagian besar negara dan wilayah di dunia. Namun kami
mencatat bahwa beberapa RWS mencakup wilayah geografis yang luas yang
mencakup empat benua atau beberapa negara Eropa, yang dapat menambah
dukungan terhadap gagasan generalisasi hasil yang lebih luas. Selain itu, RWS
menunjukkan ketidakseimbangan dalam hal keterwakilan negara-negara
tersebut karena beberapa negara memberikan data yang lebih relevan secara
tidak proporsional untuk analisis kami. Misalnya, sehubungan dengan
perbandingan dengan data dari tiga atau lebih RWS, terdapat beberapa
perbandingan penting dimana data hanya tersedia dari satu database kesehatan
nasional (untuk amisulpride, aripiprazole dan quetiapine vs risperidone LAI).
Selain itu, RWS dari berbagai negara yang kami gunakan dalam penelitian kami
dapat dipengaruhi oleh perbedaan praktik terapeutik antar negara atau regional,
yang menentukan penugasan pengobatan untuk berbagai orang yang terkena
dampak (misalnya, karena pedoman nasional yang berbeda). Meskipun demikian,
kami
Psikiatri Terjemahan (2021)11:510

menyimpulkan bahwa hasil kami menunjukkan konsistensi yang luar biasa
dalam perbandingan pasangan AP individual di seluruh penelitian, serta
kesesuaian yang baik dengan hasil meta-analisis RCT.
KESIMPULAN
Kesimpulan utama dari penelitian ini adalah bahwa hasil RCT menunjukkan
kesesuaian dengan hasil penelitian di dunia nyata. Selain itu, hasil analisis
kami, jika digabungkan, menjanjikan bahwa temuan analisis RWS akan
memberikan informasi yang berguna dan sangat dibutuhkan oleh dokter
untuk praktik sehari-hari. Yang penting, temuan RWS yang berkaitan
dengan perbandingan obat antipsikotik yang belum menjalani uji klinis di
RCT sangat penting karena tiga alasan utama. Pertama, mereka mungkin
memberikan panduan yang diduga dapat digunakan oleh dokter yang
berpraktik dalam situasi di mana tidak ada bukti yang tersedia dari uji klinis
double-blind. Kedua, mereka juga dapat memberikan hipotesis spesifik
yang dapat diuji untuk pertanyaan penting secara klinis dalam uji klinis di
masa depan. Ketiga, data dari analisis RWS dapat memberikan informasi
penting bagi regulator sehubungan dengan persyaratan desain untuk
penelitian di masa depan. Misalnya, dalam hal kriteria ukuran efek, data
RWS penting untuk menunjukkan keunggulan atau kesetaraan antipsikotik
baru yang sedang dikembangkan dalam konteks perbedaan di antara obat
antipsikotik yang tersedia saat ini. Meskipun kami berfokus pada AP, kami
berpikir bahwa hasil kami mungkin memiliki relevansi dengan bidang terapi
lainnya (misalnya diabetes, tekanan darah tinggi, dll.) karena penggunaan
AP dapat dianggap sebagai prototipe untuk kondisi medis, yang
memerlukan terapi jangka panjang. tantangan besar pada pasien yang
hidup dengan kondisi kronis seumur hidup. Namun, penelitian lebih lanjut
diperlukan pada area indikasi lain untuk mengkonfirmasi generalisasi
temuan kami.
REFERENSI
1. McCutcheon RA, Reis Marques T, Howes OD. Skizofrenia—ikhtisar. JAMA
Psikiatri. 2020;77:201–10.
2. Badan Obat Eropa: Pedoman penyelidikan klinis produk obat dalam
pengobatan skizofrenia. 2011. Dokumen yang tersedia untuk umum: https://
www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidelineclinical-
investigation-medicinal-products-termasuk-depot-
preparationstreatment_en.pdf. Diakses 28 April 2021.
3. Younis IR, Gopalakrishnan M, Mathis M, Mehta M, Uppoor R, Zhu H. dkk.
Asosiasi definisi titik akhir dan durasi uji klinis acak dalam uji klinis obat
Skizofrenia. JAMA Psikiatri. 2020;77:1064–71.
4. Buchanan RW, Keefe RS, Umbricht D, Green MF, Laughren T, Marder SR. Pedoman
FDA-NIMH-MATRICS untuk desain uji klinis obat peningkat kognitif: apa yang kita
ketahui 5 tahun kemudian? Skizofr Bull. 2011;37:1209–17.
5. Fleischhacker WW, Czobor P, Hummer M, Kemmler G, Kohnen R, Volavka J.
Placebo atau uji coba kontrol aktif obat antipsikotik? Psikiatri Jenderal Agung.
2003;60:458–64.
6. Hofer A, Hummer M, Huber R, Kurz M, Walch T, Fleischhacker WW. Bias seleksi
dalam uji klinis dengan antipsikotik. J Clin Psikofarmakol. 2000;20:699–702.
7. Leucht C, Heres S, Kane JM, Kissling W, Davis JM, Leucht S. Obat antipsikotik
oral versus depot untuk skizofrenia—tinjauan sistematis kritis dan
metaanalisis dari uji coba acak jangka panjang. Skizofr Res. 2011;127:83–92.
8. Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G. Seratus tahun
skizofrenia: meta-analisis dari literatur hasil. Apakah J Psikiatri.
1994;151:1409–16.
9. Jobe TH, Harrow M. Hasil jangka panjang pasien skizofrenia: tinjauan. Bisakah
J Psikiatri. 2005;50:892–900.
10. Kishimoto T, Hagi K, Nitta M, Leucht S, Olfson M, Kane JM. dkk. Efektivitas
antipsikotik suntik vs oral jangka panjang pada pasien dengan Skizofrenia:
meta-analisis studi kohort prospektif dan retrospektif. Skizofr Bull.
2018;44:603–19.
11. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G. Obat antipsikotik versus
plasebo untuk pencegahan kekambuhan pada skizofrenia: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Lanset. 2012;379:2063–71.
12. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N. dkk.
Kemanjuran komparatif dan tolerabilitas 32 antipsikotik oral untuk akut
Psikiatri Terjemahan (2021)11:510
L. Katona dkk.
13
pengobatan orang dewasa dengan skizofrenia multi-episode: tinjauan sistematis dan meta-
analisis jaringan. Lanset. 2019;394:939–51.
13. Agid O, Siu CO, Potkin SG, Kapur S, Watsky E, Vanderburg D. dkk. Analisis
metaregresi respon plasebo dalam uji coba antipsikotik, 1970–2010. Apakah J
Psikiatri. 2013;170:1335–44.
14. Leucht S, Leucht C, Huhn M, Chaimani A, Mavridis D, Helfer B. dkk. Enam puluh
tahun uji coba obat antipsikotik terkontrol plasebo pada Skizofrenia akut: tinjauan
sistematis, meta-analisis Bayesian, dan meta-regresi prediktor kemanjuran. Apakah
J Psikiatri. 2017;174:927–42.
15. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP. dkk.
Efektivitas obat antipsikotik pada skizofrenia episode pertama dan gangguan
skizofreniform: uji klinis acak terbuka. Lanset. 2008;371:1085–97.
16. Takács P, Czobor P, Fehér L, Gimesi-Országh J, Fadgyas-Freyler P, Bacskai M.
dkk. Efektivitas komparatif antipsikotik suntik jangka panjang generasi kedua
berdasarkan penelitian database nasional di Hongaria. PLoS SATU.
2019;14:e0218071.
17. Soares-Weiser K, Béchard-Evans L, Lawson AH, Davis J, Ascher-Svanum H. Saatnya
semua penyebab penghentian pengobatan olanzapine dibandingkan dengan
antipsikotik lain dalam pengobatan skizofrenia: tinjauan sistematis dan
metaanalisis. Neuropsikofarmakol Eropa. 2013;23:118–25.
18. Granger B, Albu S. Kisah haloperidol. Ann Clin Psikiatri. 2005;17:137–40.
19.wikipedia. Haloperidol, Dokumen yang tersedia untuk umum:https://en.wikipedia.org/wiki/
HaloperidolHist. Terakhir diakses 28 April 2021.
20. Drugs@FDA: Obat yang Disetujui FDA, Dokumen yang tersedia untuk umum:https://www.
aksesdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm. Terakhir diakses 28 April 2021.
21. Crilly J. Sejarah clozapine dan kemunculannya di pasar AS: tinjauan dan
analisis. Psikiatri Sejarah. 2007;18:39–60.
22. Mortimer SAYA. Pembaruan pada pengelolaan gejala skizofrenia: fokus pada
amisulpride. Perawatan Neuropsikiatri. 2009;5:267–77.
23. Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Byerly MJ, Glick ID, Canive JM. dkk. Proyek Uji
Coba Antipsikotik Klinis Efektivitas Intervensi (CATIE) Institut Kesehatan
Mental Nasional: desain uji coba skizofrenia dan pengembangan protokol.
Skizofr Bull. 2003;29:15–31.
24. Ascher-Svanum H, Zhu B, Faries D, Landbloom R, Swartz M, Swanson J.
Saatnya penghentian antipsikotik atipikal versus tipikal dalam pengobatan
naturalistik skizofrenia. Psikiatri BMC. 2006;6:8.
25. Pahit I, Katona L, Zámbori J, Takács P, Fehér L, Diels J. dkk. Efektivitas komparatif
obat antipsikotik generasi kedua depot dan oral pada skizofrenia: sebuah studi
nasional di Hongaria. Neuropsikofarmakol Eropa. 2013;23:1383–90.
26. Cooper D, Moisan J, Gaudet M, Abdous B, Grégoire JP. Penggunaan olanzapine dan
risperidone rawat jalan: studi berbasis populasi tentang ketekunan dan penggunaan terapi
bersamaan dalam pengobatan skizofrenia. Bisakah J Psikiatri. 2005;50:901–8.
27. Dossenbach M, Pecenak J, Szulc A, Irimia V, Anders M, Logozar-Perkovic D. dkk.
Monoterapi antipsikotik jangka panjang untuk skizofrenia: beban penyakit dan hasil
komparatif untuk pasien yang diobati dengan monoterapi olanzapine, quetiapine,
risperidone, atau haloperidol dalam studi observasional pan-kontinental. J Klinik
Psikiatri. 2008;69:1901–15.
28. Haro JM, Suarez D, Novick D, Brown J, Usall J, Naber D. dkk. Efektivitas antipsikotik
tiga tahun dalam perawatan rawat jalan skizofrenia: hasil penelitian observasional
versus acak. Neuropsikofarmakol Eropa. 2007;17:235–44.
29. Katona L, Czobor P, Bitter I. Efektivitas monoterapi antipsikotik vs. polifarmasi di
dunia nyata pada skizofrenia: untuk beralih atau menggabungkan? Sebuah studi
nasional di Hongaria. Skizofr Res. 2014;152:246–54.
30. Kilzieh N, Todd-Stenberg JA, Kennedy A, Wood AE, Tapp AM. Saatnya penghentian
dan penghentian sendiri olanzapine dan risperidone pada pasien skizofrenia dalam
pengaturan rawat jalan naturalistik. J Clin Psikofarmakol. 2008;28:74–7.
31. Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnqvist J, Klaukka T, Ioannidis JP, Volavka J. dkk. Efektivitas
pengobatan antipsikotik dalam kelompok pasien nasional dalam perawatan
komunitas setelah rawat inap pertama karena skizofrenia dan gangguan
skizoafektif: studi observasional tindak lanjut. BMJ. 2006;333:224
32. Tiihonen J, Haukka J, Taylor M, Haddad PM, Patel MX, Korhonen P. Sebuah studi
kohort nasional antipsikotik oral dan depot setelah rawat inap pertama karena
skizofrenia. Apakah J Psikiatri. 2011;168:603–9.
33. Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M, Mehtälä J, Hoti F, Jedenius E. dkk. Efektivitas
pengobatan antipsikotik di dunia nyata dalam Kelompok Nasional yang terdiri dari
29.823 pasien Skizofrenia. JAMA Psikiatri. 2017;74:686–93.
34. Beasley CM Jr, Stauffer VL, Liu-Seifert H, Taylor CC, Dunayevich E, Davis JM. Semua
penyebab penghentian pengobatan pada skizofrenia selama pengobatan dengan
olanzapine relatif terhadap antipsikotik lain: analisis terpadu. J Clin Psikofarmakol.
2007;27:252–8.
35. Kishimoto T, Hagi K, Nitta M, Kane JM, Correll CU. Efektivitas jangka panjang
antipsikotik oral generasi kedua pada pasien dengan skizofrenia dan
gangguan terkait: tinjauan sistematis dan meta-analisis perbandingan
langsung langsung. Psikiatri Dunia. 2019;18:208–24.
 L. Katona dkk.
14
36. Krause M, Huhn M, Schneider-Thoma J, Rothe P, Smith RC, Leucht S. Obat KONFLIK KEPENTINGAN
antipsikotik untuk pasien lanjut usia dengan skizofrenia: tinjauan sistematis dan IB telah menjadi anggota dewan penasihat/konsultan/dosen dalam 5 tahun terakhir untuk ACADIA,
meta-analisis. Neuropsikofarmakol Eropa. 2018;28:1360–70. Angelini, Gedeon Richter, Hikma Pharmaceuticals, Janssen/Janssen Cilag, Lundbeck, Medichem
37. Ostuzzi G, Bighelli I, So R, Furukawa TA, Barbui C. Apakah formulasi itu penting? Pharmaceuticals, Inc. oleh Unilab, Inc. LK dan PC menyatakan tidak ada konflik bunga.
Tinjauan sistematis dan meta-analisis studi antipsikotik oral versus jangka panjang.
Skizofr Res. 2017;183:10–21.
38. Samara MT, Dold M, Gianatsi M, Nikolakopoulou A, Helfer B, Salanti G. dkk. Kemanjuran, INFORMASI TAMBAHAN
penerimaan, dan tolerabilitas antipsikotik pada Skizofrenia yang resistan terhadap
Informasi tambahanVersi online berisi materi tambahan yang tersedia dihttps://
pengobatan: meta-analisis jaringan. JAMA Psikiatri. 2016;73:199–210.
doi.org/10.1038/s41398-021-01636-9.
39. Sampson S, Hosalli P, Furtado VA, Davis JM. Risperidone (depot) untuk skizofrenia.
Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2016;4:CD004161. Korespondensidan permintaan materi harus ditujukan kepada Pál. Czobor.
40. Kishimoto T, dkk. Antipsikotik suntik vs oral jangka panjang untuk pencegahan
kekambuhan pada skizofrenia: meta-analisis uji coba secara acak. Skizofr Bull.
Cetak ulang dan informasi izintersedia dihttp://www.nature.com/cetak ulang
2014;40:192–213.
41. Pahit I. dkk. Pola resep antipsikotik dalam pengaturan rawat jalan: hasil 24
bulan dari studi Hasil Kesehatan Rawat Jalan Skizofrenia Interkontinental (IC- Catatan penerbitSpringer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta
SOHO). Neuropsikofarmakol Eropa. 2008;18:170–180. yang dipublikasikan dan afiliasi kelembagaan.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didukung oleh Program Penelitian Otak Hongaria (2017-1.2.1-
NKP-2017-0002).
KONTRIBUSI PENULIS
LK, PC, dan IB mengembangkan konsep penelitian. LK dan PC merancang
pengumpulan dan analisis data. Untuk seleksi ringkasan RWS dan meta-analitik,
LK mengidentifikasi publikasi yang akan dimasukkan; LK dan PC mengkaji
hasilnya; jika ada perbedaan, mereka berdiskusi untuk mencapai resolusi. LK dan
PC melakukan analisis. LK, PC, dan IB memberikan kontribusi yang signifikan
terhadap interpretasi data dan pembahasan hasil. LK, PC, dan IB berkontribusi
dalam penulisan naskah.
Akses terbukaArtikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative
Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan penggunaan, berbagi,
adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda
memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke
lisensi Creative Commons, dan menunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak
ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel tersebut,
kecuali dinyatakan sebaliknya dalam batas kredit materi tersebut. Jika materi tidak termasuk
dalam lisensi Creative Commons artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak diizinkan oleh
peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus
mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi
http://creativecommons. org/lisensi/oleh/4.0/.
© Penulis 2021

Psikiatri Terjemahan (2021)11:510