Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-www.DeepL.com/pro for more information.
246

https://doi.org/10.1007/s10238-020-00679-4

ARTIKEL ASLI

Anemia pada pasien dengan Covid-19: patogenesis dan signifikansi

klinis
Gaetano Bergamaschi1 - Federica Borrelli de Andreis1,2 - Nicola Aronico1 - Marco Vincenzo Lenti1,2
- Chiara Barteselli1,2 - Stefania Merli1,2 - Ivan Pellegrino1,2 - Luigi Coppola1,2 - Elisa Maria Cremonte1,2 -
Gabriele Croce1,2 - Francesco Mordà1,2 - Francesco Lapia1,2 - Sara Ferrari1,2 - Alessia Ballesio1,2 - Alessandro Parodi1,2 -
Francesca Calabretta1,2 - Maria Giovanna Ferrari1,2 - Federica Fumoso1,2 - Antonella Gentile1,2 - Federica Melazzini1,2 -
Antonio Di Sabatino1,2 atas nama Kolaborator Penyakit Dalam Covid-19

Diterima: 19 September 2020 / Diterima: 7 Desember 2020 / Dipublikasikan online: 8 Januari 2021
© Penulis, di bawah lisensi eksklusif untuk Springer Nature Switzerland AG bagian dari Springer Nature 2021, publikasi yang telah dikoreksi 2021

Abstrak
Pasien COVID-19 biasanya datang dengan penyakit saluran napas bagian bawah, meskipun keterlibatan sistem organ lain
biasanya terjadi. Manifestasi hematologi seperti trombositopenia dan penurunan jumlah limfosit dan eosinofil sangat lazim
terjadi pada COVID-19 dan memiliki signifikansi prognostik. Namun, hanya sedikit data yang tersedia tentang prevalensi
dan signifikansi anemia pada COVID-19. Dalam sebuah penelitian observasional, kami menyelidiki prevalensi,
patogenesis, dan signifikansi klinis anemia di antara 206 pasien COVID-19 pada saat mereka dirawat di rumah sakit di unit
Penyakit Dalam. Prevalensi anemia adalah 61% pada COVID-19, dibandingkan dengan 45% pada kelompok kontrol yang
terdiri dari 71 pasien dengan temuan klinis dan laboratorium yang mengarah ke COVID-19, tetapi tes usap nasofaring
negatif untuk SARS-CoV-2 RNA (p = 0,022). Kematian lebih tinggi pada pasien positif SARS-CoV-2. Pada COVID-19,
perempuan memiliki konsentrasi hemoglobin yang lebih rendah daripada laki-laki dan prevalensi anemia sedang/berat
yang lebih tinggi (25% berbanding 13%, p = 0,032). Pada kebanyakan kasus, anemia ringan dan disebabkan oleh
peradangan, terkadang dikaitkan dengan kekurangan zat besi dan/atau vitamin. Faktor penentu konsentrasi hemoglobin
meliputi: laju endap darah, kadar serum kolinesterase, feritin dan protein, serta jumlah penyakit kronis yang diderita oleh
setiap pasien. Konsentrasi hemoglobin tidak berhubungan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan, yang
sebaliknya, dipengaruhi oleh lebar distribusi sel darah merah, usia, laktat dehidrogenase, dan rasio tekanan oksigen parsial
arteri terhadap fraksi oksigen terinspirasi. Sebagai kesimpulan, hasil penelitian kami menyoroti anemia sebagai manifestasi
umum dalam COVID-19. Meskipun anemia tidak secara langsung memengaruhi mortalitas, anemia biasanya memengaruhi
pasien usia lanjut, pasien yang lemah, dan dapat berdampak negatif pada kualitas hidup mereka.

Kata kunci COVID-19 - Anemia - Tekanan parsial oksigen/konsentrasi oksigen - Lebar distribusi sel darah merah -
Anemia peradangan

Pendahuluan penyakit 2019 (COVID-19), terutama pada kasus yang

lebih parah [1-7]. Hingga saat ini, belum ada laporan yang
Kelainan hematologi, seperti trombositopenia, secara khusus membahas investigasi anemia pada COVID-
berkurangnya jumlah limfosit darah tepi dan eosinofil 19, dengan penentuan prevalensi, patogenesis, dan
dengan peningkatan rasio polimorfonuklear-ke-limfosit signifikansi prognostiknya. Hasil dari seri kasus yang
merupakan ciri-ciri umum virus corona baru dipublikasikan sering kali bertentangan, dengan beberapa
makalah melaporkan konsentrasi hemoglobin (Hb) yang
sama pada pasien yang selamat dan mereka yang meninggal
karena infeksi SARS-CoV-2 [1], atau dalam perawatan
intensif
n.bergamaschi@smatteo.pv.it
🖂 Gaetano Bergamaschi

13
240 Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
1 Departemen Penyakit Dalam, Yayasan Rumah Sakit unit (ICU) dibandingkan
246 dengan pasien non-ICU [5],
San Matteo, Piazzale Golgi, 27100 Pavia, Italia
sedangkan yang lain melaporkan kadar Hb yang lebih
2Fakultas Kedokteran Universitas Pavia, Pavia, rendah pada pasien dengan penyakit yang lebih parah [8].
Italia
Laporan kasus terbaru menggambarkan hubungan COVID-
19 dengan anemia hemolitik autoimun (AHA), termasuk
satu kasus penyakit aglutinin dingin AHA

13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
246
[9], tetapi kasus AHA pada COVID-19 mungkin belum kebutuhan untuk mengambil persetujuan tertulis yang
diketahui, dan masih belum diketahui apakah prevalensi spesifik.
AHA lebih tinggi p a d a COVID-19 dibandingkan pada
populasi umum [10, 11].
Di sisi lain, peradangan sistemik adalah aturan dalam
COVID-19; dalam beberapa kasus, peradangan ini
berkembang menjadi kondisi seperti limfohistiositosis
hemofagositik sekunder, yang ditandai dengan
hiperinflamasi, kerusakan sel endotel dengan gangguan
sistemik pada mikrosirkulasi dan angioneurosis, dan
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang, bagi
banyak pasien, merupakan penyebab akhir kematian [12-
16]. Peradangan sangat mempengaruhi eritropoiesis
melalui mekanisme yang berbeda, sebagian ditopang oleh
metabolisme zat besi yang tidak normal yang dimediasi
oleh produksi interleukin (IL) -6 yang berlebihan dan
sebagian lagi disebabkan oleh sitokin proinflamasi, seperti
interferon-γ, IL-1, IL-33, dan faktor nekrosis tumor (TNF)
-α [17, 18]. Yang terakhir ini memberikan efek
penghambatan pada sel progenitor dan prekursor eritroid
dan dapat mengurangi umur eritrosit [19-23]. Gangguan ini
sering kali menyebabkan perkembangan anemia inflamasi,
bentuk anemia paling umum kedua di seluruh dunia dan,
mungkin, yang paling umum di antara pasien rawat inap di
negara-negara industri. Mengingat pentingnya proses
inflamasi yang terkait dengan COVID-19 dan perannya
dalam patogenesis anemia, kami menyelidiki prevalensi
anemia, dengan korelasi klinis dan biologisnya, pada
pasien COVID-19 pada saat rawat inap di unit penyakit
dalam institusi kami.

Pasien dan metode

Desain penelitian

Dalam penelitian observasional ini, kami menganalisis data

dari 206 pasien yang dirawat di Unit Penyakit Dalam d i
Institusi kami dengan diagnosis COVID-19 yang
dikonfirmasi oleh laboratorium antara tanggal 1 Maret
2020 dan 11 April 2020. Sebagai perbandingan, 71 pasien
dirawat di Unit yang sama dengan gambaran klinis
(demam, gagal napas), pencitraan rontgen dada
(pneumonia interstitial bilateral) dan temuan laboratorium
(peningkatan konsentrasi serum laktat dehidrogenase
(LDH)), Protein C-reaktif, D-dimer dan feritin dengan
limfopenia dan eosinopenia) yang sangat sugestif terhadap
COVID-19, tetapi dengan minimal dua tes usap nasofaring
yang negatif untuk SARS-CoV-2 RNA, juga diselidiki
sebagai kontrol. Penelitian ini telah disetujui oleh komite
etik setempat dan dilakukan sesuai dengan deklarasi
Helsinki. Data klinis rutin dikumpulkan dalam format
anonim; dengan demikian, penelitian ini dibebaskan dari
13
242 Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
yang lebih rendah,
246 prevalensi anemia yang lebih tinggi
Investigasi pasien
secara keseluruhan dan anemia sedang/berat.
Sebagian besar pasien datang ke Instalasi Gawat Darurat
karena demam dan/atau sesak napas yang terus-menerus,
yang sering kali berhubungan dengan gagal napas.
Berdasarkan tes laboratorium saat masuk, kami
menentukan prevalensi dan patogenesis anemia serta
hubungannya dengan hasil akhir dan temuan klinis dan
laboratorium lainnya. Pasien diklasifikasikan sebagai
anemia jika Hb < 130 g / L pada pria dan < 120 g / L pada
wanita; anemia ringan didefinisikan dengan Hb ≥ 95 g / L,
anemia sedang dengan 80 ≤ Hb < 95 g / L, anemia berat
dengan Hb < 80 g / L [24]. Anemia defisiensi besi
didiagnosis jika feritin serum <30 mcg/L; dengan feritin
serum ≥ 30 mcg/L tetapi ≤ 100 mcg/L dan saturasi
transferin <20%, diagnosisnya adalah defisiensi besi
dengan inflamasi; feritin serum> 100 mcg/L dengan
saturasi transferin <20% mendefinisikan anemia inflamasi
[17, 25]. Laju filtrasi glomerulus diperkirakan dengan
menggunakan persamaan Kolaborasi Epidemiologi
Penyakit Ginjal Kronis (CKD-EPI) [26]. Penentuan beban
penyakit pasien individu sebelum rawat inap indeks
didasarkan pada jumlah kondisi kronis yang berbeda yang
mempengaruhi setiap pasien [27].

Analisis statistik

Data dianalisis dengan statistik deskriptif dan hasilnya

dilaporkan sebagai rata-rata dan SD atau median dan
rentang interkuartil (IQR), tergantung pada setiap
distribusi nilai variabel; perbedaan antara kelompok diuji
dengan uji t Student atau uji Mann-Whitney U. Variabel
kategorikal disajikan dalam bentuk proporsi dan
dibandingkan dengan uji Chi-square. Korelasi dianalisis
dengan koefisien korelasi Pearson atau Spearman dan
dengan regresi berganda dalam hal analisis multivariat.
Data kelangsungan hidup ditampilkan dalam bentuk
Kaplan-Meier Survival Plots dan dianalisis dengan model
Cox proportional hazard. Semua tes dilakukan dua sisi;
perbedaan dan korelasi dianggap signifikan jika p <0,050.

Hasil

Gambaran umum pasien penelitian

Tabel 1 menunjukkan parameter demografi dan

laboratorium utama dari pasien yang diselidiki dalam
penelitian ini, membandingkan subjek dengan C O V I D -
1 9 y a n g dikonfirmasi oleh laboratorium dan mereka
yang memiliki tes usap nasofaring negatif. Pada saat
masuk rumah sakit, kelompok dengan diagnosis COVID-
19 y a n g dikonfirmasi ditandai dengan konsentrasi Hb
13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239- 241
246
Tabel 1 Gambaran demografis dan umum dari pasien penelitian

Karakteristik Semua pasien (N = 277) Pasien positif SARS- Kontrol, SARS-CoV-2 nilai p
CoV-2 (N = 206) negatif (N = 71)

Usia, tahun (SD) 71 (15) 71 (14) 71 (14) 0.610

Jenis kelamin 0.204
Laki-laki, n (%) 171 (62) 133 (65) 40 (56)
Perempuan, n (%) 105 (38) 72 (35) 31 (44)
Meninggal atau dipindahkan ke ICU, n 114 (41) 91 (44) 24 (34) 0.162
(%)
Hari rawat inap, n (IQR) 11 (7-21) 13 (7-22) 9 (7-13) 0.061
Hemoglobin, g/L (SD) 120 (22) 118 (23) 126 (18) 0.008
Pasien anemia, n (%) 157 (57) 125 (61) 32 (45) 0.022
Anemia sedang/berat, n (%) 38 (14) 35 (17) 3 (4) 0.007
Hematokrit, % (SD) 35.9 (6.0) 35.3 (6.3) 37.6 (4.7) 0.006
MCV, fL (SD) 90.3 (7.6) 90.9 (7.3) 88.8 (8.4) 0.434
RDW, % (SD) 15.1 (2.4) 15.2 (2.4) 14.9 (2.0 0.369
Jumlah trombosit, × 109 /L (SD) 216 (105) 206 (94) 244 (129) 0.008
Jumlah sel darah putih, × 109 /L (IQR) 6.7 (4.9-9.4) 6.5 (4.6-9.2) 7.8 (5.8-10.6) 0.015
Jumlah limfosit, × 109 /L (IQR) 0.7 (0.5-1.0) 0.7 (0.5-1.0) 0.8 (0.6-1.0) 0.139
Feritin, mcg/L (IQR) 635 (255-1338) 640 (304-1338) 390 (144-1265) 0.4654
Saturasi transferin, % (IQR) 12 (8-20) 12 (7-21) 12 (8-16) 0.8965
VitaminB12, mcg/L (IQR) 539 (309-858) 520 (309-845) 582 (378-891) 0.6965
Folat, mg/L (IQR) 6.1 (3.8-11.2) 6.4 (3.8-12.0) 5.1 (3.2-8.6) 0.3222
Indeks retikulosit, % (IQR) 0.37 (0.27-0.54)
hs-CRP, mg/dL (IQR) 11.47 (6.16-16.33) 11.50 (6.07-16.78) 10.73 (7.03-15.75) 0.7566*
ESR, mm/jam (IQR) 77 (46-99) 77 (47-102) 75 (34-91) 0.2340
PCTI, ng/ml (IQR) 0.24 (0.09-0.71) 0.26 (0.09-0.81) 0.18 (0.08-0.49) 0.3320*
eGFR, mL/1,73 m2 /min (IQR) 77 (46-94) 72 (44-92) 82 (55-99) 0.0488

hs-CRP, protein C-reaktif sensitivitas tinggi; ESR, laju endap darah; PCTI, prokalsitonin; eGFR, estimasi laju filtrasi glomerulus; nilai p yang
dicetak tebal menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik

anemia berat (OR 1,88, 95% CI 1,09-3,24, untuk
keseluruhan
anemia dan 4,16, 95% CI 1,39-15,68, untuk anemia
sedang/berat), jumlah trombosit yang menurun dan fungsi
ginjal yang lebih terganggu (Tabel 1). Indeks yang
berhubungan dengan inflamasi dan eritropoiesis tidak
berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok tersebut. Setelah masa tindak lanjut rata-
rata 22 hari (IQR 8-49 hari), mortalitas lebih rendah untuk
pasien SARS-CoV-2 RNA negatif dibandingkan dengan
pasien dengan diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi
(OR 0,52, 95% CI 0,29-0,94, p = 0,0332;
Gbr. 1a).

Gbr. 1 Kurva ketahanan hidup

Kaplan-Meier dari (a) pasien
SARS-CoV-2 positif (garis
merah) dan kontrol SARS-CoV-
2 negatif (garis biru) dan (b)
pasien SARS-CoV-2 positif
yang anemia (garis merah) dan
non-anemia (garis biru).
Perbedaan antara pasien SARS-
CoV-2 positif dan SARS-CoV-
2 negatif adalah signifikan (p =
0,033)

13
242 Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
246
COVID-19 dan anemia

Analisis selanjutnya dibatasi pada pasien dengan COVID-

19 yang dikonfirmasi secara laboratoris. Prevalensi global
anemia adalah 61% dan perempuan memiliki konsentrasi
Hb yang lebih rendah daripada laki-laki (112 ± 22 g / L vs
122 ± 22 g / L, p <0,001), meskipun proporsi subjek
dengan anemia tidak berbeda antara jenis kelamin (Tabel
2). Anemia ringan (Hb ≥ 95 g/L) terjadi pada 91 dari 126
subjek anemia (72%), dan anemia sedang/berat lebih
banyak terjadi pada perempuan (18 dari 72 perempuan
dibandingkan 17 dari 134 laki-laki, OR 2,294, 95% CI
1,098-4,795, Gbr. 2 Penyebab anemia pada 126 pasien anemia dengan COVID-19
p = 0,032); usia tidak mempengaruhi tingkat keparahan yang dikonfirmasi di laboratorium. Konsentrasi serum vitamin B12
dan folat hanya tersedia untuk sebagian pasien (N = 57); oleh karena
anemia (data tidak ditampilkan). Gambar 2 menunjukkan itu, prevalensi kekurangan vitamin dapat diremehkan.
patogenesis anemia pada rangkaian pasien saat ini. Pada
93% kasus, konsentrasi feritin serum di atas 100 mcg/L (>
300 mcg/L pada 75% pasien), biasanya berhubungan saturasi transferin <20%, ekspresi kekurangan zat besi
dengan rasio transferin di bawah 20% dan jumlah yang berhubungan dengan peradangan.
retikulosit yang tidak memadai untuk tingkat anemia Dari 57 pasien dengan anemia yang konsentrasi serum
(indeks retikulosit <2% pada semua pasien kecuali satu vitamin B12 dan folatnya tersedia, 13 di antaranya
pasien); secara keseluruhan, pengamatan ini menunjukkan mengalami kekurangan vitamin; dari jumlah tersebut, 11 di
bahwa sebagian besar kasus anemia disebabkan oleh antaranya mengalami anemia terkait peradangan (saturasi
peradangan. Hanya satu subjek yang memiliki serum transferin <20% dengan serum
feritin <30 mcg/L, yang mengindikasikan defisiensi zat
besi absolut sebagai mekanisme utama anemia, sedangkan
7% pasien anemia memiliki 30 ≤ serum feritin ≤ 100
mcg/L, dengan

Tabel 2 Gambaran klinis dan laboratorium dari pasien positif SARS-CoV-2 yang anemia dan non-anemia

KarakteristikSemua pasien (N = 206) Pasien anemia (N = 126) Pasien non-anemia

(N = 80) nilai p

Usia, tahun (SD) 71 (14) 71 (16) 72 (15) 0.833

Jenis Kelamin
Laki-laki, N (%) 134 (65) 82 (65) 52 (65) 1.000
Perempuan, N (%) 72 (35) 44 (35) 28 (35)
Hari rawat inap, N (IQR) 13 (7-22) 13 (7-25) 12 (7-19) 0.562
Hemoglobin, g/L (SD) 118 (23) 105 (16) 139 (13) < 0.001
MCV, fL (SD) 90.9 (7.3) 90.7 (8.5) 91.0 (4.8) 0.233
RDW, % (SD) 15.2 (2.4) 15.9 (2.8) 14.2 (1.3) < 0.001
Indeks retikulosit (tersedia untuk 43 0.37 (0.27-0.54)
pasien anemia), % (IQR)
Feritin, mcg/L (IQR) 640 (304-1338) 635 (213-1338) 693 (437-1279) 0.222
Saturasi transferin, % (IQR) 12 (8-21) 11 (7-19) 18 (12-25) 0.624
Jumlah trombosit, × 109 /L (IQR) 197 (136-251) 204 (136-250) 193 (137-250) 0.887
Jumlah sel darah putih, × 109 /L (IQR) 6.5 (4.6-9.2) 6.4 (4.6-8.7) 6.5 (4.6-10.2) 0.780
Jumlah limfosit, × 109 /L (IQR) 0.7 (0.5-1.0) 0.7 (0.5-0.9) 0.7 (0.5-1.0) 0.492
eGFR, ml/1,73 m2 /min (IQR) 60 (32-89) 49 (26-87) 77 (45-90) 0.039
hs-CRP, mg/dL (IQR) 11.50 (6.07-16.78) 11.72 (5.45-17.66) 11.20 (6.52-15.39) 0.849
ESR, mm/jam (IQR) 77 (47-102) 92 (68-107) 44 (34-59) < 0.001
Kolinesterase, U/L (SD) 6201 (2187) 5698 (2169) 6970 (1995) < 0.001
LDH, U/L (SD) 381 (146) 371 (138) 400 (153) 0.0265
Protein serum, g/L (IQR) 63 (58-68) 61 (57-66) 66 (62-68) < 0.001

13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239- 243
Albumin, g/L (IQR)
246 29 (26-32) 28 (25-31) 30 (28-33) 0.002
Jumlah penyakit kronis, N (IQR) 2.0 (1.0-3.0) 2.0 (1.0-3.5) 1.0 (1.0-2.0) < 0.0001
Kematian satu bulan, N (%) 78 (38) 49 (39) 29 (36) 0.769

hs-CRP, protein C-reaktif sensitivitas tinggi; LED, laju endap darah; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; perbedaan yang signifikan
ditunjukkan dalam huruf tebal

13
244 Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
246
feritin > 100 mcg/L) dan satu orang mengalami kombinasi Tabel 4 Regresi survival bahaya proporsional Cox
anemia defisiensi besi dan anemia peradangan. Kovariat Rasio risiko 95% CI nilai p
Pasien dengan anemia memiliki jumlah komorbiditas
yang lebih tinggi (Tabel 2), sedangkan proporsi pasien RDW 1.1853 1.0436-1.3463 0.0089
yang mendapatkan pengobatan anti-koagulan atau Usia 1.0639 1.0317-1.0971 0.0001
antiplatelet pada saat masuk rumah sakit tidak berbeda di P/F 0.9957 0.9924-0.9991 0.0128
antara kedua kelompok (53 dari 126 pasien anemia LDH 1.0026 1.0005-1.0046 0.0162
dibandingkan dengan 38 dari 80 pasien yang tidak anemia, Kovariat secara signifikan terkait dengan mortalitas pada pasien
p = 0,474). Beberapa parameter laboratorium berkorelasi SARS-CoV-2 RNA positif;
dengan Hb (Tabel 3); pada analisis multivariat, P/F, tekanan parsial oksigen/konsentrasi oksigen
bagaimanapun, hanya laju endap darah, konsentrasi protein
serum total, kolinesterase, logaritma feritin serum, dan
jumlah penyakit kronis yang mempengaruhi setiap pasien Korelasi dengan Hb adalah lama rawat inap untuk
yang memiliki hubungan yang signifikan (koefisien regresi perempuan yang bertahan hingga keluar dari rumah sakit (r
berganda R = 0,792). Tidak ada hubungan yang ditemukan = - 0,393, p = 0,010 pada perempuan vs r = - 0,001, p =
antara anemia atau konsentrasi Hb dengan rasio neutrofil 0,987 pada laki-laki).
terhadap limfosit atau trombosit terhadap limfosit (data Dalam waktu 1 minggu sejak masuk rumah sakit, Hb
tidak ditampilkan). lebih lanjut menurun rata-rata 7 g/L pada pasien positif
Anemia tidak memiliki pengaruh terhadap kelangsungan SARS-Cov-2, penurunan lebih jelas pada pasien non-
hidup secara keseluruhan (Gbr. 1b menunjukkan kurva anemia dibandingkan dengan pasien anemia (11 g/L, vs. 4
kelangsungan hidup Kaplan-Meier untuk pasien anemia g/L, p = 0,008).
dan non-anemia) dan ukuran hasil lainnya termasuk
pemindahan ke ICU dan/atau kematian selama rawat inap
dan kematian dalam waktu satu bulan sejak masuk rumah
sakit. Sebaliknya, regresi survival Cox proportional hazard Diskusi
menunjukkan bahwa lebar distribusi sel darah merah
(RDW), bersama dengan usia, LDH dan rasio oksigen Saat masuk rumah sakit di unit Penyakit Dalam Institusi
parsial terhadap fraksi oksigen yang dihirup (PaO2/FiO2) kami, anemia mempengaruhi 61% pasien COVID-19,
dalam darah arteri, merupakan prediktor independen dibandingkan dengan prevalensi 45% yang diamati pada
kematian (Tabel 4). Satu-satunya hasil klinis yang subjeksubjek kontrol dengan fitur klinis dan laboratorium
menunjukkan kebalikan yang signifikan yang serupa, tetapi usap nasofaring COVID-19 negatif,
yang dirawat pada periode yang sama. Sebagian besar kasus
yang terkait dengan COVID-19
Tabel 3 Korelasi Hb dengan parameter demografi dan laboratorium
pada pasien positif SARS-CoV-2
anemia disebabkan oleh peradangan, seperti yang disarankan
oleh normal/
ParameterAnalisis univariatAnalisis multivariat
*Analisis dilakukan dengan menggunakan logaritma serum feritin dan
Korelasi pnilai Korelasi parsialnilai p hs-CRP; **menunjukkan korelasi urutan peringkat Spearman;
koefisien koefisien hubungan lainnya ditentukan dengan menggunakan koefisien korelasi
Pearson
Usia - 0.015 0.830 - -
Jenis Kelamin 0.210 0.003 - -
Ferritin* 0.209 0.040 0.360 0.028
hs-CRP* 0.134 0.058 - -
ESR - 0.570 < 0.001 - 0.406 0.013
AST 0.229 0.001 - -
ALT 0.194 0.006 - -
Kolinesterase 0.279 < 0.001 0.344 0.037
LDH 0.250 < 0.001** - -
Protein serum 0.305 < 0.001 0.380 0.020
eGFR 0.178 0.006** - -
Jumlah 0.366 < 0.001 - 0.328 - 0.047
kronis
penyakit
PO2 / FiO2 - 0.198 0.039 - -

13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239- 245
Konsentrasi
246 feritin serum yang tinggi dikombinasikan
dengan berkurangnya saturasi transferin dan dengan
peningkatan indeks inflamasi seperti laju endap darah dan
protein C-reaktif sensitivitas tinggi pada sebagian besar
kasus. Saturasi trans-feritin yang rendah dan indeks
retikulosit < 2,0 menunjukkan bahwa defisiensi besi
fungsional, akibat retensi besi makrofag, dan respons
sumsum tulang yang tidak adekuat terhadap anemia
merupakan faktor utama yang berkontribusi terhadap
perkembangan anemia.
COVID-19 umumnya dikaitkan dengan koagulopati
yang telah disarankan untuk mewakili kombinasi
koagulasi intravaskular diseminata tingkat rendah dan
mikroangiopati trombotik paru terlokalisasi dan mungkin
berkontribusi pada anemia melalui hemolisis intravaskular
[28]. Namun, dalam seri kami, tidak adanya korelasi Hb
dengan bilirubin, korelasi positif yang lemah dengan LDH
(yang kehilangan signifikansi pada analisis multivariat),
bersama dengan indeks retikulosit yang rendah dan
prevalensi trombositopenia yang rendah ( jumlah
trombosit < 100 × 109 / L terdapat pada 18 d a r i 206
pasien positif SARS-CoV-2) mengesampingkan peran
hemolisis dan / atau mikroangiopati trombotik sebagai
faktor yang berkontribusi pada sebagian besar kasus
anemia terkait COVID-19.

13
246 Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
246
Kekurangan zat besi dan vitamin, baik yang terisolasi masuk rumah sakit).
maupun yang berhubungan dengan peradangan, terdeteksi Sebagai kesimpulan, data kami menunjukkan bahwa
pada kurang dari 10% pasien COVID-19 yang mengalami anemia merupakan temuan yang umum dan persisten pada
anemia; namun, definisi kami tentang kekurangan zat besi COVID-19 selama rawat inap di luar ICU. Mengingat
dengan atau tanpa peradangan, berdasarkan konsentrasi dampak anemia terhadap kualitas hidup [44, 47], masalah
feritin serum ≤ 100 mcg / L dan saturasi transferin <20%, ini tidak dapat diabaikan dan patogenesis anemia harus
mungkin terlalu ketat untuk pasien COVID-19 yang feritin diselidiki dan pengobatan harus dilakukan bila
serumnya sering meningkat tajam karena memungkinkan. Mengingat biaya yang tinggi,
"hiperperadangan", sehingga mengarah pada perkiraan
yang terlalu rendah terhadap prevalensi kekurangan zat
besi. Pada saat masuk rumah sakit, tidak ada kasus anemia
karena perdarahan yang diamati meskipun, seperti yang
dilaporkan sebelumnya, lima pasien dari seri ini kemudian
mengalami anemia berat akibat perdarahan tukak lambung
saat menjalani tromboprofilaksis dengan heparin yang
difraksionasi [29].
Dari parameter hematologi yang termasuk dalam
pemeriksaan darah lengkap, hanya RDW yang memiliki
signifikansi prognostik, peningkatan RDW merupakan
faktor risiko independen untuk kematian. Pengamatan
serupa telah dilaporkan pada COVID-19 oleh Wang dkk.
[8] dan Foy dkk. [30], yang menemukan bahwa nilai RDW
yang lebih tinggi dikaitkan dengan COVID-19 yang lebih
parah dan meningkatkan angka kematian, pada penyakit
jantung, sepsis, dan pada pasien yang sakit kritis [31-36].
Meskipun mekanisme yang mendasari yang
menghubungkan peningkatan RDW dengan penyakit kritis
dan kematian tidak jelas, telah disarankan bahwa
peradangan sistemik, stres oksidatif, disfungsi ginjal, dan
malnutrisi merupakan mekanisme patogenetik umum yang
mengarah pada peningkatan RDW dan perjalanan penyakit
yang lebih parah [33]; semua faktor ini merupakan ciri-ciri
umum COVID-19 yang parah.
Pasien yang dijelaskan dalam penelitian ini lebih tua
dari subjek COVID-19 yang diteliti dalam penelitian lain,
dengan usia rata-rata 71 tahun dibandingkan dengan
median 41-65 tahun pada pasien COVID-19 yang dirawat
di rumah sakit yang dipublikasikan sebelumnya [1-7, 37].
Akibatnya, hasil penelitian kami mungkin melebih-
lebihkan prevalensi anemia pada pasien COVID-19 yang
dirawat di rumah sakit. Usia yang lebih tua merupakan
faktor risiko anemia yang terkenal; prevalensi anemia pada
lansia mencapai 12% pada subjek berusia 65 tahun atau
lebih yang tinggal di masyarakat dan 47% pada penghuni
panti jompo dan sering kali ditandai dengan inflamasi
ringan [38-44]. Eksaserbasi inflamasi oleh badai sitokin
yang terjadi selama infeksi SARS-CoV-2 dapat
menjelaskan tingginya prevalensi anemia yang ditemukan
dalam penelitian kami, meskipun kami tidak dapat
menunjukkan pengaruh usia terhadap konsentrasi Hb. Usia
yang lebih tua, sebagai tambahan, merupakan faktor risiko
untuk infeksi SARS-CoV-2 yang lebih parah [45, 46] dan
mungkin menjelaskan tingginya angka kematian yang
dilaporkan dalam penelitian ini (38% pada satu bulan sejak
13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239- 247
246
Karena risiko efek samping dan kekurangan pasokan
darah, masalah yang menjadi lebih serius selama pandemi
COVID-19, transfusi sel darah merah pada COVID-19
harus digunakan sesuai dengan strategi manajemen darah
yang efektif dan upaya harus diarahkan untuk mengurangi
prevalensi dan tingkat keparahan anemia [48]. Karena
anemia defisiensi besi dapat diobati secara efektif tanpa
transfusi sel darah merah, kriteria yang ketat dan akurat
yang mendefinisikan defisiensi besi dan eritropoiesis yang
dibatasi zat besi pada COVID-19, terutama selama fase
"hiperinflamasi" dari penyakit ini, harus ditetapkan.
Diharapkan, bersama dengan strategi pengobatan yang
muncul [49], diagnosis yang benar dan pengobatan yang
efektif untuk kekurangan zat besi akan mengurangi beban
klinis anemia pada COVID-19.

Ucapan Terima Kasih Kolaborator Penyakit Dalam Covid-19:

Giampiera Bertolino, Silvia Codega, Filippo Costanzo, Roberto
Cresci, Giuseppe Derosa, Michele Di Stefano, Francesco Falaschi,
Carmine Iadarola, Elisabetta Lovati, Pietro Carlo Lucotti, Ales-
sandra Martignoni, Caterina Mengoli, Emanuela Miceli, Amedeo
Mugellini, Chiara Muggia, Patrizia Noris, Elisabetta Pagani, Ilaria
Palumbo, Alessandro Pecci, Tiziano Perrone, Carla Pieresca, Paola
Stefania Preti, Maria Concetta Russo, Carmelo Sgarlata, Luisa
Sicili- ani, Andrea Staniscia, Francesca Torello Vjera, Giovanna
Achilli, Andrea Agostinelli, Valentina Antoci, Francesco Banfi,
Irene Benedetto, Michele Brattoli, Ginevra Cambiè, Roberta Canta,
Sara Cococcia, Federico Conca, Mariangela Delliponti, Virginia Del
Rio, Francesco Di Terlizzi, Anna Fiengo, Tommaso Forni, Giulia
Freddi, Chiara Frigerio, Alessandra Fusco, Margherita Gabba,
Matteo Garolfi, Giulia Gori, Giacomo Grandi, Paolo Grimaldi, Alice
Lampugnani, Federica Lepore, Gianluca Lettieri, Jacopo Mambella,
Chiara Mercanti, Alba Nardone, Luca Pace, Lucia Padovini, Lavinia
Pitotti, Margherita Reduzzi, Gio- vanni Rigano, Giorgio Rotola,
Umberto Sabatini, Lucia Salvi, Giovanni Santacroce, Jessica Savioli,
Simone Soriano, Carmine Spataro, Debora Stefani.
Penelitian ini didukung oleh Fondazione IRCCS Policlinico San
Matteo, Pavia, Italia. Para peneliti berterima kasih kepada para
pasien yang berpartisipasi dalam penelitian ini dan mengakui
kontribusi para profesional kesehatan yang menghadapi epidemi
COVID-19 di Unit Penyakit Dalam Yayasan Rumah Sakit San
Matteo di Pavia, Italia.

Kontribusi Penulis Semua Penulis telah berkontribusi pada desain

penelitian, akuisisi, analisis, dan interpretasi data. Gaetano Berga-
maschi, Federica Borrelli de Andreis dan Antonio Di Sabatino
menulis naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah
akhir.

Kepatuhan terhadap standar etika

Konflik kepentingan Penulis menyatakan bahwa mereka tidak

memiliki konflik kepentingan.

Referensi
1. Zhou M, Qi J, Li X, dkk. Proporsi pasien dengan trombo-
bocytopenia pada tiga infeksi virus corona yang rentan pada
manusia: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Br J Haematol.
2020;189:438-41.

13
248 Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
246
2. Chen N, Zhou M, Dong X, dkk. Karakteristik epidemiologi dan kronis dengan menghambat diferensiasi nenek moyang eritroid. J
klinis dari 99 kasus pneumonia virus corona baru 2019 di Exp Med. 2020;217:e20200164.
Wuhan, Cina: sebuah studi deskriptif. Lancet. 2020;395:507-13. https://doi.org/10.1084/jem.20200164.
3. Wang D, Hu B, Hu C, dkk. Karakteristik klinis dari 138 pasien
rawat inap dengan pneumonia yang terinfeksi virus corona baru
2019 di Wuhan, Cina [diterbitkan online cetak depan, 2020 Feb
7]. JAMA. 2020;323:1061-9.
4. Sun DW, Zhang D, Tian RH, dkk. Perubahan yang mendasari
dan peran prediksi sel inflamasi darah tepi pada pasien COVID-
19 yang parah: sebuah sentinel? Clin Chim Acta. 2020;508:122-9.
5. Huang C, Wang Y, Li X, dkk. Gambaran klinis pasien yang
terinfeksi virus corona baru 2019 di Wuhan, Cina [koreksi yang
dipublikasikan muncul di Lancet. 2020 Jan 30]. Lancet.
2020;395:497-506.
6. Sheng L, Wang X, Tang N, Meng F, Huang L, Li D.
Karakteristik klinis kasus sedang dan berat dengan COVID-19 di
Wuhan, Cina: studi retrospektif. Clin Exp Med [diterbitkan
online cetak depan, 2020 Sep 19]. 2020. https://doi.org/10.1007/
s10238-020-00662-z.
7. Gavriatopoulou M, Korompoki E, Fotiou D, dkk. Manifestasi
spesifik organ dari infeksi COVID-19. Clin Exp Med.
2020;20:493-506.
8. Wang C, Deng R, Gou L, dkk. Studi pendahuluan untuk
mengidentifikasi kasus COVID-19 yang parah dan sedang
dengan menggunakan parameter hema- tologi gabungan. Ann
Transl Med. 2020;8:593.
9. Zagorski E, Pawar T, Rahimian S, Forman D. Anemia hemolitik
autoimun aglutinin dingin yang berhubungan dengan novel
coronavirus (COVID-19) [diterbitkan online sebelum cetak,
2020 Mei 27]. Br J Haematol. 2020.
https://doi.org/10.1111/bjh.16892.
10. Lazarian G, Quinquenel A, Bellal M, dkk. Anemia hemolitik
autoimun yang berhubungan dengan infeksi COVID-19. Br J
Haema- tol. 2020;190:29-31.
11. Lopez C, Kim J, Pandey A, Huang T, DeLoughery TG.
Timbulnya COVID-19 dan anemia hemolitik autoimun secara
bersamaan. Br J Haematol. 2020;190:31-2.
12. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, dkk. Endotelialitis
vaskular paru, trombosis, dan angiogenesis pada Covid-19. N
Engl J Med. 2020;383:120-8.
13. Hariri L, Hardin CC. Covid-19, angiogenesis, dan tipe endemik
ARDS. N Engl J Med. 2020;383:182-3.
14. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theo-
charis P. Syok hiperinflamasi pada anak-anak selama pandemi
COVID-19. Lancet. 2020;39:1607-8.
15. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, dkk. Infeksi sel endotel dan
endotelitis pada COVID-19. Lancet. 2020;395:1417-8.
16. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, dkk. Endoteliopati pada
koagulopati terkait COVID-19: bukti dari satu pusat, studi
potong lintang. Lancet Haematol. 2020;7:e575-82.
17. Weiss G, Goodnough LT. Anemia penyakit kronis. N Engl J
Med. 2005;352:1011-23.
18. Ganz T. Anemia peradangan. N Engl J Med.
2019;381:1148-57.
19. Orsini M, Chateauvieux S, Rhim J, dkk. Sinyal inflamasi yang
dimediasi oleh sfingolipid yang mengarah pada penghambatan
autofagi mengubah eritropoiesis menjadi mielopoiesis pada sel
induk/progenitor hematopoietik manusia. Perbedaan Kematian
Sel. 2019;26:1796-812.
20. Libregts SF, Gutiérrez L, de Bruin AM, dkk. Produksi IFN-γ
kronis pada tikus menginduksi anemia dengan mengurangi masa
hidup eritrosit dan menghambat eritropoiesis melalui sumbu
IRF-1 / PU.1. Blood. 2011;118:2578-88.
21. Berarti RT Jr, Dessypris EN, Krantz SB. Penghambatan unit
pembentuk koloni eritroid manusia oleh interleukin-1 dimediasi
oleh interferon gamma. J Cell Physiol. 1992;150:59-64.
22. Swann JW, Koneva LA, Regan-Komito D, Sansom SN, Powrie
F, Griseri T. IL-33 mempromosikan anemia selama peradangan
13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239- 249
246 Zoller EE, Lykens JE, Terrell CE, dkk. Hemofagositosis
23.
menyebabkan anemia konsumtif akibat peradangan. J Exp Med.
2011;208:1203-14.
24. WHO. Konsentrasi hemoglobin untuk diagnosis anemia dan
penilaian tingkat keparahan. Sistem informasi nutrisi vitamin
dan mineral. Organisasi kesehatan dunia; Jenewa, Swiss.
zerland: 2011. WHO/NMH/NHD/MNM/11.1.
25. Bergamaschi G, Di Sabatino A, Albertini R, dkk. Prevalensi
dan patogenesis anemia pada penyakit radang usus. Pengaruh
pengobatan anti-tumor necrosis factor-alpha. Hae- matologica.
2010;95:199-205.
26. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, dkk. Persamaan baru
untuk memperkirakan laju filtrasi glomerulus [koreksi yang
dipublikasikan muncul di Ann Intern Med. 2011 Sep
20;155(6):408]. Ann Intern Med. 2009;150:604-12.
27. Friedman B, Jiang HJ, Elixhauser A, Segal A. Biaya rawat inap
rumah sakit untuk orang dewasa dengan berbagai kondisi
kronis. Med Care Res Rev. 2006;63:327-46.
28. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Kelainan koagulasi dan
trombosis pada pasien dengan COVID-19. Lancet Haematol.
2020;7:e438-e40d.
29. Melazzini F, Lenti MV, Mauro A, De Grazia F, Di Sabatino
A. Penyakit tukak lambung sebagai penyebab umum
perdarahan pada pasien dengan penyakit virus corona 2019.
Am J Gastroenterol. 2020;115:1139-40.
30. Foy BH, Carlson JCT, Reinertsen E, dkk. Hubungan antara
lebar distribusi sel darah merah dengan risiko kematian pada
orang dewasa yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi
SARS-CoV-2. JAMA Netw Open. 2020;3:e2022058.
31. Pascual-Figal DA, Bonaque JC, Redondo B, dkk. Lebar
distribusi sel darah merah memprediksi hasil jangka panjang
terlepas dari status anemia pada pasien gagal jantung akut. Eur
J Heart Fail. 2009;11:840-6.
32. Sangoi MB, Da Silva SH, da Silva JE, Moresco RN. Hubungan
antara lebar distribusi sel darah merah dan mortalitas setelah
infark miokard akut. Int J Cardiol. 2011;146:278-80.
33. Kim CH, Park JT, Kim EJ, dkk. Peningkatan lebar distribusi sel
darah merah dari awal memprediksi kematian pada pasien
dengan sepsis berat atau syok septik. Crit Care.
2013;17(6):R282 (Diterbitkan 2013 Des 9).
34. Bazick HS, Chang D, Mahadevappa K, Gibbons FK, Christofer
KB. Lebar distribusi sel darah merah dan semua penyebab
kematian pada pasien yang sakit kritis. Crit Care Med.
2011;39:1913-21.
35. Wang F, Pan W, Pan S, Ge J, Wang S, Chen M. Lebar
distribusi sel darah merah sebagai prediktor baru mortalitas
pada pasien ICU. Ann Med. 2011;43:40-6.
36. Hunziker S, Celi LA, Lee J, Howell MD. Lebar distribusi sel
darah merah meningkatkan skor fisiologi akut yang
disederhanakan untuk prediksi risiko pada pasien sakit kritis
yang tidak terpilih. Crit Care. 2012;16:R89.
https://doi.org/10.1186/cc11351.
37. Colaneri M, Bogliolo L, Valsecchi P, dkk. Tocilizumab untuk
pengobatan pasien COVID-19 yang parah: hasil awal dari
SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE). Mikroorganisme.
2020;8(5):695. https://doi.org/10.3390/microorganisms8
050695.
38. Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman
RC. Prevalensi anemia pada orang berusia 65 tahun ke atas di
Amerika Serikat: bukti tingginya tingkat anemia yang tidak
dapat dijelaskan. Blood. 2004;104:2263-8.
39. Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, dkk. Prevalensi, kejadian
dan jenis anemia ringan pada lansia: studi berbasis populasi
"Kesehatan dan Anemia". Haematologica. 2010;95:1849-56.
40. Bach V, Schruckmayer G, Sam I, Kemmler G, Stauder R.
Prevalensi dan kemungkinan penyebab anemia pada orang tua:
analisis lintas sektoral dari kohort rumah sakit universitas besar
di Eropa. Clin Interv Penuaan. 2014;9:1187-96.

13
250
41. Artz AS, Xue QL, Wickrema A, dkk. Anemia yang tidak dapat
dijelaskan pada orang tua ditandai dengan ciri-ciri peradangan
tingkat rendah. Br J Haematol. 2014;167:286-9.
42. Ferrucci L, Semba RD, Guralnik JM, dkk. Keadaan
proinflamasi, hepcidin, dan anemia pada orang tua. Blood.
2010;115:3810-6.
43. den Elzen WP, de Craen AJ, Wiegerinck ET, Westendorp RG,
Swinkels DW, Gussekloo J. Kadar hepcidin plasma dan
a n e m i a p a d a usia lanjut. Studi Leiden 85-Plus.
Haematologica. 2013;98:448-54.
44. Wouters HJCM, van der Klauw MM, de Witte T, dkk. Hubungan
anemia dengan kualitas hidup dan kelangsungan hidup yang
berhubungan dengan kesehatan: studi kohort berbasis populasi
yang besar. Haematologica. 2019;104:468-76.
45. Tabata S, Imai K, Kawano S, dkk. Karakteristik klinis COVID-
19 pada 104 orang dengan infeksi SARS-CoV-2 di kapal pesiar
Diamond Princess: analisis retrospektif [dipublikasikan secara
daring di depan cetak, 2020 Jun 12]. Lancet Infect Dis.
2020;20:1043-50.
46. Hung IF, Cheng VC, Li X, dkk. Pelepasan SARS-CoV-2 dan
konversi serotipe di antara penumpang yang dikarantina setelah
turun dari pesawat
13
Kedokteran Klinis dan Eksperimental (2021) 21: 239-
246
kapal pesiar: seri kasus [diterbitkan online sebelum cetak, 2020
Jun 12]. Lancet Infect Dis. 2020;S1473–3099(20):30364–9. https
://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30364-9.
47. Stoltzfus RJ. Kekurangan zat besi: prevalensi dan konsekuensi
global. Food Nutr Bull. 2003;24(4 Suppl):S99-103.
48. Baron DM, Franchini M, Goobie SM, dkk. Manajemen darah
pasien selama pandemi COVID-19: tinjauan naratif. Anaes-
thesia. 2020;75:1105-13.
49. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, dkk.
Strategi pengobatan yang muncul untuk infeksi COVID-19. Clin
Exp Med. 2020. https://doi.org/10.1007/s10238-020-00671-y.
Catatan Penerbit Springer Nature tetap netral dalam h a l klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.