RANGKUMAN ARTIKEL

KIMIA MEDISINAL

POTENSI SENYAWA TURUNAN PIPERINE DARI TANAMAN SIRIH (Piper

nigrum) SEBAGAI MONOAMINE OXIDASES (MAO) INHIBITOR
BERDASARKAN PENDEKATAN SECARA IN SILICO

OLEH:
IDA AYU DIAH CANDRA DEWI (2109482010052)
PUTU NINGGITA SANTHI DEWI (2109482010053)
I KOMANG REZA DARMA YOGA (2109482010054)

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MAHASARASWATI DENPASAR
TAHUN 2023
PENDAHULUAN

Neurodegenerative Disorders (NDs) seperti Alzheimer dan Dementia yang berkaitan

erat dengan gangguan pada otak masih menjadi permasalahan klinis terutama pada lansia
(Rapp et al., 2015). Sistem saraf, yang berperan penting dalam komunikasi, merupakan
pusat yang mengatur keseluruhan fungsi normal pada otak manusia (Pino et al., 2017).
Sistem saraf tersusun atas unit terkecil yakni sel saraf yang disebut neuron. Sebagian besar
neuron terbentuk saat masa pertumbuhan dan seiring dewasa jumlah neuron dapat
berkurang secara signifikan. Pada dasarnya, neuron tidak bersifat immortal, namun seiring
berjalannya usia neuron dapat kehilangan progresivitas, beserta struktur dan fungsinya.
Kondisi tersebut dinamai neurodegeneration yakni kondisi patofisiologis penyebab
gangguan pada otak (Lamptey et al., 2022). Degenerasi sel saraf merupakan masalah
kesehatan yang berkaitan dengan disfungsi sinapsis, jaringan saraf dan deposisi beberapa
varian protein neurotransmitter pada otak. Penyakit degenerasi sel saraf yang paling umum
diderita lansia di seluruh dunia seperti Alzheimer dan Parkinson (Kovacs, 2019). Meskipun
usia merupakan faktor risiko yang paling berkontribusi pada perkembangan penyakit,
namun degenerasi sel saraf sesungguhnya merupakan kondisi patofisiologis yang
multifaktorial. ND dapat disebabkan oleh faktor eksternal seperti paparan lingkungan
maupun faktor internal seperti kelainan genetik dan gangguan regulasi protein &
neurotransmitter endogen pada otak (Lamptey et al., 2022).
Monoamine Oxidases (MAOs) adalah enzim terikat flavin yang terletak pada bagian
terluar membran mitokondria. MAOs memiliki dua bentuk isoform yakni MAO-A dan
MAO-B yang keduanya berperan penting dalam proses katabolisme neurotransmitter
monoaminergic seperti dopamin, norepinephrine dan serotonin (Chavarria et al., 2020;
Dhiman et al., 2020). MAO secara umum berperan penting dalam regulasi suasana hati
(mood) dan perilaku. Substrat enzim MAO secara kooperatif memediasi proses kognitif
dan perilaku manusia secara luas, termasuk motivasi dan juga aktivitas / pergerakan.
Namun metabolit dan produk sampingan yang dihasilkan dari reaksi yang dikatalis oleh
MAO memberikan dampak efek samping yang substansial terhadap sel saraf. Oksidasi
substrat oleh MAO menghasilkan hidrogen peroksida dan amonia yang menjadi penyebab
kondisi patofisiologis pada sebagian besar gangguan saraf. MAO juga dapat membentuk
molekul neurotoxin. MAO-B memediasi perubahan dari 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-
tetrahydropyridine (MPTP) menjadi metabolitnya yang bersifat toksik yakni 1-methyl-4-
phenylpyridinium, yang diketahui berperan dalam progresi gejala Parkinson (Jones &
Raghanti, 2021).
Selain pengaruhnya terhadap perkembangan penyakit degenerasi sel saraf, bentuk
isoform lainnya dari enzim MAO, yakni MAO-A diduga terlibat dalam patofisiologi
depresi. Peningkatkan ekspresi dan aktivitas MAO-A telah diamati pada manusia yang
didiagnosis dengan gangguan depresi, serta diamati pada hewan coba yang mengalami
depresi (Jones & Raghanti, 2021). Terdapat teori yang menyatakan bahwa depresi terjadi
akibat defisiensi monoamine neurotransmitter, sehingga terapi farmakologis yang
menargetkan availabilitas monoamine dapat membantu tercapainya remisi pada pasien.
Hipotesis ini didukung oleh efektivitas obat-obat antidepresan golongan Monoamine
Oxidases Inhibitors (MAOIs) yang menghasilkan efek peningkatan availabilitas
monoamine (Santarsieri & Schwartz, 2015). Dengan mempertimbangkan kasus
neurodegenerative disorders (NDs) yang masih menjadi perhatian khusus, terutama
prevalensi Parkinson dan Alzheimer yang terus meningkat secara signifikan, menghasilkan
adanya kepentingan untuk mengembangkan obat baru, salah satunya yang mampu
bertindak sebagai Monoamine Oxidases Inhibitors.
 Tanaman herbal adalah yang paling banyak diteliti sebagai sumber senyawa
metabolit sekunder dalam proses pengembangan obat baru (Emon et al., 2021). Lada hitam
(Piper nigrum) merupakan salah satu jenis rempah yang banyak dimanfaatkan dalam
bidang kuliner. Namun tak hanya sebagai rempah dapur, lada hitam juga digunakan sebagai
bahan obat tradisional. Berdasarkan catatan Ayurveda dan Traditional Chinese Medicine,
P.nigrum telah digunakan sebagai terapi untuk demam menggigil, gangguan saluran cerna,
diare, reumatik dan gangguang pada saraf. Suatu catatan resep kuno mencatat bahwa
campuran lobak dan lada bermanfaat untuk mengobati epilepsi (Ren & Zuo, 2019). Efek
farmakologis dari P.nigrum diyakini akibat kandungan senyawa aktif Piperine, suatu
alkaloid yang banyak terkandung dalam lada hitam. Banyak penelitian yang telah
mendemonstrasikan aktivitas farmakologis dari piperine, diantaranya sebagai
antiinflamasi, antioksidan, antikanker, antimikroba dan sebagai cardioprotector. Dalam
beberapa tahun terakhir, piperine telah dievaluasi efeknya terhadap sistem saraf sebagai
upaya untuk menemukan kandidat senyawa obat baru guna mengobati penyakit saraf.
Baru-baru ini, beberapa penelitian telah mengevaluasi efektivitas senyawa turunan piperine
sebagai kandidat Monoamine Oxidases Inhibitor (MAOIs). Berdasarkan informasi yang
telah diuraikan diatas, kajian ini disusun untuk merangkum penelitian sebelumnya yang
mengevaluasi aktivitas senyawa turunan piperine sebagai MAOIs secara in silico.
HASIL DAN PEMBAHASAN

Senyawa piperin merupakan alkaloid utama yang memberikan rasa pedas pada buah
lada hitam (Andini et al., 2023). Piperin memiliki warna kuning yang berbentuk jarum,
yang sukar larut dalam air dan mudah larut dalam etanol, eter, dan kloroform. Kelarutan
piperin dalam etanol dikenal sebagai “pepper-like taste”. Piperin bila dikecap mula-mula
tidak berasa, lama-lama tajam menggigit. Apabila piperin terhidrolisis akan terurai menjadi
piperidin dan asam piperat. Berat molekul piperin sebesar 285,3377. Titik didih yang
dimiliki piperin sebesar 127°C, piperin bersifat tahan panas karena memiliki titik didih
yang cukup tinggi (Putri Febriyanti et al.,2018).
Piperin digunakan untuk meningkatan sirkulasi darah, air liur, dan stimulasi nafsu
makan. Piperine memiliki profil biologis beragam yang mencakup manajemen nyeri,
hipotensi, modulasi sel vaskular, dan aktivitas antikanker. Piperin juga bekerja pada banyak
sistem enzim (termasukP-glikoprotein). Piperine telah menunjukkan berbagai aktivitas
biologis seperti antiinfeksi, antimikroba, antinsektisida, antiinflamasi, antiamuba,
antiulkus, dan antidepresan. Piperin meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas
berbagai molekul obat (Tiwari et al., 2020). Piperin senyawa ini larut dalam air pada suhu
30℃, dan memiliki banyak manfaat dan telah melalui pengujian peran terhadap reseptor
5-HT1ʙ adalah piperin. Melalui swim test, penggunaan piperin dapat meningkatkan pre-
treatment antidepresan dengan 8-OH-DPAT secara signifikan. Selanjutnya menunjukkan
bahwa piperin memiliki aktivitas antidepresan, hal ini didasarkan pada hasil gross motor
activity test. Selain piperin terdapat 3 alkaloid lain yang terkandung dalam Piper nigrum,
yaitu piperettine, piperidine dan piperanine. Namun, hanya piperin, piperettin, dan
piperanine yang memiliki skor bioaktivitas yang baik (Sufi et al., 2022).
[Piperine Sebagai Antidepressant dan Anxiolytic]
Piperine, yang termasuk golongan senyawa Alkaloid, merupakan bentuk trans
isomer dari 1-piperolypiperidine yang terkandung dalam lada hitam (Piper nigrum)
(Dhiman et al., 2020). Piperine adalah salah satu dari 7 senyawa utama dalam P. nigrum
yang diketahui memiliki efek farmakologis sebagai antidepressant dan anxiolytic dan telah
diuji secara in silico terhadap reseptor Human Serotonin Transporter dan Potassium
Channel (Emon et al., 2021).
Analisis ADME-T
MW LogP
HBD HBA GA AMT CAR
(g/mol) (o/w)
Piperine 285,34 0 4 3,42 Tinggi Tidak Tidak
Docking Score
Antidepressant (PDB ID: 5I6X) Anxiolytic (PDB ID: 4UUJ)
-4,6 kcal/mol -4,4 kcal/mol

Analisis penambatan molekuler senyawa Piperine dengan Human Serotonin

Transporter menghasilkan Docking Score sebesar -4,6 kcal/mol yang mengindikasikan
bahwa senyawa ini mampu berinteraksi dengan protein target sehingga dapat menghasilkan
efek antidepressant. Piperine juga mampu berinteraksi dengan Potassium Channel yang
mempengaruhi efek anxiolytic senyawa ini, dibuktikan dengan hasil penambatan molekuler
dimana Docking Score Piperine sebesar -4,4 kcal/mol. Selain itu, Piperine diduga mampu
menekan enzim yang mendegradasi monoamine endogen dalam tubuh, seperti
norepinephrine, serotonin, dopamine, serta mencegah reuptake senyawa tersebut ke celah
sinapsik. Mekanisme tersebut sejalan dengan beberapa obat anxiolytic dan antidepressant
lini pertama yang diketahui mampu memperbaiki fungsi monoamine endogen (Emon et al.,
2021).

Berdasarkan analisis farmakokinetik dengan parameter ADME serta toksisitas,

senyawa Piperine telah memenuhi syarat Lipinski’s Rules of Five dan diklaim memiliki
biavailabilitas oral yang baik. Piperine juga tidak bersifat non-toksik dan non-karsinogenik.
Hasil analisis secara in silico ini mengindikasikan bahwa Piperine berpotensi untuk
menjadi kandidat obat baru yang efektif sekaligus bebas risiko untuk penggunaan secara
oral (Emon et al., 2021).

[Modifikasi Struktur Piperine Sebagai Monoamines Oxidase Inhibitor (MAOi)]

Monoamine Oxidases (MAOs) adalah enzim terikat flavin yang terletak pada bagian
terluar membran mitokondria. MAOs memiliki dua bentuk isoform yakni MAO-A dan
MAO-B yang keduanya berperan penting dalam regulasi dopamin di jaringan saraf.
Isoform MAO-B adalah yang paling utama terlibat dalam metabolisme dopamin pada
jaringan otak pasien dengan parkinson, sebab pada parkinsonian ekspresi dan akvitas
MAO-B meningkat pada sebagian besar daerah di otak sedangkan aktivitas MAO-A
cenderung tidak mengalami perubahan (Chavarria et al., 2020).
Ketika MAOs memetabolisme neurotransmitter di otak akan dihasilkan Reactive
Oxygen Species (ROS) seperti hidrogen peroksida dan amonia yang jika bertemu dengan
aldehid akan bersifat sebagai neurotoksin. Akibatnya, jika terjadi ekspresi berlebih pada
MAOs akan menyebabkan ketidakseimbangan pada sistem saraf otak yang dapat memicu
terjadinya beberapa penyakit gangguan saraf seperti depresi, parkinson dan alzheimer
(Dhiman et al., 2020).
Struktur MAOs terdiri atas 3 domain fungsional yang dibedakan menjadi entrance
cavity, substrate cavity dan “aromatic cage”. Bagian rongga aromatik dibentuk oleh asam
amino Tyr435 dan Tyr398 pada isoform MAO-A dan pada isoform MAO-B dibentuk oleh
asam amino Tyr4-7 dan Tyr444 yang berikatan dengan FAD (suatu kofaktor). Piperine,
suatu senyawa yang terkandung dalam daun sirih (Piper betle), diketahui mampu
menghambat MAO-A dan MAO-B sebagai inhibitor yang kompetitif dan bersifat
reversible (Chavarria et al., 2020; Dhiman et al., 2020). Berdasarkan studi penambatan
molekuler piperine terhadap sisi aktif MAOs diketahui bahwa piperine mampu membentuk
jembatan hidrogen dengan asam amino Cys172 dan Tyr188. Cincin hidrogen aromatis pada
piperine dapat membentuk ikatan hidrogen dengan Tyr398 pada aromatic cage di isoform
MAO-A. Piperin juga mampu membentuk ikatan hidrogen dengan Cys172 dan Tyr188
pada sisi aktif Mao-B (Dhiman et al., 2020).

Methylenedioxy-
phenyl Ring

Pada MAO-A, keberadaan cincin methylenedioxyphenyl pada struktur senyawa

piperine mampu menstabilkan tiga ikatan hidrogen dengan molekul air pada sisi aktif
MAO-A. Penelitian oleh Dhiman (2020), melaporkan bahwa terdapat beberapa fitur
spesifik dari senyawa piperine yang esensial terhadap aktivitasnya sebagai MAO inhibitor,
sebagaimana yang ditunjukkan pada gambar di atas. Berikut merupakan hubungan struktur
dan aktivitas senyawa piperine sebagai MAO inhibitor yang dirangkum dari (Dhiman et
al., 2020).
a. Adanya cincin methylenedioxyphenyl berpengaruh pada aktivitas penghambatan
terhadap MAO-A,
b. Adanya cincin aromatis besar pada posisi amida karbonil, yang didukung adanya
rongga substrat hidrofobik pada MAO-A,
c. Adanya gugus amina pada cincin piperidine meningkatkan selektivitas
penghambatan terhadap MAO-B,
d. Adanya gugus penarik elektron (seperti gugus nitroso dan gugus halogen)
meningkatkan selektivitas penghambatan terhadap MAO-B,
e. Penambahan oksigen pada gugus piperidine melalui ikatan dengan karbonil amida
dapat menurunkan aktivitas penghambatan terhadap MAO-B.
Penelitian lain oleh Chavarria (2019), yang juga mempelajari penambatan molekuler
senyawa turunan piperine terhadap MAO, menjelaskan bahwa modifikasi struktur senyawa
pada beberapa fitur dan gugus fungsi penting untuk meningkatkan aktivitasnya sebagai
inhibitor. Beberapa modifikasi dilakukan pada gugus amida piperidinyl dan rantai diena
ether.
IC50 µM Selectivity
Senyawa Konstituen (R)
hMAO-A hMAO-B Index
5* 60,19 ± 0,087 14,19 ± 0,007 4,241
 7* 15,38 ± 0,071 52,20 ± 0,006 0,294

9* 22,19 ± 0,07 71,01 ± 0,005 0,312

11* 33,72 ± 0,071 20,59 ± 0,006 1,637

13* 24,53 ± 0,002 65,99 ± 0,002 0,371

R

15* 30,87 ± 0,005 12,15 ± 0,003 2,540

17a* 32,33 ± 0,043 21,37 ± 0,007 1,512

17b* 30,00 ± 0,005 17,90 ± 0,038 1,675

17c* 16,11 ± 0,091 26,44 ± 0,063 0,609

Tidak aktif
1** 1,05 ± 0,08 10
pada 10 µM

7** 4,24 ± 0,56 0,167 ± 0,011 25

Tidak aktif 0,0474 ±

15** >211
pada 10 µM 0,0042

Tidak aktif 0,0992 ±

16** >101
pada 10 µM 0,0082

Keterangan:
Senyawa (*) bersumber dari (Dhiman et al., 2020).
Senyawa (**) bersumber dari (Chavarria et al., 2020).

Berdasarkan analisis farmakokinetik dengan parameter ADME serta toksisitas, senyawa

turunan Piperine telah memenuhi syarat Lipinski’s Rules of Five yang ditampilkan dalam
tabel berikut ini.
Senyawa Bobot Molekul TPSA HBA HBD Jumlah Rotable Bonds
5* 372,21 47,57 4 1 4
7* 343,38 47,57 4 1 4
9* 277,32 48,01 6 0 3
11* 356,46 44,77 3 0 6
 13* 362,33 74,98 6 0 5
15* 373,36 74,21 5 0 6
17a* 350,15 44,77 4 0 6
17b* 352,34 71,08 7 0 8
17c* 364,39 54,01 5 0 7
1** 285,3 38,77 3 0 4
7** 308,3 44,76 4 0 6
15** 333,3 68,55 5 0 6
16** 347,4 68,55 5 0 7
Keterangan:
TPSA: Topological Polar Surface Area; HBA: jumlah Hydrogen-bond Acceptor; HBD:
jumlah Hydrogen-bond Donor.

KESIMPULAN

Berdasarkan analisis penambatan secara molekuler, snyawa turunan piperine berpotensi

sebagai MAOi dengan selektivitas yang baik terhadap reseptor MAO-A dan MAO-B.
Senyawa turunan piperine yang berhasil disintesis telah memenuhi aturan Rules of Five,
sehingga berpotensi dikembangkan sebagai obat.
 DAFTAR PUSTAKA
Andini, S., Yulianita, & Febriani, E. N. K. (2023). Formulasi Sediaan Nanoemulgel Ekstrak
Buah Lada Hitam (Piper ningrum L.) dengan Variasi Konsentrasi Tween 80 dan PEG
400. Majalah Farmasetika, 8(3), 250–266.
Chavarria, D., Fernandes, C., Silva, V., Silva, C., Gil-Martins, E., Soares, P., Silva, T., Silva,
R., Remião, F., Oliveira, P. J., & Borges, F. (2020). Design of novel monoamine
oxidase-B inhibitors based on piperine scaffold: Structure-activity-toxicity, drug-
likeness and efflux transport studies. European Journal of Medicinal Chemistry, 185,
111770. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111770
Dhiman, P., Malik, N., & Khatkar, A. (2020). Natural based piperine derivatives as potent
monoamine oxidase inhibitors: an in silico ADMET analysis and molecular docking
studies. BMC Chemistry, 14(1), 12. https://doi.org/10.1186/s13065-020-0661-0
Emon, N. U., Alam, S., Rudra, S., Riya, S. R., Paul, A., Hossen, S. M. M., Kulsum, U., &
Ganguly, A. (2021). Antidepressant, anxiolytic, antipyretic, and thrombolytic
profiling of methanol extract of the aerial part of Piper nigrum : In vivo, in vitro, and
in silico approaches. Food Science & Nutrition, 9(2), 833–846.
https://doi.org/10.1002/fsn3.2047
Jones, D. N., & Raghanti, M. A. (2021). The role of monoamine oxidase enzymes in the
pathophysiology of neurological disorders. Journal of Chemical Neuroanatomy, 114,
101957. https://doi.org/10.1016/j.jchemneu.2021.101957
Kovacs, G. G. (2019). Molecular pathology of neurodegenerative diseases: principles and
practice. Journal of Clinical Pathology, 72(11), 725–735.
https://doi.org/10.1136/jclinpath-2019-205952
Lamptey, R. N. L., Chaulagain, B., Trivedi, R., Gothwal, A., Layek, B., & Singh, J. (2022).
A Review of the Common Neurodegenerative Disorders: Current Therapeutic
Approaches and the Potential Role of Nanotherapeutics. International Journal of
Molecular Sciences, 23(3), 1851. https://doi.org/10.3390/ijms23031851
Pino, A., Fumagalli, G., Bifari, F., & Decimo, I. (2017). New neurons in adult brain:
distribution, molecular mechanisms and therapies. Biochemical Pharmacology, 141,
4–22. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.07.003
Putri Febriyanti, A., Jazimah Iswarin, S., Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan
UIN Alauddin Makassar, J., & Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas
Brawijaya, P. (n.d.). PENETAPAN KADAR PIPERIN DALAM EKSTRAK BUAH
LADA HITAM (Piper nigrum Linn.) MENGGUNAKAN LIQUID
CHROMATOGRAPHY TANDEM MASS SPECTROMETRY (LC-MS/MS). In
Jurnal Ilmiah Farmasi Farmasyifa (Vol. 1, Issue 2).
Rapp, T., Chauvin, P., Costa, N., & Molinier, L. (2015). Health economic considerations in
neurodegenerative disorders. In Imaging in Neurodegenerative Disorders (pp. 42–
53). Oxford University Press. https://doi.org/10.1093/med/9780199671618.003.0004
Ren, T., & Zuo, Z. (2019). Role of piperine in CNS diseases: pharmacodynamics,
pharmacokinetics and drug interactions. Expert Opinion on Drug Metabolism &
Toxicology, 15(10), 849–867. https://doi.org/10.1080/17425255.2019.1672658
Santarsieri, D., & Schwartz, T. (2015). Antidepressant efficacy and side-effect burden: a
quick guide for clinicians. Drugs in Context, 4, 1–12.
https://doi.org/10.7573/dic.212290
Sufi, N. A., Nauroh, J., Nurani, N. V, Nurhaniefah, A. A., & Harmonis, J. A. (2022).
Indonesian Journal of Biological Pharmacy Interactions of Black Pepper (Piper
nigrum L.) Chemical Constituents Against 5-HT1ʙ Receptor as Antidepressant by In
Silico (Vol. 2, Issue 3).
Tiwari, A., Mahadik, K. R., & Gabhe, S. Y. (2020). Piperine: A comprehensive review of
methods of isolation, purification, and biological properties. Medicine in Drug
Discovery, 7, 100027. https://doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100027